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CN103796647A - 用于治疗脑癌的方法和组合物 - Google Patents

用于治疗脑癌的方法和组合物 Download PDF

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CN103796647A
CN103796647A CN201280039100.4A CN201280039100A CN103796647A CN 103796647 A CN103796647 A CN 103796647A CN 201280039100 A CN201280039100 A CN 201280039100A CN 103796647 A CN103796647 A CN 103796647A
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CN
China
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compound
alkyl
yuan
purposes
hydrogen
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CN201280039100.4A
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刘胜勇
三宝·黄
温武哲
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Golden Biotechnology Corp
GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Original Assignee
GUODING BIOTECHNOLOGY CO Ltd
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Abstract

本发明提供了利用环己烯酮化合物治疗脑癌的组合物及其用途。

Description

用于治疗脑癌的方法和组合物
交叉引用
本申请要求2011年6月10日提交的序号为61／495,875的美国临时申请的权益，其通过引用整体并入本文。
背景技术
脑癌或脑瘤是一种由脑组织中不受控制的细胞生长所构成的疾病。该生长可导致转移，即对邻近组织的侵袭和脑部以外的浸润。脑癌可起因于主要的脑细胞、构成其它脑部组成部分(例如，膜、血管)的细胞，或起因于在其它器官中发展并已通过血流扩散到脑部的癌细胞的生长(转移性脑癌)。
脑瘤包括颅内或中央椎管内的所有肿瘤。其由异常或不受控制的细胞分裂产生，通常是在脑本身(神经元、神经胶质细胞(星形胶质细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞、产生髓磷脂的许旺细胞)、淋巴组织、血管)中、在颅神经中、在脑被膜(脑膜)、颅骨、垂体和松果腺中，或扩散自原发部位位于其他器官中的癌症(转移瘤)。
发明内容
一方面，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐代谢物、溶剂化物或前药在制备用于脑癌治疗的药物中的用途，该化合物具有结构：
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
另一方面，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防脑部细胞增殖性病症的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000021
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
另一方面，本文提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于抑制脑癌细胞的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000031
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度等同于特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利和专利申请通过引用而并入。
发明详述
脑癌(包括复发性和难治性脑癌)的常见治疗包括姑息疗法、外科手术、化学疗法和放射疗法。化学疗法中使用的许多合成抗癌剂引起不适或毒性问题。在一些实施方案中，本发明的环己烯酮化合物从天然产物的提取物中获得，并且导致并发症和／或副作用减轻。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者(例如人)施用本文提供的环己烯酮化合物来治疗脑癌的方法。该环己烯酮化合物向正在接受脑癌或脑癌细胞增殖治疗的受试者提供治疗益处(例如，参见实施例1-7)。
在一些实施方案中，提供了用于脑癌治疗的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000041
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
在一些实施方案中，该方法减小了脑癌肿瘤大小或肿瘤体积。在一些实施方案中，该方法降低了脑癌肿瘤的生长速率。在某些实施方案中，该脑癌为神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、听神经瘤、血管外皮细胞瘤、血管母细胞瘤、多发性脑转移、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤、预后不良的恶性脑瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、复发性脑瘤或进行性脑瘤。在一些实施方案中，该环己烯酮化合物诱导脑癌中的细胞死亡。在某些实施方案中，该细胞死亡为细胞凋亡。在一些实施方案中，所述受试者为人。参见实施例2-5。
在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于脑癌治疗的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000051
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
在一些实施方案中，该化合物的应用使脑癌肿瘤大小或肿瘤体积减小。在一些实施方案中，该化合物的应用使脑癌肿瘤的生长速率降低。在某些实施方案中，该脑癌为神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、听神经瘤、血管外皮细胞瘤、血管母细胞瘤、多发性脑转移、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤、预后不良的恶性脑瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、复发性脑瘤或进行性脑瘤。在一些实施方案中，该化合物的应用诱导脑癌中的细胞死亡。在某些实施方案中，该细胞死亡为细胞凋亡。在一些实施方案中，所述受试者为人。参见实施例2-5。
在一些实施方案中，具有结构
Figure BDA0000464719330000061
的环己烯酮化合物由任何合适的起始材料经合成或半合成方式制备。在其它实施方案中，该环己烯酮化合物通过发酵等制备。例如，在一些情况下，化合物1(也被称为安卓奎诺尔(Antroquinonol)TM或“Antroq”)或化合物3由4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基环己-2，5-二烯酮制备。以下示出了非限制性的示例性化合物。
Figure BDA0000464719330000062
Figure BDA0000464719330000071
Figure BDA0000464719330000081
在其它实施方案中，具有结构
Figure BDA0000464719330000082
的环己烯酮化合物从牛樟芝(Antrodia camphorata)的有机溶剂提取物中分离得到。在一些实施方案中，该有机溶剂选自：醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、烷烃(例如，戊烷、己烷、庚烷等)、卤代烷烃(例如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等)，等等。例如，示例性化合物1-7从有机溶剂提取物中分离得到。在某些实施方案中，该有机溶剂是醇。在某些实施方案中，该醇是乙醇。在一些实施方案中，该环己烯酮化合物从牛樟芝的水性提取物中分离得到。
在一些实施方案中，R为氢、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。在一些实施方案中，R1为氢或甲基。在某些实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，R4为卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5或OC(=O)NH2。在一些实施方案中，R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5元或6元内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代。在某些实施方案中，R4为CH2CH=C(CH3)2。在某些实施方案中，该化合物为
