CN1037346C

CN1037346C - 降血糖的脒类和胍类的制备方法

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Publication number: CN1037346C
Application number: CN90103295A
Authority: CN
Inventors: 巴拉苏布拉曼尼安·戈帕兰
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1998-02-11
Anticipated expiration: 2005-06-29
Also published as: CN1057648A

Abstract

本发明涉及制备可用作降血糖剂的如下所示的式Ⅰ化合物及其盐的方法，在式Ⅰ中：n＝0或1，R₁和R₂各为脂肪族基团或环烷基，或者NR₁R₂为可被取代的杂环，R₃为烷基、环烷基或可被取代的氨基，R₅为脂肪族基团，R₆为H、可被取代的脂肪族基团或环烷基，或者R₃和R₅与它们所连的氮原子和碳原子一起形成可被取代的杂环，或者R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成可被烷基取代的杂环，R₇为可被取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷亚磺酰基、烷磺酰基、烷氧羰基、三氟甲基或氰基。

Description

降血糖的脒类和胍类的制备方法

本发明涉及制备可作为抗糖尿病药剂特别是降血糖药剂使用的新治疗剂的方法。

本发明提供具有式I的化合物及其可药用盐；其中n＝0或1；

R₁和R₂可相同或不同，为：(a)含有1至3个碳原子的脂肪族基团，所述脂肪族基团可被甲氧基取代；(b)含3至7个碳原子的环烷基；或(c)R₁和R₂与它们所连的氮原子一起形成一个可被取代的式II杂环；

其中R₈代表H或含1至3个碳原子的烷基；B代表2至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基中间可插有氧、硫、亚磺酰基或可被含1至3个碳原子的烷基取代的氮，所述亚烷基可被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代，或者该亚烷基的两个相邻碳原子上的取代基形成一个苯环；或者B代表3个碳原子的亚烯基；

R₃为含1至7个碳原子的直链或支链烷基，或含3至7个碳原子的环烷基，或式III的基团；

其中R₄和R₄′相同或不同，为H或含1至4个碳原子的烷基；

R₅为H或1至4个碳原子的直链或支链脂肪族基团，所述脂肪族基团可被甲氧基取代；

R₆为：(a)H；(b)1至6个碳原子的直链或支链脂肪族基团，该基团可被以下基团取代，羟基或其酰化衍生物、含1至3个碳原子的烷氧基、含1至3个碳原子的烷硫基、可被烷基化的氨基、含3至7个碳原子的碳环基、或氰基；或(c)含3至7个碳原子的环烷基环其条件是当NR₁R₂是二烷基氨基而R₃是式III的基团时R₄、R₄′、R₅或R₆中的至少一个不是氢；

或R₃基团和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式IV的杂环；其中R₆如前面所限定；R₉和R₁₀相同或不同，为H或可被甲氧基取代的1至4个碳原子的烷基；D为氧亚乙基，其中的氧原子与带有R₉和R₁₀基团的碳原子键接，或者D为2至5个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个1至3个碳原子的烷基取代；

或R₆基团和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V的杂环；

其中R₆如前所述；R₁₁为H或含1或2个碳原子的烷基；E为2至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代；

或者R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成式VI的杂环；

其中G为4或5个碳原子的亚烷基，该亚烷基中间可插入氧、硫或可被含1至3个碳原子的烷基取代的氮，所述亚烷基可一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代；

R₇代表H或一个或多个可有可无的取代基，这些取代基选自：卤素、含1至4个碳原子且可被甲硫基取代的烷基、含1至3个碳原子的烷氧基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷磺酰基、共含2或3个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基或氰基。

优选的式I化合物中若n＝0，则R₁和R₂可相同也可不同，选自(a)被甲氧基取代的1至3个碳原子的烷基；(b)烯丙基；或(o)环己基。在特别优选的式I化合物中若n＝0，则R₁和R₂均为烷基、烯丙基或2-甲氧基乙基；或者R₁为甲基，R₂为2-甲氧基乙基或环己基。在尤其优选的式I化合物中若n＝0，则基团NR₁R₂为二甲氨基、二乙氨基、二烯丙基氨基、(2-甲氧基乙基)甲氨基、环己基甲氨基或双(2-甲氧基乙基)氨基。

在优选的式I化合物中若n＝0，基团NR₁R₂为式II所示的杂环，则R₃代表H或甲基，B代表一个选自下列基团的基团：-(CH₂)_a-、-CHMeCH_a-、邻亚苯基、-(CH₂)₃-、-CH₂CHMeCH₂-、-(CH₃)₄-、-CH₂OCH₃-、-CHMeOCHMe-、-CH₂SCH₂-、-CH₂S(O)CH₂-、-CH₃NMeCH₂-、或-CH＝CHCH₂-。在尤其优选的式I化合物中若n＝0，基团NR₁R₂为式II的基团，则基团NR₁R₂为1-吡咯烷基、2-甲基-1-吡咯烷基、哌啶子基、4-甲基哌啶子基、1-六氢吖庚因基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、硫杂吗啉代、硫杂吗啉代-1-氧化物、2-异二氢吲哚基、4-甲基-1-哌嗪基或1-(1，2，5，6-四氢)吡啶基。在优选的式I化合物中若n＝1，则基团NR₁R₂为吗啉代或硫杂吗啉代。

在优选的式I化合物中若R₃为烷基，则该R₃基团含有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基)。在优选的式I化合物中若R₃基团为环烷基，则该环烷基为环己基。

在优选的式I化合物中若R₃为式III的基团，则R₄和R₄′为H、甲基或乙基(例如R₃为氨基、甲氨基、二甲氨基或乙氨基)。

在优选的式I化合物中若R₅基团不构成杂环的一部分，则该R₅基团为H或含1至3个碳原子的烷基(例如甲基或乙基)，该烷基可被甲氧基(例如R₅为甲氧基乙基)或烯丙基取代。

在优选的式I化合物中，R₆为H或含1至5个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基)，该烷基可被下列基团取代：羟基(例如R₆为2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、2-羟基-2-甲基丙基、或2，3-二羟基丙基)、羟基的酰化衍生物如乙酰氧基或苯甲酰氧基(例如R₆为2-乙酰氧基乙基或2-苯甲酰氧基乙基)、甲氧基(例如R₆为2-甲氧基乙基)、甲硫基(例如R₆为2-甲硫基乙基)、二甲氨基(例如R₆为2-二甲氨基乙基)、苯基(例如R₆为苄基或2-苯基乙基)、或氰基(例如R₆为2-氰基乙基)；或者R₆，为含3至6个碳原子的直链或支链烯基(例如R₆为烯丙基或2-甲基烯丙基)。

在优选的式I化合物中若R₆为环烷基，则R₆含5或6个碳原子(例如R₆为环戊基或环己基)。

在特别优选的式I化合物中，若基团R₃和R₅与它们所连的氮原子和碳原子一起不构成一个杂环，则基团-N＝C(R₃)NR₅R₆为：

乙脒基、

N-甲基乙脒基、

N，N-二甲基乙脒基、

N，N-二乙基乙脒基、

N-(2-乙酰氧基乙)乙脒基、

N-丁基乙脒基、

N-戊基乙脒基、

N-甲基丙脒基、

N，N-二甲基丙脒基、

N-乙基丙脒基、

丁脒基、

N-甲基丁脒基、

N，N-二甲基丁脒基、

N-乙基丁脒基、

异丁脒基、

N-甲基异丁脒基、

N，N-二甲基异丁脒基、

戊脒基、

N-甲基戊脒基、

N，N-二甲基戊脒基、

新戊脒基、

N-甲基新戊脒基、

N，N-二甲基新戊脒基、

N-甲基己脒基、

N-甲基环己烷甲脒、

二氨基亚甲基氨基、

N-甲基胍基、

N，N-二甲基胍基、

N，′-二甲基胍基、

N-乙基胍基、

N-丁基胍基、

N-乙基-N-甲基胍基、

N，-二乙基胍基、

N，Ｎ′-二乙基胍基、

N，N′，N′-三甲基胍基、

1，1，3，3-四甲基胍基、

N-乙基-N′-甲基胍基、

1-乙基-1，3，3-三甲基胍基、

1-丁基-1，3，3-三甲基胍基、

N-甲基-N-丙基胍基、

N-丁基-N-甲基胍基

N-仲丁基-Ｎ′-甲基胍基、

N-叔丁基-N′-甲基胍基、

N-异丁基-N′-甲基胍基、

N-丁基-N-甲基胍基、

N-丁基-N′-乙基胍基、

N-甲基-N′-戊基胍基、

N-环戊基-N′-甲基胍基、

N-(2-甲氧基乙基)胍基、

N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胍基、

N-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基胍基、

N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胍基、

N，N-双(2-甲氧基乙基)胍基、

N-甲基-N-(2-甲硫基乙基)胍基、

N-烯丙基-N-甲基胍基、

N-烯丙基-N′-甲基胍基、

1-烯丙基-1，3，3-三甲基胍基、

N，-二烯丙基胍基。

在一组优选的式I化合物中，若基团R₃和R₅与它们所连的碳原子和氮原子一起构成式IV的杂环，则R₉和R₁₀可相同也可不同，为H或含1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基或异丙基)，该烷基可被甲氧基取代(例如R₉和/或R₁₀为甲氧基乙基)；D选自-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CMe₂-或-O(CH₂)₂-；R₆基团优选为H、甲基、乙基、异丙基、环己基、2-氰基乙基、2-乙酰氧基乙基或2-甲氧基乙基。在特别优选的式I化合物中，式IV代表：

2-吡咯烷亚基、

1-甲基-2-吡咯烷亚基、

3-甲基-2-吡咯烷亚基、

1-乙基-2-吡咯烷亚基、

1-异丙基-2-吡咯烷亚基、

1-环己基-2-吡咯烷亚基、

1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷亚基、

1，3-二甲基-2-吡咯烷亚基、

5，5-二甲基-2-吡咯烷亚基、

1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基、

1，5，5-三甲基-2-吡咯烷亚基、

3-异丙基-1-甲基-2-吡咯烷亚基、

1-乙基-3，3-二甲基-2-吡咯烷亚基、

3，3-二乙基-1-甲基-2-吡咯烷亚基、

2-哌啶亚基、

1，3-二甲基-2-哌啶亚基、

1-乙基-2-哌啶亚基、

1-异丙基-2-哌啶亚基、

1-(2-氰基乙基)-2-哌啶亚基、

1-(2-乙酰氧基乙基)-2-哌啶亚基、

3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-哌啶亚基、

2-六氢吖庚因亚基、

1-甲基-2-六氢吖庚因亚基、

2-八氢吖辛因亚基、或

3-吗啉亚基。

在另一组优选的式I化合物中，若基团R₃和R₅与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V的杂环，则E为-CH₂CH₂-、-CMe₂CH₂-、-CHMeCHMe-、-(CH₂)₂-、-CHMeCH₂-、或-(CH₂)₄-，Rn为H、甲基或乙基，R₆为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-羟基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-苯甲酰氧基乙基、2-甲氧基乙基、环己基、苄基、苯乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丙基或2-二甲氨基乙基。在特别优选的式I化合物中，式V代表：

2-咪唑烷亚基、

1-甲基-2-咪唑烷亚基、

4-甲基-2-咪唑烷亚基、

4，4-二甲基-2-咪唑烷亚基、

4，5-二甲基-2-咪唑烷亚基、

1-乙基-2-咪唑烷亚基、

1-丙基-2-咪唑烷亚基

1-异丙基-2-咪唑烷亚基、

1-正丁基-2-咪唑烷亚基、

1-异丁基-2-咪唑烷亚基、

1-戊基-2-咪唑烷亚基、

1-烯丙基-2-咪唑烷亚基、

1-(2-甲基烯丙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-羟基乙基)-3-甲基-2-咪唑烷亚基、

1-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-苯甲酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑烷亚基、

4，5-二甲基-1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-甲氢基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑烷亚基、

1-环己基-2-咪唑烷亚基、

1-苄基-2-咪唑烷亚基、

1-(2-苯基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-二甲氨基乙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(3-羟基丙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2一羟基丙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2-羟基丁基)-2-咪唑烷亚基、

1-(2，3-二羟基丙基)-2-咪唑烷亚基、

1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基、

1，3-二乙基-2-咪唑烷亚基、

1-乙基-3-甲基-2-咪唑烷亚基、

1-丁基-3-甲基-2-咪唑烷亚基、

1-异丙基-4，4-二甲基-2-咪唑烷亚基、

1-甲基-2-全氢嘧啶亚基、或

1，3-二氮杂环庚烷-2-亚基。

在优选的式I化合物中，若R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成式VI的杂环，则G代表的基团选自-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-(CH₂)₂NMe(CH₂)₂-、-(CH₂)₂CHMe(CH_a)₂-、或-CH₂CHM_eOCHM_eCH₂- 。在特别优选的化合物中，基团NR₅R₆为1-吡咯烷基、哌啶子基、4-甲基哌啶子基、吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、硫杂吗啉代或-4-甲基-1-哌嗪基。在特别优选的式I化合物中，若R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成式VI的杂环，则基团-N＝C(R₂)NR₅R₆为：

N，N-(3-氧杂五亚甲基)胍基、

1，1-二甲基-3，3-(3-氧杂五亚甲基)胍基、

N，N-(2，4-二甲基-3-氧杂五亚甲基)胍基、

N，N-(3-硫杂五亚甲基)胍基、

N，N-(3-甲基五亚甲基)胍基、

N，-(N-甲基-3-氮杂五亚甲基)胍基、

N-甲基-N′，N′-四亚甲基胍、

N，N-五亚甲基胍基、

1，1-二甲基-3，3-五亚甲基胍基。

在优选的式I化合物中，R₇代表H或1个或多个取代基(优选1个或2个取代基)，这些取代基选自氟、氯、甲基、乙基、异丁基、甲硫基甲基、甲氧基、甲氧羰基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基、三氟甲基或氰基。

具体的式I化合物是下列化合物及其可药用盐

4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-乙基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-异丙基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(2-六氢吖庚因亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-六氢吖庚因亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(2-八氢吖辛因亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-乙基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷亚基氨基〕苯基)吗

啉

4-〔2-(1-环己基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(3，3-二甲基-1-乙基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗

啉

4-〔2-(3，3-二乙基-1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗

啉

4-〔2-(3-异丙基-1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔3-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔3-甲基-2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-甲基-2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔5-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔6-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-乙基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔3-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-氯-2-(2-哌啶亚基氯基)苯基〕吗啉

4-〔4-氯-2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔5-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔6-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-氟-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-氟-2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-甲氧基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-甲氧羰基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔4-甲磺酰基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔1-(2-乙酰氧基乙基)-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗

啉

4-(2-〔1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-哌啶亚基氨基)苯

基〕吗啉

4-〔2-(3-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-(2-吗啉代苯基)-N′-丙基乙脒

N-正丁基-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-正戊基-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-(2-乙酰氧基乙基)-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N，N-二乙基-N′-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)丙脒

N-乙基-N′-(2-吗啉代苯基)丙脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)丙脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)丁脒

N-乙基-N′-(2-吗啉代苯基)丁脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)丁脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)-2-甲基丙脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)-2-甲基丙脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)戊脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)戊脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)新戊脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)新戊脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)己脒

N-甲基-N′-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕丁脒

N-甲基-N′-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕新戊脒

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)环己烷甲脒

N-甲基-N′-(2-哌啶子基苯基)新戊脒

1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-(2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔2-(1-乙基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔4-氯-2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔3-甲基-〔1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔2-(1，3-二甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔2-(1-甲基-2-六氢吖庚因亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔4-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔4-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔3-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔6-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕六氢吖庚因

2，6-二甲基-4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉

4-甲基-1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕-1，2，5，6-四氢吡啶

2-甲基-1-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吡咯烷

2-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕异二氢吲哚

4-〔2-(1-甲基-2-哌啶亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

4-〔4-甲基-2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

N-(2-甲氧基乙基)-N-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕甲胺

N-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕二甲胺

N-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕二烯丙基胺

N-环己基-N-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕甲胺

N-〔2-(2-哌啶亚基氨基苯基)-双(2-甲氧基乙基)胺

4-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗

啉

1-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基)苯基〕哌啶

1-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基)苯基〕-4-甲基哌

嗪

1-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基)苯基〕吡咯烷

4-〔4-甲基-2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕

吗啉

1-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(1，3-二甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕哌啶

4-〔2-(5，5-二甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔1，5，5-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉

N-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕双(2-

甲氧基乙基)胺

N-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-(5-甲基-2-吗啉代苯基)乙脒

N-(2-吗啉代苯基)丙脒

N-(2-吗啉代苯基)丁脒

N-(2-吗啉代苯基)异丁脒

N-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)异丁脒

N-(5-氟-2-吗啉代苯基)异丁脒

N-(2-吗啉代苯基)戊脒

N-(2-吗啉代苯基)新戊脒

4-(2-〔1-(氰乙基)-2-哌啶亚基氨基〕苯基)吗啉

4-〔2-〔3-吗啉亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苄基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苄基〕吗啉

4-〔4-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苄基〕吗啉

4-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苄基〕吗啉

N-甲基-N′-(2-吗啉代甲基苯基)新戊脒

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-4-氟苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-3-甲基苯基〕吗

啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-4-甲基苯基〕吗

啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-5-甲基苯基〕吗

啉

4-〔4-氯-2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗

啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-4-甲氧基苯基〕

吗啉

4-〔4，5-二甲氧基-2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)

