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CN103619847A - 通过金属催化n-脱甲基化/官能化以及分子内基团转移制备吗啡类似物的方法 - Google Patents

通过金属催化n-脱甲基化/官能化以及分子内基团转移制备吗啡类似物的方法 Download PDF

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CN103619847A
CN103619847A CN201280022028.4A CN201280022028A CN103619847A CN 103619847 A CN103619847 A CN 103619847A CN 201280022028 A CN201280022028 A CN 201280022028A CN 103619847 A CN103619847 A CN 103619847A
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CN
China
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compound
approximately
formula
aryl
alkyl
Prior art date
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Application number
CN201280022028.4A
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English (en)
Inventor
T·胡德利茨基
A·马查拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brock University
Original Assignee
Brock University
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Publication date
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    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明涉及由C-14羟基化吗啡生物碱向多种吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和6-酮基纳布啡)的有效转化。该方法的一个特点为钯催化N-脱甲基化后从C-14羟基向N-17氮原子的分子内官能团转移。

Description

通过金属催化N-脱甲基化/官能化以及分子内基团转移制备吗啡类似物的方法
相关申请的交叉引用
本发明请求2011年5月6日提交的共同在审美国临时申请第61/483,264号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。
发明领域
本发明涉及用于C-14羟基化吗啡生物碱(如羟吗啡酮)的有效的N-脱甲基化/官能化/还原反应顺序，其特别用于制备多种吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和6-酮基纳布啡(nalbuphone))。
发明背景
目前医学中使用的全部衍生自鸦片制剂的镇痛剂以及多种拮抗剂或混合激动剂的合成始于分离自罂粟胶乳的天然存在的生物碱。最常用的为如路线1所示的吗啡及其同源物可待因、蒂巴因和东罂粟碱(oripavine)。
大规模制备广泛使用的药剂(如羟可酮、羟吗啡酮、纳曲酮、纳洛酮和6-酮基纳布啡，如路线1中所示)主要有两个挑战。
在这两个挑战中，第一个挑战为代表所有这些化合物的制备中的重要步骤的C-14羟基的引入。然而，这个问题已经通过多种氧化方案以及将蒂巴因和东罂粟碱自身作为对于C-14羟基化类似物的特别方便的原料而充分地解决。因而除了涉及C-H活化或生物催化的全新方法之外，人们不会期望向所述制备方法中加入大的改进。第二个挑战是更难的挑战，其在于将天然鸦片制剂的N-甲基正式替换为分别在纳曲酮、纳洛酮和6-酮基纳布啡中存在的N-环丙基甲基、N-烯丙基或N-环丁基甲基官能团。
之前报道的N-脱甲基化方案包括使用溴化氰的von Braun反应i、氯甲酸酯试剂ii、光化学方法iii、N-氧化物的脱甲基化iv以及微生物法v和酶法vi。然后通过烷基化将仲胺转化为相应的产物。提供N-乙酰基氢可酮和其它酰基衍生物的氢可酮和莨菪烷生物碱的N-脱甲基化/酰化也通过钯催化实现vii。
发明概述
由于从东罂粟碱或蒂巴因合成羟吗啡酮似乎在工业规模上有效进行，本发明涉及C-14羟基吗啡酮(morphone)生物碱(如羟吗啡酮)以直接的方式向多种吗啡类似物(如纳曲酮、纳洛酮和6-酮基纳布啡)的有效转化。例如，以3个化学步骤和75%的总收率将羟吗啡酮转化为纳曲酮。该方法的特点包括在金属催化N-脱甲基化后从C-14羟基向氮原子的分子内酰基转移。在该方法的一个实施方案中，然后将环丙基甲酰胺连同C-3和C-6处的酯保护基一起还原。
因此，本发明包括制备式I化合物的方法：
Figure BDA0000408976380000021
所述方法包括：
(a)在提供式IV化合物的条件下将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应：
Figure BDA0000408976380000031
(b)在提供式V化合物的条件下将所述式IV化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应：
Figure BDA0000408976380000032
以及
(c)在提供所述式I化合物的条件下用还原剂处理所述式V化合物，
其中R1各自选自C3-10环烷基、C1-10烷基和C6-10芳基，并且
LG为离去基团；并且
其中在所述式I、III、IV和V化合物中，R1中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
本发明的方法还可包括从其它吗啡类似物上的C-14羟基向N-17的其它官能团的转移。因此，本发明还包括制备式VI化合物的方法：
Figure BDA0000408976380000033
其中
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000041
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure BDA0000408976380000044
表示=O时，则R4不存在；所述方法包括：
(a)在提供式IX化合物的条件下将式VII化合物与式VIII(a)或VIII(b)化合物反应：
Figure BDA0000408976380000042
其中LG1为离去基团；
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000043
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure BDA0000408976380000045
表示=O时，则R4不存在；以及
(b)在提供所述式VI化合物的条件下将所述式IX化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应：
其中在所述式VI、VII、VIII和IX的化合物中，R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在一实施方案中，所述式VI化合物选自式VI(a)、VI(b)和VI(c)化合物：
Figure BDA0000408976380000051
其中
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000052
表示单键或双键；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
