CN103819402B

CN103819402B - 埃替拉韦中间体及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103819402B
Application number: CN201210466109.5A
Authority: CN
Inventors: 李金亮; 赵楠; 刘育
Original assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-11-17
Filing date: 2012-11-17
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2032-11-17
Also published as: CN103819402A

Abstract

本发明公开了埃替拉韦中间体及其制备方法和应用。所述的埃替拉韦中间体具有式II所示化学结构：其中的X为Cl、Br或I；及式III所示化学结构：

Description

埃替拉韦中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及埃替拉韦中间体及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

埃替拉韦(Elvitegravir)是由吉利德科学公司(GileadSciences,Inc.)开发的新一类整合酶抑制剂，其主要是用于阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物，现处于预注册阶段，其化学结构式如下所示：

目前，关于埃替拉韦的合成路线主要有如下两种：

1)WO2004046115中公开的如下合成路线：

2)US2009036684A1中公开的如下合成路线：

以上两种路线均存在反应复杂，收率低，反应试剂昂贵或使用了毒性较大的试剂等缺陷；因此，上述路线均不适合工业化生产。

发明内容

针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供用于合成埃替拉韦的中间体及其制备方法和该中间体在合成埃替拉韦中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度埃替拉韦的目的，满足埃替拉韦的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种埃替拉韦中间体，具有式II所示化学结构：

其中的X为Cl、Br或I。

另一种埃替拉韦中间体，具有式III所示化学结构：

一种制备式II所示的埃替拉韦中间体的方法，包括如下反应：

即：将式IV化合物与乙酰化试剂反应，制得式II中间体；其中的X为Cl、Br或I。

作为一种优选方案，式IV化合物与乙酰化试剂是在碱性条件下进行反应。

所述碱性条件是由有机碱或无机碱形成；所述有机碱优选吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种；所述无机碱优选碳酸钾或碳酸钠。

所述的乙酰化试剂优选为乙酸酐或乙酰氯。

式IV化合物与乙酰化试剂的摩尔比优选为1:1～1:5，以1:1～1:3最佳。

一种制备式III所示的埃替拉韦中间体的方法，包括如下反应：

即：将式II中间体与式V化合物进行偶联反应，制得式III中间体；其中的X为Cl、Br或I。

作为一种优选方案，式II中间体与式V化合物是在钯催化剂的催化下进行偶联反应。

所述的钯催化剂优选二(二亚苄基丙酮)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯、醋酸钯或氯化钯。

应用所述中间体合成埃替拉韦的方法，包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤b～步骤d或步骤a～步骤d：

其中的X为Cl、Br或I。

作为一种优选方案，步骤c)是由式III中间体在碱性条件下水解脱除乙酰基，制得式I中间体。

所述碱性条件是由有机碱或无机碱形成；所述有机碱优选三乙胺；所述无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

作为进一步优选方案，式III中间体与碱的摩尔比为1:1～1:10，以1:2～1:4最佳。

所述步骤d)为现有技术，可按照WO2004046115中所述方法操作。

与现有技术相比，应用本发明所述的中间体合成埃替拉韦，具有制备工艺简单、反应条件温和、原料价廉易得、总摩尔收率高、后处理简单、产品纯度高等优点，非常适合规模化生产，对实现低成本、规模化制备高纯度埃替拉韦具有重要意义和实用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

本发明中的式IV化合物可参照现有技术制备而得，下述实施例中所用的式IV化合物是按照WO2004046115中公开的方法制备而得。

实施例1：制备式II中间体

将式IV化合物(17.21g，38.5mmol)和三乙胺(5.83g，57.7mmol)溶于70mL二氯甲烷中，冷却至5～10℃，加入乙酰氯(4.53g，57.8mmol)；加料完毕，在室温下反应30min；反应结束，将反应液依次用2N盐酸水溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤两次；分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到亮黄色油状物(即：式II中间体)18.55g，摩尔收率为98.5%，HPLC纯度为95.0%。

¹HNMR(DMSO-d₆300MHz)δ0.72(3H,d,J=6.6Hz),1.10(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.27(1H,br),3.77(1H,br),4.23(2H,q,J=7.0Hz),4.56(1H,br),5.12(1H,t,J=4.9Hz),8.09(1H,d,J=11.1Hz),8.62(1H,d,J=7.5Hz),8.68(1H,s)；

MS(ESI)m/z：(M⁺)=490.28。

实施例2：制备式II中间体

将式IV化合物(40.0g，0.1mol)溶于150mL氯仿中，室温下加入吡啶(16g，0.2mol)和N，N-二甲氨基吡啶(2.4g，0.02mol)，再加入乙酸酐(12.24g，0.12mol)；加料完毕，在冰浴下反应30min；反应结束，向反应液中加入80mL水，分液，有机相依次用80mL2N盐酸水溶液、80mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到亮黄色油状物(即：式II中间体)39.34g，摩尔收率为89%，HPLC纯度为96.5%。

¹HNMR(DMSO-d₆300MHz)δ0.75(3H,d,J=6.6Hz),1.13(3H,d,J=6.6Hz),1.27(3H,t,J=7.0Hz),2.21(3H,s),2.30(1H,br),3.87(1H,br),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.56(1H,br),5.12(1H,t,J=4.9Hz),7.95(1H,d,J=11.1Hz),8.56(1H,d,J=7.5Hz),8.70(1H,s)；

