CN103755709B - 西地那非衍生物的微波辅助制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西地那非衍生物的微波辅助合成方法，该方法主要以2-烷氧基苯甲酸和4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为起始原料，经过酰胺化、环合、单硝化、硝基还原、胍基化等反应，制备得到西地那非衍生物。本发明方法极大地缩短了反应的时间，提高了反应的效率，产率高，纯度好；操作简便，易于控制；有利于西地那非类似物的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，涉及一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法。
背景技术
西地那非(Sildenafil，商品名Viagna)由美国Pfizer公司研制生产，1998年3月经美国食品药品管理局批准为处方药，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)，成为临床上第一个专门的有效治疗ED的口服药，它通过抑制平滑肌细胞内的V型磷酸二酯酶(PDE)，使得该酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛与血管舒张。研究发现PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。近年来，有报道研究了西地那非用于抗肿瘤方面的应用，特别是用于抑制肿瘤的多药耐药性。2011年ZhiShi等在CancerResearch报道西地那非能抑制ABCB1和ABCG2的转运功能，能抑制肿瘤的多药耐药性，协同其他抗癌药有增强抗肿瘤作用的效果。研究得到具有抑制肿瘤多药耐药性的西地那非衍生物，对辅助肿瘤治疗有着巨大的意义，另外具有巨大的潜在市场应用前景。
对于西地那非及其衍生物中间体化合物合成工艺的改进国内外研究都很广泛，对于methyl-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one这一活性基团一般是保留不改动，主要是针对1-(4-ethoxyphenylsulfonyl)-4-methylpiperazine进行改进，比如利用电子等排原理将该基团的氮原子换成硫原子、利用不同基团调节分子脂水分配系数等。
文献报道西地那非及其衍生物的制备一般采用常规加热方法。常规加热方法由于升温速率慢，存在温度梯度，容易发生副反应，影响产率，而且反应时间往往较长，耗时较长。
发明内容
为了解决上述问题，本发明建立了一种省时、操作简便、产品收率高、成本低、纯度高的西地那非衍生物的制备方法。
本发明的目的在于提供一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1）取结构式为的化合物9为原料，经氯化亚砜氯化，生成结构式为的化合物8；
2）取化合物8与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺在微波加热辅助及4-二甲氨基吡啶催化条件下，发生酰胺化反应，生成结构式为的化合物7；
3）化合物7在微波加热辅助条件下，发生环合反应，生成结构式为的化合物6；
4）化合物6在混酸条件下，发生单硝化反应，生成结构式为的化合物5；
5）化合物5在还原铁粉与盐酸条件下，发生硝基还原反应，生成结构式为的化合物4；
6）化合物4与异硫氰酸酯和三乙胺在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物3；
7）化合物3与碘乙烷在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物2；
8）化合物2与R3R4NH在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物1，即西地那非衍生物；
其中，R1选自甲基、乙基、丙基；R2选自H、甲基、乙基；R3和R4独立选自H、羟基、甲基、乙基、3-丙醇、苄基、吡啶甲基、四氢吡咯。
进一步的，一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，该制备方法具体包括以下步骤：
1）化合物8的制备：取化合物9溶于二氯甲烷中，使化合物9的浓度为50～300mol/L，在-10～10℃条件下滴加氯化亚砜，混合均匀，20～200℃下反应完全后，将产物纯化，即得到中间体化合物8；其中氯化亚砜的摩尔量为化合物9的0.5～10倍；
2）化合物7的制备：取化合物8溶解于二氯甲烷中，使化合物8的浓度为50～500mol/L，加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，混匀，再滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，混匀，微波加热50～200℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物7；其中4-二甲氨基吡啶、三乙胺、4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的摩尔量分别为化合物8的5～30%、0.8～2.5倍、0.8～2.5倍；
3）化合物6的制备：取化合物7溶于体积比为（20～80）:1的乙醇和双氧水混合液中，使化合物7的浓度为0.1～2mol/L，加入氢氧化钠，混匀，微波加热80～200℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物6；其中氢氧化钠的摩尔量为化合物7的1～2.5倍；
4）化合物5的制备：-10～10℃条件下，配制体积比为（1～5）:1的浓硝酸与浓硫酸的混合液，在快速搅拌下加入化合物6，使溶解完全，化合物6的浓度为0.5～9mol/L，在-10～10℃反应2～10h后，将反应液倒入0～4℃的水中搅拌，使沉淀生成完全，过滤取滤渣，干燥得中间体化合物5；
5）化合物4的制备：取体积百分数为90～95%的乙醇溶液，加入还原铁粉，混匀，搅拌下加入稀盐酸调节pH值为0.5～5，50～150℃加热10～40min分钟后，加入化合物5，使化合物5的浓度为0.5～2.5mol/L，微波加热至50～140℃反应完全后，调节pH至8～9，然后纯化产物得中间体化合物4；其中还原铁粉的摩尔量为化合物5的1～10倍；
6）化合物3的制备：取化合物4溶于无水乙醇，使化合物4的浓度为0.08～0.8mol/L，再加入异硫氰酸酯和三乙胺，混匀，微波加热至50～140℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物3；其中，异硫氰酸酯、三乙胺的摩尔量为化合物4的1～10倍、1～10倍；
7）化合物2的制备：取化合物3溶于甲醇，使化合物3的浓度为0.01～0.3mol/L，滴加碘乙烷，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物2；其中碘乙烷的摩尔量为化合物3的1～20倍；
8）化合物1的制备：取化合物2溶于乙醇中，使化合物2的浓度为0.01～0.3mol/L，加入R3R4NH，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化即得目标化合物1，即西地那非衍生物；其中R3R4NH的摩尔量为化合物2的1～10倍。