苯基〕吗啉

1-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吡咯烷

1-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-3-甲基苯基〕吡

咯烷

1-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕哌啶

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

2，6-二甲基-4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯

基〕吗啉

N-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕二乙胺

1-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕-2-甲基吡

咯烷

4-〔3-氯-2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

1-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-4-甲基苯基〕吡

咯烷

N-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕-双(2-

甲氧基乙基)胺

4-〔2-(1，3-二乙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-6 -甲基苯基〕吡

咯烷

4-〔2-(1-乙基-3-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-正丁基-3-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑烷亚基氨

基〕苯基)吗啉

2-(2-吗啉代苯基)-1，1，3，3-四甲基胍

1-乙基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍

1-烯丙基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍

1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍

1-戊基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍

4-(2-〔1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕

苯基)吗啉

4-(2-〔1-甲基-3-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯

基)吗啉

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)吗啉-4-甲脒

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)哌啶-1-甲脒

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉-

1-氧化物

4-〔2-(2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-乙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-正丙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-异丙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-正丁基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-异丁基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-戊基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-烯丙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕-4-(2-〔1-

(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉

4-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕-3-甲基苯

基)吗啉

4-(2-〔1-(2-甲氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗

啉

4-〔2-(1-环己基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(1-苄基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔1-(2-苯基乙基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔1-(2-二甲氨基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕

吗啉

4-(2-(1-(2，3-二羟基丙基)-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕

吗啉

4-(2-〔1-(2-甲基烯丙基)-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗

啉

N-〔2-(1-甲基1-咪唑烷亚基氨基)苯基〕双(2-甲氧基乙

基)胺

N-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)双

(2-甲氧基乙基)胺

4-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

1-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吡咯烷

4-〔2-(1-正丁基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-3-甲基苯基〕吗啉

4-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-4-甲基苯基〕吗啉

1-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吡咯

烷

1-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)-2-

甲基吡咯烷

4-〔4-甲基-2-(1-正丁基-2-咪唑烷亚基)苯基〕吗啉

1-〔2-(2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕哌啶

1-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)-3-甲基苯基〕哌啶

4-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)硫杂

吗啉

1-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)哌啶

4-(2-〔1-(3-羟基丙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉

4-(2-〔1-(2-羟基丙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉

4-(2-〔1-(2-羟基丁基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉

4-(2-〔1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯

基)吗啉

4-〔2-(4-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-〔2-(4，5-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉

4-(2-〔4，5-二甲基-1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕

苯基)吗啉

4-〔2-(1-异丙基-4，4-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕

吗啉

4-〔2-(1-甲基全氢嘧啶-2-亚基氨基)苯基〕吗啉

2-(2-吗啉代苯基亚氨基)-1，3-二氮杂环庚烷

1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，3-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，3，3-三甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-乙基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1，3-二乙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

4-(2-〔1-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)

吗啉

4-(2-〔1-(2-苯甲酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)

吗啉

1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-哌啶子基苯基)胍

1-(2-甲硫基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-正丙基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-环戊基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)吡咯烷-1-甲脒

1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-乙基胍

1，3-二甲基-2-(5-氯-2-吗啉代苯基)胍

1-烯丙基-2-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕-3-甲基胍

1，3-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍

4-(2-〔1-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕-4-甲基苯基)

吗啉

1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)-3-正戊基胍

1-正丁基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-正丁基-2-(6-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-正丁基-2-(5-氟-2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-正丁基-2-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-异丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-仲丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-叔丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-烯丙基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍

1-正丁基-2-(2-硫杂吗啉代苯基)-3-甲基胍

1，1-二甲基-2-(2-吗啉代-5-三氟甲基苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-氰基-2-吗啉代苯基)胍

1，3-二正丙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(6-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(4-氯-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(3-氯-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲氧基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(4-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1二甲基-2-(5-乙基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲硫基甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二乙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-正丁基-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-双(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

N-(2-吗啉代苯基)吗啉-4-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)吡咯烷-1-甲脒

1，1-二甲基-2-(2-哌啶子基苯基)胍

1，1-二甲基-2-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕胍

1，1-二甲基-2-(2-硫杂吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(2-二甲氨基苯基)胍

1，1-二甲基-2-(2-〔N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基〕苯

基)胍

1，1-二甲基-2-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基〕胍

N-(2-哌啶子基苯基)吗啉-4-甲脒

N-(2-哌啶子基苯基)哌啶-1-甲脒

1，1-二甲基-2-(5-甲氧羰基-2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-乙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-丁基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-乙基-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-1-(2-甲硫基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-烯丙基-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-二烯丙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

N-(2-吗啉代苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)-2，6-二甲基吗啉-4-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)硫杂吗啉-4-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)-4-甲基哌啶-1-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)硫杂吗啉-1-甲脒

1，1-二甲基-2-(5-氯-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-氟-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(3-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)胍

1，-二甲基-2-(5-异丁基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲亚磺酰基-2-吗啉代苯基)胍

4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苄基〕吗啉

4-〔4-氯-2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苄基〕吗

啉

N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代甲基苯基)胍

N-(2-吗啉代甲基苯基)吗啉-4-甲脒

一组优选的式I化合物包括这样一些式I化合物，其中n＝0，-NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、哌啶子基或1-吡咯烷基，R₃为-NH₂，R₅为含有1至4个碳原子的脂肪族基团(如甲基、乙基或烯丙基)，R₆为可被甲氧基或甲硫基取代的1至4个碳原子的脂肪族基团(如甲基、乙基、烯丙基、甲氧基乙基或甲硫基乙基)，或者R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成式VI的杂环(如吗啉代或硫杂吗啉代)，R₇为H、氟、氯、甲基、乙基、甲硫基甲基或甲硫基。

在这一组化合物内的具体化合物包括下列化合物及其可药用盐：

1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-氟-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-氯-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(6-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-乙基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲硫基甲基-2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)胍

1-乙基-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-二乙基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-1-(2-甲硫基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(2-硫杂吗啉代苯基)胍

1，1-二甲基-2-(2-哌啶子基苯基)胍

1，1-二甲基-2-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕胍

N-(2-吗啉代苯基)吗啉-4-甲脒

N-(2-吗啉代苯基)硫杂吗啉-4-甲脒

另一组优选的式I化合物包括这样一些式I化合物，其中n＝0；-NR₁R₂为吗啉代或硫杂吗啉代；R₃为式III的基团，其中R₄为含1至4个碳原子的烷基(如甲基)，R₄′为H；R₅为H；R₆为含1至4个碳原子(如甲基、丁基或叔丁基)并可被甲氧基取代的脂肪族基团(例如R₆为甲氧基乙基)；R₇为H、氟、甲基、甲硫基或甲硫基甲基。

在这一组优选化合物内的具体化合物包括下列化合物及其可药用盐：

1-丁基-3-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(4-氟-2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(4-甲基-2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(4-甲硫基-2-吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(4-甲硫基甲基-2-吗啉代苯基)胍

1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍

1，3-二甲基-2-(2-硫杂吗啉代苯基)胍

1-甲基-3-叔丁基-2-(2-硫杂吗啉代苯基)胍

再一组优选的式I化合物中包括这样一些式I化合物，其中n＝0，-NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、吗啉代甲基或硫杂吗啉代甲基，R₃为1至4个碳原子的烷基(如甲基和叔丁基)，R₅和R₆为H，R₇为H、氟、甲基、甲硫基或甲硫基甲基。

N-(2-吗啉代苯基)乙脒

N-(4-氟-2-吗啉代苯基)乙脒

N-(4-甲基-2-吗啉代苯基)乙脒

N-(4-甲硫基-2-吗啉代苯基)乙脒

N-(4-甲硫基甲基-2-吗啉代苯基)乙脒

N-(2-硫杂吗啉代苯基)乙脒

N-(2-吗啉代甲基苯基)乙脒

N-(2-吗啉代苯基)新戊脒

N-(2-吗啉代甲基苯基)新戊脒

式I化合物可以与可药用的酸形成的盐而存在。这类盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、Pamoates以及与酸性氨基酸如谷氨酸形成的盐。式I化合物及其盐可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。

某些式I化合物有一个或多个不对称碳原子，因而以不同的光学活性形式存在。如果式I化合物中含有一个手性中心，这些化合物则以两种对映体形式存在，本发明包括这两种对映体形式及其混合物。如果式I化合物中含有多于一个手性中心，这些化合物则可以以非对映异构体形式存在。本发明包括其中每一种非对映异构体形式及其混合物。

本发明还包括含有治疗有效量的式I化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。

在治疗应用中，活性化合物可以口服给药、直肠给药、肠胃外绐药或局部给药，最好口服给药。因此，本发明的药物组合物可采取可供口服给药、直肠给药、肠胃外给药或局部给药的己知药物组合物的任何剂型。适用于这类组合物的可药用稀释剂或载体是本技术领域所熟知的。可以用本领域专业人员已知的方式配制成片剂，从而达到本发明化合物的持续释放。如果需要，可以用已知方法，例如利用乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，给这些片剂加上肠溶包衣。同样，可以用常规方法制备含有活性化合物并加有或不加有赋形剂的胶囊剂(如软或硬明胶囊剂)，如果需要可以用已知方式加上肠溶包衣。片剂和胶囊剂可以方便地各含有50至500毫克活性化合物。供口服给药的其它组合物包括，例如含有活性化合物的水溶液、在水性介质中合有活性化合物并存在有无毒悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)的水悬浮液、以及在适当植物油(如花生油)中含有本发明化合物的油性悬浮液

在某些制剂中使用很小粒度的颗粒状的(如用流能磨研磨得到的颗粒)本发明化合物可能是有益的。

如果需要，本发明组合物中的活性化合物可以与可配伍的、有药理活性的其它成分联合

含有治疗有效量式I化合物的药物组合物可用来治疗人类的高血糖症。在这种治疗中，每天给予的式I化合物的量在50至3000mg的范围。优选的给药途径是口服给药。

现在叙述式I化合物的制备方法。这些方法构成本发明的另一方面

式I化合物可用如下方法制备：在一种缩合剂如磷酰氯、亚硫酰氯、碳酰氯、五氯化磷或苯磺酰氯存在下，使式VII的氨基苯基化合物与式R₂.CO.NR₅R₆的酰脲反应。

式I化合物中，如果R₃和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式IV所示的环，则可用下列方法制备：

a)使式VII的氨基苯基化合物与式VIII的内酯在缩合剂存在下反应：所述缩合剂例如有磷酰氯、亚硫酰氯、氰尿酰氯、碳酰氯、四氯碳/三苯膦、五氯化磷或苯磺酰氯。

b)使式VII的氨基苯基化合物与式IX的化合物反应：

其中R₁₂为氯、-O-POCl₂、-O-SOCl、-OCOCl或-OSO₂Ph，B^-为一个阴离子如卤离子(如Cl^-)或POCl₄ ^-。

c)使式VII的氨基苯基化合物与式X化合物反应：

其中R₁₃为烷基，B^-是一个阴离子如氟硼酸根或甲硫酸根。

d)当R₆为H时，使式VII的氨基苯基化合物与式XI的酮肟在磺酰氯(如苯磺酰氯)存在下反应。

式I化合物中若R₃和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V所示的环，则可用下列方法制备：在一种缩合剂如磷酰氯、亚硫酰氯、碳酰氯、五氯化磷或苯磺酰氯存在下，使式VII的氨基苯基化合物与式XII的脲反应：

式I化合物中若R₃和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V所示的环，则可用下列方法制备：使式XIII的化合物也可以是盐(如氢碘酸盐)的形式与式XIV的二胺反应。

其中R₁₄和R₁₅为H，

R₁₁NHENHR₆ XIV

式I化合物中若R₃为1至7个碳原子的直链或支链烷基或3至7个碳原子的环烷基，基团NR₅R₆为NH₂，则可用下列方法制备：使可为盐(如盐酸盐)形式的式VII化合物与式R₂CN的氰基化合物反应，该反应可在氯化铝存在下进行。

式I化合物中若R₃基团为NH₂，则可用下列方法制奋：使可为盐(如盐酸盐)形式的式VII化合物与式R₅R₆NCN的氨腈化合物反应。该反应可以在液体反应介质(如间甲酚)中进行，也可在没有液体载体的情况下通过将反应物一起加热而进行。

式I化合物中R₃基团为NH₂，则可用下列方法制备：使式XV化合物与式NHR₅R₆的胺反应，该反应可在液体反应介质(如乙醇)中进行。

式I化合物中若R₂为式III的基团，且该基团中R₄为烷基，R₄′为R或烷基，则可用下列方法制备：使R₁₄为R₄基团、R₁₅为R₄′基团的式VIII化合物与式NHR₅R₆的胺反应。该反应可在醇类介质(如乙醇或正丁醇)中进行，也可以在碱如吡啶或三乙胺存在下进行，也可在氢氧化钾和乙酸铅存在下进行。如果NHR₅R₆为氨，则可将该氨溶于醇类介质中，并且该反应可在密封反应容器中在高压下进行。

式I化合物中若R₃为式III的基团，且该基团中R₄为烷基、R₄′为H或烷基，则可用下列方法制备：使式XVI的硫脲与式HNR₅R₆的胺反应。

其中R₁₄为R₄基团，R₁₅为R₄′基团。该反应可在碱(如氢氧化钾或碳酸钾)和乙酸铅存在下进行。如果HNR₅R₆是氨，则可将该氨溶于醇类介质(如乙醇)中，并且该反应可以在密闭反应容器中于高压下进行。

式I化合物中若R₃为式III的基团且该基团中R₄为烷基、R₄′为H，R₅为H，则可通过使式XVII的碳化二亚胺与式H₂NR₆的胺反应来制备。

式I化合物中若n＝0，NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基，则可用下列方法制奋：使式XVIII的化合物与式XIX的二取代化合物反应。

K(CH₂)₂L(CH₂)₂K XIX其中K为一个离去基团如卤素(如溴或氯)或甲磺酰氧基，L为-O-、-S-、直接键或-CH₂-。

式I化合物中若R₃为式III的基团且该基团中R₄为丙基、R₄′为H，R₅为H，R₆为丙基，则可用下列方法制备：在氢氧化钾和乙酸铝存在下，使式H₂NR₆(基中R₆为丙基)的胺与式XVI(其中R₁₄和R₁₅均为甲基)的硫脲反应。在该反应中，氨基-NHR₆同时置换了硫羰基和二甲氨基。

式I化合物中若R₃为式III基团，R₄为甲基，R₄′为H，R₅为H，R₆为甲基，则可通过使式H₂NR₆(其中R₆为甲基)的胺与式XIII化合物(其中基团NR₁₄R₁₅为丁氨基)反应来制备。在该反应中，氨基-NHR₆同时置换了甲硫基和氨基-NR₁₄R₁₅。

式I化合物中若NR₁R₂为硫杂吗啉代-1-氧化物基团，则可通过-NR₁R₂为硫杂吗啉代的式I化合物的氧化(例如应用偏高碘酸钠)来制备。

式I化合物中若R₆被酰氧基取代，则可通过R₆被羟基取代的相应式I化合物的酰化(如乙酰化或苯甲酰化)来制备。

R₇为烷亚磺酰基的式I化合物可以通过R₇为烷硫基的式I化合物的氧化(例如应用偏高碘酸钠)来制备。

式III化合物可通过式XX化合物中硝基的还原来制备：

例如应用(a)氢和阮内镍催化剂；(b)氢和钯/碳催化剂；(c)硫化钠；(d)盐酸、乙酸乙酯或乙醇中的氯化亚锡二水合物；或(e)有酸存在下的铁。

式IX化合物中若R₁₂为式OPOCl₂、OSOCl、OCOCl和OSO₂Ph的基团，则可分别通过使式VIII化合物与磷酰氯、亚硫酰氯、碳酰氯或苯磺酰氯反应来制备。

式X化合物可以用以下方法制备：使式VIII化合物与诸如硫酸二烷基酯、三烷氧鎓氟硼酸盐或三氟化硼乙醚合物/二重氮烷等烷化剂反应，然后用碳酸钠或氢氧化钠溶液进行碱化。

式XIII化合物可以通过使甲基碘与式XVI的硫脲反应来制备

式XV化合物可以通过使氢氧化钾与式XIII化合物在乙酸铅存在下反应来制备。式XIII化合物中R₁₄和R₁₅均为氢，或者R₁₄为苯甲酰基而R₁₅为H。

式XV化合物可用如下方法制备：在碱(如碳酸钠)和铜催化剂(如氯化亚铜或氯化铜的混合物)存在下，使式XVI的硫脲(其中R₁₄和R₁₅为H)与亚氯酸钠反应。

式XVI的硫脲中R₁₄和R₁₅为H，则可通过氨与式XXI的异硫氰酸酯反应来制备。

式XVI化合物中若R₁₄为烷基，R₁₅为H，则可通过使式VII的氨基苯基与式R₁₄NCS的异硫氰酸烷基酯反应来制备。

式XVII的碳化二亚胺可以通过使式XVI的硫脲(其中R₁₄为R₄基团，R₁₅为H)与亚氯酸钠反应来制备。

式XVIII化合物可以通过式XXII化合物的还原来制备，例如利用氢和阮内镍进行还原。

式XX化合物中若n＝0，NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基，则可通过使2-硝基苯胺与式XIX化合物反应来制备。式XX化合物中若n＝0，-NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-六氢吖庚因基或4-甲基-1-哌嗪基，则可用如下方法制备：在没有溶剂或在有诸如苯、乙醇或乙腈等溶剂存在的条件下，分另使吗啉、硫杂吗啉、吡咯烷、哌啶、1-六氢吖庚因和4-甲基-1-哌嗪与卤代硝基苯(如2-氟硝基苯或2-氯硝基苯)反应。

