[go: up one dir, main page]

CN103739547B - 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法 - Google Patents

2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103739547B
CN103739547B CN201410001737.5A CN201410001737A CN103739547B CN 103739547 B CN103739547 B CN 103739547B CN 201410001737 A CN201410001737 A CN 201410001737A CN 103739547 B CN103739547 B CN 103739547B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
reaction
methoxyl group
solvent
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410001737.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103739547A (zh
Inventor
王绍杰
范超
李兆林
陈绍磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningxia Kang Ya Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA, Shenyang Pharmaceutical University filed Critical KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Priority to CN201410001737.5A priority Critical patent/CN103739547B/zh
Publication of CN103739547A publication Critical patent/CN103739547A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103739547B publication Critical patent/CN103739547B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。该方法包括：以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，加入三氟乙酸经催化剂进行傅克-酰基化反应，蒸出溶剂后加入饱和氢氧化钾水溶液进行中和，抽滤得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。这种合成方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工艺环保，且更利于工业化生产。

Description

2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。
背景技术
糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合症。随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病患病率正在急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。截止到2003年，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者。糖尿病以长期高血糖为主要特征，由此引发的糖尿病并发症是糖尿病致残和致死的主要原因。据统计，糖尿病病人中有1／2以上者并发血管及神经病变；约有30％并发增生性视网膜病，其中1.2％可能发展至失明；30％～40％的1型糖尿病病人和15％～20％的2型糖尿病病人并发糖尿病肾病，并可由最初出现蛋白尿发展至高血压肾病综合征。因此，治疗和预防药物研究格外引入关注。
目前，研究人员发现糖尿病患者的细胞中通常醛糖还原酶的含量较高，如果能够抑制细胞中醛糖还原酶的增加，能够有效治疗和预防糖尿病，及其并发症。有研究指出具有如下结构式I的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸能够作为醛糖还原酶抑制剂使用。
在中国专利CN101058558A中公开了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，并给出了一种合成方法。该合成方法包括：以4-甲氧基苯胺和丙烯酸乙酯为原料合成3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体；以3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸中间体为原料，以多聚磷酸(PPA)为缩合剂合成6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)喹啉酮中间体；以6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)喹啉酮中间体为原料，加入溴乙酸乙酯N-烃化反应生产4-羰基-6甲氧基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中间体；以4-羰基-6甲氧基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯中间体为原料水解后添加2，3-二氯苯甲醛缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。上述合成方法的反应式如下所示：
上述方法在合成方法中，在合成中间体“6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)喹啉酮”时使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，并且多聚磷酸的使用倍量约为反应物“3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸”用量的20倍，这样就导致在后处理时需要用大量的碱水除去多聚磷酸才能使生成的产物解离出来，且反应时需要高温，该方法在实验室小规模制备6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)喹啉酮时尚且可以，但是在工业中进行大量生产时，虽然收率较高，但因产生的大量工业废水会导致对环境造成巨大污染，限制了工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，以降低环境污染。
为此，在本发明中提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，包括以下步骤：
1)6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成：