进一步的，步骤1）所述的纯化为减压蒸馏除去二氯甲烷。
进一步的，步骤2）所述的纯化为先减压蒸馏除去二氯甲烷，再将残留物用乙醇重结晶。
进一步的，步骤3）所述的纯化为减压蒸馏除去溶剂，残留物经蒸馏水洗涤、乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯。
进一步的，步骤5）所述的纯化为先过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯。
进一步的，步骤6）所述的纯化为先减压蒸馏除去无水乙醇，再将残留物用无水乙醇重结晶。
进一步的，步骤7）所述的纯化为减压蒸馏除去无水甲醇。
进一步的，步骤8）所述的纯化为先减压蒸馏除去乙醇，再将残留物用无水乙醇重结晶。
本发明的有益效果是：
(1)本发明方法极大地缩短了反应的时间，每一步的反应微波加热方法只需要5-30分钟，极大地提高了反应的效率；
(2)本发明方法操作简便，易于控制，整个合成过程中，各中间体基本无需纯化，可直接用于后续反应；
(3)在本发明方法中，反应物产率高，副反应少，得率高，产品纯度也高。
附图说明
图1是西地那非衍生物的结构；
图2是1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的电喷雾质谱图（ESI-MS）；
图3是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS；
图4是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS；
图5是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS；
图6是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的ESI-MS；
图7是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的ESI-MS；
图8是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的ESI-MS。
具体实施方式
西地那非衍生物的微波辅助制备方法的合成路线如下：
其中，化合物1为西地那非衍生物；R1选自甲基、乙基、丙基；R2选自H、甲基、乙基；R3和R4独立选自H、羟基、甲基、乙基、3-丙醇、苄基、吡啶甲基、四氢吡咯；
西地那非衍生物的微波辅助制备方法的具体步骤为：
1）化合物8的制备：取化合物9溶于二氯甲烷中，使化合物9的浓度为50～300mol/L，在-10～10℃条件下滴加氯化亚砜，混合均匀，20～200℃下反应完全后，减压蒸馏除去二氯甲烷，即得到中间体化合物8；其中氯化亚砜的摩尔量为化合物9的0.5～10倍；
2）化合物7的制备：取化合物8溶解于二氯甲烷中，使化合物8的浓度为50～500mol/L，加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，混匀，再滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，混匀，微波加热50～200℃反应完全后，减压蒸馏除去二氯甲烷，取残留物，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体经干燥即得中间体化合物7；其中4-二甲氨基吡啶、三乙胺、4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的摩尔量分别为化合物8的5～30%、0.8～2.5倍、0.8～2.5倍；
3）化合物6的制备：取化合物7溶于体积比为（20～80）:1的乙醇和双氧水混合液中，使化合物7的浓度为0.1～2mol/L，加入氢氧化钠，混匀，微波加热80～200℃反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，残留物经蒸馏水洗涤、乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯，得中间体化合物6；其中氢氧化钠的摩尔量为化合物7的1～2.5倍；
4）化合物5的制备：-10～10℃条件下，配制体积比为（1～5）:1的浓硝酸与浓硫酸的混合液，在快速搅拌下加入化合物6，使溶解完全，化合物6的浓度为0.5～9mol/L，在-10～10℃反应2～10h后，将反应液倒入0～4℃的水中搅拌，使沉淀生成完全，过滤取滤渣，干燥得中间体化合物5；
5）化合物4的制备：取体积百分数为90～95%的乙醇溶液，加入还原铁粉，混匀，搅拌下加入稀盐酸调节pH值为0.5～5，50～150℃加热10～40min分钟后，加入化合物5，使化合物5的浓度为0.5～2.5mol/L，微波加热至50～140℃反应完全后，调节pH至8～9，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯，得残留物即为中间体化合物4；其中铁粉的摩尔量为化合物5的1～10倍；
6）化合物3的制备：取化合物4溶于无水乙醇，使化合物4的浓度为0.08～0.8mol/L，再加入异硫氰酸酯和三乙胺，混匀，微波加热至50～140℃反应完全后，减压蒸馏除去无水乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为中间体化合物3；其中，异硫氰酸酯、三乙胺的摩尔量为化合物4的1～10倍、1～10倍；
7）化合物2的制备：取化合物3溶于甲醇，使化合物3的浓度为0.01～0.3mol/L，滴加碘乙烷，微波加热至50～150℃反应完全后，减压蒸馏除去无水甲醇，将残留物干燥得中间体化合物2；其中碘乙烷的摩尔量为化合物3的1～20倍；
8）化合物1的制备：取化合物2溶于乙醇中，使化合物2的浓度为0.01～0.3mol/L，加入R3R4NH，微波加热至50～150℃反应完全后，减压蒸馏除去乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为目标化合物1，即西地那非衍生物，其结构如附图1所示；其中R3R4NH的摩尔量为化合物2的1～10倍。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备
1）2-乙氧基苯甲酰氯的制备：将1mol2-乙氧基苯甲酸溶解于二氯甲烷中，使2-乙氧基苯甲酰氯浓度为100mol/L，冰浴条件下缓慢滴加1.1mol氯化亚砜，滴加完毕后，100℃回流反应30分钟，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-乙氧基苯甲酰氯，无需再纯化，直接后续反应；
2）1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的制备：取制备得到的7.5mmol2-乙氧基苯甲酰氯溶解于75μL二氯甲烷中，加入0.07g（0.574mmol）4-二甲氨基吡啶，0.5ml（6.8mmol）三乙胺，搅拌下缓慢滴加6.8mmol4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，微波加热100℃反应5分钟，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，少量乙醇重结晶，过滤后干燥，得到类白色1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，产率为80-85%；