式XXI化合物可以通过使式VII化合物与硫代碳酰氯在液体反应介质如二噁烷中反应来制奋。

式XXII化合物可以通过使式R₃.CO.NR₅R₆的酰胺或脲与2-硝基苯胺在缩合剂(如磷酰氯或亚硫酰氯)存在下反应来制备。式XXII化合物可以通过使式R₃.CNH.NR₅R₆的脒或胍与2-卤代硝基苯(如2-氟硝基苯或2-氯硝基苯)反应来制备。

下列各实例中给出的式I化合物的降血糖活性已由下列试验得到证实。取重150至200克的大鼠，禁食18小时，然后皮下注射葡萄糖(800mg/4ml/kg)，然后以口服剂量给药所要试验的化合物(在4ml或5ml 0.2％琼脂中Xmg/kg)。2小时和4小时后，通过眼眶放血采血，并用特异性葡萄糖氧化酶法(Kadish A.H.，Little R.L.and Sternberg J.C.，Clin. Chem.14：116，1968)在Beckman葡萄糖分析仪上估测血浆葡萄糖。然后计算出与未给予待测化合物而给予0.2％琼脂匀浆的对照动物相比，血浆葡萄糖下降的百分比。在该试验中，如果化合物在2小时和4小时后或在这两个时间之一，在高至200的任何一个X值时都使血浆葡萄糖下降15％或更多，则被认为具有降血糖活性。

然后考察上述试验中在任何X值时得到的结果，按下列尺度对每个化合物的降血糖活性进行分类。如果在特定X值时有一套以上的结果，则采用下降百分比的平均值来对化合物的活性进行分类。

A 在2小时和4小时时均下降25％以上。

B 在2小时时下降25％以上，但在4小时时下降25％以下。

C 在2小时时下降15-25％，但在4小时时下降25％以上。

D 在2小时和4小时时均下降15-25％。

E 在2小时时下降15-25％，但在4小时时下降15％以下。

F 在2小时时下降15％以下，但在4小时时下降15％以上。

下面的表A给出将在后面给出的各实例中叙述的化合物的活性。

表A实例 × 活性实例 × 活性1 25 A 2 25 B3 25 B 4 25 B5 25 A 6 25 E7 25 B 8 36 B9 200 E 10 25 B11 25 A 12 25 A13 50 D 14 200 A15 100 E 16 25 D17 50 B 18 25 E19 40 A 20 25 A21 25 C 22 25 B23 50 A 24 25 B25 25 D 26 25 B27 25 A 28 25 A29 25 E 30 25 D31 50 D 32 25 D

表A(续)实例 x 活性实例 x 活性33 25 B 34 25 B35 25 D 36 200 F37 200 E 38 200 D39 200 A 40 200 A41 200 A 42 36 D43 25 B 44 200 A45 200 D 46 36 B47 37 B 48 200 A49 38 E 50 36 A51 200 D 52 36 B53 36 B 54 37 B55 36 A 56 35 A57 25 A 58 25 B59 35 A 60 37 E61 36 D 62 25 C63 100 A 64 25 B65 25 A 66 36 D67 200 A 68 25 C69 43 D 70 36 A71 36 A 72 25 B73 25 A 74 25 A75 50 F 76 25 D77 25 E 78 25 F79 200 A 80 25 D81 200 D 82 50 E83 25 A 84 25 E85 25 D 86 25 F87 200 D 88 200 F

表A(续)实例 x 活性实例 x 活性89 200 C 90 25 E91 200 A 92 25 B93 25 C 94 200 C95 25 E 96 25 F97 50 D 98 50 A99 25 A 100 25 B101 25 B 102 200 A103 25 B 104 27 A105 37 E 106 37 E107 25 B 108 25 B109 25 B 110 36 B111 25 B 112 36 B113 25 D 114 25 E115 25 D 116 25 B117 25 B 118 25 A119 25 D 120 25 B121 25 E 122 25 A123 38 B 124 37 B125 36 B 126 200 A127 25 E 128 25 A129 25 B 130 100 B131 50 B 132 200 A133 25 B 134 25 A135 25 A 136 25 B137 25 B 138 25 B139 25 B 140 100 A141 25 E 142 25 A

表A(续)实例 x 活性实例 x 活性143 25 B 144 25 B145 25 C 146 200 A147 36 D 148 25 D149 36 D 150 68 F151 25 C 152 25 D153 25 B 154 39 D155 133 B 156 25 D157 25 A 158 25 A159 50 D 160 26 D161 34 A 162 35 B163 25 B 164 25 D165 200 B 166 25 D167 25 B 168 25 B169 25 A 170 25 A171 25 D 172 25 D173 25 D 174 25 B175 25 B 176 35 C177 25 B 178 200 A179 25 D 180 25 E181 43 D 182 25 D183 25 D 184 34 F185 200 D 186 25 A187 25 A 188 25 B189 25 A 190 25 A191 36 D 192 25 B193 25 A 194 200 C195 12.5 A 196 25 A

表A(续)实例 x 活性实例 x 活性197 25 D 198 25 A199 25 B 200 25 A201 25 E 202 25 B203 100 A 204 200 A205 200 A 206 200 C207 50 A 208 30 D209 25 B 210 30 D211 36 A 212 25 F213 50 D 214 25 E215 25 E 216 35 A217 30 E 218 200 D219 200 D 220 36 A221 200 A 222 35 A223 35 D 224 35 C225 25 B 226 200 A227 25 F 228 35 A229 35 A 230 35 C231 35 F 232 25 B233 25 B 234 25 B235 34 A 236 38 C237 35 A 238 35 A239 35 A 240 36 A241 34 A 242 200 A243 200 B 244 200 E245 25 B 246 200 D247 37 A 248 36 A249 36 B 250 25 E251 35 E 252 200 A253 35 A 254 36 B

表A(续)实例 x 活性实例 x 活性255 36 A 256 34 B257 36 A 258 35 E259 34 D 260 35 B261 36 C 262 37 B263 38 B 264 36 B265 200 E 266 200 E267 200 E 268 35 B269 35 B 270 25 B271 25 B 272 25 B273 200 C 274 128 D275 25 E 276 36 B277 34 B 278 35 B279 25 B 280 35 B281 35 A 282 200 C283 200 E 284 200 E285 200 B 286 35 B287 36 B 288 38 E289 200 A 290 25 D291 25 B 292 85 C293 35 A 294 25 B295 25 B 296 25 D297 35 B 298 35 E299 34 E 300 200 A301 25 B 302 38 A303 39 B 304 40 B305 28 A 306 29 A307 30 B 308 NT309 100 D 310 200 D311 200 E 312 200 E

NT＝未测

本发明将通过下列实例来说明，绐出这些实例仅仅是为了举例。每个实例的最终产物都通过元素分析进行定性鉴定。

实例1

将δ-戊内酯(24g)在无水苯(100ml)中的溶液置冰水中冷却至10℃，并用新蒸出的磷酰氯(22.2ml)在氮气下处理10-15分钟。最先形成的白色固体用3小时变成透明的黄色油状物。加入4-(2-氨基苯基)吗啉(36g)在无水苯(150ml)中的溶液，将该混合物于65℃和搅拌下加热32小时。倾出苯层，将该油状物用苯洗涤两次(2×40ml)，加入乙醚(100ml)，将用冰冷却的混合物用10％氢氧化钠水溶液在搅拌下处理至碱性pH。水层用乙醚(2×100ml)萃取，将乙醚萃取液合并并用水和盐水洗涤，然后干燥。将该溶液过滤并除去溶剂，得到一种粘稠油状物，它在加己烷研制时固化。将该粗制固体物用热己烷结晶，得到4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.89-90℃)。

实例2

将实例1产物(10.2g)在无水甲醇(30ml)中的溶液用富马酸(4.6g)处理。滤出得到的固体并用甲醇结晶，得到4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苯基〕吗啉富马酸盐，为无色结晶固体〔m.p.210℃(分解)〕。

实例3-37

以与上述实例1类似的方式制备表I中所列的化合物，方法如下：于60-70℃下，在磷酰氯(Eml)存在下，使其中NR₂R₂为吗啉代的式VII的氨基苯亚化合物(在Bml苯中A克)与式VIII化合物(在Dml苯中C克)反应F小时。

表I的注释(1)用己烷重结晶产物。(2)在氧化铝柱上对产物进行层析纯化，用二氯甲烷和己烷的

1∶1混合物作洗脱剂。(3)产物以其氢碘酸盐被分离出来，用甲醇和乙醚的1∶1混合物

进行重结晶。(4)在室温下进行偶联反应。(5)产物用乙醚重结晶。(6)将式VIII化合物溶于苯(60ml)和乙腈(40ml)的混合物中。(7)在氧化铝柱上对产物进行层析纯化，依次使用下列洗脱剂：

己烷、二氯甲烷和己烷的1∶9混合物、二氯甲烷和己烷的

3∶7混合物、二氯甲烷和己烷的1∶1混合物、二氯甲烷。(8)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚的1∶1混

合物重结晶。(9)产物以其单氢碘酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚的2∶3混

合物重结晶。(10)偶联反应于室温下进行24小时，于70℃下进行8小时。(11)产物以其富马酸盐被分离出来，并用丙-2-醇进行重结晶。(12)产物以其二分之三富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚

的1∶1混合物进行重结晶。(13)将式VIII化合物溶于乙腈(120ml)中。(14)在氧化铝柱上对产物进行层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的

99∶1混合物作洗脱剂。将产物用二甲氧基乙烷和己烷的

1∶1混合物重结晶。

表I

实例 A B C D E F m R₇ R₉ R₁₀R₆ mp(℃) 注释3 17.8 75 16.4 100 13.3 6 3 H H H Me 130 (1)4 5.3 20 5.7 40 4.1 4 3 H H H Et 92-93 (1)5 5.4 25 6.3 50 4.1 2 3 H H H i-Pr 104-105 (1)6 5 25 4 25 3.3 40 4 H H H H 96-98 (1)(2)7 5.4 30 7.5 50 5.5 6 4 H H H Me 79-80 (1)8 10 25 12.7 50 9 6 5 H H H H 231-232 (3)9 3.6 10 2 20 2.4 6 2 H H H H 143 (1)10 10.7 60 7.2 120 7.2 8 2 H H H Me 89-90 (1)11 3.6 10 2.8 20 2.4 6 2 H Me H Me 105-107 (1)(4)

表I(续)实例 A B C D E F m R₇ R₉ R₁₀ R₆ mp(℃) 注释12 3.6 10 3.2 30 2.4 14 2 H Me Me Me 72-75 (1)13 4.5 10 3.5 25 3 5 2 H H H Et 94-96 (1)14 3.6 25 4.3 50 2.7 5 2 H H H CH₂CH₂OMe 140-142 (7)(9)15 7.1 80 10 40 5.5 8 2 H H H 环己基 110-112 (1)16 3.5 10 3.4 30 2.4 5 2 H Me Me Et 72-74 (1)17 3.6 30 3.8 15 2.4 2 H Et Et Me 190 (10)(11)18 3.4 15 3.3 25 2.4 12 2 H i-Pr H Me 70 (1)19 2.5 30 1.9 60 1.4 10 3 H Me H Me 184 (12)20 6.8 30 8 50 7.3 5.5 3 3-Me H H H 167-168 (1)21 3.1 25 2.7 25 2.2 4 3 3-Me H H Me 110-111 (1)22 6.8 30 8 50 7.3 4.5 3 4-Me H H H 114 (1)23 3.8 25 2.7 25 2.2 4 3 4-Me H H Me 108-109 (1)24 6 30 6.3 50 5.8 10 3 5-Me H H H 119 (1)25 2.5 10 3 20 2.7 10 3 6-Me H H H 98 (1)26 4.1 20 4 30 3.7 5 3 4-Et H H H 204-205 (7)(8)

表I(续)实例 A B C D E F m R₇ R₉ R₁₀ R₆ mp(℃) 注释27 3 10 3 20 2.7 5 3 3-Cl H H H 166-167 (5)28 5 40 5.25 30 3.4 8 3 4-Cl H H H 109-110 (1)29 4.2 25 2.7 25 2.2 4 3 4-Cl H H Me 108-109 (1)30 6.3 25 6 50 5.5 4.5 3 5-Cl H H H 140-141 (1)31 6.3 20 6 40 5.8 4 3 6-Cl H H H 115-116 (1)32 5 50 6 30 5.6 5 3 4-F H H H 82-83 (1)33 3.7 25 2.7 25 2.2 4 3 4-F H H Me 110-111 (1)34 3.1 20 3 30 2.7 5 3 4-OMe H H H 103-104 (1)35 4.6 4 40 3.6 4 3 4-COOMe H H H 112-114 (1)(6)36 5.1 8 60 2.2 3 3 4-SO₂Me H H H 151-152 (13)(14)37 6.3 30 6.8 40 3.4 7 3 H H H CH₂CH₂OAc 66-67 (1)

实例38

以与实例1和2所述类似的方式，使苯(30ml)中的1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-哌啶酮(2.56g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉啉(2.49g)反应，反应于70℃在磷酰氯(1.37ml)存在下进行12小时。所得物为4-(2-〔1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-哌啶亚基氨基〕苯基)吗啉二分之三富马酸盐(m.p.174℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例39

以与实例所述类似的方式，使苯(80ml)中的1-苄基-3-甲基-2-吡咯烷酮(14.17g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(8.9g)反应，反应于70℃在磷酰氯(6.86ml)存在下进行24小时，得到4-〔2-(1-苄基-3-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.96-97℃)，用己烷重结晶。

将上一自然段的重结晶后的产物(2g)与环己烯(6ml)、10％Pd/C(1.5g)和甲醇(100ml)一起加热回流4小时，得到油状的4-〔2-(3-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉。将该油状物(1g)溶于甲醇(20ml)中，加入富马酸(0.47g)在甲醇中的溶液，得到4-〔2-(3-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苯基〕吗啉富马酸盐m.p.185℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例40-62

以与实例1所述类似的方式制备表II所列的化合物，方法如下：于60-70℃的温度下，在磷酰氯(Eml)存在下，使式VII的氨基苯基化合物(在Bml苯中A克)与式R₃.CO.NR₅R₆的酰胺(在Dml苯中C克)反应F小时。

表II的注释

注释(1)和(8)具有对表I给定的意义。

(15)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇重结晶。

(16)在80℃下进行偶联反应。

(17)在75℃下进行偶联反应。

(18)以单水合物得到的产物。

(19)产物用正丁戊烷重结晶两次。

(20)所得产物为油状物，未测其沸点。该油状物在氧化铝柱上

进行层析纯化，依次使用下列洗脱剂：己烷、二氯甲烷和

己烷的1∶1混合物、二氯甲烷。

(见52页、53页表)

实例63

将N-甲基新戊酰胺(11.5g)在苯(120ml)和磷酰氯(9.2ml)中的混合物在室温下搅拌3天。加入1-(2-氨基苯基)哌啶(14g)在苯(80ml)中的溶液，并将该混合物在65-70℃下加热4天，得到N-甲基-N′-(2-哌啶子基苯基)新戊脒(m.p.78℃)，用己烷重结晶。所得产物为0.25水合物。

实例64-75

以与实例1所述类似的方式制备表III所列的化合物，方法如下：于60-70℃的温度下，在磷酰氯(Eml)存在下，使其中NR₁R₂为1-吡咯烷基的式VII的氨基苯基化合物(在Bml苯中A克)与式VIII化合物(在Dml苯中C克)反应F小时。

表II

实例 A B C D E F NR₁R₂ R₃ R₅ R₆ R₇ mp(℃) 注释40 7.1 30 7.3 50 9.1 6 吗啉代 Me H Me H 132-133 (1)41 6.3 35 4 25 3.5 10 吗啉代 Me H Pr H 78-79 (1)42 7.2 35 5.1 25 4 9 吗啉代 Me H n-Bu H 178-179 (15)43 7.2 35 5.7 25 4 9 吗啉代 Me H n-C₅H₁₁ H 163-164 (15)44 10.8 40 10 50 6.3 18 吗啉代 Me H (CH₂)₂OAc H 185-186 (15)45 3.5 20 2.5 20 2.3 8 吗啉代 Me Me Me H 68-70 (1)46 3.5 20 3 20 2.3 4.0 吗啉代 Me Et Et H 166-168 (8)47 8.9 30 6.5 70 6.9 12 吗啉代 Et H Me H 70 (8)48 5.3 30 4 20 3.7 5 吗啉代 Et H Et H 105-107 (1)(16)