在一些实施方案中，提供了治疗或预防脑部细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000092
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(＝O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
在一些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑癌。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑的癌前状态。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑增生。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑化生。在一些实施方案中，所述受试者为人。
在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防脑部细胞增殖性病症的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000101
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫，
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(=O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12；其中所述脑部细胞增殖性病症得到治疗或预防。在一些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑癌。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑的癌前状态。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑增生。在某些实施方案中，所述脑部细胞增殖性病症为脑化生。在一些实施方案中，所述受试者为人。
在一些实施方案中，本文提供的环己烯酮化合物具有抑制脑癌细胞增殖的治疗效果。参见实施例2和3。
在一些实施方案中，提供了用于抑制脑癌细胞的方法，其包括使所述癌细胞与治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药接触，该环己烯酮化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000111
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。在一些实施方案中，所述脑癌细胞为人脑癌细胞。在一些实施方案中，所述脑癌细胞包括SK-N-MC癌细胞U-373MG癌细胞等。在一些实施方案中，该化合物阻止或抑制脑癌细胞的侵袭。在一些实施方案中，该化合物阻止或抑制脑癌细胞的迁移。
在一些实施方案中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐代谢物、溶剂化物或前药在制备用于抑制脑癌细胞的药物中的用途，该化合物具有结构：
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。在一些实施方案中，所述脑癌细胞为人脑癌细胞。在一些实施方案中，所述脑癌细胞包括SK-N-MC癌细胞U-373MG癌细胞等。在一些实施方案中，该化合物的应用阻止或抑制了脑癌细胞的迁移。在一些实施方案中，该化合物的应用阻止或抑制了脑癌细胞的侵袭。
在一些实施方案中，本文提供的环己烯酮化合物具有抑制脑癌细胞迁移或侵袭的治疗效果。
某些药学和医学术语
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求)中使用的以下术语具有以下给定的定义。必须指出，如在本说明书和随附的权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物，除非上下文明确指出不是这样。除非另有说明，否则使用质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药物学的常规方法。在本申请中，除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意指“和／或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用并非限制性的。本文所用的章节标题仅仅是为了编排目的，不应理解为限制所述主题。
“烷基”指脂肪族烃基。烷基可以是饱和烷基(意指其不含有任何碳-碳双键或碳-碳叁键)，或者烷基可以是不饱和烷基(意指其含有至少一个碳-碳双键或碳-碳叁键)。烷基部分不管是饱和的还是不饱和的，都可为支链或直链。
“烷基”可具有1-12个碳原子(数值范围如“1-12”在本文中无论什么时候出现，都是指所给定范围内的每个整数；例如，“1-12个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至且包括12个碳原子组成，但本定义也涵盖了未指明数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可以被指定为“C1-C8烷基”或相似的指定。仅举例来说，“C1-C8烷基”表示在烷基链中有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子。在一个方面，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、环丙基甲基、环丁基甲基环戊基甲基环己基甲基等。在一个方面，烷基是C1-C8烷基。
术语“亚烷基”是指二价的烷基基团。任何上述单价烷基都可以通过从烷基中抽离第二个氢原子而成为亚烷基。在一个方面，亚烷基是C1-C12亚烷基。在另一方面，亚烷基是C1-C8亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
如本文所用的术语“芳基”是指其中构成环的每一个原子均为碳原子的芳香环。芳基环由5、6、7、8、9个或多于9个碳原子形成。芳基任选地被取代。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一个方面，芳基是苯基。在一个方面，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基可以为单价的或二价的(即亚芳基)。在一个方面，亚芳基是C6-C10亚芳基。示例性的亚芳基包括但不限于1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2个π电子的离域π-电子体系的平面环，其中n为整数。芳香环可由5、6、7、8、9、10个或多于10个原子形成。芳香族化合物任选地被取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
术语“卤代”或者可替代地“卤素”或“卤化物(halide)”意指氟、氯、溴或碘。
术语“内酯”是指可被视为同一分子中的羟基-OH和羧基-COOH的缩合产物的环酯。其特征在于由两个或更多个碳原子与单一氧原子所组成的、在邻近另一个氧的一个碳原子上存在酮基=O的闭环。
术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳香杂环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环基团在其环系中含有4-10个原子，且条件是任何环都不含两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中仅含有3个原子的基团，但芳香族杂环基团在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环体系。3元杂环基团的一个例子是吖丙啶基。4元杂环基团的一个例子是氮杂环丁基(azetidinyl)。5元杂环基团的一个例子是噻唑基。6元杂环基团的一个例子是吡啶基，而10元杂环基团的一个例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure BDA0000464719330000141
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure BDA0000464719330000142
基(diazepinyl)、硫氮杂
Figure BDA0000464719330000143
基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊基(1，3-dioxolanyl)、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基(cinnolinyl)、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。如果可能的话，前述基团可以是C连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳香族杂环可以被一个或两个氧代(=O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。