所述式VI化合物是吗啡生物碱的制备中的有用中间体。例如，在一实施方案中，可通过酸性水解或碱性水解从N-17选择性脱除X基团，以提供相应的式X的仲胺：
Figure BDA0000408976380000053
其中
Figure BDA0000408976380000061
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure BDA0000408976380000063
表示=O时，则R4不存在；并且
R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。然后可用任意数目的烷基化试剂将N-17仲胺选择性烷基化以提供在此位置的多种取代基。该方法对于探索在此位置的不同基团的构效关系特别有用。在一实施方案中，将所述式X化合物的N-17仲胺用环丙基甲基、环丁基甲基或烯丙基选择性烷基化。
在另一实施方案中，可将式VI(a)、VI(b)或VI(c)的化合物(其中X为“-C(O)R2”)还原，以分别提供相应的式XI(a)、XI(b)或XI(c)的化合物：
Figure BDA0000408976380000062
其中
R2′′选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-10烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
R3′和R4′独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代，
其中当PG为通过还原剂脱除的保护基时，R3′和R4′为H，并且所述式XI(c)化合物转化为酮形式。
本发明还包括用于制备式I化合物的式IV和V化合物。
从以下详细说明中，本发明的其它特点和优点会更加清楚。然而，应当理解的是，所述详细说明和表明本发明的实施方案的具体实施例仅以示例方式给出，因为本领域技术人员从所述详细说明中会清楚，各种变化和修改均在本发明的精神和范围之内。
发明详述
I.定义
除非另外说明，本领域技术人员会理解，在此处和其它部分所描述的定义和实施方案旨在适用于其所适合的本发明所描述的全部实施方案和方面。
如本发明中所使用，单数形式“a”“an”和“the”包括复数，除非所述内容另外明确说明。例如，一个包含“还原剂”的实施方案应理解为呈现具有一种还原剂或者两种或更多种另外的化合物的特定方面。
在包含“另外的”组分或“第二”组分(如另外还原剂或第二还原剂)的实施方案中，此处使用的第二组分在化学上不同于其它组分或第一组分。“第三”组分与其它组分、第一组分和第二组分不同，并且类似地，与其它列举的组分或“另外的”组分不同。
本文所用的术语“适合的”意指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择是在本领域技术人员的技能范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以提供所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行)以优化期望产物的收率，且这些改变是在本领域技术人员的技能范围内。
在本发明的实施方案中，本文所述的化合物具有至少一个不对称中心。在化合物具有多于1个不对称中心的情况下，它们可以非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这些异构体及其任意比例的混合物均包括在本发明的范围内。还应理解，尽管所述化合物的立体化学可如本文所列的任意给出的化合物所示，这些化合物还可包含特定量(如少于20%，适合地少于10%，更适合地少于5%)的具有其它立体化学的本发明的化合物。
在对本发明范围的理解中，本文所用的术语“包含”及其派生词意图为开放式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但并不排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。以上理解还适用于具有相似含义的术语，如术语“包括”、“具有”及它们的派生词。本文所用的术语“由...组成”及其派生词意图为封闭式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。本文所用的术语“基本上由...组成”意图为表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤以及实质上不影响特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的基本和新颖性质的那些。
本文所用的程度术语如“基本上”、“约”和“大约”意指使最终结果不发生显著改变的对所修饰术语的合理的偏差量。这些程度术语应当被解释为包括所修饰术语的至少±5%的偏差，条件是该偏差不会否定其所修饰的词语的含义。
本文所用的术语“烷基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指直链或支链的饱和烷基。术语C1-6烷基意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。在本发明的一实施方案中，烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用的术语“亚烷基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指二价；即在两端被其它基团取代的烷基。术语C1-10亚烷基意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基。在本发明的一实施方案中，亚烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“烯基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指直链或支链的不饱和烯基。术语C2-6烯基意指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个双键的烯基。在本发明的一实施方案中，烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟乙烯基、五氟丙烯基等。
本文所用的术语“环烷基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指环状饱和烷基。术语C3-10环烷基意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。在本发明的一实施方案中，环烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“环烯基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指环状不饱和烷基。术语C3-10环烯基意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个双键的环烯基。在本发明的一实施方案中，环烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“杂环烷基”(不管其单独使用或作为其它基团的一部分使用)意指包含至少一个杂原子(如N、O和/或S)的环状饱和烷基。术语“C3-10杂环烷基”意指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的杂环烷基，其中至少一个碳原子被杂原子(如N、O和/或S)替代。在本发明的一实施方案中，杂环烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“芳基”是指含有至少一个芳环的环状基团。在本发明的一实施方案中，所述芳基包含6、9或10个原子，如苯基、萘基或茚满基。在本发明的一实施方案中，芳基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如五氟苯基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含至少一个芳环和至少一个杂原子(如N、O和/或S)的环状基团。术语“C5-10杂芳基”意指具有5、6、7、8、9或10个碳原子的芳基，其中至少一个原子为杂原子(如N、O和/或S)。在本发明的一实施方案中，杂芳基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如四氟吡啶基等。