以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，加入催化剂进行傅克-酰基化反应后，蒸出溶剂，加入饱和氢氧化钾水溶液进行中和，抽滤得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；
2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成：
以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，其中可以使用的催化剂包括但不限于三氟乙酸、三氟化硼乙醚溶液、无水三氯化铝、四氯化锡的一种或几种，优选的三氟乙酸。蒸出溶剂的过程中根据所采用的催化剂不同，所蒸出的溶剂为三氟乙酸、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷二甲基亚砜溶剂中的一种或几种。
以下将结合具体实施方式分步骤说明本发明2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，其中在各步骤的原料配料过程中所提及的m为质量，v为体积。
在上述步骤1)中，中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮(结构如下式中结构式(2)所示)可以采用市售产品，也可以是在本申请的教导下，本领域技术人员选择适当的方式制备的。在本发明的一种优选实施方式中，合成中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的方法包括：将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(结构如下式中结构式(1)所示)和三氟乙酸按1∶1～10(m／v)比例混合，在72～82℃下回流反应0.5～8小时，反应终止后，在40～50℃，-0.05～-0.1MPa下蒸馏回收三氟乙酸，得中间产物A；上述反应中可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止。将中间产物A降温至-10℃～-2，搅拌条件下滴加饱和氢氧化钾水溶液，保持反应体系温度不高于30℃，至反应体系的PH为9～10时停止滴加饱和氢氧化钾水溶液，获得中间产物B；将中间产物B在室温下搅拌20～50min，抽滤后，将15～30％的乙醇按1∶0.5～5(m／v)比例加入，在抽滤的过程中优选多次水洗滤饼，更优选2次、3次或5次水洗滤饼，在50～80℃下搅拌1～3h，放置10～16h，再次抽滤后在40～60℃真空干燥2～5h，在抽滤的过程中优选多次用15～30％的乙醇冲洗滤饼，更优选2次、3次或5次冲洗滤饼，获得中间产物6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮。
上述反应的化学反应式如下：
在本发明中所提供的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的这种合成方法中，以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，通过傅克-酰基反应获得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮，这种方法避免了使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，步骤1)中所使用的原料1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮可以直接采用市售产品，优选地，该1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(结构如下式中结构式(2)所示)的合成方法包括：将氢化钠、N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺与第一有机溶剂在避光条件下，按1∶1∶1～10(m∶m∶v)比例混合，将氢化钠与第一有机溶剂按1∶1～60(m／v)比例混合，控温-10～50℃，得混合溶液A；将N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺与所述第一有机溶剂在避光条件下按1∶5～10(m／v)比例混合溶解，得混合溶液B；将混合溶液B按照氢化钠与N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺1∶5～10(m∶m)滴加至混合溶液A中，滴加过程中保持反应体系的温度为-10～0℃；滴加完毕后，将所得混合溶液在-10～50℃避光反应1-6h，反应终止后，向反应体系中加入与第一有机溶剂等体积的水搅拌，并调整反应体系pH至4～5，调整体系pH的步骤优选通过向反应体系中加入浓度为3～8％稀盐酸实现，向反应体系中加入第一有机溶剂1～2倍量的水搅拌，得混合体系A；上述反应中可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止。取混合体系A中有机层，清洗干燥，优选先用有机层水洗(1500ml×4)，再用饱和食盐水(1000ml)清洗，优选采用无水硫酸钠干燥10～16小时，然 后，-0.05～0.1MPa，20～30℃蒸馏脱出溶剂，获得中间产物C；在中间产物C中按1∶5～10(m／v)比例加入甲苯，室温搅拌0.5～3h，过滤，优选采用甲苯多次洗滤饼，例如2次，3次或更多次，然后在40～60℃真空干燥0.5～3h，获得1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成。上述所使用的N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺中卤素为氯或溴；上述所使用的第一有机溶剂优选包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺按1～5∶1(v∶v)比例混合的混合溶剂。在上述方法中采用分布混合获得混合体系A的方式可避免副反应物的产生，且使后处理操作简便。
上述反应的化学反应式如下：
上述反应式中X为卤素，更优选为氯或溴。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法中，步骤1)中的1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成反应中，所使用的N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺可以是市售产品，其中卤素为氯或溴。优选地，该N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺(结构如下式中结构式(3)所示)采用以下合成方法合成，步骤包括：将4-甲氧基苯胺(结构如下式中结构式(4)所示)、3-卤素丙酰氯(结构如下式中结构式(5)所示)、碱性物质和第二有机溶剂中1∶1.5～3∶1～2∶2～8(m∶m∶m∶v)比例混合，在-10～50℃，反应时间为0.5～6h，反应终止后，向反应体系中按4-甲氧基苯胺∶水=1∶2～10(m／v)比例加水搅拌，并将反应体系pH调整至4～5，优选地，调整反应体系pH的步骤通过加入浓度为5～15％稀盐酸实现，得混合体系B；上述反应中可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止。取混合体系B抽滤，优选滤饼先用水多次清洗，例如2次或3次，再用甲苯多次清洗，例如2次或3次。干燥获得N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺的合成，优选干燥采用，40～60℃真空干燥0.5～3h。在上述3-卤素丙酰氯中卤素为氯或溴；第二有机溶剂优选包括但不限于苯、甲苯、二甲苯的一种或几种；碱性物质优选包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺的一种或几种。