3）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取制备得到的6mmol化合物1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺溶于40mL乙醇与双氧水的混合液中，其中，乙醇与双氧水的体积比为(20～80):1，加入6mmol氢氧化钠，搅拌溶解，微波加热120℃反应15分钟，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到类白色1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为85-90%；
4）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：冰浴条件下，配制体积比为(1～5):1的浓硝酸与浓硫酸的混合溶液5ml，快速搅拌下，加入4.3mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，搅拌溶解后，-10～10℃反应2～10h后，反应结束后将反应液直接倒入冰水中搅拌使沉淀生成完全，过滤干燥得1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为80-85%；
5）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取7mmol还原铁粉加入5mL体积百分数为90～95%的乙醇溶液，搅拌下加入稀盐酸调节pH至1，70℃加热15分钟，加入3.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，微波加热50～140℃反应20分钟，反应结束后，加入碳酸钠调pH至8-9，搅拌后过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压蒸馏除去乙酸乙酯，干燥得到1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为70-75%；
6）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的制备：取制备得到的3mmol化合物1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于30ml无水乙醇，加入4.5mmol异硫氰酸甲酯，1ml（7.6mmol）三乙胺，微波加热50～140℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水乙醇，残留物用无水乙醇重结晶，取晶体即为N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲，产率为75-80%；
7）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的制备：取制备得到的1.5mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲溶于20ml无水甲醇，滴加3mmol碘乙烷，微波50～150℃加热反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水甲醇，将残留物用少量乙醚淋洗，真空干燥得N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲，产率为85-90%；
8）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备：取制备得到的1.2mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲溶于20ml无水乙醇中，加入2.4mmol乙胺溶液，微波加热50～150℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为目标化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍，即西地那非衍生物，产率为87-90%。
实施例2
N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备
1）2-丙氧基苯甲酰氯的制备：将1mol2-丙氧基苯甲酸溶解于二氯甲烷中，使2-丙氧基苯甲酸浓度为100mol/L，冰浴冷却条件下缓慢滴加1.2mol氯化亚砜，滴加完毕后，100℃下回流反应30分钟，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到中间体2-丙氧基苯甲酰氯，无需再纯化，直接后续反应；
2）1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的制备：取7.5mmol2-丙氧基苯甲酰氯溶解于50μL二氯甲烷中，加入0.07g4-二甲氨基吡啶，0.5ml三乙胺，搅拌下缓慢滴加6.8mmol4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，微波加热100℃反应5分钟，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，少量乙醇重结晶，过滤后干燥，得到类白色1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，产率为80-84%；
3）1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取6mmol化合物1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺溶于40ml体积比为(20～80):1的乙醇与双氧水的混合液中，加入6mmol氢氧化钠，搅拌溶解，微波加热120℃反应25分钟，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率85-90%；
4）1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：冰浴条件下，配制体积比为(1～5):1的浓硝酸与浓硫酸的混合溶液5ml，快速搅拌下，加入4.3mmol化合物1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，搅拌溶解后，在-10～10℃反应2～10h后，将反应液直接倒入冰水中搅拌，使沉淀生成完全，过滤取滤渣，干燥得1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为85-90%；
5）1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取7mmol还原铁粉加入7mL体积百分数为90～95%的乙醇溶液，搅拌下加入稀盐酸调节pH至1，70℃加热15分钟，加入3.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，微波加热反应20分钟，反应结束后，加入碳酸钠调pH至8-9，搅拌后过滤除去不溶物，滤液减压浓缩有机溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取，合并有机相减压蒸馏除去溶剂，干燥得到中间体1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为70-75%；