本文所用的术语“还原剂”意指还原期望官能团的任意化合物或化合物的组合。还原剂导致整体上增加电子，或在有机化学的情况中导致向所述官能团添加氢原子。
本文所用的术语“氧化剂”是指提供用于参与本发明的金属催化反应的氧物质的试剂。在一实施方案中，所述氧源为氧气(O2)、空气或无机或有机过氧化物(即包含“O-O”官能团的化合物)。
如在“可用的氢原子”或“可用的原子”中的术语“可用的”是指本领域技术人员已知的使用能够本领域已知方法被氟原子(在氢原子的情况下)或同位素标记(在所有原子的情况下)替代的原子。
本文所用的术语“惰性溶剂”意指不干扰或抑制反应的溶剂。因此，所述惰性溶剂的特性会取决于所要进行的反应而改变。对惰性溶剂的选择在本领域技术人员的技能范围内。惰性溶剂的实例包括但不限于苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、C1-6烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和2-甲基-1-丙醇)、碳酸二乙酯、己烷和二甲基亚砜(DMSO)。其它实例可包括水溶液(如水和稀酸和稀碱)和离子液体，条件是这样的溶剂不干扰反应。
术语“溶剂”既包括单一溶剂也包括两种或更多种溶剂的混合物。
本文所用的术语“卤素”是指卤素原子并且包括F、Cl、Br和I。
本文所用的t-Boc是指叔丁氧羰基。
本文所用的Ac是指乙酰基。
本文所用的Ts(甲苯磺酰基)是指对甲苯磺酰基。
本文所用的Ms是指甲磺酰基。
本文所用的TBDMS是指叔丁基二甲基甲硅烷基。
本文所用的TBDPS是指叔丁基二苯基甲硅烷基。
本文所用的TMS是指三甲基甲硅烷基。
本文所用的Tf是指三氟甲磺酰基。
本文所用的Ns是指萘磺酰基。
本文所用的Bn是指苄基。
本文所用的Fmoc是指芴基甲氧羰基(fluorenylmethoxycarbonyl)。
本文所用的术语“离去基团”或“LG”是指例如在亲核取代反应条件下容易被亲核体替代的基团。适合的离去基团的实例包括但不限于卤素、Ms、Ts、Ns、Tf、C1-6酰基等。
本文所用的术语“保护基”或“保护基团”或“PG”等是指这样的化学基团，其保护或掩盖分子的反应性部分，以在处理(manipulate)该分子的另外的部分或使其反应的同时防止该分子的那些反应性部分中发生副反应。在处理或反应完成后，在不降解或分解该分子其余部分的条件下脱除该保护基。本领域技术人员可选择适合的取代基。许多常用保护基是本领域已知的，例如在“Protective Groups in Organic Chemistry”McOmie,J.F.W.主编,Ed.,Plenum Press,1973,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.主编,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,第3版,1999和在Kocienski,P.Protecting Groups,第3版,2003,Georg Thieme Verlag(TheAmericas)中所记载的。适合的保护基的实例包括但不限于t-Boc、Ac、Ts、Ms、硅醚(如TMS、TBDMS、TBDPS)、Tf、Ns、Bn、Fmoc、二甲氧三苯甲基、甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、特戊酰基、对甲氧基苄基醚、四氢吡喃基、三苯甲基、乙氧基乙基醚、苄氧羰基、苯甲酰基等。
本文所用的关于本文所公开的反应或方法步骤的表述“进行至充分程度”意指该反应或方法步骤进行至原料或底物向产物的转化到最大化的程度。当大于约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%的原料或底物转化为产物时，转化可为最大化。
II.本发明的方法
本发明包括制备式I化合物的方法：
Figure BDA0000408976380000111
其包括：
(a)在提供式IV化合物的条件下将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应：
(b)在提供式V化合物的条件下将所述式IV化合物在空气中和/或在氧化剂的存在下与金属催化剂反应：
Figure BDA0000408976380000121
以及
(c)在提供所述式I化合物的条件下用还原剂处理所述式V化合物：
其中R1各自选自C3-10环烷基、C1-10烷基和C6-10芳基，并且LG各自为离去基团；
其中所述式I、III、IV和V化合物中，R1中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在本发明的一实施方案中，R1选自C3-6环烷基、C1-6烷基和苯基。在另一实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。在另一实施方案中，R1选自环丙基和环丁基，并且所述式I化合物分别为纳曲酮或6-酮基纳布啡。
在本发明的一实施方案中，LG为任意适合的离去基团。在另一实施方案中，LG还亲电性活化(electrophilically activate)所连接的用于与亲核体反应的羰基。在另一实施方案中，LG为Cl、Br、CN、CCl3、咪唑、五氟苯基、酰基、OC(O)R1、Ts、Ns、Ms、或任意用于羧酸的活化基团，例如肽合成中使用的活化基团。在一具体实施方案中，LG为卤素或OC(O)R1。
在本发明的一实施方案中，提供式IV化合物的条件包括在非亲核性碱的存在下，在惰性溶剂中，以及在用于将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应以提供所述式IV化合物的温度下，将所述式II化合物与所述式IIIa或IIIb化合物混合。反应温度的非限制性实例为约0℃至约400℃、约30℃至约200℃、或约50℃至约110℃。反应时间的非限制性实例为约0.5小时至约48小时、或约1小时至约24小时。适合的碱的实例包括但不限于有机胺(如三乙胺、吡啶和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO))和无机碱(如相转移条件(即Schotten–Baumann反应)下的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)。
式IV化合物向式V化合物的转化包括17位氮的金属催化脱甲基化，和随后的酰基从C-14位的氧向17位氮的分子内迁移。值得注意的是，该转化是在未添加酰化试剂(如R1C(O)-O-C(O)-R1)的情况下发生。因此，在一实施方案中，所述式IV化合物与基本上由或只由金属催化剂和氧源组成的试剂反应。
所述金属催化剂为任意适合的金属催化剂。在一实施方案中，所述催化剂为过渡金属催化剂。可被用作催化剂的络合物/化合物的实例包括但不限于包含钯、铂(如PtCl2和K2PtCl4)、钌(如Ru/C、RuCl3x H2O、RuCl2(PPh3)3、RuO2和四丙基过钌酸铵)、铁(如FeCl2、FeSO4和羰基铁(iron carbonyl)如Fe2(CO)9)、钨(如Na2WO4)、钒(如VO(acac)2)、铱、铜、金、和银的络合物的催化剂。在一实施方案中，所述催化剂为Pd(0)或Pd(II)催化剂，例如但不限于Pd(OAc)2、Pd(acac)2、钯黑或钯-钙钛矿、或者在任意种类固相载体(如炭、硫酸盐、碳酸盐、氧化铝)上或胶囊化(encapsulated)形式的Pd(0)或Pd(II)催化剂。
在另一实施方案中，所述催化剂以约0.1mol%至约20mol%、约1mol%至约15mol%、或约5mol%至约10mol%的量使用。