本文使用的术语“烯基”是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱去两个氢而形成的碳-碳双键的直链、支链或环状(在这种情况下，其也被称为“环烯基”)烃。在一些实施方案中，根据结构的不同，烯基为单价的或二价的(即亚烯基)。在一些实施方案中，烯基任选地被取代。烯基的说明性实例包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基(3-cecenyl)。
本文使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱去四个氢而形成的碳-碳叁键的直链、支链或环状(在这种情况下，其也被称为“环烯基”)烃。在一些实施方案中，根据结构的不同，炔基是单价的或二价的(即亚炔基)。在一些实施方案中，炔基任选地被取代。炔基的说明性实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基，等等。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分上的如本文定义的烷基基团。烷氧基的说明性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“环烷基”是指仅包含碳和氢的单环或多环基团，并且包括饱和、部分不饱和或完全不饱和的那些基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环的代表性实例包括但不限于以下部分：
Figure BDA0000464719330000151
Figure BDA0000464719330000161
Figure BDA0000464719330000162
在一些实施方案中，根据结构的不同，环烷基是单价的或二价的(例如亚环烷基)。
本文使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括其中至少一个氢被卤素原子所代替的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。在其中两个或多个氢原子被卤素原子所代替的某些实施方案中，卤素原子彼此全部相同。在其中两个或多个氢原子被卤素原子所代替的其它实施方案中，卤素原子彼此不完全相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素是氟的卤代烷基和卤代烷氧基基团。在某些实施方案中，卤代烷基任选地被取代。
本文使用的术语“葡糖基”包括D-型或L-型葡糖基，其中葡糖基经由葡萄糖环上的任何羟基而连接。
本文中与制剂、组合物或成分结合使用的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的不利影响。
薄孔菌属(Antrodia)是薄孔菌科(Meripilaceae)真菌的一个属。薄孔菌属的种的子实体一般呈扁平状或在生长的表面上展开，其子实层暴露于外部；其边缘可能会卷起，从而形成小括号状(narrow brackets)。大多数的种可见于温带和北方森林中，且导致褐腐病(brown rot)。该属内的一些种具有药用属性，并且在台湾已用作中药。
本文使用的术语“载体”是指促进化合物被引入细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或药剂。
本文使用的术语“共施用”或类似用语意在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
术语“稀释剂”是指用于在递送前稀释目标化合物的化学化合物。稀释剂也可用于稳定化合物，因为它们可提供更稳定的环境。本领域中利用溶解于缓冲溶液(其也可以提供pH控制或维持)中的盐作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果可以是疾病的体征、症状或起因的减轻和／或缓解，或者生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗性应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是导致疾病症状的临床上显著的减轻所需要的。在任何单独情况下，适当的“有效”量可以使用例如剂量递增研究等技术来确定。
本文使用的术语“增强”是指所需效果的效力或持续时间的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自该宿主的组织样品，或者通过化合物与肝细胞一起在体外孵育并分析得到的化合物，来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
本文使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分例如化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指将活性成分例如化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)和联合药剂作为单独的实体同时、并行地或相继地施用于患者，而没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“药物组合物”是指化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和／或赋形剂等其它化学组分的混合物。药物组合物有利于将化合物施用于生物体。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺和局部给药。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等等。在一个实施方案中，该哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗”包括预防性地和／或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、使疾病或病状消退、缓解由疾病或病状引起的状况，或者终止疾病或病状的症状。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物通常在迟效制剂(depotpreparation)或持续释放制剂中，以局部而不是全身方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中来给药。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如，在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送药物。在此类实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，如本文所述的化合物以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以立即释放制剂形式提供。在另外的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
在一些实施方案中，环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药经肠胃外或静脉内给药。在其它实施方案中，环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射给药。在一些实施方案中，环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药经口服给药。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，提供了化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000191
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(＝O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(＝O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且n=1-12。
在一些实施方案中，R为氢、C(＝O)C3H8、C(＝O)C2H5或C(=O)CH3。在一些实施方案中，R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。在某些实施方案中，R1为氢或甲基。在某些实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施方案中，R4为卤素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5或OC(=O)NH2。在某些实施方案中，R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5元或6元内酯、芳基或葡糖基，其中所述5元或6元内酯、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代。在某些实施方案中，R4为CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5元或6元内酯、芳基或葡糖基，其中所述5元或6元内酯、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，该化合物选自：
Figure BDA0000464719330000201
Figure BDA0000464719330000211
在某些实施方案中，该化合物选自：