上述反应的化学反应式如下∶
上述反应式中X为卤素，优选为氯或溴。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法的步骤1)中合成N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺的步骤中将4-甲氧基苯胺、3-卤素丙酰氯、碱性物质在第二有机溶剂中混合的步骤包括：先将4-甲氧基苯胺和碱性物质溶解在部分第二溶剂中，获得混合溶液C；将3-卤素丙酰氯溶解在部分第二溶剂中，获得混合溶液D；将混合溶液D滴加至混合溶液C中，滴加过程中保持反应体系的温度不高于50℃；滴加完毕后，将所得混合溶液在-10～50℃下，优选20～30℃避光反应0.5-6h。采用这种方法混合各种原料具有后处理方便，且副产物易于除去的优点。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法步骤1)中，合成N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺中，使用的3-卤素丙酰氯可以是市售产品，其中卤素为氯或溴。优选地，该3-卤素丙酰氯的合成方法包括：以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，将三卤素丙酸、氯化亚砜、第三有机溶剂、N，N-二甲基甲酰胺按1∶1～5∶3～8∶0.002～0.1(m∶m∶v∶v)混合，在20～50℃，回流反应10min～6h，反应终止后，蒸馏排出反应体系中多余溶剂，获得3-卤素丙酰氯；第三有机溶剂为二氯甲烷和／或三氯甲烷，三卤素丙酸卤素为氯或溴。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法中合成3-卤素丙酰氯的步骤中蒸馏排出反应体系中多余溶剂的步骤包括：常压蒸馏排出1／4～2／3的反应体系中多余溶剂；将压力降至-0.05～-0.1MPa后排出剩余的反应体系中多余溶剂。采用这种方法蒸馏排出溶剂具有使溶剂回收量增加，降低成本的效果。
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法中，在步骤2)中，以中间体6-甲氧基-4-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤包括：将中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮(结构如下式中结构式(2)所示)、溴乙酸乙酯(结构如下式中结构式(6)所示)、缚酸剂和第四有机溶剂按照1∶1～5∶1～5∶3～10(m∶m∶m∶v)比例混合，并在50～100℃下反应2h～40h，反应终止后，减压蒸出1／4～2／3的溶剂，获得混合体系C；上述反应中可以通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止。将混合体系C在搅拌的条件下倒入0～5℃的冷水中，于0～30℃条件下搅拌使固体析出，优选搅拌20～50分钟，将固体析出物经水洗，优选多次水洗，例如2次或3次，40～60℃真空干燥2～5h，获得中间产物D；将中间产物D与混合溶剂E按照1∶5～20(m／v)比例混合，40～60℃打浆处理1～3h，静止10～16h，抽滤，优选用混合溶液E多次冲洗滤饼，例如冲洗2次或3次。然后清洗，40～60℃真空干燥0.5～3h，获得6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(结构如下式中结构式(7)所示)。所使用的第四有机溶剂优选包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种；混合溶剂E为乙酸乙酯和石油醚体积比为1∶2的混合溶液；缚酸剂优选包括但不限于无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种。
上述反应的化学反应式如下：
在上述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法中，在步骤2)中，以中间体6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(结构如下式中结构式(7)所示)为原料，经水解、缩合获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸(结构如下式中结构式(I)所示)的步骤包括：将6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第五有机溶剂中，获得混合溶液F；向混合溶液F中按照与6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯比例为1∶2～10(m／v)，优选为1∶3～8(m／v)比例加入5～15％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌水解10min～1h，反应终止后，按照与6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯比例为1∶1～1∶3(m／v)，优选为1∶1～2(m／v)加入2，3-二氯苯甲醛(结构如下式中结构式(8)所示)，室温缩合反应5～8h，反应终止后，优选通过TLC检测反应完全程度以判断反应是否终止。按照6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯∶氯化钠=1∶0.5～4(m∶m)比例加入氯化钠，升温至35～60℃，搅拌15～30min，冷却抽滤后，按抽滤所得物1∶5～15(m／v)比例分散于水中，在低于75℃下加热全溶，按照6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯∶活性炭1∶0.01～0.1(m／m)，搅拌15～45min，过滤得到滤液；在滤液中加入丙酮，并在低于40℃下调节反应体系的PH值至2.8～3.2，搅拌30～90min，冷却抽滤，优选用水多次冲洗滤饼，例如冲洗2次或3次，60～90℃下真空干燥至恒重，在固体产物中按1∶3～50(m／v)比例加入无水甲醇，30～50℃下搅拌1～2h，静止10～16h，抽滤，优选用甲醇多次冲洗滤饼，例如2次或3次，然后40～60℃下真空干燥1～3h，获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，所使用的第五有机溶剂优选包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
上述反应的化学反应式如下：