所述式IV化合物向所述式V化合物的转化适合在氧化剂的存在下进行，其通过使用加入的氧气或氧化剂进行，或者简单地在空气气氛中进行。适合的氧化剂的实例包括但不限于：有机或无机过氧化物，如过氧化叔丁醇(t-butylhydroperoxide)、氢过氧化枯烯(cumenhydroperoxide)、二丁基过氧化物(dibutylperoxide)、过氧化月桂酰(laurylperoxide)、过氧化氢、过硼酸盐和K2S2O8。
所述式IV化合物向所述式V化合物的转化还适合在水溶液中或在惰性溶剂中或在溶剂的混合物中，并且在足以使所述转化进行至充分程度的温度和时间下进行，所述水溶液和溶剂例如但不限于：二氧杂环己烷、甲苯或苯、DMF、C1-6烷基醇(C1-6alkylOH)、乙腈、碳酸二乙酯、离子液体、水、烯酸水溶液和稀碱水溶液。在另一实施方案中，所述溶剂或溶剂的混合物由或基本上由C1-4醇(特别是甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇或2-甲基-1-丙醇)组成。适合的温度的非限制性实例为约10℃至约400℃、约50℃至约200℃、或约75℃至约125℃。反应时间的非限制性实例为约0.5小时至约64小时、约1小时至约48小时、或约5小时至约30小时。在本发明的另一实施方案中，所述式IV化合物向所述式V化合物的转化在助催化剂的存在下进行。助催化剂的实例包括但不限于铜盐(如乙酸铜和氯化铜)，以及所有亲氧性(oxophilic)金属及其络合物(如铈盐)。
使用任意适合用于将17位羰基还原为CH2基团并且适合用于脱除3位和6位羟基上的酰基的还原剂，进行所述式V化合物向所述式I化合物的还原，并伴随着烯醇形式向酮形式的重排。这样的还原剂的实例包括但不限于：包括氢化铝锂和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)的金属氢化物还原剂、硅氢化试剂和硼氢化试剂。在一实施方案中，在惰性溶剂中或在溶剂的混合物中，在足以使还原进行至充分程度的温度和时间下，使用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠进行所述还原。作为代表性非限制性实例，用于将所述式V化合物还原为所述式I化合物的温度为约0℃至约400℃、约20℃至约200℃、或约50℃至约100℃，并且反应时间的非限制性实例为约1分钟至约24小时、约10分钟至约12小时、或约15分钟至约1小时。
在本发明的一实施方案中，所述式II化合物为例如从工业级的东罂粟碱或蒂巴因容易得到的羟吗啡酮viii。式IIIa和IIIb化合物可商购获得或可使用本领域已知的方法制备。例如，可通过羧酸、相应的酰氯和碱(如三乙胺)在非极性溶剂系统中的反应来制备羧酸酐。可过滤掉沉淀的碱盐酸盐，并在浓缩滤液后减压蒸馏产物或使用其它已知方法纯化。此方法适用于克级制备。
作为本发明方法的代表性实例，进行了从羟吗啡酮向纳曲酮的有利路线，所述路线包括在脱甲基化过程中的分子内酰基转移。从而用环丙基甲酸酐(cyclopropyl carboxylic acid anhydride)或用更便宜的相应的酰氯预酰化羟吗啡酮，并转化为全酰化的产物。将此物质暴露于N-脱甲基化的无酸酐条件，提供了优异收率的N-酰基酰胺，将其以N-酰基非对映异构体混合物的形式分离，用VitrideTM(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)还原，提供了93%收率的纳曲酮。对该N-脱甲基化/酰基化进行更详细的研究。该反应在不存在存在另外的环丙基甲酸酐的情况下，利用从附近C-14酯的分子内酰基转移而进行。当在100℃及在空气的存在下，在二氧杂环己烷中使用Pd(C)时，以92%的收率得到N-酰基酰胺。在DMF-水混合物(5:1)中，并使用Pd(OAC)2作为催化剂，在100℃下反应23小时后N-酰基酰胺的收率为95%。当在DMF-水混合物中应用Pd(C)时得到了有所降低的收率(85%，回收7-8%的原料)。用VitrideTM将N-酰基酰胺完全还原为纳曲酮值得评论。首先，VitrideTM是非常方便且便宜的还原剂，与其它较不安全的还原剂(如氢化铝锂)相比，VitrideTM以工业规模使用是最优的。第二，所述还原是非常快速的，可能部分是由于C-14羟基的邻位基效应以及通过螯合作用的试剂传递。
从羟吗啡酮向纳曲酮的三步转化以约75%的总收率进行，并且可被进一步优化，甚至可能减化至无分离或纯化的一锅法操作。
本发明的方法可扩展至其它C-14羟基吗啡类似物以及其它官能团的分子内转移。因此，本发明还包括制备式VI化合物的方法：
Figure BDA0000408976380000151
其中
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000152
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当表示=O时，则R4不存在；所述方法包括：
(a)在提供式IX化合物的条件下将式VII化合物与式VIII(a)或式VIII(b)化合物反应：
Figure BDA0000408976380000161
其中LG1为离去基团；
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000162
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure BDA0000408976380000163
表示=O时，则R4不存在；以及
(b)在提供所述式VI化合物的条件下将所述式IX化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应，
其中所述式VI、VII、VIII和IX化合物中，R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在本发明的一实施方案中，R2和R2′独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷基和苯基。在另一实施方案中，R2和R2′独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。在另一实施方案中，R2和R2′独立地选自环丙基和环丁基。
在本发明的一实施方案中，LG1为任意适合的离去基团。在另一实施方案中，LG1还亲电性活化所连接的用于与亲核体反应的基团。在另一实施方案中，LG1为Cl、Br、CN、CCl3、咪唑、五氟苯基、酰基、O-X、Ts、Ns、Ms、或任意活化基团，例如在肽合成中使用的活化基团。在一具体实施方案中，LG为Cl或O-X。
在一实施方案中，X为C(O)R2。
在一实施方案中，R3和R4独立地选自C1-6烷基、苯基、萘基、C3-6环烷基、C1-6亚烷基C6-10芳基、C1-6亚烷基C3-6环烷基和PG，当表示=O时，则R4不存在。在一实施方案中，PG为与反应条件相适应的基团，从而在制备所述式VI化合物的过程中其未被脱除或改变，但在方法完成后其可从所述式VI化合物脱除。适合的PG的实例包括但不限于酰基、烷氧羰基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、烷基碳酸酯和芳基碳酸酯。
在一实施方案中，所述式VI化合物选自式VI(a)、VI(b)和VI(c)化合物：
Figure BDA0000408976380000171
其中
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure BDA0000408976380000172
表示单键或双键；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在另一实施方案中，式VI化合物为式VI(a)或VI(b)化合物，其中
Figure BDA0000408976380000174
表示单键。
在本发明的一实施方案中，所述提供式IX化合物的条件包括在非亲核性碱的存在下，在惰性溶剂中，以及在用于将式VII化合物与式VIII(a)或VIII(b)化合物反应以提供所述式IX化合物的温度下，将所述式VII化合物与所述式VIII(a)或VIII(b)化合物混合。反应温度的非限制性实例为约0℃至约400℃、约30℃至约200℃、或约50℃至约110℃。反应时间的非限制性实例为约0.5小时至约48小时、或约1小时至约24小时。适合的碱的实例包括但不限于有机胺(如三乙胺、吡啶和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO))和无机碱(如相转移条件(即Schotten–Baumann反应)下的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)。