表II(续)实例 A B C D E F NR₁R₂ R₃ R₅ R₆ R₇ mp(℃) 注释49 8.9 30 7.6 70 6.9 12 吗啉代 Et Me Me H 170 (8)(17)(18)50 8.9 30 7.6 75 6.9 45 吗啉代 Pr H Me H 180 (8)51 5.3 30 4.5 20 3.7 3 吗啉代 Pr H Et H 75-77 (16)(19)52 8.9 30 8.6 75 6.9 45 吗啉代 Pr Me Me H 135-137 (8)53 8.9 30 7.6 70 6.9 12 吗啉代 i-Pr H Me H 220 (8)(17)54 8.9 30 8.6 70 6.9 12 吗啉代 i-Pr Me Me H 156-160 (8)(17)55 7.2 30 5.1 35 4 16 吗啉代 Bu H Me H 168-169 (17)56 8.9 30 10.7 80 6.9 12 吗啉代 Bu Me Me H 121-122 (8)57 5.3 30 5.2 40 4.1 8 吗啉代 -CMe₃ H Me H 128-129 (1)58 5 20 5.5 20 4 14 吗啉代 -CMe₃ Me Me H (20)59 8.9 50 9.7 100 6.9 10 吗啉代戊基 H Me H 134-135 (8)60 8.1 50 7 80 6.4 8 1-吡咯烷基 Pr H Me H 135-137 (8)61 3.7 20 3.9 30 3.1 8 1-吡咯烷基 -CMe₃ H Me H 193-194 (8)62 5 30 4.3 25 2.6 9 吗啉代环己基 H Me H 93-94 (1)

表III的注释

注释(1)、(4)和(8)具有对表I给定的意义。

(21)产物以其单富马酸盐被分离出来，用甲醇和乙醚的1∶2混

合物重结晶。

(22)产物以其单富马酸盐被分离出来，用甲醇和乙醚的1∶3混

合物重结晶。

(见55页、56页表)

实例76-91

以与实例1所述类似的方式制备表IV所列的化合物，方法如下：于60-70℃的温度下，在磷酰氯(Eml)存在下,使式VII的氨基苯基化合物(在Bml苯中A克)与2-哌啶酮(在Dml苯中C克)反应F小时。

表IV的注释

注释(1)、(8)(11))和(21)具有对表I和表III给定的意义。

(23)在75-80℃下进行偶联反应。

(24)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇重结晶。

(25)产物用二甲氧基乙烷和己烷的1∶2混合物重结晶。

(26)产物先用己烷重结晶，再用二甲氧基乙烷和己烷的混合物

重结晶。

(27)产物在氧化铝柱上进行层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的

49∶1混合物作洗脱剂。产物以其氢碘酸盐被分离出来，

用乙醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

(28)在90-100℃下进行偶联反应。

表III

实例 A B C D E F m R₇ R₉ R₁₀ R₆ mp(℃) 注释64 3.2 20 3 20 2.8 6 3 H H H H 82-84 (1)65 3 25 2.7 25 2.2 5 3 H H H Me 99-101 (1)66 4.9 20 5.7 30 4.1 7 3 H H H Et 143-144 (21)67 4 25 2.7 25 2.2 6 3 4-Cl H H Me 77-78 (1)68 3.5 25 4 25 3.3 14 3 3-Me H H Me 92-93 (1)69 4 25 3 25 2.7 8 2 H H H Me 157-158 (8)70 4.8 25 4 30 3.3 8 2 H Me H Me 152-154 (22)71 4.8 20 5.7 30 4.1 8 4 H H H Me 159-160 (21)72 8.8 90 10 60 9.2 8 3 4-Me H H H 112-113 (1)

表III(续)实例 A B C D E F m R₇ R₉ R₁₀ R₆ mp(℃) 注释73 1.8 30 2 20 1.8 24 3 4-Cl H H H 138-139 (1)74 8.8 60 10 60 9.2 5 3 3-Me H H H 113-115 (1)75 4 30 4.5 30 4.2 14 3 6-Me H H H 83-85 (1)(4)

表IV

实例 A B C D E F NR₁R₂ R₇ R₆ mp(℃) 注释76 3.5 10 2.4 20 2.4 5 硫杂吗啉代 H H 215-217 (8)77 14 40 16 120 15.2 12 哌啶子基 H H 70-72 (1)78 3.4 25 2.7 25 2.2 8 哌啶子基 H Me 87-89 (1)(23)79 2.8 25 3 30 2.7 5 1-六氢吖庚因基 H H 152-153 (18)80 5 25 5 50 47 4 2，6-二甲基 H H 132-135 (1)

吗啉代81 7.6 40 8 60 7.3 7 4-甲基哌啶子基 H H 145-146 (24)82 5 25 6 50 5.5 7 1-(1，2，5，6- H H 62 (1)

四氢)吡啶基

表IV(续)实例 A B C D E F NR₁R₂ R₇ R₆ mp(℃) 注释83 5.3 15 6 30 6 24 2-甲基-1- H H 71 (1)

吡咯烷基84 2.8 40 3 20 2.7 4 2-异二氢吲哚基 H H 124-125 (25)85 3.7 25 2.6 25 2.2 6 硫杂吗啉代 H Me 124-125 (1)86 4.2 60 4 40 3.6 5 硫杂吗啉代 4-Me H 150-151 (26)87 7.2 30 8 40 7.3 7 N(Me)CH₂CH₂OMe H H 135-136 (27)88 5.4 30 8 40 7.3 5 NMe₂ H H 175-176 (8)89 4.2 20 4.6 40 4.3 4 N(烯丙基)₂ H H 62-63 (1)90 6.1 25 4.5 50 4.2 14 N(Me)环己基 H H 183-185 (11)(28)91 4.2 25 2.7 25 2.2 8 N(CH₂CH₂OMe)₂ H Me 129-130 (21)

实例92-101

以与实例1所述类似的方式制奋表V所列的化合物，方法如下：于60-70℃的温度下，在磷酰氯(Eml)存在下，使式VII的氨基苯基化合物(在Bml苯中A克)与一种甲基取代的2-吡咯烷酮(在Dml苯中C克)反应F小时。

表V的注释

注释(1)和(4)具有对表I给定的意义。

(29)产物以其二氢碘酸盐被分离出来，并用甲醇与乙醚的1∶1

混合物重结晶。

(30)偶联反应在室温下进行F小时。

(31)产物以其二氢碘酸盐分出来，并用乙醇和乙醚的1∶3混

合物重结晶。

(见60页表)

实例102

将4-(2-氨基苯基)吗啉(5.34g)、乙腈(4.52ml)和无水氯化铝(12g)的混合物于160-170℃加热4小时，得到N-(2-吗啉代苯基)乙脒(m.p.140-141℃)，用已烷重结晶。

实例103

将4-(2-氨基-4-甲基苯基)吗啉(5.76g)、乙腈(3.5g)和无水氯化铝(12g)的混合物于160-170℃加热5小时，得到N-(5-甲基-2-吗啉代苯基)乙脒(m.p.121℃)，用己烷重结晶。

实例104

将4-(2-氨基苯基)吗啉(5.34g)、丙腈(4.7g)和无水氯化铝(12g)的混合物于160-170℃加热6小时，得到N-(2-吗

表V实例 A B C D E F NR₁R₂ A G R₆ R₇ mp(℃) 注释92 2.5 20 2 20 1.5 4 硫杂吗啉代 CMe₂ CH₂ Me H 120-122 (1)93 3.6 20 3.2 20 2.4 17 哌啶子基 CMe₂ CH₂ Me H 62-63 (1)94 4.7 10 3.9 30 3 6 4-甲基-1- CMe₂ CH₂ Me H 280 (29)

哌嗪基95 4.8 20 4.6 40 2.8 8 1-吡咯烷基 CMe₂ CH₂ Me H 85-86 (1)96 8 80 7.2 70 5.2 20 吗啉代 CMe₂ CH₂ Me 4-Me 182-183 (11)97 6 10 4.2 20 7.4 4 哌啶子基 CH₂ CH₂ Me H 65-66 (1)(4)(30)98 3.5 20 2.8 20 2.4 5 哌啶子基 CHMe CH₂ Me H 75-76 (1)(4)(30)99 7.1 40 6.8 40 5.5 18 吗啉代 CH₂C Me₂ H H 130-131 (1)100 7.1 50 6.1 25 4.4 4 吗啉代 CH₂C Me₂ Me H 63-64 (1)101 4.4 10 3.1 20 2.4 20 N(CH₂CH₂OMe)₂ CMe₂ CH₂ Me H 178 (31)啉代苯基)丙脒(m.p.114℃)，用已烷重结晶。

实例105

将4-(2-氨基苯基)吗啉盐酸盐(7.5g)与正丁腈(20ml)的混合物置于密闭不锈钢高压容器中，于170℃加热60小时。除去过量的正丁腈，将残余物溶于水中，用10％氢氧化钠水溶液碱化至pH12，并用二氯甲烷萃取。萃取液先用水再用盐水洗涤，干燥后除去溶剂。残余物在中性氧化铝柱上进行层析纯化。用二氯甲烷和己烷的1∶1混合物洗脱而除去未反应的原料，然后用甲醇和二氯甲烷的1∶99混合物洗脱，得到一种固体物，将此固体物溶于甲醇(10ml)中，用富马酸(0.4g)处理，得到N-(2-吗啉代苯基)丁脒单富马酸盐(m.p.168-170℃)，用甲醇和乙醚的1∶2合物重结晶。

实例106

于40-50℃下，将粉状无水氯化铝(12g)分几部分加到搅拌着的4-(2-氨基苯基)吗啉(5.34g)和正丁腈(6g)的浆状物中。然后将该混合物于160-170℃下加热6小时，使其冷却后加40％氢氧化钠水溶液进行水解。用乙醚萃取该溶液，萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂后得到的残余物用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物结晶，得到N-(2-吗啉代甲基)丁脒(m.p.131℃)，将其转化为单富马酸盐(m.p.173℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例107

将4-(2-氨基苯基)吗啉盐酸盐(10g)与异丁腈(60ml)的混合物置于密闭不锈钢高压容器中，于165℃加热26小时，得到N-(2-吗啉代苯基)异丁脒(m.p.140-141℃)，并用己烷重结晶。

实例108

将4-(2-氨基苯基)吗啉(5.34g)、异丁腈(6g)和无水氯化铝(12g)的混合物于160-170℃下加热6小时，得到N-(2-吗啉代苯基)异丁脒(m.p.138℃)，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物重结晶。

实例109

将5-甲硫基-2-吗啉代苯胺(1.8g)、异丁腈(1.66g)和无水氯化铝(3.2g)的混合物于140℃下加热2小时，得到N-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)异丁脒(m.p.155℃)，用烷重结晶。

实例110

将5-氟-2-吗啉代苯胺(1.96g)、异丁腈(2g)和无水氯化铝的混合物于150℃加热4小时，得到N-(5-氟-2-吗啉代苯基)异丁脒(m.p.142℃)，并用己烷重结晶，将其转化为它的富马酸盐(m.p.172℃)，并用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例111

将4-(2-氨基苯基)吗啉盐酸盐(6.5g)和戊腈(35ml)的混合物于160-165℃和氮气下加热25小时，然后冷却。将该混合物用氢氧化钠水溶液处理，并用二氯甲烷萃取碱化后的混合物。蒸除溶剂，残余物在50mmHg的压力下蒸馏、除去一半未反应的戊腈。过滤分离出经冷却而分出的固体物，用己烷(50ml)洗涤后用己烷重结晶，得到N-(2-吗啉代苯基)戊脒(m.p.135-136C)。

实例112

将4-(2-氨基苯基)吗啉(3.56g)、新戊腈(5g)和无水氯化铝(8g)的混合物于160-170℃下加热6小时，得到N-(2-吗啉代苯基)新戊脒(m.p.126℃)，用己烷重结晶后，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.211℃)并用甲醇重结晶。

实例113-125

以与实例2所述类似的方式，将下列实例中制得的化合物转化为它们的富马酸盐，并用下面绐出的溶剂重结晶：富马酸盐的实例起始实例重结晶溶剂熔点(℃)113 20 甲醇 212114 22 甲醇 229-230115 32 甲醇 213116 34 甲醇 180(分解)117 64 甲醇 197(分解)118 72 甲醇 188119 73 甲醇∶乙醚(1∶2) 208-210120 99 甲醇∶乙醚(1∶2) 204-205121 100 甲醇 117-118122 74 甲醇∶乙醚(1∶2) 179-180123 102 甲醇∶乙醚(1∶1) 189124 107 甲醇∶乙醚(1∶1) 162-163125 111 异丙醇 156-158

实例126

在室温下，使实例1的产物(2.6g)与过量的丙烯腈(5ml)反应。产物用乙酸乙酯重结，得到4-(2-〔1-(2-氰基乙基)-2-哌啶亚基氨基〕苯基)吗啉(m.p.148℃)。

实例127

将无水乙腈(40ml)中的3-吗啉酮(4g)、无水乙腈(20ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(3.6g)及磷酰氯(3.6ml)的混合物于65-70℃下加热40小时得到一种油状物，在中性氧化铝(72g)上进行柱层析纯化，所用的洗脱剂为：(a)己烷；(b)二氯甲烷∶己烷(1∶1)；(c)二氯甲烷。所得油状物用氯化氢的饱和甲醇(25ml)溶液处理，得到浅黄色固体物，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶后，得到4-〔2-(3-吗啉亚基氨基)苯基〕吗啉盐酸盐(m.p.262-263℃)。

实例128

将苯(30ml)中的哌啶酮(3.6g)、苯(20ml)中的4-(2-氨基苄基)吗啉(5.7g)及磷酰氯(3.6ml)的混合物于65-70℃下加热4g小时，得到4-〔2-(2-哌啶亚基氨基)苄基〕吗啉(m.p.108-110℃)，用己烷重结晶。

实例129

将苯(50ml)中的2-哌啶酮(6g)、苯(50ml)中的4-(2-氨基-4-氯苄基)吗啉(6.8g)及磷酰氯(5.5ml)的混合物于60-65℃下加热5小时，得到4-〔4-氯-2-(2-哌啶亚基氨基)苄基〕吗啉(m.p.121-122℃)，用己烷重结晶。

实例130

将苯(20ml)中的1-甲基-2-吡咯烷酮(4.8g)、苯(50ml)中的4-(2-氨基苄基)吗啉(7.6g)及磷酰氯(4.8ml)的混合物于65-70℃加热18小时，得到一种油状物，将其溶于甲醇(30ml)中。用57％氢碘酸(10.1ml)处理后得到4-〔2-(1-甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苄基〕吗啉二氢碘酸盐(m.p.230-232℃)，用乙醇重结晶。

实例131

将苯(20ml)中的1，3，3-三甲基-2-吡咯烷酮(3g)、苯(10ml)中的4-(2-氨基苄基)吗啉(3.8g)及磷酰氯(2.1ml)的混合物于室温下放置28小时，然后于60-65℃下加热14小时，得到一种油状物(2.9g)，将其溶于甲醇(15ml)中。用57％氢碘酸(2.8ml)处理后得到4-〔2-(1，3，3-三甲基-2-吡咯烷亚基氨基)苄基〕吗啉二氢碘酸盐(m.p.256-258℃)，用乙醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例132

将苯(50ml)中的N-甲基新戊酰胺(6.2g)、苯(40ml)中的4-(2-氨基苄基)吗啉(9g)及磷酰氯(5ml)的混合物于80-85℃下加热12小时，得到一种固体物，将其溶于甲醇(25ml)并用富马酸(1.4g)处理，得到N-甲基-N′-(2-吗啉代甲基苯基)新戊脒单富马酸盐(m.p.167-168℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例133

将苯(45ml)中的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(7g)、磷酰氯(6ml)及苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(8.5g)的混合物于65-70℃下加热30小时。产物用己烷重结晶，得到4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.133-l34℃)。

实例134-154

以与实例133所述类似的方式制备表VI所列的化合物，方法如下：在65-70℃的温度下，在磷酰氯(Eml)存在下，使式VII的氨基苯基化合物(在Bml苯中A克)与式VIII化合物(在Dml苯中C克)反应F小时。

表VI的注释

(32)产物用己烷重结晶。

(33)偶联反应在90-95℃下进行。

(34)偶联反应在70-75℃下进行。

(35)偶联反应在60-65℃下进行。

(36)产物以其富马酸盐被分离出来，用异丙醇和乙醚的2∶1混

合物重结晶。

(37)偶联反应在75-80℃下进行。

(38)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚的1∶2

混合物重结晶。

(39)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚的1∶3

混合物重结晶。

(40)偶联反应在80-85℃下进行。

(41)产物在氧化铝柱上进行柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。

(42)偶联反应在80-85℃下进行48小时，再在90-95℃下

进行14小时。产物在氧化铝柱上进行柱层析纯化，用二氯

甲烷和甲醇的99∶1混合物作洗脱剂。

(43)产物以其二分之三富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚

的1∶2混合物重结晶。

表VI

实例 A B C D E F NR₁R₂ R₆ R₁₁ R₇ mp(℃) 注释134 3.8 25 2.7 40 2.1 21 吗啉代 Me Me 4-F 115-117 (32)135 9.8 25 12.6 10 7.3 50 吗啉代 Me Me 3-Me 85-86 (32)136 2.9 30 2.6 30 2.1 23 吗啉代 Me Me 4-Me 105-106 (32)(33)137 5 25 4.2 35 3.7 35 吗啉代 Me Me 5-Me 109-110 (32)(34)138 8.5 40 9.1 60 7.3 18 吗啉代 Me Me 4-Cl 103-104 (32)139 4 40 2.7 30 2.2 23 吗啉代 Me Me 4-OMe 79-80 (32)140 3.5 30 2.5 30 2.3 6 吗啉代 Me Me 4，5-(OMe)₂ 117-118 (32)(35)141 3.2 20 2.7 30 2.2 28 1-吡咯烷基 Me Me H 162-163 (36)142 5.2 30 5.1 30 4.1 70 1-吡咯烷基 Me Me 3-Me 75-76 (32)143 8.8 60 8.5 50 6.8 10 哌啶子基 Me Me H 61 (32)