MS(ESI)m/z：(M⁺)=442.6。

实施例3：制备式III中间体

在氮气保护下，将锌粉(160.0g，2.46mol)悬浮于380mL四氢呋喃中，室温下滴加3-氯-2-氟苄基碘(604.8g，2.24mol)的110mL四氢呋喃溶液，滴加完毕，在室温下搅拌30min，制得3-氯-2-氟苄基碘化锌的四氢呋喃溶液；

将式II中间体(547.0g，1.12mol)溶解于130mL四氢呋喃中，在氩气保护下加入醋酸钯(3.82g，0.017mol)和上步制得的3-氯-2-氟苄基碘化锌的四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热到回流，回流反应结束（约1.5小时后），冷却反应液，过滤，向滤液中加入100mL20%氯化铵水溶液，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(300mL×2次)，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤一次后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱层析分离得到式III中间体498.65g，摩尔收率为88%，HPLC纯度为97.8%。

¹HNMR(DMSO-d₆300MHz)δ0.74(3H,d,J=6.6Hz),1.15(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,t,J=7.0Hz),2.23(3H,s),2.35(1H,br),3.76(1H,br),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.25(2H,s),4.64(1H,br),5.16(1H,t,J=4.9Hz),7.20-7.23(1H,m),7.32-7.35(1H,m),7.85(1H,d,J=11.1Hz),8.24-8.28(1H,m),9.00(1H,s)；

MS(ESI)m/z：(M⁺)=506.25。

实施例4：制备式III中间体

在氮气保护下，将锌粉(160.0g，2.46mol)悬浮于380mL四氢呋喃中，室温下滴加3-氯-2-氟苄基溴(499.5g，2.24mol)的110mL四氢呋喃溶液，滴加完毕，在室温下搅拌30min，制得3-氯-2-氟苄基溴化锌的四氢呋喃溶液；

将式II中间体(495.0g，1.12mol)溶解于130mL四氢呋喃中，在氩气保护下加入二氯二(三苯基膦)合钯(12.0g，0.017mol)和上步制得的3-氯-2-氟苄基溴化锌的四氢呋喃溶液，滴加完毕，加热到回流，回流反应结束（约1.5小时后），冷却反应液，过滤，向滤液中加入100mL20%氯化铵水溶液，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次(300mL×2次)，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗涤一次后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱层析分离得到式III中间体522.5g，摩尔收率为92.5%，HPLC纯度为98.3%。

MS(ESI)m/z：(M⁺)=506.25。

实施例5：利用上述中间体合成埃替拉韦

将式III中间体(50g，0.099mol)溶解于50mL异丙醇中，加入4N氢氧化钠水溶液(50mL，0.3mol)，然后在50℃搅拌1.5小时；向反应液中加入活性炭37g，并在室温下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤，向滤液中加入6N盐酸40mL和乙酸乙酯150mL，搅拌，分液，减压浓缩有机相，并将浓缩残渣悬浮于50mL异丙醇中，在60℃搅拌1小时，冷却到室温，过滤收集固体，用40mL异丙醇洗涤固体并真空干燥，得到式I中间体37.9g，摩尔收率为88%，HPLC纯度为98.6%。

将制得的式I中间体按照WO2004046115中公开的方法制得目标产物埃替拉韦26.1g，摩尔收率为67%，HPLC纯度为98.1%。

中间体I：¹HNMR(DMSO-d₆300MHz)δ0.71(3H,d,J=6.5Hz),1.13(3H,d,J=6.5Hz)，2.36(1H,br),3.77(1H,br),4.25(2H,s),4.64(1H,br),4.77(1H,br),5.16(1H,t,J=4.9Hz),7.20-7.23(1H,m),7.32-7.35(1H,m),7.85(1H,d,J=11.1Hz),8.24-8.28(1H,m),9.00(1H,s),15.00(1H,s)；

MS(ESI)m/z：(M⁺)=436.53；

Eltigravir：¹HNMR(DMSO-d₆300MHz)δ0.72(3H,d,J=6.6Hz),1.16(3H,d,J=6.6Hz),2.30-2.50(1H,m),3.70-3.90(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.03(3H,s),4.12(2H,s),4.83-4.90(1H,m),5.19(1H,t,J=4.9Hz),7.19-7.25(2H,m),7.46-7.51(2H,m),8.04(1H,s),8.88(1H,s),15.44(1H,s)；

MS(ESI)m/z：(M⁺)=448.12。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims

1.一种埃替拉韦中间体，其特征在于，具有式II所示化学结构：

其中的X为Cl、Br或I。

2.一种埃替拉韦中间体，其特征在于，具有式III所示化学结构：

3.一种权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下反应：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式IV化合物与乙酰化试剂是在碱性条件下进行反应。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱性条件是由有机碱或无机碱形成；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶中的任意一种或几种；所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠。

6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述的乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。

7.一种权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下反应：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：式II中间体与式V化合物是在钯催化剂的催化下进行偶联反应。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的钯催化剂选自二(二亚苄基丙酮)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯、醋酸钯或氯化钯。

10.一种应用权利要求1或/和权利要求2所述中间体合成埃替拉韦的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤b～步骤d或步骤a～步骤d：

其中的X为Cl、Br或I。

11.根据权利要求10所述的合成埃替拉韦的方法，其特征在于：步骤c)是由式III中间体在碱性条件下水解脱除乙酰基，制得式I中间体。

12.根据权利要求11所述的合成埃替拉韦的方法，其特征在于：所述碱性条件是由有机碱或无机碱形成；所述有机碱选自三乙胺；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。