所述式IX化合物向所述式VI化合物的转化包括17位氮的金属催化脱甲基化，和随后的“-X”从C-14位的氧向17位氮的分子内迁移。值得注意的是，该转化是在未添加诸如R2C(O)-O-C(O)-R2、R2-S(O)-O-S(O)-R2、R2-SO2-O-SO2-R2、Cl-P(O)R2R2′、Cl-P(O)(OR2)R2′和Cl-P(O)(OR2)(OR2′)的试剂的情况下发生。因此，在一实施方案中，式IX化合物与基本上由或只由金属催化剂和氧化剂组成的试剂反应。
所述金属催化剂为任意适合的金属催化剂。在一实施方案中，所述催化剂为过渡金属催化剂。可被用作催化剂的络合物/化合物的实例包括但不限于包含钯、铂(如PtCl2和K2PtCl4)、钌(如Ru/C、RuCl3x H2O、RuCl2(PPh3)3、RuO2和四丙基过钌酸铵)、铁(如FeCl2、FeSO4和羰基铁如Fe2(CO)9)、钨(如Na2WO4)、钒(如VO(acac)2)、铱、铜、金、和银的络合物的催化剂。在一实施方案中，所述催化剂为Pd(0)或Pd(II)催化剂，例如但不限于，Pd(OAc)2、Pd(acac)2、钯黑或钯-钙钛矿、或者在任意种类固相载体(如炭、硫酸盐、碳酸盐、氧化铝)上或胶囊化形式的Pd(0)或Pd(II)催化剂。
在另一实施方案中，所述催化剂以约0.1mol%至约20mol%、约1mol%至约15mol%、或约5mol%至约10mol%的量使用。
所述式IX化合物向所述式VI化合物的转化适合在氧化剂的存在下进行，其通过使用加入的氧气或氧化剂进行，或者简单地在空气气氛中进行。适合的氧化剂的实例包括但不限于：有机或无机过氧化物，如过氧化叔丁醇、氢过氧化枯烯、二丁基过氧化物、过氧化月桂酰、过氧化氢、过硼酸盐和K2S2O8。
所述式IX化合物向所述式VI化合物的转化还适合在水溶液中或在惰性溶剂中或在溶剂的混合物中，并且在足以使所述转化进行至充分程度的温度和时间下进行，所述水溶液和溶剂例如但不限于：二氧杂环己烷、甲苯或苯、DMF、C1-6烷基醇、乙腈、碳酸二乙酯、离子液体、水、烯酸水溶液和稀碱水溶液。在另一实施方案中，所述溶剂或溶剂的混合物由或基本上由C1-4醇(特别是甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇或2-甲基-1-丙醇)组成。适合的温度的非限制性实例为约10℃至约400℃、约50℃至约200℃、或约75℃至约125℃。反应时间的非限制性实例为约0.5小时至约64小时、约1小时至约48小时、或约5小时至约30小时。在本发明的另一实施方案中，所述式IX化合物向所述式VI化合物的转化在助催化剂的存在下进行。助催化剂的实例包括但不限于铜盐(如乙酸铜和氯化铜)，以及所有亲氧性金属及其络合物(如铈盐)。
所述式VI化合物是在吗啡生物碱的制备中的有用中间体。例如，在一实施方案中，可通过酸性水解或碱性水解从N-17选择性脱除“-X”基团，以提供相应的式X的仲胺：
Figure BDA0000408976380000191
其中
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure BDA0000408976380000193
表示=O时，则R4不存在；并且
R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。然后可用任意数目的烷基化试剂将N-17仲胺选择性烷基化以提供在此位置的多种取代基。该方法对于探索在此位置的不同基团的构效关系特别有用。在一实施方案中，将所述式X化合物的N-17仲胺用环丙基甲基、环丁基甲基或烯丙基选择性烷基化。
在另一实施方案中，可将式VI(a)、VI(b)或VI(c)化合物(其中X为“-C(O)R2”)还原，以分别提供相应的式XI(a)、XI(b)或XI(c)的化合物：
Figure BDA0000408976380000201
其中
R2′′选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-10烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
R3′和R4′独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代，
其中当PG为通过还原剂脱除的保护基时，R3′和R4′为H，并且所述式XI(c)化合物转化为酮形式。
在本发明另一实施方案中，当R3′和R4′中的一个或均为PG时，本发明的方法还包括脱除所述保护基以提供游离的“-OH”化合物。
本发明的方法可使用连续法或间歇法进行。对于商业规模制备，连续法是适合的。以连续或间歇方式进行化学操作的方法是本领域已知的。当使用连续法时，其反应温度和/或压力可比间歇法中使用的高。
III.本发明的化合物
本发明还包括用于制备式I化合物的式IV和V化合物。
因此，本发明包括式IV或V化合物：
Figure BDA0000408976380000211
其中R1独立地选自C3-10环烷基、C1-10烷基和C6-10芳基；
在本发明的一实施方案中，所述式IV或V化合物中的R1独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷基和苯基。在另一实施方案中，所述式IV或V化合物中的R1独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。在另一实施方案中，所述式IV或V化合物中的R1独立地选自环丙基和环丁基。
以下非限制性实施例为本发明的示例性说明。
实施例
实施例1：3,14-二乙酰基羟吗啡酮
Figure BDA0000408976380000212
将羟吗啡酮(3.20g；10.63mmol)、乙酸酐(8.68g；85.04mmol)和甲苯(30mL)的悬浮液置于80℃的预热油浴中。搅拌15分钟后全部固体溶解，并且将淡黄色溶液在80℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。通过与甲苯共沸蒸馏移除过量的酸酐，并且将混合物浓缩为粘稠浆液，将其溶解于二氯甲烷中。将该溶液用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，并且将水层用二氯甲烷(3x5mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。从EtOH(12mL)和MeOH(3mL)中结晶得到3.48g的产物。将母液浓缩并色谱分离(洗脱液EtOAc+10%MeOH)。将收集的物质结晶得到另外0.27g产物，标题化合物的总收率为91%。
mp218-220℃(EtOH);Rf0.53(乙酸乙酯+20%甲醇);[α]22 D=-180.00(c=1.0,CHCl3);IR(CHCl3)ν3027,2936,2805,1761,1728,1626,1446,1370,1216,1156cm-1;1H NMR(600MHz,CDCl3)6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),4.69(s,1H),4.22(d,J=5.4Hz,1H),3.25(d,J=18.8Hz,1H),2.82(ddd,J=14.3,5.0,2.6Hz,1H),2.63(ddd,J=14.7,14.7,5.4Hz,1H),2.56-2.46(m,3H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.17(m,1H),1.64(ddd,J=14.2,14.2,3.8Hz,1H),1.55(m,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ206.51,170.22,168.45,147.65,132.53,131.30,129.02,123.14,119.55,90.23,82.15,57.62,50.32,45.42,42.68,35.52,30.07,26.78,22.60,22.24,20.83;MS(+FAB)m/z(%):43(52),326(100),343(72),386(65);C21H23NO6 +HRMS理论值386.1598,实测值386.15627。