Figure BDA0000464719330000231
在一些实施方案中，提供了包含治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物，该环己烯酮化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000232
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且n=1-12。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。在特定实施方案中，使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，该生理学上可接受的载体包括赋形剂和辅剂，其有助于将活性化合物加工为可以药用的制剂。合适的制剂取决于选定的给药途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂均可适当地用于配制本文所述的药物组合物：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供了包含化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，如同在联合治疗中一样，所述化合物以药物组合物形式给药，在该药物组合物中化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)与其它活性成分相混合。本文包括在以下联合治疗章节中和整个公开内容中所阐述的活性成分的所有组合。在特定实施方案中，药物组合物包含一种或多种化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)。
如本文使用的药物组合物是指化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和／或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有助于将化合物施用于生物体。在一些实施方案中，为实施本文提供的治疗或使用方法，将治疗有效量的化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病或病状的哺乳动物。在特定实施方案中，该哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄及相对健康状况、所使用的化合物的效力以及其它因素而变化。此外，本文所述的化合物单独使用，或与一种或多种作为混合物组分的治疗剂联合使用。
在一个实施方案中，将化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)配制成水溶液。在特定实施方案中，仅举例来说，水溶液选自生理学上相容的缓冲液，如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)配制为用于经粘膜给药。在特定实施方案中，经粘膜制剂包括适合于待渗透的屏障的渗透剂。在配制本文所述的化合物以供其它肠胃外注射的其它实施方案中，合适的制剂包括水溶液或非水溶液。在特定实施方案中，这类溶液包括生理学上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物配制为用于口服给药。包括化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)在内的本文所述的化合物通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂混合而进行配制。在各种实施方案中，将本文所述的化合物配制成口服剂型，仅举例来说，其包括片剂、粉末剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂、混悬剂等。
在某些实施方案中，供口服使用的药物制剂通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨获得的混合物，并且在加入合适的辅料(如果需要)后，加工颗粒的混合物，从而获得片剂或糖锭剂核心。特别地，合适的赋形剂是：填充剂，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施方案中，任选地添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括：交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
在一个实施方案中，诸如糖锭剂核心和片剂等剂型具有一层或多层合适的包衣。在特定实施方案中，使用浓缩糖溶液来包覆该剂型。糖溶液任选地含有额外的成分，仅举例来说，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和／或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和／或色素也任选地添加至包衣中以用于辨识目的。此外，任选地使用染料和/或色素来标示活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和塑化剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。在特定实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖，诸如淀粉的粘合剂，和／或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有一种或多种溶解或悬浮在合适的液体中的活性化合物。仅举例来说，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石腊或液态聚乙二醇。此外，任选地添加稳定剂。
在其它实施方案中，治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制为用于颊部或舌下给药。仅举例来说，适合颊部或舌下给药的制剂包括片剂、锭剂或凝胶剂。在另外的其它实施方案中，本文所述的化合物配制为用于肠胃外注射，包括适合浓注或连续输注的制剂。在特定的实施方案中，注射用制剂在单位剂型(例如，在安瓶中)或多剂量容器中提供。任选地向注射制剂中添加防腐剂。在另外的其它实施方案中，化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的药物组合物以适合于肠胃外注射的形式配制为在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制用剂，如悬浮剂、稳定剂和／或分散剂。在特定实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物的悬浮液制备成合适的油性注射悬浮液。仅举例来说，用于本文所述的药物组合物中的合适的亲脂性溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯的合成脂肪酸酯，或脂质体。在某些特定实施方案中，水性注射悬浮液含有可增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以便允许制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，在其它实施方案中，活性成分为粉末形式，以供在使用前用合适的载体(例如无菌无热原水)配制。
在一个方面，将化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)制备为如本文所述的或本领域已知的用于肠胃外注射的溶液，并且使用自动注射器进行施用。自动注射器是已知的，例如在美国专利4,031,893、5,358,489、5,540,664、5,665,071、5,695,472和WO／2005／087297(其各自的此类公开内容通过引用并入本文)中所公开的自动注射器。通常，所有自动注射器都含有一定体积的待注射溶液，该溶液包含化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)。通常，自动注射器包括：用于容纳溶液的储器，该储器与针头流体连通以用于递送药物；以及用于自动部署针头的机构，该机构将针头插入患者并将剂量递送至患者体内。示例性的注射器提供约0.3mL、0.6mL、1.0mL或其它适当体积的溶液，其浓度约为每1mL溶液含有0.5mg至50mg的化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)。每个注射器能够仅递送一个剂量的化合物。
在另外的其它实施方案中，局部施用所述化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)。本文所述的化合物配制成多种可局部给药的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在另外的其它实施方案中，所述化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)配制为用于透皮给药。在特定实施方案中，透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解和／或分散于聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或水性缓冲溶液。在各种实施方案中，构建这样的贴剂，以用于药物制剂的连续、脉冲或按需递送。在另外的实施方案中，化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的透皮递送通过离子电渗贴剂及类似方式来完成。在某些实施方案中，透皮贴剂提供化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的受控递送。在特定实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中来减缓吸收速率。在备选的实施方案中，使用吸收促进剂来增强吸收。吸收促进剂或载体包括帮助穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置为绷带的形式，其包含：背衬部件，含有化合物以及任选的载体的储器，任选的用于在延长的一段时间内以受控和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定于皮肤上的工具。