6）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的制备：取3mmol化合物1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于30ml无水乙醇，加入4.5mmol异硫氰酸甲酯，1ml的三乙胺，微波加热50～140℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水乙醇，残留物用无水乙醇重结晶，取晶体即为N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基硫脲，产率为80-83%；
7）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的制备：制备得到的1.5mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基硫脲溶于20ml无水甲醇，滴加3mmol碘乙烷，微波加热50～150℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水甲醇，将残留物用少量乙醚淋洗，真空干燥得中间体N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲，产率为85-87%；
8）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备：制备得到的1.2mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲溶于20ml无水乙醇中，加入2.4mmol乙胺溶液，微波加热50～150℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为目标化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-丙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍，产率为86-88%。
实施例3
N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备
1）2-乙氧基苯甲酰氯的制备：将1mol2-乙氧基苯甲酸溶解于二氯甲烷中，使2-乙氧基苯甲酰氯浓度为50mol/L（即二氯甲烷用量为3mL），冰浴条件下缓慢滴加0.5氯化亚砜，滴加完毕后，20℃回流反应30分钟，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-乙氧基苯甲酰氯，无需再纯化，直接后续反应；
2）1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的制备：取制备得到的7.5mmol2-乙氧基苯甲酰氯溶解于15μL二氯甲烷中（即浓度为500mol/L），加入2.25mmol4-二甲氨基吡啶，19mmol三乙胺，搅拌下缓慢滴加19mmol4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，微波加热50℃反应10分钟，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，少量乙醇重结晶，过滤后干燥，得到类白色1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，产率为80%；
3）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取制备得到的6mmol化合物1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺溶于3mL乙醇与双氧水的混合液中，其中，乙醇与双氧水的体积比为(20～80):1，加入6mmol氢氧化钠，搅拌溶解，微波加热80℃反应20分钟，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到类白色1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为83%；
4）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：10℃条件下，配制体积比为(1～5):1的浓硝酸与浓硫酸的混合溶液0.5ml，快速搅拌下，加入4.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，搅拌溶解后，10℃反应2h后，反应结束后将反应液直接倒入冰水中搅拌使沉淀生成完全，过滤干燥得1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为81%；
5）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取1～35mmol还原铁粉加入7mL体积百分数为90～95%的乙醇溶液，搅拌下加入稀盐酸调节pH至5，50℃加热40分钟，加入3.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，微波加热140℃反应20分钟，反应结束后，加入碳酸钠调pH至8-9，搅拌后过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压蒸馏除去乙酸乙酯，干燥得到1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为75%；
6）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的制备：取制备得到的3mmol化合物1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于37.5ml无水乙醇，加入30mmol异硫氰酸甲酯，30mmol三乙胺，微波加热140℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水乙醇，残留物用无水乙醇重结晶，取晶体即为N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲，产率为80%；
7）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的制备：取制备得到的1.5mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲溶于5mL无水甲醇，滴加1.5mmol碘乙烷，微波150℃加热反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水甲醇，将残留物用少量乙醚淋洗，真空干燥得N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲，产率为85%；
8）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备：取制备得到的1.2mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲溶于4ml无水乙醇中，加入1.2mmol乙胺溶液，微波加热150℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为目标化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍，即西地那非衍生物，产率为88%。