应用本发明2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，通过傅克-酰基化反应获得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮，这种方法避免了使用多聚磷酸(PPA)做缩合 剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
具体实施方式：
以下结合具体实施例1-3对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
如下实施例1至3反应的化学反应式如下：其中X为氯或溴。
实施例1
1.3-溴丙酰氯的合成
将三溴丙酸(485g，3.17mol)，氯化亚砜(490.3g，300ml)，二氯甲烷(1455ml)，N，N-二甲基甲酰胺(1.2ml)，加入3000ml反应瓶内，加毕，在室温回流条件下搅拌反应6小时，反应毕，先常压蒸出约1／2的溶剂，然后减压(0.1MPa)蒸除剩余溶剂，得金黄色油状液体，放冷备用。收率：100％。
2.N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺的合成
将4-甲氧基苯胺(300g，2.44mol)，碳酸氢钠(307.5g，3.66mol)，甲苯(600ml)加入3000ml反应瓶内，机械搅拌下滴加上步制得的3-溴丙酰氯(543.4g，3.17mol)的甲苯(600ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应2.5小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，补加水1000ml，然后用10％的盐酸调pH至4～5，抽滤，滤饼水洗(500ml×2)、甲苯洗(500ml×2)，50℃真空干燥2h，得白色粉末状固体579.7g，收率：92.2％，mp109.8-110.2℃。
3.1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成
将氢化钠(55.3g，1.61mol)，二氯甲烷(960ml)，N，N-二甲基甲酰胺(320ml)，加入3000ml三颈瓶内，保持温度在-5℃左右，避光搅拌。将N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺(320g，1.24mol) 溶于二氯甲烷960ml，N，N-二甲基甲酰胺(320ml)混合溶液中，并进一步滴加至上述的氢化钠的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺溶液中，保持温度在-5℃左右，滴毕，转移至室温，避光反应3h，TLC检测反应完全程度，反应毕，先滴加水500ml，搅拌，用5％稀盐酸调pH至4～5，再补加水1000ml，有机层水洗(1000ml×2)，饱和食盐水(500ml)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压(0.1MPa，25℃)蒸除溶剂，加入甲苯(120ml)室温搅拌1h，过滤，甲苯(60ml×2)洗滤饼，50℃真空干燥1h，得白色粉末固体186.7g，收率：85.0％，mp103.8-104.2℃。
4.6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成
将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(218g，1.23mol)，三氟乙酸(1308ml)加入反应瓶内，70℃下回流反应4小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，减压(0.1MPa，45℃)蒸除三氟乙酸，得红棕色稠状物，转移至-5℃环境下，搅拌下缓慢加入饱和氢氧化钾水液，保持反应瓶内温度不高于30℃，调PH至9～10，调毕，室温搅拌30min，抽滤，水洗(100ml×2)滤饼。用25％的乙醇400ml，在60℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，25％乙醇(80ml×2)洗滤饼，50℃真空干燥3h，得黄色固体88g，收率：40.4％。mp112.8-113.2℃。
5.6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的合成
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮(100g，0.56mo l)，溴乙酸乙酯(188.4g，1.13mol)，无水碳酸钾(116.7g，0.85mol)及N，N-二甲基甲酰胺(500ml)加入1000ml反应瓶内，80℃反应30h，TLC检测反应完全程度，反应毕，将反应液缓慢倒入搅拌下的1000ml冷水中，有大量黄色固体析出，然后室温搅拌30min，水洗(100ml×2)滤饼，50℃真空干燥3h。用乙酸乙酯：石油醚(1∶2)500ml，在50℃打浆1.5h，放置过夜，抽滤，用两者混合溶剂(100ml×2)洗滤饼，50℃真空干燥1h，得亮黄色固体127.8g，收率：86.7％。
6.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成
将6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(500g，1.9mol)于40℃下溶于5000ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入10％的氢氧化钠溶液3000ml，室温搅拌30min，TLC检测反应完全程度，反应毕，将2，3-二氯苯甲醛(333g，1.9mol)加入反应液中，室温反应7h，有大量黄白色固体析出。TLC检测反应完全程度，反应毕，加入氯化钠250g，升温至40℃，搅拌20min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(400ml×2)洗，后分散于5000ml水中，75℃下，加热至全溶，加入40g活性炭，搅拌30min后，热滤，滤液加入100ml丙酮，在40℃下调酸至3，有大量白色固体产生，搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(500ml×2)洗，80℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇3500ml，40℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，无水甲醇(500ml×2)洗滤饼，50℃下真空干燥2h，得白色固体108.8g，收率：73.5％，mp223.4-224.5℃，纯度99.7％。
对实施例1所制备的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸进行ESI质谱、红外分析和核磁分析，
质谱、红外分析数据：
ESI-MS(m／z)：391[M-1]-；IR(cm-1)3434，1716，1614，1531，1438，1365，1324；