表VI(续)实例 A B C D E F NR₁R₂ R₆ R₁₁ R₇ mp(℃) 注释144 5.8 50 5.1 60 4 26 硫杂吗啉代 Me Me H 96-98 (32)145 8.2 80 6.8 40 5.4 14 2，6-二甲基 Me Me H 86-86 (32)(37)

吗啉代146 6.3 30 6.8 40 5.4 28 NEt₂ Me Me H 164-165 (38)(37)147 3.6 60 3.4 40 2.7 90 2-甲基-1- Me Me H 83-184 (39)(40)

吡咯烷基148 5.3 25 4.3 25 3.4 80 吗啉代 Me Me 3-Cl 86-88 (32)(33)(41)149 4.8 40 5.1 40 4.8 24 1-吡咯烷基 Me Me 4-Me 165-167 (38)(40)150 8.9 50 6.8 50 5.4 12 N(CH₂CH₂OMe)₂ Me Me H 105-106 (38)(37)151 5.2 40 6.4 30 4.3 48 吗啉代 Et Et H 154-155 (42)(38)152 7.6 30 6.8 30 5.5 14 吗啉代 Me Me 6-Me 106-108 (40)(32)153 7.1 60 7.6 80 5.6 70 吗啉代 Et Me H 75-76 (40)(32)154 4.4 20 5.9 50 4.4 60 吗啉代 Bu Me H 135-136 (40)(47)(43)

实例155

将N-(2-羟基乙基)-1，2-乙二胺(31.2g)、脲(23.4g)和水(3ml)的混合物在130℃下加热3小时，再在210℃下加热8小时，然后直接从反应混合物中蒸出，得到油状的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮〔30g，b.p.150-160℃(0.2mm)〕，固化后得到一种固体(m.p.50-51℃)。

将1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(2.28g)、苯甲酸酐(4.5g)、三乙胺(2.4g)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)和1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物于室温下搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取。萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥和过滤。除去溶剂得到1-(2-苯甲酰氧基乙基)-2-咪唑啉酮(m.p.130-132℃)，用乙酸乙酯重结晶。

将1-(2-苯甲酰氧基乙基)-2-咪唑啉酮(2.3g)和4-甲苯磺酸甲酯(2g)的混合物于90-95℃下加热48小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)处理，并用乙酸乙酯(6×20ml)萃取。萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥并过滤。除去溶剂得到油状残余物(2g)，在硅胶(80g，100-200目)上进行柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物作洗脱剂，得到油状的1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑啉酮。

以与实例133所述类似的方式，使苯(30ml)中的1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑啉酮(8.8g)与苯(20ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(5.2g)在80-85℃和磷酰氯(3.3ml)存在下反应35小时，得到一种油状物。将该油状物溶于甲醇(10ml)并用富马酸(1.8g)处理。蒸除溶剂，残余物用乙醚洗涤后溶于水中。将该水溶液用碳酸氢钠水溶液碱化至pH9-10，用乙醚萃取后得到一种油状物，在氧化铝柱上进行层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。将甲醇(10ml)中的纯化碱(0.8g)用富马酸(0.23g)处理，得到4-(2-〔1-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉单富马酸盐(m.p.132-133℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例156

于65-70℃下，在磷酰氯(8.3ml)存在下，使无水苯(80ml)中的四甲基脲(10.4g，10.7ml)与无水苯(100ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(10.2g)反应30小时，所得的油状物在中性氧化铝柱(100g)上进行柱层析纯化，用己烷洗脱，得到一种油状物。将这种碱(2.5g)在甲醇(10ml)中的溶液用57％氢碘酸(1.3ml)处理，得到2-(2-吗啉代苯基)-1，1，3，3-四甲基胍氢碘酸盐，为一种浅黄色结晶固体(m.p.215-216℃)，用甲醇和乙醚的2∶3混合物重结晶。

实例157

于65-70℃下，在磷酰氯(4.71ml)存在下，使苯(70ml)中的3-乙基-1，1，3-三甲基脲(6.57g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(6g)反应45小时，得到1-乙基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍〔bp.140℃(0.2mmHg)〕。

实例158

于70℃下，在磷酰氯(4.71ml)存在下，使苯(50ml)中的3-烯丙基-1，1，3-三甲基脲(7.17g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(6g)反应45小时，得到1-烯丙基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍〔bp.148-150℃(0.2mmHg)〕。

实例159

于80-85℃下，在磷酰氯(4ml)存在下，使苯(60ml)中的3-正丁基1，1，3-三甲基脲(7g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(7.2g)反应18小时，得到1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍〔bp.162-163℃(0.7mmHg)〕。

实例160

于70℃下，在磷酰氯(4.06ml)存在下，使苯(80ml)中的3-戊基-1，1，3-三甲基脲(7.5g)与苯(30ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(6.46g)反应45小时，得到1-戊基-2-(2-吗啉代苯基)-1，3，3-三甲基胍〔b.p.98℃(1.5mmHg)〕。

实例161

在10℃下，使无水二甲基甲酰胺(125ml)中的1-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(13g)与氢化钠(50％石蜡油悬浮液12g)反应3小时，然后用甲基碘(35.5g)处理1小时。将该混合物于室温下搅拌18小时，得到1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-咪唑啉酮〔b.p.110-114℃(0.4mmHg)〕。

于80-85℃下，在磷酰氯(7.2ml)存在下，使苯(60ml)中的1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-咪唑啉酮(11.4g)与苯(80ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(8.9g)反应30小时，得到一个油状物，将其一部分(1.8g)溶于甲醇(10ml)中并用富马酸(0.9g)处理，得到4-(2-〔1-甲基-3-(2-甲氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉单富马酸盐(m.p.127-129℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例162

于室温下，在三乙胺(9g)和4-二甲氨基吡啶(0.1g)存在下，使1-甲基-3-(2-羟基乙基)-2-咪唑啉酮(13g)与二氯甲烷(60ml)中的乙酸酐(9.2g)反应18小时，得到油状的1-甲基-3-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑啉酮。

在80-85℃下，在磷酰氯(7ml)存在下，使苯(80ml)中的1-甲基-3-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑啉酮(13.4g)与苯(80ml)中的4-(2-氨基苯基)吗啉(10.6g)反应30小时，得到4-(2-〔1-甲基-3-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉。

在10℃下，使二甲基甲酰胺(10ml)中的4-(2-〔1-甲基-3-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(2.7g)与水(10ml)中的氢氧化钠(0.4g)反应1小时，得到一个油状物，将其溶于甲醇(10ml)中，并用富马酸(0.4g)处理，得到4-(2-〔1-甲基-3-(2-羟基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(m.p.129-131℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例163

于80-85℃下，在磷酰氯(2.1ml)存在下，使苯(25ml)中的4-二甲基氨基甲酰基吗啉(3.8g)与4-(2-氨基苯基)吗啉(3.5g)反应40小时，得到N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)吗啉-4-甲脒(m.p.126-128℃)，用己烷重结晶。

实例164

于80-85℃下，在磷酰氯存在下，使苯(25ml)中的1-二甲基氨甲酰基哌啶(3.7g)与4-(2-吗啉代苯基)吗啉(3.5g)反应35小时，得到N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代苯基)哌啶-1-甲脒(m.p.88-90℃)，用石油醚重结晶(b.p.40-60℃)。

实例165

在10℃下，使甲醇(20ml)中的4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉(1.5g，如实例144所述制备)与水(4ml)中的偏高碘酸钠(1.4g)反应4小时，得到4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕硫杂吗啉-1-氧化物单水合物(m.p.103-105℃)，用1，2-二甲氧基乙烷和己烷的1∶1混合物重结晶。

实例166

将异硫氰酸2-吗啉代苯基酯(2.3g)的溶液用氨在乙醇(20ml)中的饱和溶液处理，将反应混合物于室温下搅拌3小时。滤出所得的固体物，用乙醇洗涤并干燥，得到1-〔2-(4-吗啉代)苯基〕硫脲(m.p.194-195℃)。

将1-(2-吗啉代苯基)硫脲(7.2g)在无水甲醇(30ml)中的溶液与甲基碘(4.2g)一起加热回流2小时。减压除去溶剂后加入无水乙醚(15ml)，磨刮后得到2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.151-152℃)。

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(5g)和1，2-乙二胺(2.4g)的混合物在无水乙醇(50ml)中加热回流6小时，减压除去溶剂后得到一种油状物，将其溶于二氯甲烷(50ml)中，冷却，用20％氢氧化钠碱化，有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并除去溶剂，得到一种固体(4g)，用乙酸乙酯重结晶后得到4-〔2-(2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.185-168℃)。

实例167

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3g，如实例166所述制备)、N-甲基-1，2-乙二胺(2ml)和无水乙醇(35ml)的混合物加热回流8小时，得到一种固体，用乙酸乙酯重结晶后得到4-〔2-(1-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.156℃)。

实例168-202

以与实例167所述类似的方式制备表VII所列的化合物，方法如下：将其中R₁₄和R₁₅为H的式XIII化合物(G克)和式H₂N(CH₂)₂NHR₆的N-取代-1，2-乙二胺(H克)在无水乙醇(Iml)中的混合物加热回流J小时。

表VII的注释

注释(32)、(38)、(39)和(41)具有对前面各表绐出的意义。

(44)产物用乙酸乙酯重结晶。

(45)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇重结晶。

(46)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法A给出。

(47)产物以其富马酸盐被分离出来，并用甲醇和丙-2-醇的

1∶2混合物重结晶。

(48)产物用1，2-二甲氧基乙烷和石油醚(b.p.40-60℃)

的1∶4混合物重结晶。

(49)式XIV化合物的制备在后面作为制备法B给出。

(50)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法C给出。

(51)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法D给出。

(52)产物用乙酸乙酯和己烷的1∶2混合物重结晶。

(53)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法E给出。

(54)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法F给出。

(55)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法G给出。

(56)产物在氧化铝柱上进行层析纯化，依次使用下列洗脱剂。

己烷、二氯甲烷和己烷的1∶1混合物、二氯甲烷。

(57)式XIV化合物的制备在后面作为制备方法H给出。

(58)产物用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物重结晶。

(见76页、77页、78页表)

制备方法A

使二噁烷(25ml)和水(100ml)中的6-甲基-2-吗啉代苯胺(9.6g)与硫代碳酰氯(5.7ml)在0℃下反应30分钟，再在室温下反应3小时，得到油状的异硫氰酸6-甲基-2-吗啉代苯基酯。

在室温下使异硫氰酸6-甲基-2-吗啉代苯基酯(8.8g)与33％氨的乙醇溶液(60ml)反应5小时，得到1-(6-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(9g)，为一浅黄色固体物(m.p.199℃)，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物重结晶。

将1-(6-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(9g)和甲基碘(2.5ml)在无水丙酮(100ml)中的混合物于90-95℃下加热回流2.5小时，得到2-甲基-1-(6-甲基-2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐。

制备方法B

在冷至0℃的硫代碳酰氯(4ml)与水(60ml)的混合物中，加入N，N-双(2-甲氧基乙基)苯-1，2-二胺(7.5g)在二噁烷(10

表VII

实例 G H I J NR₁R₂ R₆ R₇ mp(℃) 注释168 3.8 2.7 45 8 吗啉代 Et H 107-109 (32)169 2.8 2.6 35 10 吗啉代 Pr H 131-132 (32)170 3.8 3 45 14 吗啉代 i-Pr H 121-122 (32)171 5.7 5.2 65 7 吗啉代 Bu H 88-89 (32)172 3.8 3.5 45 12 吗啉代 i-Bu H 136-138 (32)173 7.5 7.8 90 14 吗啉代戊基 H 72-74 (32)174 3.8 3 50 8 吗啉代烯丙基 H 126-128 (32)175 3.8 3.1 45 5 吗啉代 CH₂CH₂OH H 131-132 (44)

表VII(续)实例 G H I J NR₁R₂ R₆ R₇ mp(℃) 注释176 7.9 6.2 90 150 吗啉代 CH₂CH₂OH 3-Me 198-199 (45)(46)177 3.8 3.8 45 9 吗啉代 CH₂CH₂OMe H 74-75 (32)178 3.8 4.2 40 24 吗啉代环己基 H 189-189 (44)179 5.7 6.75 70 12 吗啉代 CH₂Ph H 96-97 (32)180 7.6 9.8 90 8 吗啉代 CH₂CH₂Ph H 106-108 (32)181 11.4 8.3 150 24 吗啉代 CH₂CH₂NMe₂ H 151 (47)182 5.7 6 70 24 吗啉代 CH₂CHOHCH₂OH H 144-145 (44)183 3.8 3.4 45 18 吗啉代 CH₂C(Me)＝CH₂ H 141-143 (48)184 4.2 2.4 45 8 N(CH₂CH₂OMe)₂ Me H 140-141 (39)(49)185 3.0 2.2 30 40 N(CH₂CH₂OMe)₂ CH₂CH₂OH H 110-111 (38)(49)186 7.9 4.4 90 8 硫杂吗啉代 Me R 115-117 (32)(50)187 5.4 3.3 70 10 1-吡咯烷基 Me H 117-118 (32)(51)188 3.9 3.5 45 8 硫杂吗啉代 Bu H 106-108 (32)(50)189 7.8 4.4 90 75 吗啉代 Me 3-Me 120-121 (52)(46)190 9.8 5.9 115 12 吗啉代 Me 4-Me 122-123 (32)(53)

表VII(续)实例 G H I J NR₁R₂ R₆ R₇ mp(℃) 注释191 7.2 6.4 90 24 1-吡咯烷基 CH₂CH₂OH H 166-167 (38)(51)192 3.7 3.1 45 32 1-甲基-1- CH₂CH₂OH H 81 (32)(54)

吡咯烷基193 5.9 5.2 75 12 吗啉代 Bu 4-Me 114-116 (32)194 7.5 3.6 750 24 哌啶子基 H H 163 (38)(55)195 7.5 5.5 90 14 哌啶子基 Me H 75-76 (41)(32)(55)196 5.9 3.4 70 70 哌啶子基 Me 3-Me 86-87 (56)(32)(57)197 2.8 2.2 40 24 硫杂吗啉代 CH₂CH₂OH H 99-101 (58)(50)198 3.7 3.1 45 18 哌啶子基 CH₂CH₂OH H 105-107 (32)(55)199 5.6 5.3 65 39 吗啉代 (CH₂)₃OH H 139-140 (44)200 5.9 3.4 70 70 吗啉代 CH₂CH(OH)Me H 147-148 (44)201 7.6 8 90 23 吗啉代 CH₂CH(OH)Et H 112-113 (56)202 3.8 3.9 45 14 吗啉代 CH₂C(OH)Me₂ H 132-133 (44)ml)中的溶液。使混合物的温度升至室温，并将该混合物搅拌4小时。加入冰水(50ml)，用乙醚(3×20ml)萃取该混合物。萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥并蒸发后得到一种残余物，于45℃下真空(100m/Hg)加热，得到油状的异硫氰酸2-〔双(2-甲氧基乙基)氨基〕苯基酯。

在冷至10℃的异硫氰酸2-〔双(2-甲氧基乙基)氨基〕苯基酯(7.5g)和乙醇(10ml)的混合物中，用40分钟加入氨的饱和乙醇溶液(40ml)。将该混合物于0℃下搅拌8小时，再不加冷却搅拌16小时。然后蒸除溶剂，残余物在硅胶柱上进行层析纯化，先用乙酸乙酯和己烷的1∶4混合物洗脱，再用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗脱，得到1-(2-〔双(2-甲氧基乙基)氨基〕苯基)硫脲(m.p.118-119℃)。

将1-(2-双(2-甲氧基乙基)氨基〕苯基)硫脲(5g)、甲基碘(1.4ml)和丙酮(25ml)的混合物于40℃下加热2小时。除去溶剂后得到一种残余物，加乙醚研制后得到2-甲基-1-(2-〔双(2-甲氧基乙基)氨基〕苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.111-112℃)。

制备方法C

在冷至0℃的硫代碳酰氯(8.77ml)和水(120ml)的混合物中，用15分钟加入2-硫杂吗啉代苯胺(14.6g)在二噁烷(10ml)中的溶液。搅拌该混合物使其温度升至室温。然后将该混合物搅拌4小时并加入冰水(200ml)。该混合物用乙醚(2×100ml)萃取，萃取液先用水洗(50ml)再用盐水洗(100ml)，蒸除溶剂后得到一种残余物，于40-45℃下真空(100mmHg)加热2小时后，得到异硫氰酸2-硫杂吗啉代苯基酯(m.p.55-56℃)。

于10℃下，在异硫氰酸2-碱杂吗啉代苯基酯(14g)和乙醇(40ml)的混合物中加入25％氨的水溶液(100ml)。将该混合物于30℃下搅拌24小时，然后冷至10℃。过滤收集1-(2-硫杂吗啉代苯基)硫脲，用水洗涤(100ml)后干燥(m.p.170-171℃)。

将1-(2-硫杂吗啉代苯基)硫脲(12.6g)、甲基碘(7.1g)和丙酮(60ml)的混合物于90-95℃下加热2.5小时。蒸除溶剂，将残余物真空(5mmHg)干燥，得到2-甲基-1-(2-硫杂吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.176-177℃)。