本文所述的透皮制剂可使用多种本领域已经描述的装置进行给药。例如，此类装置包括但不限于美国专利3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144中所述的装置。
本文所述的透皮剂型可掺入某些本领域中常规的、药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。此外，透皮制剂还可包含其它成分，例如但不限于：胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，用以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上脱落。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂维持饱和或过饱和状态，以便促进向皮肤内的扩散。
在其它实施方案中，所述化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)配制为用于通过吸入给药。各种适合通过吸入给药的形式包括但不限于气雾剂、薄雾剂(mist)或粉末。化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的药物组合物方便地利用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压包或雾化器以气雾喷雾形式递送。在特定实施方案中，加压的气雾剂的剂量单位通过设置用来递送计量的量的阀来确定。在特定实施方案中，仅举例来说，配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有所述化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
鼻内制剂是本领域已知的，并且在例如美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452(各自特别地通过引用并入本文)中描述。使用苯甲醇或本领域已知的其它合适的防腐剂、氟碳化合物和／或其它增溶剂或分散剂，将根据这些和其它本领域公知技术制备的、包含化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的制剂在盐水中制备成溶液。例如，参见Ansel，H.C等人Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System，第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的药学上可接受的无毒成分制备。这些成分可见于许多资料中，如本领域中的标准参考书REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005。合适的载体的选择高度取决于期望的经鼻剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。经鼻剂型除活性成分外通常含有大量的水。也可存在少量的其它成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂及其它稳定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应当与鼻分泌物等渗。
对于吸入给药，本文所述的化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。本文所述的药物组合物方便地利用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压包或雾化器以气雾喷雾形式递送。在加压的气雾剂的情况下，可以通过设置用来递送计量的量的阀来确定剂量单位。仅举例来说，可以配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述的化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在另外的其它实施方案中，所述化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)配制为直肠组合物，如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡，例如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物，首先熔化。
在某些实施方案中，使用一种或多种包含有助于将活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂的生理学上可接受的载体，以任何常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于选定的给药途径。适当地且如本领域所理解的，任选地使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。包含化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的药物组合物可以以常规的方式生产，例如，仅举例来说，通过常规混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、胶囊化、捕获或压制工艺生产。
药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及作为活性成分的至少一种本文所述的化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)。活性成分为游离酸或游离碱的形式，或为药学上可接受的盐的形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用晶形(也被称为多晶型物)以及这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物。本文所述化合物的所有互变异构体也包括在本文提出的化合物的范围内。此外，本文所述的化合物包括非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。此外，药物组合物任选地包含其它医用或药用试剂、载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用以调节渗透压的盐、缓冲液和/或其它具有治疗价值的物质。
用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将该化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳液，或包含含有如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液，适于使用前在液体中制成溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳液。这些组合物任选地也含有少量的无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等等。
在一些实施方案中，包含至少一种化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的药物组合物说明性地采用液体形式，其中药剂存在于溶液中、悬浮液中或两者中。一般当组合物作为溶液或悬浮液给药时，药剂的第一部分存在于溶液中，而药剂的第二部分则以颗粒形式悬浮存在于液态基质中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，水性药物悬浮液包含一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包括诸如纤维质聚合物(例如：羟丙甲基纤维素)的水溶性聚合物以及诸如交联的含羧基聚合物的非水溶性聚合物。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附聚合物，其选自例如：羧甲基纤维素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
药物组合物也任选地包含增溶剂，以有助于化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯80，可用作增溶剂，也可使用眼部可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚。