核磁分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6)6：3.84(s，3H，-OCH3)，3.90(s，2H，-CH2-)，5.10(s，2H，-CH2COOH)，7.25(d，2H，-ArH)，7.34(dd，1H，-ArH)，7.46(d，2H，-ArH)，7.48(m，1H，-ArH)，7.61(d，1H，-ArH)，7.90(s，1H，olefin-H)，13C-NMR(DMSO-d6)δ：32.32，53.49，55.87，105.76，117.18，118.59，122.33，126.81，128.20，128.72，129.76，131.58，132.07，135.26，140.94，143.59，155.96，170.14，175.46ppm。
分析结果：由上述数据，经上述方法所制备的固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。
实施例2
1.3-溴丙酰氯的合成
将三溴丙酸(200.2g，1.30mol)，氯化亚砜(1001g，608ml)，二氯甲烷(1600ml)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)加入2000ml反应瓶内，加毕，50℃回流条件下搅拌反应10mim，反应毕，先常压蒸出约2／3的溶剂，然后减压(0.05MPa)蒸除剩余溶剂，得金黄色油状液体，放冷备用。收率：100％。
2.N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺的合成
将4-甲氧基苯胺(123.2g，1.00mol)，无水碳酸钾(246.4g，1.78mol)，甲苯(300ml)加入2000ml反应瓶内，机械搅拌下滴加3-溴丙酰氯(369.6g，2.16mol)的甲苯(200ml)溶液，滴毕，-10℃温度下搅拌反应6小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，补加水700ml，然后用10％的盐酸调pH至4～5，抽滤，滤饼水洗(200ml×2)、甲苯洗(200ml×2)，50℃真空干燥2h，得白色粉末状固体221.9g，收率：86.0％，mp109.5-110.8℃。
3.1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成
将氢化钠(48.4g，1.20mol)，二氯甲烷(2900ml)，加入5000ml三颈瓶内，保持温度在-0℃左右，避光搅拌，将N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺(480g，1.85mol)溶于二氯甲烷1800ml，滴加至上述的氢化钠的二氯甲烷溶液中，保持温度在-0℃左右，滴毕，转移至室温，避光反应2h，TLC检测反应完全程度，反应毕，先滴加水300ml，搅拌，用5％稀盐酸调pH至4～5，再补加水800ml，有机层水洗(1000ml×4)，饱和食盐水(500ml)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压(0.1MPa，25℃)蒸除溶剂，加入甲苯(100ml)室温搅拌1h，过滤，甲苯(40ml×2)洗滤饼，60℃真空干燥4h，得白色粉末固体123.4g，收率：81％，mp103.5-104.0℃。
4.6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成
将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(120.0g，0.68mol)，三氟乙酸(1200ml)加入反应瓶内，82℃回流反应0.5小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，减压(0.1MPa，40℃)蒸除三氟乙酸，得红棕色稠状物，转移至-10℃环境下，搅拌下缓慢加入饱和氢氧化钾溶液，保持反应瓶内温度为30℃，调PH至9～10，调毕，室温搅拌30min，抽滤，水洗(400ml×2)滤饼。用25％的乙醇100ml，在50℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，25％乙醇(40ml×2)洗 滤饼，50℃真空干燥5h，得黄色固体54.6g，收率：45.5％。mp111.2-112.8℃。
5.6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的合成
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮(53.4g，0.30mol)，溴乙酸乙酯(151.9g，0.91mol)，无水碳酸钾(82.8g，0.60mo l)及N，N-二甲基甲酰胺(300ml)加入1000ml反应瓶内，80℃反应40h，TLC检测反应完全程度，反应毕，将反应液缓慢倒入搅拌下的500ml冷水中，有大量黄色固体析出，然后室温搅拌30min，水洗(100ml×2)滤饼，50℃真空干燥5h。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)100ml，在50℃打浆1.5h，放置过夜，抽滤，用两者混合溶剂(50ml×2)洗滤饼，60℃真空干燥3h，得亮黄色固体64.8g，收率：82.0％。
6.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成
将6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(63.8g，0.24mol)于40℃下溶于800ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入15％的氢氧化钠溶液240ml，室温搅拌30min，TLC检测反应完全程度，反应毕，将2，3-二氯苯甲醛(54.6g，0.31mol)加入反应液中，室温反应8h，有大量黄白色固体析出。TLC检测反应完全程度，反应毕，加入氯化钠100g，升温至40℃，搅拌20min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(400ml×2)洗，后分散于5000ml水中，75℃下，加热至全溶，加入3g活性炭，搅拌30min后，热滤，滤液加入60ml丙酮，在40℃下调酸至3，有大量白色固体产生，搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(100ml×2)洗，80℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇600ml，40℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，无水甲醇(100ml×2)洗滤饼，50℃下真空干燥4h，得白色固体78.1g，经ESI质谱分析和核磁分析该白色固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。其收率：82.9％，mp222.4-224.3℃，纯度99.5％。
实施例3
1.3-溴丙酰氯的合成
将三溴丙酸(800.0g，5.23mol)，氯化亚砜(1244.7g，759ml)，二氯甲烷(3000ml)，N，N-二甲基甲酰胺(3ml)加入5000ml反应瓶内，加毕，50℃回流条件下搅拌反0.5小时，反应毕，先常压蒸出约1／4的溶剂，然后减压(0.3MPa)蒸除剩余溶剂，得金黄色油状液体，放冷备用。收率：100％。
2.N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺的合成