实施例2：3,17-二乙酰基-去甲羟吗啡酮
将3,14-二乙酰基羟吗啡酮(实施例1，1.0g;2.594mmol)、Pd(OAc)2(0.011g;0.052mmol)和二氧杂环己烷(10mL)的混合物在80℃及氧气气氛下搅拌两天。当TLC分析显示原料消失时，将混合物浓缩至粘稠的油并且装入色谱柱。经色谱分离(洗脱液EtOAc+10%MeOH)得到0.89g(92%)的白色固体，其为标题化合物的1:4混合物；mp>235℃(EtOH);Rf0.32(乙酸乙酯+10%甲醇;IR(CHCl3)ν3364,3025,3009,2957,2933,1762,1728,1622,1443,1370,1156,1036cm-1;
主要异构体：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),5.10(d,J=5.9Hz,1H),4.73(s,1H),4.35(s,1H),3.66(dd,J=14.0,4.8Hz,1H),3.15-3.04(m,3H),2.88(d,J=18.7Hz,1H),2.63(ddd,J=12.6,12.6,5.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.30(m,1H),2.16(s,3H),2.02(m,1H),1.70(ddd,J=14.0,14.0,3.4Hz,1H),1.58(dd,J=12.6,3.0Hz,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ207.27,171.15,168.53,147.94,132.92,129.52,129.37,123.52,119.89,90.19,70.48,53.32,50.35,39.98,35.71,31.79,31.73,28.84,22.18,20.83;
次要异构体：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.75(d,J=8.2Hz,1H),4.73(s,1H),4.48(dd,J=14.3,4.9Hz,1H),4.35(s,1H),4.11(d,J=5.6Hz,1H),3.71(m,1H),3.20(dd,J=18.6,5.9Hz,1H),3.11(m,1H),3.01(d,J=18.4Hz,1H),2.55(ddd,J=13.6,13.6,4.2Hz,1H),2.38(m,1H),2.25(s,3H),1.97(m,1H),1.71-1.66(m,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ206.93,170.89,168.40,147.94,133.06,129.27,128.67,123.71,119.82,90.12,70.83,59.68,50.35,39.98,34.42,32.42,31.13,28.84,22.32,20.82;
MS(+EI)m/z(%):43(63),84(100),244(13),287(4),311(4),329(34),371(7);C20H21NO6HRMS理论值371.1369，实测值371.13633。
实施例3：3,6,14-三(环丙基羧基)羟吗啡酮
Figure BDA0000408976380000231
将羟吗啡酮(1.56g;5.19mmol)、环丙基甲酸酐(4.0g;25.95mmol)和甲苯(20mL)的悬浮液在80℃下搅拌160分钟。然后一次性加入DABCO(1.16g;10.38mmol)，并且将所得的混合物在80℃下搅拌15小时。此时转化不完全，并且加入另外量的酸酐(1.60g;10.38mmol)，并将混合物在80℃下搅拌5小时。然后将反应混合物冷却，真空浓缩，并在高真空下移除过量的酸酐。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，并将水层用二氯甲烷(3x5mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱分离(洗脱液EtOAc→EtOAc+10%MeOH)，以白色固体形式得到2.37g(90%)的标题化合物。
该反应也可使用环丙基甲酰氯(较便宜)和三乙胺，以乙酸乙酯作为溶剂，在80℃下进行，得到92%的标题化合物。
mp158-160℃(EtOH);Rf0.40(乙酸乙酯：己烷/1:1);[α]22 D=-122.96(c=1.0,CHCl3);IR(CHCl3)ν3025,2934,2849,1743,1716,1440,1387,1100,1032cm-1;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),5.42(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),5.08(s,1H),4.22(d,J=6.0Hz,1H),3.21(d,J=18.8Hz,1H),3.05(dd,J=18.3,6.2Hz,1H),2.55(dd,J=18.8,6.2Hz,1H),2.47(dd,J=11.8,4.7Hz,1H),2.38(ddd,J=12.3,12.3,5.2Hz,1H),2.31(s,3H),2.22(ddd,J=12.0,12.0,3.4Hz,1H),2.04(d,J=18.4Hz,1H),1.87(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.65-1.58(m,2H),1.21(m,1H),1.18(m,1H),1.14-1.09(m,3H),1.05(m,1H),1.04-1.00(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.90-0.82(m,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.08,173.21,172.47,147.37,143.85,133.30,131.59,130.69,122.69,118.87,116.56,86.88,81.02,57.45,47.06,45.07,42.87,30.28,27.27,22.96,14.52,12.97,12.81,9.367,9.23,9.16,9.05,8.55,8.43;MS(+EI)m/z(%):41(48),56(55),69(100),86(100),124(20),167(16),437(16),505(12);C29H31NO7HRMS理论值505.2101，实测值505.21049。
实施例4：3,6,17-三(环丙基羧基)羟吗啡酮
Figure BDA0000408976380000241
将3,6,14-三(环丙基羧基)羟吗啡酮(1.0g;1.98mmol)、Pd(OAc)2(0.009g;0.004mmol)和二氧杂环己烷(10mL)的混合物在100℃及氧气气氛下搅拌24小时。搅拌5分钟后观察到粘稠的钯黑沉淀。当原料消失(参看TLC)时，将混合物浓缩并装入色谱柱。经柱色谱分离(洗脱液EtOAc)以容易结晶的酰胺异构体的混合物(1:4)形式得到0.85g(87%)的标题化合物；mp130-133℃(MeOH);Rf0.46(乙酸乙酯);IR(CHCl3)ν3573,3419,3013,2919,1747,1618,1448,1386,1149,1032。
对N-脱甲基化/酰基化方案进行了更详细的研究。该反应在不存在另外的环丙基甲酸酐的情况下，利用从附近C-14酯的分子内酰基转移而进行。在100℃，空气存在下当在二氧杂环己烷中使用Pd(C)时得到92%收率的标题化合物。在DMF-水混合物(5:1)中并且将Pd(OAC)2作为催化剂，在100℃下反应23小时后标题化合物的收率为95%。当在DMF-水混合物中应用Pd(C)时得到有所降低的收率(85%，回收7-8%的原料)。