此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括：酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以维持组合物的pH处于可接受范围内所需的量包含此类酸、碱和缓冲剂。
此外，药物组合物任选地以使组合物的渗透压摩尔浓度处于可接受范围内所需的量包含一种或多种盐。此类盐包括含有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它药物组合物任选地包含一种或多种防腐剂，用以抑制微生物的活性。合适的防腐剂包括：含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、西曲溴铵和西吡氯铵。
另外的其它药物组合物包含一种或多种表面活性剂，用以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子型表面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol10)、辛苯昔醇40。
另外的其它药物组合物可包含一种或多种抗氧化剂，用以在需要时增强化学稳定性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，药物组合物水性悬浮液包装于不可重新封闭的单剂量容器中。或者，使用可重新封闭的多剂量容器，在这种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。
在备选的实施方案中，使用其它用于疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳液是本文的递送媒介或载体的实例。在某些实施方案中，也使用有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放系统，如含有治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，来递送本文所述的化合物。各种持续释放材料在此处是有用的。在一些实施方案中，持续释放胶囊释放化合物数小时，最多超过24小时。根据治疗剂的化学性质及生物稳定性，可使用另外的蛋白质稳定策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基化合物和／或其它普通稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w／v的甘油，(b)约0.1％至约1％w／v的甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w／v的单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w／v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w／v的聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w／v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(1)多硫酸戊聚糖酯及其它类肝素，(m)二价阳离子如镁离子和锌离子；或(n)它们的组合。
联合治疗
一般而言，本文所述的组合物和(在采用联合治疗的实施方案中)其它药剂无需在同一药物组合物中进行施用，并且在一些实施方案中，由于物理及化学特性不同，它们通过不同的途径给药。在一些实施方案中，根据确立的方案进行初始给药，而后由熟练的临床医生基于所观察到的效果改变剂量、给药方式及给药时间。
在一些实施方案中，当药物在治疗组合中使用时，治疗有效剂量发生变化。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和结束的定期治疗，以便帮助对患者的临床处理。对于本文所述的联合治疗，共施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型，所使用的具体药物，所治疗的疾病、病症或病状等而变化。
应当理解，在一些实施方案中，根据多种因素改变用于治疗、预防或改善寻求缓解的病状的剂量方案。这些因素包括：受试者所患的病症，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食及医疗状况。因此，在其它实施方案中，实际使用的剂量方案变化很大，且因此偏离本文所述的剂量方案。
意图涵盖化合物(即本文所述的环己烯酮化合物)与其它抗癌剂的组合。在一些实施方案中，抗癌剂的实例包括但不限于以下药剂：顺铂(CDDP)、卡铂、丙卡巴肼、氮芥、环磷酰胺、喜树碱、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、亚硝基脲(nitrosurea)、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素、依托泊苷(VP16)、他莫昔芬、雷洛昔芬、雌激素受体结合剂、紫杉醇(taxol)、吉西他滨、诺维本(navelbine)、法呢基蛋白质转移酶抑制剂、反式铂(transplatinum)、5-氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱和甲氨喋呤、其它拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康、托泊替康、喜树碱等)或上述药物的任何衍生物相关药剂。
在一些实施方案中，本文所述的环己烯酮化合物和其它抗癌剂的组合包含使用其它药剂的额外的疗法和治疗方案。在一些实施方案中，此类额外的疗法和治疗方案可包括另一种抗癌疗法。或者，在其它实施方案中，额外的疗法和治疗方案包括用来治疗与癌症相关的附加病状或由联合疗法中的这种药剂所导致的副作用的其它药剂。在进一步的实施方案中，佐剂或增强剂与本文所述的联合疗法一起施用。
额外的抗癌疗法包括化学疗法、放射疗法、免疫治疗、基因疗法、外科手术或其它能够负面地影响患者中的癌症的疗法，这种影响例如是通过杀死癌细胞、诱导癌细胞的凋亡、降低癌细胞的生长速率、降低转移发生率或数目、减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长、减少供给肿瘤或癌细胞的血液供应、促进对癌细胞或肿瘤的免疫应答、预防或抑制癌症的进展或延长癌症患者的寿命。
在一些实施方案中，提供了用于治疗脑癌的组合物，其包含治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药以及一种或多种抗癌剂，该环己烯酮化合物具有结构：
Figure BDA0000464719330000341
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且n=1-12。
实施例
实施例1.示例性的环己烯酮化合物的制备
将100克的牛樟芝的菌丝体、子实体或二者的混合物置于烧瓶中。将适量的水和乙醇(70％～100％乙醇溶液)加入该烧瓶中，并于20-25℃下搅拌至少1小时。通过滤器和0.45μm滤膜过滤该溶液并收集滤液作为提取液。
对牛樟芝的滤液进行高效液相色谱(HPLC)分析。以1ml／min的流速，在RP18柱上进行分离，流动相由甲醇(A)和0.3％的乙酸(B)组成，梯度条件为在95％-20％的B中0-10分钟，在20％-10％的B中10-20分钟，在10％-10％的B中20-35分钟，在10％-95％的B中35-40分钟。用紫外线-可见光检测器监测柱流出液。
收集21.2至21.4分钟的级分并浓缩，得到淡黄色液体产物-化合物5。经分析，化合物5为4-羟基-5-(11-羟基-3，7，11-三甲基十二碳-2，6-二烯基)-2，3-二甲氧基-6-甲基环己-2-烯酮，其分子量为408(分子式：C24H40O5)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.21，1.36，1.67，1.71，1.75，1.94，2.03，2.07，2.22，2.25，3.68，4.05，5.71和5.56。13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：12.31，16.1，16.12，17.67，25.67，26.44，26.74，27.00，30.10，40.27，43.34，59.22，60.59，71.8，120.97，123.84，124.30，131.32，134.61，135.92，138.05，160.45和197.11。
Figure BDA0000464719330000351
化合物5：4-羟基-5-(11-羟基-3，7，11-三甲基十二碳-2，6-二烯基)-2，3-二甲氧基-6-甲基环己-2-烯酮
收集23.7至24.0分钟的级分并浓缩，得到淡黄色液体产物-化合物7。经分析，化合物7为4-羟基-2，3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3，7，11-三甲基十二碳-2，6-二烯基)-6-甲基环己-2-烯酮，其分子量为422(C25H42O5)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)=1.21，1.36，1.71，1.75，1.94，2.03，2.07，2.22，2.25，3.24，3.68，4.05，5.12，5.50和5.61。13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)：12.31，16.1，16.12，17.67，24.44，26.44，26.74，27.00，37.81，39.81，40.27，43.34，49.00，59.22，60.59，120.97，123.84，124.30，135.92，138.05，160.45和197.12。