将4-甲氧基苯胺(360.4g，2.93mol)，碳酸钠(558.6g，5.27mol)，甲苯(1000ml)加入5000ml反应瓶内，机械搅拌下滴加上步制得的3-溴丙酰氯(752.5g，4.39mol)的甲苯(800ml)溶液，滴毕，室温搅拌反应2.5小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，补加水1500ml然后用10％的盐酸调pH至4～5，抽滤，滤饼水洗(300ml×2)、甲苯洗(700ml×2)，60℃真空干燥4h，得白色粉末状固体665.9g，收率：88.1％，mp109.1-110.6℃。
3.1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成
将氢化钠(148.5g，3.71mol)，二氯甲烷(2000ml)，N，N-二甲基甲酰胺(300ml)，加入反应瓶中，保持温度在-3℃左右，避光搅拌，将N-(4-甲氧基)苯基-3-溴丙酰胺(600.0g，2.32mol)溶于二氯甲烷1500ml，N，N-二甲基甲酰胺(600ml)混合溶液中，滴加至上述的氢化钠的二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺溶液中，保持温度在-3℃左右，滴毕，转移至室温，避光反应3h，TLC检测反应完全程度，反应毕，先滴加水600ml，搅拌，用5％稀盐酸调pH至4～5，再补加水2000ml，有机层水洗(2000ml×4)，饱和食盐水(1500ml)洗，无水硫酸钠干燥过夜。减压(0.1MPa，25℃)蒸除溶剂，加入甲苯(500ml)室温搅拌1h，过滤，甲苯(200ml×2)洗滤饼，60℃真空干燥4h，得白色粉末固体337.1g，收率：82.0％，mp103.1-103.9℃。
4.6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成
将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮(239.8g，1.35mol)，三氟乙酸(240ml)加入反应瓶内，72℃回流反应4小时，TLC检测反应完全程度，反应毕，减压(0.1MPa，45℃)蒸除三氟乙酸，得红棕色稠状物，转移至6℃环境下，搅拌下缓慢加入饱和氢氧化钾水液，保持反应瓶内温度20℃，调PH至9～10，调毕，室温搅拌30min，抽滤，水洗(200ml×2)滤饼。用25％的乙醇500ml，在60℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，25％乙醇(100ml×2)洗滤饼，50℃真空干燥5h，得黄色固体103.1g，收率：43.1％。mp111.8-112.7℃。
5.6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯的合成
将6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮(183.5g，1.04mol)，溴乙酸乙酯(345.8g，2.07mol)，碳酸氢钠(262.1g，3.12mol)及N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)加入3000ml反应瓶内，80℃反应27h，TLC检测反应完全程度，反应毕，将反应液缓慢倒入搅拌下的1000ml冷水中，有大量黄色固体析出，然后室温搅拌30min，水洗(300ml×2)滤饼，50℃真空干燥3h。用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)480ml，在50℃打浆2h，放置过夜，抽滤，用两者混合溶剂(150ml×2)洗滤饼，60℃真空干燥6h，得亮黄色固体214.7g，收率：78.4％。
6.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成
将6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯(150.0g，0.57mol)于40℃下溶于1500ml乙醇中，溶解后，稍冷，向反应液中加入8％的氢氧化钠溶液1500ml，室温搅拌30min，TLC检测反应完全程度，反应毕，将2，3-二氯苯甲醛(140.0g，0.80mol)加入反应液中，室温反应5h，有大量黄白色固体析出。TLC检测反应完全程度，反应毕，加入氯化钠150g，升温至40℃，搅拌20min，放冷至室温，抽滤，滤饼用丙酮(500ml×2)洗，后分散于2000ml水中，75℃下，加热至全溶，加入1.5g活性炭，搅拌30min后，热滤，滤液加入150ml丙酮，在40℃下调酸至3，有大量白色固体产生，搅拌1h，放冷至室温，抽滤，滤饼用水(100ml×2)洗，80℃下真空干燥至恒重，用无水甲醇500ml，40℃下搅拌1.5h，放置过夜，抽滤，无水甲醇(80ml×2)洗滤饼，60℃下真空干燥5h，得白色固体175.8g，经ESI质谱分析和核磁分析该白色固体产物为目标产物2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。其收率：80.0％，mp223.7-225.3℃，纯度99.9％。
由上述实施例1至3所提供的方法所制备的2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，其收率能够达到79.0％以上，纯度能够达到98％以上。且该合成方法，以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，通过傅克-酰基化反应获得中 间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮，这种方法避免了使用多聚磷酸(PPA)做缩合剂，减少了酸水的产生，并减少了去多聚磷酸所用碱水的量，减少了对环境的污染。同时，该反应无需高温处理条件温和，适用于大规模生产，可以用于工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法，其特征在于，其步骤为：
1)6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮的合成：
将1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮和三氟乙酸按m/v＝1∶1～10比例混合，回流反应0.5～8小时，反应终止后，在40～50℃，-0.05～-0.1MPa下蒸馏回收三氟乙酸，得中间产物A；
将所述中间产物A降温至-10～-2℃，搅拌条件下滴加饱和氢氧化钾水溶液，保持反应体系温度不高于30℃，至反应体系的PH为9～10时停止滴加所述饱和氢氧化钾水溶液，得中间产物B；
将所述中间产物B在室温下搅拌20～50min，抽滤后，获得所述中间产物6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；
2)2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成：以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成所述2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸；