实施例4
N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备
1）2-乙氧基苯甲酰氯的制备：将1mol2-乙氧基苯甲酸溶解于二氯甲烷中，使2-乙氧基苯甲酰氯浓度为300mol/L（即二氯甲烷用量为20mL），冰浴条件下缓慢滴加10mol氯化亚砜，滴加完毕后，200℃回流反应15分钟，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到2-乙氧基苯甲酰氯，无需再纯化，直接后续反应；
2）1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的制备：取制备得到的7.5mmol2-乙氧基苯甲酰氯溶解于150μL二氯甲烷中（即浓度为50mol/L），加入0.37mmol4-二甲氨基吡啶，6mmol三乙胺，搅拌下缓慢滴加6mmol4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，微波加热200℃反应5分钟，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，少量乙醇重结晶，过滤后干燥，得到类白色1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，产率为75%；
3）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取制备得到的6mmol化合物1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺溶于60mL乙醇与双氧水的混合液中，其中，乙醇与双氧水的体积比为(20～80):1，加入13mmol氢氧化钠，搅拌溶解，微波加热200℃反应10分钟，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物用蒸馏水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到类白色1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为85%；
4）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：-10℃条件下，配制体积比为(1～5):1的浓硝酸与浓硫酸的混合溶液10ml，快速搅拌下，加入4.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，搅拌溶解后，-10℃反应10h后，反应结束后将反应液直接倒入冰水中搅拌使沉淀生成完全，过滤干燥得1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为85%；
5）1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备：取1mmol还原铁粉加入1.4mL体积百分数为90～95%的乙醇溶液，搅拌下加入稀盐酸调节pH至0.5，150℃加热10分钟，加入3.5mmol1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，微波加热50℃反应30分钟，反应结束后，加入碳酸钠调pH至8-9，搅拌后过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并减压蒸馏除去乙酸乙酯，干燥得到1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，产率为74%；
6）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的制备：取制备得到的3mmol化合物1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮溶于3.75ml无水乙醇，加入3mmol异硫氰酸甲酯，3mmol三乙胺，微波加热50℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水乙醇，残留物用无水乙醇重结晶，取晶体即为N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲，产率为80%；
7）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的制备：取制备得到的1.5mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲溶于150mL无水甲醇，滴加30mmol碘乙烷，微波50℃加热反应，反应结束后，减压蒸馏除去无水甲醇，将残留物用少量乙醚淋洗，真空干燥得N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲，产率为87%；
8）N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的制备：取制备得到的1.2mmol化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲溶于120ml无水乙醇中，加入12mmol乙胺溶液，微波加热50℃反应，反应结束后，减压蒸馏除去乙醇，往残留物中加入乙醇重结晶，取结晶体即为目标化合物N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍，即西地那非衍生物，产率为85%。
下面对实施例中制备的产物进行电喷雾质谱（ESI-MS）图谱检测。
取实施例1中制备的目标产物西地那非衍生物及各中间体进行ESI-MS图谱检测，检测结果为：
图2是1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺的电喷雾质谱图（ESI-MS），从图中可以看出，在质荷比m/z331.3处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图3是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z311.5处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图4是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-硝基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z358.2处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图5是1-甲基-3-丙基-5-(2-乙氧基-5-氨基苯)-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z328.3处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图6是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基硫脲的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z399.1处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图7是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-S-乙基异硫脲的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z429.4处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致；