Figure BDA0000464719330000352
化合物7：4-羟基-2，3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3，7，11-三甲基十二碳-2，6-二烯基)-6-甲基环己-2-烯酮
收集25至30分钟的级分并浓缩，得到淡黄棕色液体产物，即4-羟基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基)环己-2-烯酮(化合物1)。对化合物1的分析显示分子式为C24H38O4，分子量为390，熔点为48至52℃。NMR谱显示：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.51，1.67，1.71，1.75，1.94，2.03，2.07，2.22，2.25，3.68，4.05，5.07和5.14；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)=12.31，16.1，16.12，17.67，25.67，26.44，26.74，27.00，39.71，39.81，40.27，43.34，59.22，60.59，120.97，123.84，124.30，131.32，135.35，135.92，138.05，160.45和197.12。
Figure BDA0000464719330000361
化合物1：4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5-(3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基)环己-2-烯酮
在动物研究中，从喂食化合物1的大鼠的尿液样品中获得化合物1的代谢物-化合物6。化合物6被确定为4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)环己-2-烯酮，其分子量为312(C16H24O6)。当化合物1处于超过40℃的条件下6小时时，得到化合物4，其被确定为3，4-二羟基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基)环己-2-烯酮(分子量为376，C23H36O4)。
Figure BDA0000464719330000362
或者，示例性的化合物可由4-羟基-2，3-二甲氧基-6-甲基环己-2，5-二烯酮等制备。
类似地，具有结构
Figure BDA0000464719330000363
的其它环己烯酮化合物是从牛樟芝中分离的或由适当的起始材料经合成或半合成方式制备的。本领域普通技术人员将很容易地利用合适的条件来进行这种合成。
实施例2.抗脑癌效果的体外存活分析
采用NCI抗癌药物筛选模型来测试来自实施例1的示例性化合物的抗癌效果。将实施例1分离得到的化合物1添加到脑癌细胞SK-N-MC的培养基中，以通过MTT试验测试肿瘤细胞的存活。
MTT试验
MTT试验通常用来测定细胞增殖、活细胞百分比和细胞毒性。MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]2，5-二苯基四唑鎓溴化物)是一种黄色染料，它可被活细胞吸收并被线粒体中的琥珀酸四唑还原酶还原成紫蓝色的甲
Figure BDA0000464719330000372
晶体。甲
Figure BDA0000464719330000373
的形成因此可用于评估和测定细胞的存活率。
将SK-N-MC细胞悬浮并培养在含10％胎牛血清(Life TechnologiesInc.)、1％青霉素和1％链霉素的培养基中。这些细胞在5％CO2、37℃下培养24小时。细胞增殖后，将细胞用PBS洗涤一次，用胰蛋白酶-EDTA处理，然后以1,200rpm离心5分钟，以便将细胞与上清液分离。将细胞重悬于新鲜培养基(10mL)中，并将其置于96孔板中。
向含有SK-N-MC的各96孔板中加入0.003、0.01、0.03、0.1和0.3μg／ml的化合物1。将96孔板在37℃、5％CO2下孵育48小时。随后，在黑暗环境中向板的各孔中加入2.5mg／ml的MTT。4小时后，通过加入100μl裂解缓冲液终止反应。基于通过酶免疫测定分析仪在570nm波长处测得的吸光度来计算细胞的存活率。结果在表1中显示。化合物1对SK-N-MC的半数最大抑制浓度(IC50)值为0.05μg／ml。同样地，使用另一种示例性癌细胞系U373MG。化合物1针对U373MG的半数最大抑制浓度(IC50)值为5.885μg／ml。这些结果表明，示例性环己烯酮化合物1抑制脑癌细胞生长，因此可用于脑癌治疗。
表1.细胞生长抑制活性
实施例3.通过与串联质谱法偶联的HPLC测定小鼠脑中的化合物1
用LC／MS／MS光谱仪分析脑样品中化合物1的浓度。对体重为24+2g的雄性CD-1衍生小鼠(Biolasco Taiwan)进行实验。用0.5％甲基纤维素中的1mg／g化合物1(浓度为2mg／mL)饲养这些CD-1小鼠。15分钟后移取CD-1小鼠的脑并用CH3CN提取，然后进行离心以制备上清液，用LC／MS／MS进行分析。结果示于表2中。脑分布分析显示，示例性环己烯酮化合物能够穿过血脑屏障，因此适用于脑癌治疗。
表2.化合物1给药后的脑部浓度数据
样品 浓度(g／g)
脑-1 30.13
脑-2 7.59
脑-3 24.28
实施例4.体外脑癌细胞迁移和侵袭分析
体外癌细胞迁移试验
向6孔皿中加入经化合物1处理的SK-N-MC细胞(0.1、0.3或1μg／ml)，其细胞密度为2×105。将经和未经化合物1处理的细胞在37℃下在5％二氧化碳培养箱中培养至培养完全，然后用PBS缓冲液洗涤一次。用橡皮刮刀刮取单层细胞，将得到的细胞用PBS缓冲液洗涤一次。加入2ml培养基后，将细胞放回到37℃的5％二氧化碳细胞培养箱中。在第0、12、24和48小时，在显微镜下观察细胞迁移。计算脑癌细胞的相对迁移能力(表示为百分比)，并在经化合物1处理的细胞和对照组之间进行比较。结果显示，经化合物1处理后，人脑癌细胞SK-N-MC的细胞迁移能力显著下降。结果显示，示例性环己烯酮化合物有效地阻止了脑癌细胞的迁移。
体外癌细胞侵袭试验
癌细胞侵袭能力的分析基于膜侵袭培养系统(MICS)方法。使用高侵袭性的脑癌细胞系VM-M3来优化侵袭试验条件。
将包含8μm聚碳酸酯滤膜的24孔皿浸在PBS缓冲液中，放置在5％二氧化碳培养箱中于37℃过夜。向24孔皿的上层腔室覆盖用1∶2比例的60μl无血清培养基稀释的基质胶(Matrigel)，使得基质胶均匀扩散并凝固在上层腔室的内层中。向24孔皿的下层腔室中加入600μl无血清培养基，然后向24孔皿的上层腔室中添加。向24孔皿的上层腔室中加入未经处理的或经化合物1处理的VM-M3细胞(0、0.1、0.3或1μg／ml)，其细胞密度为2×105。将该皿在5％二氧化碳培养箱中于37℃孵育18小时。一些来自上层腔室的细胞穿透基质胶而移动到下层腔室。除去上层腔室中的培养基和附着细胞。将上层腔室中的细胞(在背面)用冰甲醇固定15分钟，然后用姬姆萨(Giemza)染料染色至少小时。在显微镜下观察和计算细胞数目，此细胞数目与脑癌细胞的相对侵袭能力(表示为百分比)相对应。结果显示，用化合物1处理后，脑癌细胞系VM-M3的细胞侵袭能力显著下降。结果显示，示例性环己烯酮化合物有效地阻止了脑癌细胞的侵袭。
实施例5.脑癌临床研究
该研究的目的是评估化合物1是否对脑肿瘤具有效果，效果持续多久，接受化合物1的患者是否将活得更长。具体地，化合物1是否对脑癌患者的生活质量有影响；化合物1是否有助于减缓脑癌的恶化；化合物1是否可防止脑肿瘤的生长和／或其转移或缩小该肿瘤。
研究类型：干预的。研究设计：分配：非随机化的；对照：无对照的；终点分类：安全性及有效性研究；干预模型：单组分配；掩盖：开放标签；主要目的：治疗。
主要结果指标：
按照RECIST(实体瘤反应评价标准)的抗癌活性(例如，具有经确认的完全反应(CR)和部分反应(PR)的患者的百分比)。
次要结果指标：
检测化合物1在剂量递增中的安全性(不良事件和严重不良事件)。时限为一年。
脑癌患者的标准
时间表：前面的患者先治疗，直到用于评估效果的最后数据采集日，研究期限可达52周。在基线(BL)时、治疗期间每8周和在治疗结束时按照RECIST评估肿瘤。
CR-临床/放射学检查肿瘤消失的证据(靶标/非靶标)
PR->靶病变的最长直径(LD)总和相比BL的LD总和下降=30％。病情稳定(SD)->PR无减少且PD无增加。测量证实的病情进展(PD)-从开始起，病变的LD总和相比LD的最小总和增加＝20％或有新病变。经临床判断的进展->经研究者判断的临床上有意义的癌症相关恶化。
该临床试验将有若干年龄≥20岁的合适的患者(例如50人)入选。
分组
化合物1：实验用。干预：药物：化合物1。
分配的干预
药物：化合物1。剂型：100mg胶囊，每天两次，28天周期(持续治疗最多2年；可同情使用，停药后长期存活随访)。
结果显示，服用化合物1的患者显示脑癌改善。接受化合物1的患者活得更长，且生活质量也更好。化合物1有助于减缓脑癌的恶化。结果还表明，化合物1防止脑肿瘤的生长和／或其转移并缩小该肿瘤。这些结果具有临床意义，因此初步结果明确支持化合物1用于脑癌治疗。因此，本发明的环己烯酮化合物是用于改善脑癌中的化学治疗结果的有希望的候选药物。
实施例6：肠胃外制剂
为了制备适合通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述的化合物或其盐溶解在DMSO中，然后与10mL0.9％无菌盐水混合。将该混合物掺入到适合通过注射给药的剂量单位形式中。
实施例7：口服制剂
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg示例性化合物1与100mg玉米油混合。将该混合物掺入到适合口服给药的胶囊中的口服剂量单位中。