所述催化剂为三氟乙酸；
i)其中以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料进行N-烃化处理的步骤为：将所述中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮、溴乙酸乙酯、缚酸剂和第四有机溶剂按m∶m∶m∶v＝1∶1～5∶1～5∶3～10比例混合，并在50～100℃下反应2h～40h，反应终止后，减压蒸出1/4～2/3的溶剂，获得混合体系C；
将所述混合体系C在搅拌的条件下倒入0～5℃的冷水中，于0～30℃条件下搅拌使固体析出，将固体析出物经水洗，40～60℃真空干燥2～5h，获得中间产物D；将中间产物D与混合溶剂E按照m/v＝1∶5～20比例混合，40～60℃打浆处理1～3h，静止10～16h，抽滤后清洗，40～60℃真空干燥0.5～3h，获得6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯；
所述第四有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种；
所述混合溶剂E为乙酸乙酯和石油醚体积比为1∶2的混合溶液；
所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种；
ii)其中以中间体6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯为原料，经水解、缩合获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的步骤为：
将所述6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯溶于第五有机溶剂中，获得混合溶液F；
向所述混合溶液F中按照与6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯比例为m/v＝1∶2～10比例加入5～15％的氢氧化钠水溶液，20～30℃搅拌水解10min～1h，反应终止后，按照与6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯比例为m/v＝1∶1～3比例加入2，3-二氯苯甲醛，室温缩合反应5～8h，反应终止后，按照6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯∶氯化钠为m∶m＝1∶0.5～4加入氯化钠，升温至35～60℃，搅拌15～30min，冷却抽滤后，按抽滤所得物m/v＝1∶5～15比例分散于水中，在低于75℃下加热全溶，按6-甲氧基-4-羰基-2，3二氢-1(4H)-喹啉乙酸乙酯∶活性炭为m/m＝1∶0.01～0.1加入活性炭，搅拌15～45min，过滤得到滤液；
在所述滤液中加入丙酮，并在低于40℃下调节反应体系的PH值至2.8～3.2，搅拌30～90min，冷却抽滤，60～90℃下真空干燥至恒重，在固体产物中按m/v＝1∶3～50比例加入无水甲醇，30～50℃下搅拌1～2h，静止10～16h，抽滤后40～60℃下真空干燥1～3h，获得2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸，
所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，进一步在抽滤步骤后向抽滤物中加入15～30％的乙醇，升温至50～80℃，搅拌1～3h，放置10～16h，再次抽滤后在40～60℃真空干燥2～5h，获得所述中间产物6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，原料1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮的合成方法为：
将氢化钠与第一有机溶剂按m/v＝1∶1～60比例混合，控温-10～50℃，得混合溶液A；
将N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺与第一有机溶剂在避光条件下按m/v＝1∶5～10比例混合溶解，得混合溶液B；
将所述混合溶液B按照氢化钠与N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺为m∶m＝1∶5～10滴加至所述混合溶液A中，滴加过程中保持反应体系的温度为-10～0℃；滴加完毕后，将所得混合溶液在-10～50℃避光反应1-6h；反应终止后，向反应体系中加入与第一有机溶剂等体积的水，搅拌，调节反应体系pH至3～6后，向反应体系中加入第一有机溶剂1～2倍量的水，搅拌，得混合体系A，静置，分层；
取所述混合体系A中有机层，清洗干燥后，-0.05～0.1MPa，20～30℃蒸馏脱出溶剂，获得中间产物C；
在所述中间产物C中按m/v＝1∶5～10比例加入甲苯，室温搅拌0.5～3h，过滤后于40～60℃真空干燥0.5～3h，获得所述1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮；
所述第一有机溶剂为二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺按v∶v＝1～5∶1比例混合的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺的合成方法为：
将4-甲氧基苯胺、3-卤素丙酰氯、碱性物质和第二有机溶剂中按m∶m∶m∶v＝1∶1.5～3∶1～2∶2～8比例混合，在-10～50℃，反应时间为0.5～6h，反应终止后，向反应体系中按4-甲氧基苯胺∶水为m/v＝1∶2～10比例加水搅拌，并将反应体系的pH调至4～5，得混合体系B；取所述混合体系B抽滤清洗干燥，获得所述N-(4-甲氧基)苯基-3-卤素丙酰胺；
所述第二有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯的一种或几种；
所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述将4-甲氧基苯胺、3-卤素丙酰氯、碱性物质和第二有机溶剂混合的步骤为：
将所述4-甲氧基苯胺和所述碱性物质溶解在部分所述第二溶剂中，获得混合溶液C；将3-溴丙酰氯溶解在部分所述第二溶剂中，获得混合溶液D；
将所述混合溶液D滴加至所述混合溶液C中，滴加过程中保持反应体系的温度不高于50℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述3-卤素丙酰氯的合成方法为：以N，N-二甲基甲酰胺为催化剂，将三卤素丙酸、氯化亚砜、第三有机溶剂、N，N-二甲基甲酰胺按m∶m∶v∶v＝1∶1～5∶3～8∶0.002～0.1混合，在20～50℃，回流反应10min～6h，反应终止后，蒸馏排出反应体系中多余溶剂，获得所述3-卤素丙酰氯；
所述第三有机溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，蒸馏排出反应体系中多余溶剂的步骤为：
常压蒸馏排出1/4～2/3的所述反应体系中多余溶剂；
将压力降至0.05～0.3MPa后排出剩余的所述反应体系中多余溶剂。