制备方法D

在2-(1-吡咯烷基)苯胺(10.6g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中，用30分钟加入异硫氰酸苯甲酰基酯(10ml)。然后将该混合物于30℃下搅拌4小时。蒸除溶剂，残余物真空(5mmHg)干燥30分钟并加乙醚研制。过滤收集3-苯甲酰基-1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕硫脲，用乙醚洗涤并干燥(m.p.172-173℃)。

将3-苯甲酰基-1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(18.1g)、氢氧化钠(5g)和水(50ml)的混合物于90-95℃下加热4小时。加入冰，然后再加入50％盐酸水溶液。将混合物过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液处理至pH8。过滤收集1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕硫脲，用水洗涤后干燥(m.p.185-186℃)。

将1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(12.2g)、丙酮(100ml)和甲醇(20ml)的混合物加热至90-95℃。加入甲基碘(8.36g)，将该混合物加热回流3小时。蒸除溶剂得到一种残余物，将其真空(5mmHg)干燥后得到2-甲基-1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.139-141℃)。

制备方法E

使二噁烷(80ml)中的5-甲基-2-吗啉代苯胺(20g)与水(200ml)在0℃下反应30分钟，再在室温下反应2小时，得到异硫氰酸5-甲基-2-吗啉代苯基酯(m.p.91-92℃)。

使异硫氰酸5-甲基-2-吗啉代苯基酯(15g)与33％氨的乙醇溶液于室温下反应48小时，得到1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲，为浅黄色固体(m.p.181-182℃)。

将1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(14g)、甲基碘(7.9g)在甲醇(50ml)中的混合物加热回流2小时，得到2-甲基-1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲碘酸盐，为浅黄色固体，m.p.157-159℃。

制备方法F

将2-甲基-1-(2-氨基苯基)吡咯烷(9.1g)、异硫氰酸苯甲酰基酯(9.2g)和二氯甲烷(100ml)的混合物于室温下搅拌8小时，并放置过夜。除去溶剂并用乙醚研制，得到1-苯甲酰基-3-〔2-甲基-1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(m.p.105-106℃)。

将1-苯甲酰基-3-〔2-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(9g)、氢氧化钠(1g，丸状)和水(10ml)的混合物于90-95℃下加热48小时，得到1-〔2-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(m.p.145-148℃)，在硅胶上进行柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物作洗脱剂。

将1-〔2-(2-甲基-1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(3.4g)和甲基碘(2.1g)在丙酮(60ml)中的混合物于90-95℃下加热3小时，除去溶剂后得到2-甲基-1-〔2-甲基-1-吡咯烷基)苯基〕-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.7g)，为粘稠油状物。

制备方法G

在冷至0℃的硫代碳酰氯(10.2ml)和水(200ml)的混合物中，用25分钟加入2-哌啶子基苯胺(17.6g)在二噁烷(100ml)中的溶液。使混合物的温度升至室温，并将混合物搅拌4小时。加入冰(200g)和水(200ml)，将混合物用乙醚(6×50ml)萃取。将萃取液合并并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并蒸发后得到残余物，在硅胶柱上进行层析纯化，用己烷洗脱，得到油状的异硫氰酸2-哌啶子基苯酯。

在冷至10℃的异硫氰酸2-哌啶子基苯基酯(12g)和乙醇(25ml)的混合物中，加入25％氨的水溶液(60ml)。混合物在30℃下搅拌24小时，然后冷至10℃。过滤收集1-(2-哌啶子基苯基)硫脲，用水洗涤并干燥(m.p.143-145℃)。

将1-(2-哌啶子基苯基)硫脲(10.1g)、甲基碘(5.35g)和甲醇(50ml)的混合物于50-55℃下加热2小时。蒸除溶剂，残余物真空(5mmHg)干燥，得到2-甲基-1-(2-哌啶子基苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.160-162℃)。

制备方法H

使二噁烷(20ml)和水(65ml)中的6-甲基-2-哌啶子基苯胺(6.4g)与硫代碳酰氯(5.7g)于0℃下反应30分钟，再于室温下反应2小时，得到油状的异硫氰酸6-甲基-2-哌啶子基苯基枉酯。

使异硫酸6-甲基-2-哌啶子基苯基酯与乙醇(20ml)中的25％氨水溶液(65ml)于室温下反应8小时，得到1-(6-甲基-2-哌啶子基苯基)硫脲，为浅黄色固体(m.p.197-198℃)。

将1-(6-甲基-2-哌啶子基苯基)硫脲(7g)和甲基碘(4.38g)在无水甲醇(100ml)中的混合物加热回流3小时，得到2-甲基-1-(6-甲基-2-哌啶子基苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐，为浅黄色固体(m.p.204-205℃)。

实例203

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.8g，如实例166所述制备)、2-甲基-1，2-乙二胺(2.2g)和乙醇(45ml)的混合物加热回流8小时，得到一种固体物，用乙酸乙酯重结晶后得到4-〔2-(4-甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.173-174℃)。

实例204

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.6g，如实例166所述制备)、1，2-二甲基-1，2-乙二胺(5.3g)和乙醇(90ml)的混合物加热回流70小时，得到一种固体物，用乙酸乙酯重结晶后得到4-〔2-(4，5-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.142-143℃)。

实例205

使由2-氯乙醇(36g)产生的环氧乙烷和甲醇(60ml)中的丸状氢氧化钾(20g)与甲醇(50ml)中的1，2-二甲基-1，2-乙二胺(22.6g)于-15℃下反应，得到N-(2-羟乙基)-1，2-二甲基-1，2-乙二胺，为无色液体〔b.p.89-91℃(1mmHg)〕。

使2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲(12.5g)和N-(2-羟乙基)1，2-二甲基-1，2-乙二胺(8g)在无水乙醇(150ml)中的混合物于90-95℃下加热回流6天，得到一种深棕色油状物，在中性氧化铝(250g)上进行柱层析纯化，用二氯甲烷和己烷的1∶9混合物作洗脱剂，得到4-(2-〔4，5-二甲基-1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉，为无色固体(m.p.108-109℃)，用己烷重结晶。

实例206

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.8g，如实例166所述制备)、N′-异丙基-2-甲基-1，2-丙二胺(3.95g)和乙醇(45ml)的混合物加热回流28小时，得到一种油状物，在中性氧化铝柱上进行柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。将所得油状物(1.5g)溶于甲醇(10ml)中，并加入富马酸(0.5g)，得到4-〔2-(1-异丙基-4，4-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苯基〕吗啉单富马酸盐(m.p.206-208℃)，用甲醇和乙醚的1∶3混合物重结晶。

实例207

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.8g，如实例166所述制制备)、3-甲氨基丙胺(2.6g)和无水乙醇(40ml)的混合物加热回流6小时，得到一种固体物，用乙醚重结晶得到4-〔2-(1-甲基全氢嘧啶-2-亚基氨基)苯基〕吗啉(m.p.138-139℃)。

实例208

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.6g)和1，4-二氨基丁烷(5.3g)在乙醇(150ml)中的混合物加热回流60小时，得到一种白色固体(m.p.135℃)，用乙酸乙酯重结晶。将该固体物(2.7g)溶于甲醇(20ml)中，用富马酸处理后得到2-(2-吗啉代苯基亚氨基)1，3-二氮杂环庚烷富马酸盐(m.p.220-222℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例209

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(1g)、二甲胺(1ml 33％的乙醇溶液)和乙醇(2ml)的混合物于室温下保持48天。然后将该混合物置冰浴中冷却。过滤分离出所得的固体物，用氢氧化钠稀水溶液(5ml)处理，所得混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸除溶剂后得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.143-144℃)，用己烷重结晶。

实例210

将4-(2-氨基苯基)吗啉(5.3g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液用异硫氰酸甲酯(3.2g)处理，将该混合物室温下搅拌36小时，得到1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基硫脲(m.p.115-116℃)，用乙酸乙酯和己烷的4∶1混合物重结晶。

将1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基硫脲(5g)和甲基碘(2.8g)在丙酮(30ml)中的混合物加热回流4小时，得到2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.163-164℃)，用甲醇和乙醚的1∶3混合物重结晶。

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.9g)和33％甲胺的无水乙醇溶液(40ml)的混合物于50-55℃下加热28小时，得到1，3-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍,用己烷重结晶(m.p.137-138℃)。

实例211

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.9g，如实例210所述制备)和二甲胺(25ml 33％乙醇溶液)的混合物于室温下保持25天。除去溶剂后得到一个残余物，在氧化铝柱上进行层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的1∶49混合物作洗脱剂。将所得固体物溶于甲醇中，用富马酸处理，得到1，3，3-三甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍单富马酸盐(m.p.192-194℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例212

使异硫氰酸2-吗啉代苯基酯(3.3g)与由乙胺盐酸盐(12.18g)和甲醇钠〔由钠(3.5g)和甲醇(100ml)生成〕生成的乙胺反应，得到1-乙基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.118-120℃)，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物重结晶。

将1-乙基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(3.2g)和甲基碘(2g)在丙酮(25ml)中的混合物加热回流4小时，得到2-甲基-3-乙基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐，为浅黄色固体(m.p.170-172℃)，用丙酮重结晶。

将2-甲基-3-乙基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(6g)和33％甲胺的无水乙醇溶液(250ml)的混合物先在45℃下加热24小时，再在室温下放置14天，得到1-乙基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍，为无色固体(m.p.118-119℃)，用己烷重结晶。

实例213

在乙醇(300ml)中加入钠(23g)，使得到的乙醇钠溶液与乙胺盐酸盐反应，所得到的乙胺溶液与2-甲基-3-乙基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(6g，如实例212所述制奋)一起在室温下搅拌30天，得到1，3-二乙基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.101-102℃)，用己烷重结晶。

实例214

使二氯甲烷(20ml)中的4-(2-〔1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(3g，如实例175所述制备)与乙酸酐(0.86g)反应，得到4-(2-〔1-(2-乙酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(m.p.89-91℃)，用己烷重结晶。

实例215

在无水三乙胺(2ml)和4-二甲氨基吡啶(50mg)存在下，使二氯甲烷(60ml)中的4-(2-〔1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(2.9g，如实例175所述制备)与苯甲酸酐(2.4g)反应，得到一种油状物，在氧化铝柱上进行层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到4-(2-〔1-(2-苯甲酰氧基乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)吗啉(m.p.92-94℃)，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物重结晶。

实例216

将4-(2-氨基苯基)吗啉(5.8g)在二氯甲烷(60ml)中的溶液用异硫氰酸正丁酯(5g)处理，并将该混合物于室温下搅拌4天，得到1-正丁基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲，为浅黄色固体(m.p.105℃)。

将1-正丁基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(5.8g)和甲基碘(3.1g)在丙酮(25ml)中的混合物加热回流4小时，得到2-甲基-3-正丁基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐，为无色固体(m.p.154-156℃)。

将2-甲基-3-正丁基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(4.0g)和33％甲胺的无水乙醇溶液(200ml)的混合物先在45℃下加热24小时，再在室温下放置21天，得到油状的1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍；用富马酸(0.7g)处理该油状物的甲醇溶液(25ml)，得到无色固体物，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶，得到1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍单富马酸盐(m.p.170-172℃)。

实例217

将2-甲基-1-(2-哌啶子基)苯基〕-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.5g，如制奋方法G所述制备)、2-甲氧基乙胺(2ml)和乙醇(40ml)的混合物于室温下搅拌20天。除去溶剂后得到一个残余物，将其溶于甲醇中并用富马酸处理，得到1-(2-甲氧乙基)-2-(2-哌啶子基苯基)胍半富马酸盐(m.p.218-220℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例218

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(1.7g，如实例166所述制奋)、2-甲硫基乙胺(1.8g)和乙醇(25ml)的混合物于90-95℃下加热22小时，得到1-(2-甲硫基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.115-116℃)，用己烷重结晶。

实例219

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.6g)、2-甲氧基乙胺(2ml)和乙醇(45ml)的混合物于室温下搅拌14天，得到1-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.125-128℃)，用1，2-二甲氧基乙烷重结晶，将其转化为富马酸盐(m.p.136-138℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例220

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.8g如实例210所述制备)、正丙胺(1.3g)和乙醇(50ml)的混合物于室温下搅拌45天，得到一个油状物，在中性氧化铝柱上进行层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的1∶99混合物作洗脱剂。将所得的油状物溶于甲醇中并用富马酸处事，得到1-正丙基-2-吗啉代苯基-3-甲基胍单富马酸盐(m.p.187-188℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例221

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.9g，如实例210所述制备)、2-甲氧基乙胺(0.82g)和乙醇(25ml)的混合物于室温下保存三个月，得到一个油状物，将其溶于甲醇中并用富马酸处理，得到1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)-3-(2-甲氧基乙基)胍单富马酸盐(m.p.158-160℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例222

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(7.86g，如实例210所述制备)、环戊胺(2.9g)、无水碳酸钠(6.36g)和乙醇(100ml)的混合物在置于110℃油浴中的不锈钢高压容器中加热24小时。将反应混合物冷却，过滤后部分除去溶剂。将残余物倾入冰中，所得混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，过滤并除去溶剂，得到一个残余物，用富马酸处理，得到1-环戊基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍单富马酸盐(m.p.220℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例223

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐3.9g，如实例210所述制备)、吡咯烷酮(1ml)和乙醇(40ml)的混合物加热回流2周，得到一个油状物，在中性氧化铝柱上进行层析纯化，用二氯甲烷和己烷的1∶1混合物洗脱，再用甲醇和二氯甲烷的1∶9混合物洗脱，得到N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)吡咯烷-1-甲脒，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.168-171℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例224

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-乙基-2-硫代假脲氢碘酸盐(10g，如实例212所述制备)、正丁胺(2.7g)和正丁醇(75ml)的混合物于90-95℃加热172小时，得到1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-乙基胍，将其转化成它的单富马酸盐(m.p.159-160℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例225

使5-氯-2-吗啉代苯胺(2.8g)与异硫氰酸正丁酯(1.5g)在乙醇(20ml)中于室温下反应60天，得到1-正丁基-3-(5-氯-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.150-152℃)。

将1-正丁基-3-(5-氯-2-吗啉代苯基)硫脲(2.6g)、甲基碘(1.4g)和丙酮(20ml)的混合物加热回流3小时，得到2-甲基-1-(5-氨-2-吗啉代苯基)-3-正丁基-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.130-132℃)。

将2-甲基-1-(5-氯-2-吗啉代苯基)-3-亚丁基-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.4g)和33％甲胺的乙(10ml)的混合物置密闭容器中于室温下保存8个月，得到1，3-二甲基-2-(5-氯-2-吗啉代苯基)胍(m.p.145-146℃)，用己烷重结晶。在这个反应中，原料的丁氨基和甲硫基被甲氨基取代。

实例226

使1-(2-氨基苯基)吡咯烷(10g)与二氯甲烷(45ml)中的异硫氰酸甲酯(6.3g)于室温下反应4天，得到1-甲基-3-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕硫脲(m.p.125-126℃)。

将1-甲基-3-〔2-(1-吡咯基)苯基〕硫脲(18.5g)、甲基碘(12.3g)和丙酮(100ml)的混合物加热回流2.5小时，得到2-甲基-1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.161-162℃)。

将2-甲基-1-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕-3-甲基-2-硫代假脲碘酸盐(14.7g)、烯丙胺(4.45g)和乙醇(65ml)的混合物于室温下保存50天，然后加热回流20小时，得到的油状物用富马酸处理，得到1-烯丙基-2-〔2-(1-吡咯烷基)苯基〕-3-甲基胍单富马酸盐(m.p.162-163℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例227

将4-(2-氨基-4-甲基苯基)吗啉(5.7g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液用异硫氰酸甲酯(2.8g)处理，并将该反应混合物于室温下保存6天，得到1-甲基-3-(5-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲，为无色固体(m.p.107℃)。

将1-甲基-3-(5-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(6.4g)和甲基碘(3.8g)在丙酮(60ml)中的混合物加热回流4小时，得到2-甲基-1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐，为浅黄色固体(m.p.160-161℃)。

将2-甲基-1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(6g)和33％甲胺的无水乙醇溶液(250ml)的混合物于室温下保持21天，得到油状的1，3-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍，将其溶于甲醇(60ml)中并用富马酸(1.7g)处理，得到1，3-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍富马酸盐(1.2g)，为无色固体，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶(m.p.201-202℃)。

实例228

将2-甲基-1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(8.4g，如实例227所述制备)、N-(2-羟乙基)-1，2-乙二胺(6.8ml)和乙醇(80ml)的混合物加热回流30小时，得到的油状物在甲醇中用富马酸处理，得到4-(2-〔1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕-4-甲基苯基)吗啉二分之三富马酸盐(m.p.135-136℃)。

实例229

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲(4g，由实例210所述的氢碘酸盐制得)、氢氧化钾(1.7g)、正戊胺(2.1g)、乙酸铅三水合物(5.8g)和乙醇(20ml)的混合物于90-95℃下加热40分钟，得到的油状物用己烷萃取，得到1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)-3-正戊基胍，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.148-149℃)。用甲醇和乙醚的3∶5混合物重结晶。

实例230

将2-甲基-1-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(12.2g，如实例227所述制得)、正丁胺(2.4g)和乙醇(80ml)的混合物于室温下保存4个月。然后加入乙酸铅三水合物(9g)，将混合物加热回流1小时，得到1-正丁基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基胍，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.150℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例231

使6-甲基-2-吗啉代苯胺(8.75g)与二氯甲烷(50ml)中的异硫氰酸甲酯(4.7g)在温室下反应4天，得到N-甲基-N′-(6-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.182-183℃)。