主要异构体：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),5.53(s,1H),5.10(m,1H),5.07(s,1H),4.07(d,J=11.0Hz,1H),3.30-3.13(m,2H),2.89(d,J=18.6Hz,1H),2.51(m,1H),2.24(m,1H),2.17(m,1H),1.86(m,1H),1.78(m,1H),1.72(m,1H),1.65(m,1H),1.24-1.14(m,2H),1.09(m,2H),1.05(m,2H),1.00-0.91(m,4H),0.78(m,2H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ174.07,173.17,172.48,147.69,143.44,133.59,131.05,130.05,123.08,119.19,117.26,86.72,71.24,53.62,47.44,38.73,32.71,32.44,29.37,12.95,12.81,11.75,9.39,9.27,9.17,9.05,7.76,7.41。
次要异构体：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),5.53(s,1H),5.01(s,1H),4.47(m,1H),3.27(m,1H),3.03(d,J=18.3Hz,1H),2.65(dd,J=12.0,11.0Hz,1H),2.38-2.12(m,3H),1.90-1.63(m,4H),1.24-1.14(m,2H),1.09(m,2H),1.05(m,2H),1.00-0.91(m,4H),0.78(m,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.07,173.35,172.39,147.69,143.69,133.69,131.05,129.52,123.21,119.19,117.15,86.60,71.11,57.52,47.58,34.79,33.11,32.14,28.64,12.95,12.81,11.75,9.39,9.27,9.17,9.05,7.77,7.22;MS(+EI)m/z(%):41(36),69(100),112(9),226(6),294(3),354(4),423(5),491(10);C28H29NO7HRMS理论值491.1944，实测值491.19479。
实施例5：纳曲酮
Figure BDA0000408976380000251
向彻底用氮气吹洗的直火烘干的烧瓶中加入VitrideTM(0.76g的65%甲苯溶液;2.44mmol)。在30秒内加入酰胺3,6,17-三(环丙基羧基)羟吗啡酮(0.20g;0.407mmol)在THF(2mL)中的溶液。当鼓泡停止，将混合物置于80℃的预热油浴中。回流30分钟，然后将该混合物冷却，用Rochell盐的冷溶液(2mL)、水(2mL)终止，并且用二氯甲烷(3mL)稀释。萃取并分离有机层，然后向水层添加饱和NH4Cl(0.5mL)并且用二氯甲烷萃取产物。重复三次进行NH4Cl溶液(0.5mL)的加入和萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱分离(洗脱液EtOAc+20%MeOH)得到0.13g(93%)白色固体形式的纳曲酮。
VitrideTM是非常方便且便宜的还原剂，与其它较不安全的还原剂(如氢化铝锂)相比，VitrideTM以工业规模使用是最优的。所述还原是非常快速的，可能部分是由于C-14羟基的邻位基效应以及通过螯合作用的试剂传递。
mp159-161℃(MeOH),[文献mp174-176℃(丙酮)]ix;Rf0.42(乙酸乙酯+20%MeOH);[α]20 D=-207.00(c=1,CHCl3);IR(CHCl3)ν3568,3359,3010,2931,2834,1723,1620,156,1317,1146,1058,943;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),5.82(bs,1H,OH),4.74(s,1H),3.21(d,J=5.9Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.72(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),2.58(dd,J=18.4,6.0Hz,1H),2.49-2.39(m,3H),2.34(ddd,J=14.5,3.0,3.0Hz,1H),2.18(ddd,J=12.2,3.8,3.8Hz,1H),1.91(m,1H),1.66(ddd,J=14.2,14.2,3.3Hz,1H),1.59(ddd,J=12.8,2.7Hz,1H),0.88(m,1H),0.57(m,2H),0.16(m,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ210.02,142.51,138.80,129.05,124.25,119.90,117.91,90.60,70.32,62.01,59.21,51.07,43.60,36.21,31.36,30.65,22.62,9.42,4.02,3.81;MS(+EI)m/z(%):47(15),55(41,84(100),110(12),202(5),256(12),286(7),300(15),341(64);C20H23NO4HRMS理论值341.1627，实测值341.16320。
尽管参考目前被认为是优选实施例的方式描述本发明，但应当理解，本发明并不限于所公开的实施例。相反地，本发明意图覆盖被包括在所附权利要求精神和范围内的多种修改和等同替代。
所有出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文，达到特别且单独地表明各出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文相同的程度。当发现本发明中所定义的术语与援引加入本文的文献有所不同时，以本文提供的定义为准。
本发明中引用文献的全部索引：
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iv (a)Kok,G.等人,Adv.Synth.Catal.2009,351,283;(b)Dong,Z.等人,J.Org.Chem.2007,72,9881;(c)Smith,C.等人,PCT专利申请公开号：WO2005/028483。
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Claims (26)

1.制备式I化合物的方法：
Figure FDA0000408976370000011
其包括：
(a)在提供式IV化合物的条件下将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应：
(b)在提供式V化合物的条件下将所述式IV化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应：
Figure FDA0000408976370000013
以及
(c)在提供所述式I化合物的条件下用还原剂处理所述式V化合物，
其中R1各自选自C3-10环烷基、C1-10烷基和C6-10芳基，并且LG各自为离去基团；
其中在所述式I、III、IV和V化合物中，R1中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R1中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
2.权利要求1的方法，其中R1选自C3-6环烷基、C1-6烷基和苯基。
3.权利要求2的方法，其中R1选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。