CN201410001737.5A 2014-01-03 2014-01-03 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法 Active CN103739547B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001737.5A CN103739547B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410001737.5A CN103739547B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103739547A CN103739547A (zh) 2014-04-23
CN103739547B true CN103739547B (zh) 2015-09-02

Family

ID=50496635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410001737.5A Active CN103739547B (zh) 2014-01-03 2014-01-03 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103739547B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113372268B (zh) * 2021-07-06 2023-10-17 宁夏康亚药业股份有限公司 4-氧代-6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-1(4h)喹啉乙酸代谢产物
CN116273169B (zh) * 2021-12-20 2024-11-01 安庆莱霆光电科技有限公司 负载型催化剂及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0778065B2 (ja) * 1990-07-06 1995-08-23 杏林製薬株式会社 （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法
SK11852003A3 (sk) * 2001-03-30 2004-07-07 Pfizer Products Inc. Derivát pyridazinónu ako inhibítor aldózreduktázy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP4879745B2 (ja) * 2003-10-03 2012-02-22 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換イソキノリノン
JP4932730B2 (ja) * 2004-11-24 2012-05-16 アボット・ラボラトリーズ バニロイド受容体サブタイプ１（ｖｒ１）受容体を阻害するクロマニル尿素化合物およびその使用
CN101058558B (zh) * 2007-05-28 2013-04-10 沈阳药科大学 具有醛糖还原酶抑制活性的4-氧代-1(4h)-喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
CN101497589B (zh) * 2009-02-26 2012-08-29 沈阳药科大学 一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103739547A (zh) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103304512A (zh) 一种非布索坦的制备方法
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN102964323B (zh) 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
CN107235958A (zh) 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法
CN101717359B (zh) 吲达帕胺的合成方法
CN102030716A (zh) 一种吉非替尼的制备方法
CN102267994B (zh) 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法
CN103739547B (zh) 2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4h)-喹啉基]乙酸的合成方法
CN106800536A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN107235959A (zh) 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法
CN102395582A (zh) 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
CN104072426B (zh) 一种抗癌药物的制备方法
CN101418005B (zh) 合成普卢利沙星的新方法
CN103450092B (zh) 一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成方法
CN111393423A (zh) 一种依匹哌唑杂质化合物及其制备方法
CN106117247B (zh) 一种2‑甲基‑1,2,3,9‑四氢苯并[b]吡咯[1,4]‑噻嗪‑1,3‑二酮类化合物的制备方法
CN106916148B (zh) 一种合成依匹哌唑的方法
CN104876911A (zh) 一种简易的方法合成德拉沙星
CN102775401B (zh) 一种美洛昔康的合成方法
CN107011288A (zh) 一种阿立哌唑中间体1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN112552261B (zh) 左氧氟沙星及其中间体的制备方法
CN113045475A (zh) 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
CN112552260B (zh) 左氧氟沙星及其中间体的制备方法
CN104478852A (zh) 新型重氮基苯并噻喃酮类光敏保护基及合成方法
CN101613317B (zh) 治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No.

Co-patentee after: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd

Patentee after: Shenyang Pharmaceutical University

Address before: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No.

Co-patentee before: Kangya Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Ningxia

Patentee before: Shenyang Pharmaceutical University