将N-甲基-N′-(6-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(11.5g)、甲基碘(6.75g)和丙酮(100ml)的混合物加热回流2.5小时，得到2-甲基-1-(6-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(m.p.187-188℃)。

将2-甲基-1-(6-甲基-2-吗啉代苯基)-3-甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(17.8g)、正丁胺(6.4g)和乙醇(60ml)的混合物于室温下保存60天。加入氢氧化钾(2.2g)，然后加入乙酸铅三水合物(7.6g)，将该混合物加热回流5小时，得到1-正丁基-2-(6-甲基-2-吗啉甲基)-3-甲基胍，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.203-204℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例232

使乙醇(10ml)中的异硫氰酸N-(2-吗啉代甲基)酯(4g)与33％二甲胺的33％忆醇溶液(15ml)在15℃下反应4小时，得到1，1-二甲基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.150-152℃)。

将1，1-二甲基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(7.5g)、甲基碘(1.7ml)和丙酮的混合物加热回流2小时，得到2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3，3-二甲基-2-硫代假脲(m.p.162-163℃)。

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-3，3-二甲基-2-硫代假脲氢碘酸盐(2g)、氨的饱和乙醇溶液(100ml)和吡啶(10ml)的混合物置于密闭不锈钢高压容器中于90-95℃下加热19小时。减压蒸除吡啶，残余物悬浮于水中。过滤收集1，1-二甲基-2-(吗啉代苯基)胍(m.p.142-143℃)，用水洗涤，干燥后用己烷重结晶。

实例233

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.8g)、33％二甲胺的乙醇溶液(5ml)和吡啶(25ml)的混合物于80℃下加热6小时。减压蒸除吡啶，残余物用冰水混合物处理，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.142-144℃)，用己烷重结晶。

实例234

将2-甲基-1-(2-吗啉代苯基)-2-硫代假脲氢碘酸盐(3.8g)、33％二甲胺的乙醇溶液(5ml)和三乙胺(25ml)的混合物于80℃下加热8小时。减压蒸除三乙胺，残余物用冰水混合物处理，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.141-143℃)，用己烷重结晶。

实例235-241

用如下方法制备表VIII所列的式I化合物：将R₁₄为甲基且R₁₅为H的式XVI硫脲(Ag)、氢氧化钾(Bg)、式H₂NR₀的胺(Cg)、乙酸铅三水合物(Dg)和乙醇(Eml)的混合物在90-95℃下加热F小时，得到一种油状物，将其溶于甲醇中并用富马酸处理，得到式I化合物的单富马酸盐。单富马酸盐的熔点在“m.p.”栏下给出，重结晶该盐所用的溶剂由下列注释指出。

表VIII的注释

(59)盐用甲醇重结晶。

(60)硫脲原料的制备方法是：使4-(2-氨基-4-氟苯基)吗

啉(6g)与二氯甲烷(50ml)中的异硫氰酸甲酯(2.6g)

在室温下反应25天，得到1-甲基-3-(5-氟-2-吗啉

代苯基)硫脲(m.p.145-148℃)。

(61)游离碱在中性氧化铝柱上进行层析纯化，用二氯甲烷作洗

脱剂。

(62)硫脲原料的制备方法是：使4-(2-氨基-4-甲硫基苯基)

吗啉(9.5g)与二氯甲烷(100ml)中的异硫氰酸甲酯

(3.1g)在室温下反应30天，得到1-甲基-3-(5-甲硫

基-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.132-133℃)。

(63)盐用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

(64)盐用丙-2-醇重结晶。

表VIII实例 A B C D E F NR₁R₂ R₆ R₇ mp(℃) 注释235 5.4 2.2 2.2 7.4 40 2 吗啉代 n-Bu 4-F 212(分解) (59)(60)236 5.9 2.24 2.2 7.6 60 1.5 吗啉代 n-Bu 4-SMe 120-122 (61)(62)(63)237 5 2.2 2.9 7.6 50 2 吗啉代 i-Bu H 157-158 (64)238 2.5 1.1 1 3.7 20 2 吗啉代 s-Bu H 170(分解) (63)239 5 2.2 2.93 7.6 50 3.5 吗啉代 t-Bu H 182-184 (63)240 5 2.2 2.3 7.6 50 4.5 吗啉代 allyl H 189-190 (63)241 3.9 1.64 2.1 5.5 50 2.5 硫杂吗啉代 n-Bu H 162-163 (59)

实例242

使2-吗啉代-5-三氟甲基苯胺(12g)与二噁烷(30ml)和水(100ml)中的硫代碳酰氯(8.6g)于0℃下反应30分钟，再在室温下反应2小时，得到一个残余物，用二氯甲烷萃取得到异硫氰酸2-吗啉代-5-三氟甲基苯基酯，为黄色油状物。

使乙醇(20ml)中的异硫氰酸2-吗啉代-5-三氟甲基苯基酯(12g)与33％氨的乙醇溶液(50ml)在室温下反应2小时，得到1-(2-吗啉代-5-三氟甲基苯基)硫脲(m.p.196-197℃)。

将1-(2-吗啉代-5-三氟甲基苯基)硫脲(6.1g)、氢氧化钾(2.2g)、33％二甲胺的乙醇溶液(5.6ml)、乙酸铅三水合物和乙醇(40ml)的混合物于90-95℃下加热2小时，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代-5-三氟甲基苯基)胍(m.p.132-135℃)，用乙酸乙酯重结晶，并将其转化为它的富马酸盐(m.p.228-230℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例243

使5-氰基-2-吗啉代苯胺(2g)与二噁烷(2ml)和水(25ml)中的硫代碳酰氯(1.15ml)于0℃下反应30分钟，再于室温下反应2小时，得到一个残余物，用二氯甲烷萃取后得到油状的异硫氰酸5-氰基-2-吗啉代苯基酯。

使乙醇(10ml)中的异硫氰酸5-氰基-2-吗啉代苯基酯(2.5g)与2％氨的水溶液(1ml)于室温下反应3小时，得到1-(5-氰基-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.193-194℃)。

将1-(5-氰基-2-吗啉代苯基)硫脲(5.2g)、碳酸钾(8.3g)、33％二甲胺的乙醇溶液(15ml)、乙酸铅三水合物和乙醇(25ml)的混合物加热回流3小时，得到1，1-二甲基-2-(3-氰基-2-吗啉代苯基)胍(m.p.125-127℃)，将其转化为它的单富马酸盐〔m.p.223-225℃(分解)〕，用甲醇重结晶。

实例244

将1，1-二甲基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(2.65g，如实例232所述制备)、正丙胺(1.6ml)、乙酸铅三水合物(3.8g)、氢氧化钾(1.2g)和乙醇(25ml)的混合物加热回流4小时。再加一定量的正丙胺(1.6ml)，混合物再加热回流8小时。该反应混合物生成一种残余物，用乙醚萃取之。萃取液用活性炭脱色，过滤并除去溶剂后，留下一个粘性的固体物，将其溶于甲醇(10ml)中并用富马酸处理，得到1，3-二正丙基-2-(2-吗啉代苯基)胍半富马酸盐(m.p.212-214℃)，用甲醇和乙醚的1∶2混合物重结晶。

实例245

将1，1-二甲基-3-(2-吗啉代苯基)硫脲(2.65g，如实例232所述制备)、乙酸铅三水合物(3.8g)、氨的饱和乙醇溶液(25ml)、氢氧化钾(1.12g)和乙醇(20ml)的混合物置于密闭不锈钢高压容器内，于90-95℃加热5小时。将反应混合物过滤并收集固体物，用乙醇洗涤。将洗涤液加到滤液中，蒸发减少体积。加入冰并过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥后，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.141-142℃)，用己烷重结晶。

实例246-269

将盐酸盐形式的式VII化合物(K克)和间甲酚(Mml)中的式NC-NR₅R₆化合物(L克)于90-95℃下加热反应N小时，得到表IX列出的化合物。

表IX的注释注释(32)、(38)、(44)和(45)具有前面给定的意义。(65)反应在110℃下进行。(66)产物以其单富马酸盐被分离出来，并用甲醇和乙醚的1∶1

混合物重结晶。(67)反应在90-95℃下进行8小时，再在115-120℃下进行

4小时。(68)反应在120-125℃下进行。(69)反应混合物于90-95℃下加热9小时，再在120℃下加

热21小时。(70)反应混合物生成一种油状物，用沸腾的己烷萃取，得到游

离碱，将其转化为它的单富马酸盐，用甲醇和乙醚的1∶3

混合物重结晶。(71)反应混合物生成一种油状物，用己烷萃取得到油状的游离

碱，在中性氧化铝柱上进行层析纯化，依次使用下列洗脱

剂：己烷、二氯甲烷和己烷的1∶1混合物、二氯甲烷、甲

醇和二氯甲烷的1∶99混合物，将得到的碱转化为它的单

富马酸盐，用甲醇和乙醚的2∶7混合物重结晶。

表IX实例 K L M N NR₁R₂ R₅ R₆ R₇ mp(℃) 注释246 6.4 1.8 25 3.5 吗啉代 H H H 189 (44)247 19.2 9.45 80 5 吗啉代 Me Me H 215-216 (45)248 7.4 5.5 25 5.5 吗啉代 Me Me 4-Me 122-123 (32)249 10.8 5 45 10 吗啉代 Me Me 3-Me 230-231 (45)(65)250 7.3 3.54 50 42 吗啉代 Me Me 5-Cl 152 (44)251 7.2 3.54 50 50 吗啉代 Me Me 6-Cl 190-192 (45)252 6.3 2.7 25 18 吗啉代 Me Me 4-OMe 220 (45)253 6.8 4.25 40 18 吗啉代 Me Me 4-SMe 220(分解) (45)254 5.7 2.93 25 6 吗啉代 Me Me 5-Me 225-226 (45)

表IX(续)实例 K L M N NR₁R₂ R₅ R₆ R₇ mp(℃) 注释255 4.9 2.1 25 9 吗啉代 Me Me 4-Et 217-218 (45)256 5.4 5.4 40 20 吗啉代 Me Me 4-CH₂SMe 198-200 (38)257 8.6 5.9 30 15 吗啉代 Et Et H 193-194 (45)258 8.6 6.7 40 8 吗啉代 Me Bu H 187-188 (45)259 8.1 8.8 50 - 吗啉代 (CH₂)₂OMe(CH₂)₂OMe H 160-162 (66)(67)260 6.5 5 20 7 吗啉代 -(CH₂)₂O(CH₂)₂- H 202-203 (45)261 10.2 6.8 40 12 吗啉代 -(CH₂)₄- H 237-238 (45)262 10.6 5.25 30 16 哌啶子基 Me Me H 189-190 (68)(45)263 8.2 4.3 40 吡咯烷基 Me Me H 201-202 (45)(69)264 4.6 2.1 25 1 硫杂吗啉代 Me Me H 209-210 (45)265 4.5 2.3 50 6 NMe₂ Me Me H 188 (70)266 4.33 1.75 10 8 N(Me)CH₂CH₂OMe Me Me H 162-163 (71)267 11.38 3.52 20 8 4-甲基-1- Me Me H 205-206 (38)

哌嗪基268 7 5.5 25 10 哌啶子基 -(CH₂)₂O(CH₂)₂- H 208-209 (68)(45)269 7.5 5.8 25 13 吗啉代 -(CH₂)₅- H 216-217 (45)

实例270

将4-(2-氨基苯基)吗啉盐酸盐(2.1g)和N，N-二甲基氨腈(7ml)在165-170℃和氮气下加热12小时。将反应混合物冷却至10℃，过滤收集沉淀物，用忆醚洗涤，加40％氢氧化钠水溶液搅拌。所得混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用盐水洗涤并干燥。除去溶剂后得到一个残余物，用己烷重结晶得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.144-145℃)。

实例271

将4-(2-氨基-4-甲氧羰基苯基)吗啉(2.7g)、N，N-二甲基氨腈(1g)和间甲酚(15ml)的混合物于90-95℃下加热10小时。加入冰，并加入2N盐酸将反应混合物酸化至pH4，所得混合物用乙醚萃取。冷却水层，加入固体碳酸氢钠碱化至pH8，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥并除去溶剂后，得到一个油状残余物，在中性氧化铝柱上层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的1∶99混合物洗脱，得到1，1-二甲基-2-(5-甲氧碳基-2-吗啉代苯基)胍(m.p.152-154℃)。

实例272

将1-(2-吗啉代苯基)硫脲(10.6g)悬浮在沸水(80ml)中，加入氢氧化钾(25.2g)在热水(70ml)中的溶液。将混合物加热至90℃，加入若干等份的乙酸铅三水合物(17.5g)在水(80ml)中的热溶液，将该混合物加热回流10分钟，再冷却至室温。将混合物过滤，滤液用乙酸酸化至pH6。过滤分离所形成的固体物，用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到N-(2-吗啉代苯基)氨腈(m.p.175-176℃)。

将N-(2-吗啉代苯基)氨腈(2g)与33％二甲胺的乙醇溶液(15ml)一起加热回流4小时。然后将该混合物冷却，蒸除溶剂，得到一个残余物，将其悬浮于20％氢氧化钠水溶液中。该悬浮液用二氯甲烷(3×25mn)萃取，萃取液用水洗涤，再用盐水洗涤，干燥并蒸发后，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代基)胍(m.p.142-143℃)，用己烷重结晶。

实例273-285

以与实例272所述类似方式，将N-(2-吗啉代苯基)氨，腈(Pg)与式HNR₅R₆的胺(Qg)和乙醇(Rml)一起加热回流T小时时，得到表X所列的化合物。

表X的注释

注释(32)、(38)、(44)和(45)具有前面给定的意义。

(72)用33％甲胺的乙醇溶液(25ml)作反应物。

(73)反应在90-95℃下进行。

(74)产物以其单富马酸盐被分离出来，用甲醇和乙醚的2∶3混

合物重结晶。

(75)产物用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物重结晶。

(76)反应在室温下进行2小时，再在90-95℃下进行20分钟。

(77)产物用乙酸乙酯和己烷的3∶7混合物重结晶。

(78)反应在室温下进行4小时，然后再加热回流4小时。

表X实例 p Q R T R₅ R₆ mp(℃) 注释273 2.5 2 H Me 171-172 (72)(73)(74)274 2 1.3 15 1 H Et 103-105 (75)275 2 2.2 15 3 H Bu 114-116 (44)(73)276 2 3.4 20 Me Et 130-132 (76)(32)277 4 6 25 1 Me CH₂CH₂SMe 230(分解) (45)(73)278 3 4.6 30 1.25 Me CH₂CH₂OMe 192-193 (38)279 2 2.2 10 1.5 Me 烯丙基 125 (73)(77)280 4 6.2 30 1.5 Et CH₂CH₂OMe 168-170 (38)281 4 2.5 25 2 烯丙基烯丙基 188-190 (73)(38)

表X(续)实例 P Q R T R₅ R₆ mp(℃) 注释282 5 5 50 2 -(CH₂)₂NMe(CH₂)₂- 146-147 (32)283 2 1.7 20 6 -CH₂CHMeOCHMeCH₂- 175-177 (44)284 4 4.1 40 3 -(CH₂)₂CHMe(CH₂)₂- 133-135 (32)285 3 22 40 -(CH₂)₂S(CH₂)₂- 148-150 (32)(78)

实例286

使4-(2-氨基-4-氯苯基)吗啉(8.5g)与二噁烷(25ml)和水(100ml)中的硫代碳酰氯(4.6ml)于0℃下反应30分钟，再于室温下反应3小时，得到异硫氰酸5-氯-2-吗啉代苯基酯，为浅黄色固体(m.p.86-87℃)。

使异硫氰酸5-氯-2-吗啉代苯基酯(10g)与33％氨的乙醇溶液(60ml)于室温下反应14小时，得到1-(5-氯-2-吗啉代苯基)硫脲，为浅黄色固体(m.p.174-175℃)。

将悬浮于水(40ml)中的1-(5-氯-2-吗啉代苯基)硫脲(5.97g)、水(40ml)中的乙酸铅三水合物(8.75g)和水(35ml)中的氢氧化钾(12.6g)的混合物加热回流15分钟，得到N-(5-氯-2-吗啉代苯基)氨腈，为白色固体(m.p.305-308℃)。

以与实例27所述类似的方式，将乙醇(10ml)中的N-(5-氯-2-吗啉代苯基)氨腈(2.3g)和33％二甲胺的乙醇溶液(6ml)加热回流4小时，得到1，1-二甲基-2-(5-氯-2-吗啉代苯基)胍(m.p.135-138℃)，然后将其转化为它的单富马酸盐(m.p.223-225℃)，用甲醇重结晶。

实例287

将5-氟-2-吗啉代苯胺(6g)和硫代碳酰氯(5.2g)在二噁烷(20ml)和水(40ml)中的混合物于0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌1时，得到一个残余物，用二氯甲烷萃取后得到一个油状物，在100-200目硅胶柱上进行层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶9混合物作洗脱剂，得到油状物异硫氰酸5-氟-2-吗啉代苯基酯。

使异硫氰酸5-氟-2-吗啉代苯基酯(5.8g)与33％氨的乙醇溶液(30ml)于室温下反应3小时，得到1-(5-氟-2-吗啉代苯基)硫脲，为白色固体(m.p.195-196℃)。