图8是N-[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶5-基)-4-乙氧基苯基]-N’-甲基-N’’-乙基胍的ESI-MS，从图中可以看出，在质荷比m/z412.3处可以发现一个强的分子离子峰(100%)，可以归属为该化合物的[M+H]+峰，这与理论计算值基本一致。
本发明是关于一种西地那非衍生物的微波辅助合成方法，是以应用微波辅助合成方式制备西地那非衍生物，开发出快速及高效的制备过程，其合成的化合物产率与纯度均更高；本发明具有极高的实用性和产业利用价值；需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但可以在形式上和细节上对其作出各种改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (8)
1.一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：
1)取结构式为的化合物9为原料，经氯化亚砜氯化，生成结构式为的化合物8；
2)取化合物8与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺在微波加热辅助及4-二甲氨基吡啶催化条件下，发生酰胺化反应，生成结构式为的化合物7；
3)化合物7在微波加热辅助条件下，发生环合反应，生成结构式为的化合物6；
4)化合物6在混酸条件下，发生单硝化反应，生成结构式为的化合物5；
5)化合物5在还原铁粉与盐酸条件下，发生硝基还原反应，生成结构式为的化合物4；
6)化合物4与异硫氰酸酯和三乙胺在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物3；
7)化合物3与碘乙烷在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物2；
8)化合物2与R3R4NH在微波加热辅助条件下，发生取代反应，生成结构式为的化合物1，即西地那非衍生物；
其中，R1选自甲基、乙基、丙基；R2选自H、甲基、乙基；R3和R4独立选自H、羟基、甲基、乙基、3-丙醇、苄基、吡啶甲基、四氢吡咯；
该制备方法具体包括以下步骤
1)化合物8的制备：取化合物9溶于二氯甲烷中，使化合物9的浓度为50～300mol/L，在-10～10℃条件下滴加氯化亚砜，混合均匀，20～200℃下反应完全后，将产物纯化，即得到中间体化合物8；其中氯化亚砜的摩尔量为化合物9的0.5～10倍；
2)化合物7的制备：取化合物8溶解于二氯甲烷中，使化合物8的浓度为50～500mol/L，加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，混匀，再滴加4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，混匀，微波加热50～200℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物7；其中4-二甲氨基吡啶、三乙胺、4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的摩尔量分别为化合物8的5～30％、0.8～2.5倍、0.8～2.5倍；
3)化合物6的制备：取化合物7溶于体积比为(20～80):1的乙醇和双氧水混合液中，使化合物7的浓度为0.1～2mol/L，加入氢氧化钠，混匀，微波加热80～200℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物6；其中氢氧化钠的摩尔量为化合物7的1～2.5倍；
4)化合物5的制备：-10～10℃条件下，配制体积比为(1～5):1的浓硝酸与浓硫酸的混合液，在快速搅拌下加入化合物6，使溶解完全，化合物6的浓度为0.5～9mol/L，在-10～10℃反应2～10h后，将反应液倒入0～4℃的水中搅拌，使沉淀生成完全，过滤取滤渣，干燥得中间体化合物5；
5)化合物4的制备：取体积百分数为90～95％的乙醇溶液，加入还原铁粉，混匀，搅拌下加入稀盐酸调节pH值为0.5～5，50～150℃加热10～40min分钟后，加入化合物5，使化合物5的浓度为0.5～2.5mol/L，微波加热至50～140℃反应完全后，调节pH至8～9，然后纯化产物得中间体化合物4；其中还原铁粉的摩尔量为化合物5的1～10倍；
6)化合物3的制备：取化合物4溶于无水乙醇，使化合物4的浓度为0.08～0.8mol/L，再加入异硫氰酸酯和三乙胺，混匀，微波加热至50～140℃反应完全后，将产物纯化得中间体化合物3；其中，异硫氰酸酯、三乙胺的摩尔量为化合物4的1～10倍、1～10倍；
7)化合物2的制备：取化合物3溶于甲醇，使化合物3的浓度为0.01～0.3mol/L，滴加碘乙烷，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化、干燥得中间体化合物2；其中碘乙烷的摩尔量为化合物3的1～20倍；
8)化合物1的制备：取化合物2溶于乙醇中，使化合物2的浓度为0.01～0.3mol/L，加入权利要求1中所述的R3R4NH，微波加热至50～150℃反应完全后，将产物纯化即得目标化合物1，即西地那非衍生物；其中R3R4NH的摩尔量为化合物2的1～10倍。
2.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤1)所述的纯化为减压蒸馏除去二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤2)所述的纯化为先减压蒸馏除去二氯甲烷，再将残留物用乙醇重结晶。
4.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤3)所述的纯化为减压蒸馏除去溶剂，残留物经蒸馏水洗涤、乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤5)所述的纯化为先过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取，取有机相，经减压蒸馏除去乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤6)所述的纯化为先减压蒸馏除去无水乙醇，再将残留物用无水乙醇重结晶。
7.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤7)所述的纯化为减压蒸馏除去无水甲醇。
8.根据权利要求1所述的一种西地那非衍生物的微波辅助制备方法，其特征在于：步骤8)所述的纯化为先减压蒸馏除去乙醇，再将残留物用无水乙醇重结晶。
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