4.权利要求3的方法，其中R1选自环丙基和环丁基，并且所述式I化合物分别为纳曲酮或6-酮基纳布啡。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中LG为卤素或O-C(O)R1。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述提供式IV化合物的条件包括在约0℃至约400℃、约30℃至约200℃、或约50℃至约110℃的温度下，在惰性溶剂中，在非亲核碱的存在下，将所述式II化合物与所述式III化合物混合，并且持续约0.5小时至约48小时、或约1小时至约24小时的反应时间。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述金属催化剂为包括钯、铂(如PtCl2和K2PtCl4)、钌(如Ru/C、RuCl3xH2O、RuCl2(PPh3)3、RuO2和四丙基过钌酸铵)、铁(如FeCl2、FeSO4和羰基铁如Fe2(CO)9)、钨(如Na2WO4)、钒(如VO(acac)2)、铜、金和银的络合物的催化剂。
8.权利要求7的方法，其中所述钯催化剂为Pd(0)或Pd(II)催化剂。
9.权利要求8的方法，其中所述Pd(0)或Pd(II)催化剂为Pd(OAc)2、Pd(acac)2、钯黑或Pd-钙钛矿，并且所述Pd催化剂任选地为固相载体负载的或为胶囊化的形式。
10.权利要求7-9中任一项的方法，其中所述金属催化剂以约0.1mol%至约20mol%、约1mol%至约15mol%、或约5mol%至约10mol%的量使用。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氧化剂为空气或氧气。
12.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氧化剂为有机或无机过氧化物。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述提供式V化合物的条件包括惰性溶剂、溶剂的混合物和/或水溶液；约10℃至约400℃、约50℃至约200℃、或约75℃至约125℃的温度；以及约0.5小时至约64小时、约1小时至约48小时、或约5小时至约30小时的反应时间。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中(b)在助催化剂的存在下进行。
15.权利要求14的方法，其中所述助催化剂为铜盐或铈盐。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述还原剂为金属氢化物还原剂。
17.权利要求16的方法，其中所述金属氢化物还原剂为氢化铝锂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
18.权利要求16或17的方法，其中所述提供式I化合物的条件包括在惰性溶剂中或在溶剂的混合物中；在约0℃至约400℃、约20℃至约200℃、或约50℃至约100℃的温度下；以及持续约1分钟至约24小时、约10分钟至约12小时、或约15分钟至约1小时的时间。
19.式IV或V化合物：
Figure FDA0000408976370000041
其中R1独立地选自C3-10环烷基、C1-10烷基和C6-10芳基。
20.权利要求19的化合物，其中所述式IV或V化合物中的R1独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷基和苯基。
21.权利要求20的化合物，其中所述式IV或V化合物中的R1独立地选自环丙基、环丁基、环戊基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基。
22.权利要求21的化合物，其中所述式IV或V化合物中的R1独立地选自环丙基和环丁基。
23.制备式VI化合物的方法：
Figure FDA0000408976370000042
其中
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure FDA0000408976370000051
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure FDA0000408976370000054
表示=O时，则R4不存在；所述方法包括：
(a)在提供式IX化合物的条件下将式VII化合物与式VIII(a)或VIII(b)化合物反应：
Figure FDA0000408976370000052
其中LG1为离去基团；
X选自C(O)R2、S(O)R2、SO2R2、P(O)R2R2′、P(O)(OR2)R2′和P(O)(OR2)(OR2′)；
R2和R2′独立地选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure FDA0000408976370000053
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure FDA0000408976370000055
表示=O时，则R4不存在；以及
(b)在提供所述式VI化合物的条件下将所述式IX化合物在氧化剂的存在下与金属催化剂反应，
其中在所述式VI、VII、VIII和IX的化合物中，R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R2′、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
24.制备式X化合物的方法：
其中
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG，当
Figure FDA0000408976370000064
表示=O时，则R4不存在；并且
R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代，
所述方法包括通过酸性水解或碱性水解从如权利要求23中所定义的式VI化合物的N-17脱除C(O)R2基团。
25.制备如权利要求24中所定义的式X化合物的N-烷基化类似物的方法，其包括用烷基化试剂将N-17仲胺烷基化。
26.制备式XI(a)、XI(b)或XI(c)化合物的方法：
Figure FDA0000408976370000063
其中
R2′′选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-10烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
R3′和R4′独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2′′、R3′和R4′中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代，
所述方法包括在提供所述式XI(a)、XI(b)或XI(c)化合物的条件下分别用还原剂处理式VI(a)、VI(b)或VI(c)化合物：
其中
X为C(O)R2，
R2选自C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基和C5-10杂芳基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、OC1-4烷基、卤素、CN、NO2、C6-10芳基和OC6-10芳基；
Figure FDA0000408976370000072
表示单键或双键；
R3和R4独立地选自C1-10烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基、C1-10亚烷基C3-10环烷基和PG；并且
R2、R3和R4中的一个或多个可用的氢任选地被F替代和/或R2、R3和R4中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代，并且
其中当PG为通过所述还原剂脱除的保护基时，R3和R4为H，并且所述式XI(c)化合物转换为酮形式。
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