将悬浮于水(36.5ml)中的1-(5-氟-2-吗啉代苯基)硫脲(5.1g)、水(36ml)中的乙酸铅三水合物(7.95g)和水(32ml)中的氢氧化钾(11.45g)的混合物加热回流25分钟，得到N-(5-氟-2-吗啉代苯基)氨腈，为白色固体(m.p.168-170℃)。

以与实例286所述类似的方式，将乙醇(10ml)中的N-(5-氟-2-吗啉代苯基)氨腈(2.2g)和33％二甲胺的乙醇溶液(6ml)加热回流2分钟，得到1，1-二甲基-2-(5-氟2-吗啉代苯基)胍(m.p.137-138℃)，用己烷重结晶，并转化为它的富马酸盐(m.p.222-224℃)，用甲醇重结晶。

实例288

使3-甲基-2-吗啉代苯胺(9.4g)与二噁烷(50ml)和水(200ml)中的硫代碳酰氯(6ml)于0℃下反应30分钟，再于室温下反应2小时，得到的产物用二氯甲烷萃取，得到异硫氰酸3-甲基-2-吗啉代苯基酯，为红色油状物。

使乙醇(5ml)中的异硫氰酸3-甲基-2-吗啉代苯基酯与氨的饱和乙醇溶液(60ml)于室温下反应4小时，得到1-(3-甲基-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.178-179℃)。

将悬浮于水(40ml)中的1-(3-甲基－2-吗啉代苯基)硫脲、水(40ml)中的乙酸铅三水合物(9g)、水(35ml)中的氢氧化钾(13.5g)的混合物于90-95℃下加热1小时，得到N-(3-甲基-2-吗啉代苯基)氨腈(m.p.137-138℃)，用乙酸乙酯重结晶。

以与实例286所述类似的方式，将乙醇(8ml)中的N-(3-甲基-2-吗啉代苯基)氨腈(2.5g)和33％二甲胺的乙醇溶液(3.5ml)加热回流1小时。再加入一定量的33％二甲胺的乙醇溶液(3.5ml)，将该混合物再加热回流1小时，得到1，1-二甲基-2-(3-甲基-2-吗啉代苯基)胍(m.p.100℃)，用己烷重结晶，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.180℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例289

使4-甲氧基-2-吗啉代苯胺(4.7g)与二噁烷(25ml)和水(75ml)中的硫代碳酰氯(2.9ml)于0℃下反应30分钟，再于室温下反应3小时，得到的残余物用二氯甲烷萃取，得到油状的异硫氰酸4-甲氧基-2-吗啉代苯基酯。

使异硫氰酸4-甲氧基-2-吗啉代苯基(4.1g)与氨的饱和乙醇溶液(30ml)于室温下反应24小时，得到1-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)硫脲(m.p.175℃)。

将悬浮于水(26ml)中的1-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)硫脲(3.8g)、水(26ml)中的乙酸铅三水合物(5.7g)和水(24ml)中的氢氧化钾(8.4g)的混合物于90-95℃下加热20分钟，得到N-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)氨腈。

将N-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)氨腈(1.9g)和33％二甲胺的乙醇溶液(2.5ml)的混合物加热回流15分钟，得到1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-2-吗啉代苯基)胍(m.p.135℃)，用己烷重结晶。

实例290

将5-异丁基-2-吗啉代苯胺盐酸盐(4.1g)、N，N-二甲基氨腈(1.77g)和间甲酚(15ml)的混合物于90-95℃加热6小时，所得到的残余物用热己烷萃取，用活性炭脱色，在氧化铝柱上进行层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的2∶98混合物洗脱。所得产物用乙酸乙酯和己烷的1∶3混合物结晶。过滤除去初始沉淀物，将滤液蒸发至干，得到的残余物用乙酸乙酯和己烷的1∶3混合物重结晶，得到1，1-二甲基-2-(5-异丁基-2-吗啉代苯基)胍。

实例291

在碳酸钠(3.75g)在水(25ml)中的溶液中，加入亚氯酸钠(5.6g)、氯化亚铜(0.2g)、氯化铜二水合物(0.34g)。将混合物冷却至20℃，用15分钟加入N-(2-吗啉代苯基)硫脲(6g)在二氯甲烷(45ml)中的溶液。将温度提高到40℃并保持这个水平4.5时。加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)，将混合物搅拌10分钟。分出有机层，水层用二氯甲烷洗涤。合并有机层并用盐水洗涤并干燥。除去溶剂后得到一个残余物，加20％氢氧化钠水溶液(100ml)搅拌，在蒸气浴上加热，然后过滤。滤液用乙醚洗涤，用乙酸酸化至pH4，并用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥并除去溶剂，所得残余物在硅胶柱上进行层析纯化，用己烷洗脱，在己烷中逐渐加入乙酸乙酯(直至30％)以提高极性。N-(2-吗啉代苯基)氨腈(m.p.175-176℃)。

将N-(2-吗啉代苯基)氨腈(1.5g)和33％二甲胺的乙醇溶液(12ml)的混合物加热回流4小时。除去溶剂后得到一个残余物，向其中加入二氯甲烷(100ml)和盐水(50ml)。将混合物搅拌5分钟，分出有机层并干燥。除去溶剂后得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.144-145℃)，用己烷重结晶。

实例292

将由实例253的产物得到的游离碱形式的1，1-二甲基-2-(5-甲硫基-2-吗啉代苯基)胍(1.3g)、偏高碘酸钠(1g)、甲醇(10ml)和水(4ml)于室温下保存20小时，得到1，1-二甲基-2-(5-甲亚磺酰基-2-吗啉代苯基)胍(m.p.160-161℃)，用乙酸乙酯重结晶。

实例293

在碳酸钠水溶液(3.75g碳酸钠，25ml)、亚氯酸钠(5.6g)、氯化亚铜(0.2g)、氯化铜二水合物(0.34g)和苄基三甲基氯化铵(0.6g)的搅拌着的混合物中，用15分钟加入1-甲基-2-(2-吗啉代苯基)硫脲(6.2g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后加入亚氯酸钠(2.4g)和苄基三甲基氯化铵6.4g)，将该混合物搅拌1.5小时。加入二氯甲烷(200ml)和水(50ml)，水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并萃取液并用盐水洗涤，干燥并过滤。除去溶剂后得到一个残余物，在硅胶上进行层析纯化，先用己烷再用乙酸乙酯和己烷的1∶4混合物作洗脱剂，得到N-甲基-N′-(2-吗啉代苯基)碳化二亚胺(m.p.67-68℃)。

将N-甲基-N′，-(2-吗啉代苯基)碳化二亚胺(1g)、正丁胺(0。5g)和正丁醇(5ml)的混合物于90-95℃下加热4小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)，所得溶液用水洗涤，干燥并过滤，除去溶剂后得到1-正丁基-2-(2-吗啉代苯基)-3-甲基胍，将其转化为它的单富马酸盐(m.p.178-179℃)。

实例294至300

以与实例2所述类似方式，将下列实例的产物转化为它们的富马酸盐，并用所示的溶剂重结晶：实例起始实例重结晶溶剂富马酸盐熔点(℃)294 133 1∶2甲醇∶乙醚 173-175295 134 1∶2甲醇∶乙醚 183-184296 167 2∶1甲醇∶乙醚 192-193297 175 1∶1甲醇∶乙醚 159-160298 200 丙-2-醇 142-143299 201 1∶1甲醇∶乙醚 151-152300 204 1∶2甲醇∶乙醚 170-171

实例301

将2-吗啉代苯胺盐酸盐(19.2g)、间甲酚(80ml)和二甲氨腈(9.45g)的混合物于100℃下加热5小时，冷却后将其加入到40％氢氧化钠水溶液(300ml)和冰(300g)的混合物中。加入水(300ml)，过滤分离所得的固体，用水洗涤并将其溶于二氯甲烷中。溶液干燥并除去溶剂后，得到的残余物用己烷重结晶，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍(m.p.142-143℃)。

实例302-304

使实例175、248和300的产物分别以其在甲醇中的游离碱形式与L(+)酒石酸反应，得到下列化合物并用甲醇重结晶。

302.4-(2-〔1-(2-羟乙基)-2-咪唑烷亚基氨基〕苯基)

吗啉单酒石酸盐(m.p.147-148℃)。

303 1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍单酒石

酸盐(m.p.183-184℃)。

304 1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍单酒石酸盐(m.

p.184-185℃)。

实例305和306

使甲醇和乙酰氯反应30分钟，得到的氯化氢分别与实例248和301的产物反应，得到下列产物。产物用括号内给出的溶剂重结晶。

305 1，1-二甲基-2-(5-甲基-2-吗啉代苯基)胍单盐酸

盐(m.p.161-162℃)(异丙醇和乙醚的1∶1混合物)。

306 1，1-二甲基-2-(2-吗啉代基)胍单盐酸盐(m.p.

200-201℃)(异丙醇)。

实例307

使丙酮中的实例301产物与浓硫酸反应，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍半硫酸盐(m.p.234-235℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例308

使帕摩酸(pamoi cacid)与吡啶中的实例301产物反应，得到1，1-二甲基-2-(2-吗啉代苯基)胍半帕摩酸盐(m.p.158-160℃)。

实例309

将苯(40ml)中的1，3-二甲基-2咪唑烷酮(4.6g)、苯(20ml)中的4-(2-氨基苄基)吗啉(3.8g)和磷酰氯(3.6ml)的混合物于65-70℃下加热20小时，得到4-〔2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苄基〕吗啉(m.p.56-58℃)，用己烷重结晶。

实例310

将苯(100ml)中的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(10.95g)、苯(50ml)中的4-(2-氨基-4-氯苄基)吗啉(13.6g)和磷酰氯(8.8ml)的混合物在60-65℃下加热8小时，得到的油状物在氧化铝柱上进行柱层析纯化，依次用下列溶剂作洗脱剂：己烷、己烷和二氯甲烷的9∶1混合物、己烷和二氯甲烷的1∶1混合物、二氯甲烷。将所得产物(3.2g)溶于甲醇(50ml)中，用富马酸(1.2g)处理，得到4-〔4-氯-2-(1，3-二甲基-2-咪唑烷亚基氨基)苄基〕吗啉单富马酸盐(m.p.169-170℃)，用甲醇和乙醚的1∶1混合物重结晶。

实例311

将4-(2-氨基苄基)吗啉二盐酸盐(10.6g)和N，N-二甲基氨腈(4.2g)在间甲酚(40ml)中的混合物在90-95℃下加热13小时，得到一种固体物(m.p.120-121℃)，将其一部分(2g)溶于甲醇(15ml)中。用富马酸(0.9g)处理后，得到N，N-二甲基-N′-(2-吗啉代甲基苯基)胍单富马酸盐(m.p.164-165℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例312

将4-(2-氨基苄基)吗啉二盐酸盐(6.8g)、4-氰基吗啉(4.3g)和间甲酚的混合物在90-95℃加热12小时，得到N-(2-吗啉代甲基苯基)吗啉-4-脒(m.p.118-119℃)，用己烷重结晶，然后将其转化为它的二富马酸盐(m.p.166-167℃)，用丙-2-醇重结晶。

实例313

在下面的叙述中说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这部分叙述中，术语“活性化合物”指本发明的任何化合物，特别是作为前述实例之一的最终产物的任何化合物。

a)胶嚢剂

制备胶囊剂时，将10份重的活性化合物和240份重的乳糖解聚集并混合。将该混合物装入硬明胶胶囊，每个胶囊中所含的活性化合物为一个单位剂量或一个单位剂量的一部分。

b)片剂

由下列成分制备片剂。

重量份数如实例1制备的活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3

将活性化合物、乳糖和一部分淀粉解聚集并混合，将所得混合物与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制成颗粒。将干颗粒与硬脂酸镁和其余的淀粉混合。然后将该混合物置压片机中压成片剂，每片中所含的活性化合物为一个单位剂量或一个单位剂量的一部分。

c)肠溶包衣片剂

用上述(b)中所述的方法制备片剂。用20％乙酸对苯二甲酸纤维素和3％对苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，以常规方式对片剂进行肠溶包衣。

d)栓剂

制备栓剂时，将100份重的活性化合物掺入1300份重的甘油三酯栓剂基料中，将该混合物制成栓剂，每剂含治疗有效量的活性成分。

Claims

1.一种制备式I化合物或其可药用盐的方法

其中n＝0或1；

R₁和R₂相同或不同，为：(a)含有1至3个碳原子的脂肪族基团，所述脂肪族基团可被甲氧基取代；(b)含3至7个碳原子的环烷基；或(c)R₁和R₂与它们所连的氮原子一起形成一个可被取代的式II杂环；其中R₃代表H或含1至3个碳原子的烷基；B代表2至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基中间可插有氧、硫、亚磺酰基或可被含1至3个碳原子的烷基取代的氮，所述亚烷基可被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代，或者该亚烷基两个相邻碳原子上的取代基形成一个苯环；或者B代表3个碳原子的亚烯基；

其中R₄和R′₄相同或不同，为H或含1至4个碳原子的烷基；

R₆为：(a)H；(b)1至6个碳原子的直链或支链脂肪族基团，该基团可被以下基团取代：羟基或其酰化衍生物、含1至3个碳原子的烷氧基、含1至3个碳原子的烷硫基、可被烷基化的氨基、含3至77个碳原子的碳环基、或氰基；或(c)含3至7个碳原子的环烷基环其条件是当NR₁R₂是二烷基氨基而R₃是式III的基团时R₄、R₄′、R₅或R₆中的至少一个不是氢；

或R₃基团和R₅基团与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式IV的杂环；

其中R₆如前面所限定；R₉和R₁₀相同或不同，为H或可被甲氧基取代的1至4个碳原子的烷基；D为氧亚乙基，其中的氧原子与带有R₉和R₁₀基团的碳原子键接，或者D为2至5个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个1至3个碳原子的烷基取代；

或者R₃基团和R₅基团它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V的杂环；

其中R₆如前所述，R₁₁为H或含1或2个碳原子的烷基；E为2至4个碳原子的亚烷基，该亚烷基可被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代；

或者R₅和R₆与它们所连的氮原子一起形成式VI的杂环；其中G为4或5个碳原子的亚烷基，该亚烷基中间可插入氧、硫或可被含1至3个碳原子的烷基取代的氮，所述亚烷基可被一个或多个含1至3个碳原子的烷基取代；

R₇代表H或一个或多个可有可无的取代基，这些取代基选自：卤素、含1至4个碳原子且可被甲硫基取代的烷基、含1至3个碳原子的烷氧基、含1至3个碳原子的烷硫基、含1至3个碳原子的烷亚磺酰基、含1至3个碳原子的烷磺酰基、共含2或3个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基或氰基；

所述方法包括；在缩合剂存在下，使式VII的氨基苯基化合物与式R₃CO·NR₅R₆的酰胺或脲反应。

2.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中式VII化合物

与以下化合物反应：

a)在缩合剂存在下，与式VII的内酯反应；

b)与式IX化合物反应：其中R₁₂为氯、-O-POCl₂、-O-SOCl、-OCOCl或-OSO₂Ph，B^-为一个阴离子，如卤离子或POCl₄ ^-；

c)与式X化合物反应：

其中R₁₃为烷基，B^-为一个阴离子如氟硼酸根或甲硫酸根；

d)当R₆为H时，与式XI的酮肟在磺酰氯存在下反应；或

e)在缩合剂存在下，与式XII的脲，反应；

3.根据权利要求1或2的方法，其中缩合剂是选自磷酰氯、亚硫酰氯、碳酰氯、五氯化磷或苯磺酰氯。

4.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方，其中R₃和R₅与它们所连的碳原子和氮原子一起形成式V所示的环，所述方法包括：使其中R₁₄和R₁₅为H的式XIII化合物或任意选择地以它的盐的形式与式XIV的二胺反应；

R₁₁NHENHR₆ XIV

5.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中R₃是1至7个碳原子的直链或支链烷基或者或是3至7个碳原子的环烷基，基团NR₅R₆为NH₂，所述方法包括：使式VII化合物或是以其盐的形式

与式R₃CN的氰基化合物反应，该反应也可以在氯化铝存在下进行。

6.根据权利要求1所述的制备式I化合物方法，其中R₃基团为NH₂，所述方法包括，使式VII化合物或者以其盐的形式

与式R₅-R₆NCN的氨腈类化合物反应。

7.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中R₃基团为NH₂，所述方法包括，使式XV化合物与式NHR₅R₆的胺反应。

8.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中R₃为一个式III基团，该基团中R₄为烷基，R₄′为H或烷基，所述方法包括，使其中R₁₄为R₄基团且R₁₅为R₄′基团的式XIII化合物与式HN₅R₆的胺反应，该反应可以在碱存在下进行，也可以在氢氧化钾和乙酸铝存在下进行。

9.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中R₃为式III基团，该基团中R₄为烷基，R₄′为H或烷基该方法包括，使式XVI的硫脲与式HNR₅R₆的胺反应，反应可以在碱和乙酸铝存在下进行其中R₁₄为R₄基团，R₁₅为R₄′基团。

10.根根权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中R₃为式III基团，该基团中R₄为烷基，R₄′为H，R₅为H，所述方法包括，使式XVII的碳化二亚胺与式H₂NR₆的胺反应；

11.根据权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中n＝0，NR₁R₂为吗啉代、硫杂吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基，所述方法包括，使式XVIII化合物与二取代的式XIX化合物反应：

K(CH₂)₂L(CH₂)₂K XIX其中K为一个离去基团，L分别为-O-、-S-、一个直接键或-CH₂-。