在一些情况下，将100mg本文所述的化合物与750mg淀粉混合。将该混合物掺入到适合口服给药的例如用于硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
实施例8：舌下(硬质锭剂)制剂
为了制备用于颊部递送的药物组合物，如硬质锭剂，将100mg本文所述的化合物与已与1.6mL低度玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合的420mg糖粉混合。将该混合物轻轻掺混，并倒入模具中，以形成适合颊部给药的锭剂。
实施例9：吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文所述的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL0.9％氯化钠溶液混合。将该混合物掺入到适合吸入给药的吸入递送单元如喷雾器中。
实施例10：直肠凝胶制剂
为了制备用于直肠递送的药物组合物，将100mg本文所述的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯(methylparapen)、5g甘油和100mL纯水混合。然后将得到的凝胶混合物掺入到适合直肠给药的直肠递送单元如注射器中。
实施例11：局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物，将100mg本文所述的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mLUSP级纯化酒精混合。然后将得到的凝胶混合物掺入到适合局部给药的容器如管中。
实施例12：眼用溶液组合物
为了制备眼用溶液药物组合物，将100mg本文所述的化合物与溶于100mL纯水的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米滤器进行过滤。然后将得到的等渗溶液掺入到适合眼部给药的眼部递送单元如滴眼剂容器中。
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，在实施本发明时，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用下列权利要求限定本发明的范围，由此也涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等价物。

Claims (30)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于脑癌治疗的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure FDA0000464719320000011
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物的应用减小脑癌肿瘤大小或肿瘤体积。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物的应用降低脑癌肿瘤的生长速率。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述脑癌为神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、听神经瘤、血管外皮细胞瘤、血管母细胞瘤、多发性脑转移、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤、预后不良的恶性脑瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、复发性脑瘤或进行性脑瘤。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物的应用诱导所述脑癌中的细胞死亡。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述细胞死亡为细胞凋亡。
7.一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防脑部细胞增殖性病症的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure FDA0000464719320000021
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(=O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12，其中所述脑部细胞增殖性病症得到治疗或预防。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述脑部细胞增殖性病症为脑癌。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述脑部细胞增殖性病症为脑的癌前状态。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述脑部细胞增殖性病症为脑增生。
11.根据权利要求7所述的用途，其中所述脑部细胞增殖性病症为脑化生。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药经肠胃外或静脉内施用。
13.根据权利要求1-11中的任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射施用。
14.根据权利要求1-11中的任一项所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药经口服施用。
15.根据权利要求1-15中的任一项所述的用途，其中所述受试者为人。
16.一种化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药在制备用于抑制脑癌细胞的药物中的用途，该化合物具有结构：
Figure FDA0000464719320000031
其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；
R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；
R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基或(CH2)m-CH3；
R4为NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、卤素、5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代；
R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；
R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；
m=1-12；且
n=1-12。
17.根据权利要求16所述的用途，所述脑癌细胞包括SK-N-MC或U373脑癌细胞。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述脑癌细胞为人脑癌细胞。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述化合物的应用阻止或抑制所述脑癌细胞的迁移。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述化合物的应用阻止或抑制所述脑癌细胞的侵袭。
21.根据权利要求1-20中的任一项所述的用途，其中所述化合物分离自牛樟芝。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的用途，其中R为氢、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5或C(=O)CH3。
23.根据权利要求1-22中的任一项所述的用途，其中R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
24.根据权利要求23中的任一项所述的用途，其中R1为氢或甲基。
25.根据权利要求1-22中的任一项所述的用途，其中R2为氢或甲基。
26.根据权利要求1-25中的任一项所述的用途，其中R4为氢、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5或OC(=O)NH2。
27.根据权利要求1-25中的任一项所述的用途，其中R4为C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5元或6元内酯、芳基或葡糖基，其中所述5元或6元内酯、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代。
28.根据权利要求27所述的用途，其中R4为任选地被一个或多个选自NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基的取代基所取代的C1-C8烷基。
29.根据权利要求27所述的用途，其中R4为CH2CH=C(CH3)2。
30.根据权利要求1-25中的任一项所述的用途，其中所述化合物为
Figure FDA0000464719320000051
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