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CN103601718A - 一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103601718A
CN103601718A CN201310643995.9A CN201310643995A CN103601718A CN 103601718 A CN103601718 A CN 103601718A CN 201310643995 A CN201310643995 A CN 201310643995A CN 103601718 A CN103601718 A CN 103601718A
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王根豪
陈晓燕
李源
刘丽君
朱湘盛
程学恒
房丽燕
李娜
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董婧
刘智潇
叶志雄
蔡建华
谢东升
刘井宝
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李肖宇
周立峰
曾升华
曾繁富
肖筱成
熊建生
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JIANGXI TIANREN ECOLOGY CO Ltd
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Abstract

本发明提供了一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途，它们具有如式I或式II所示的化学结构通式。

Description

一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及某些邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，涉及用来制备它们的方法，涉及它们用来作为杀虫剂、杀螨剂和杀菌剂活性试剂的用途，以及使用这些化合物及它们的组合物在农业、林业、园艺环境中防治虫害、螨害、病害、病毒病害中的方法和应用。
背景技术
害虫对生长中的农作物以及存储的农作物的侵害会导致收率显着降低，进而导致生产成本增加。害虫防治在林业、温室作物、观赏植物、作物苗木、储存的食物和纤维制品、畜牧业、家庭、草坪、木制品以及卫生方面十分重要。新型超高效杀虫剂双酰胺结构新颖，作用机制独特，对哺乳动物安全，主要有邻苯二甲酰亚胺类杀虫剂氟虫酰胺(EP1006107)；邻苯二甲酰亚胺类杀虫剂氯虫酰胺(WO03015519)及氰虫酰胺(WO2004067528)。两类化合物结构不同，但作用机制都是作用于昆虫的鱼尼丁受体，引起肌肉和神经组织细胞中钙离子的不断释放，导致昆虫肌肉不断收缩，最终引起昆虫的死亡(Gerorge P.Lahm，New andselective ryanodine receptor activators for insect control，Bioorganic&Medicinal Chemistry，2009，17，4127-4133)。
尽管双酰胺类杀虫剂在活性方面表现出突出的优越性，但是部分地区由于频繁过度施药，害虫已经表现不同程度的抗药性，到目前为止该类杀虫剂商品化的品种数目非常有限。为了进一步研究高效低毒的鱼尼丁类化合物，本发明利用农药分子活性片段拼接原理设计合成了一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，为新农药的创制研究提供环境友好的超高效新型侯选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物的合成方法，提供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域的中应用。
具有农业领域、园艺领域、林业以及卫生领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性、昆虫生长调节活性的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物的化学结构通式见式I或II：
Figure BSA0000098468590000021
其中：R1和R2选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酸酯、含有1-10个碳原子的烷基羧基、芳基羧基、含有1-10个碳原子的烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、F、Cl、Br、I、羟基羰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
R3选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基；
R4选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个氟或氯取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
X、Y和Z选自CR5R6、NR3、O、S、CO、SO、SO2；Y可以是CR5R6-CR5R6、或不存在；R5、R6选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基；
m＝1，2。
通式(I)-(II)的化合物可以有不对称中心。含有被不对称取代的原子的式(I)-(II)的化合物也能以光学活性的形式或外消旋的形式分离得到。所示出的或所描述的化合物的所有光学异构体都被视为本发明的一部分。所示出的或所描述的化合物的所有的互变异构体、盐、水合物、溶剂化形式也被视为本发明的一部分。
通式(I)-(II)的化合物在给药后可形成代谢物，例如由害虫和植物的内源性酶形成的N-氧化物和其它氧化产物。所述代谢物中的一些可能具有杀虫活性。所示出的或所描述的化合物的所有代谢物包括N-氧化物都被视为是本发明的一部分。所示出的或所描述的化合物的所有药物前体也被视为是本发明的一部分。
术语“烷基”是指碳原子的直链或支链，“低级烷基”是指1-10个碳原子的直链的或支链的烷基链，除非另有说明。直链的和支链的低级烷基基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基、庚基、辛基、壬基、癸基。该烷基基团包含在碳链上的取代基团。
术语“芳基”是指任选地取代的碳环芳族基团，如苯基和萘基。芳基上的合适的取代基可包括但不限于，例如，烷基、卤素、氰基、羟基、羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。芳基基团可以在环上包含一个或多个杂原子，如氮、氧或硫。“盐”是指一种有机或无机的盐，其在施用到环境、植物或害虫时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物。盐的实施例包括，但不限于，碱性残基的无机酸盐或有机酸盐。盐可包括，例如，由无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的季铵的盐。例如，这样的盐可包括，但不限于，那些衍生自下述无机酸和有机酸的盐：1，2-乙二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰基阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚甲酸(hexylresorcinic)、水合阿巴美酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸(hydroxymaleic)、羟基萘酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸盐(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸、萘磺酸、扁桃酸和其它酸。优选盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸或硝酸。
“前药”指的是非活性化合物，活性化合物的官能团的临时衍生物，其在给药后可转化成活性化合物，可是在环境中、植物和昆虫体内代谢时能生产活性化合物的非活性化合物；见参考文献：A.L.Simplicio等，Prodrugs for Amines，Molecules，2008，13：519-547。
术语：mol是摩尔；mmol是毫摩尔；mL是毫升；℃是摄氏度；N是当量浓度；uL是微升；L是升；mM是毫摩尔每升。
本发明还涉及含有化合物的组合物，该组合物处于纯态或存在有合适的载体、佐剂和赋形剂，如增量剂、溶剂或固体载体、或表面活性剂。组合物可以配制作为农药使用。
本发明涉及的组合物：可乳化的浓缩物、悬浮液浓缩物、可直接喷洒或可稀释的溶液、可涂抹的糊剂、稀释乳剂、可溶性粉剂、可分散粉剂、可湿性粉剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、膜剂即包括种子包衣或聚合材料封装物，其包括本发明的活性成分中的至少一种。
合适的溶剂的例子包括未氢化或部分氢化的芳族烃类，如二甲苯混合物、烷基化萘或四氢化萘；脂族或脂环族烃，如石蜡或环己烷；醇类，如乙醇，丙醇或丁醇，乙二醇类及其醚类和酯类，如丙二醇，二丙二醇醚，乙二醇或乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚；酮类，如环己酮，异佛尔酮或双丙酮醇；强极性溶剂，如N-甲基吡咯烷-2-酮，二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；水；未环氧化或环氧化植物油，如未环氧化或环氧化油菜籽油，蓖麻油，椰子油或豆油，和硅油。
合适粉剂固体的载体例如方解石、滑石、高岭土、浮石、砖砂砾、海泡石或膨润土或砂子；此外，可使用大量的无机或有机性质的粒状材料，特别是白云石或粉碎的植物残渣。
合适的表面活性剂包括具有良好乳化特性、分散特性和润湿特性的非离子型、阳离子型和/或阴离子表面活性剂或表面活性剂的混合物。合适的非离子表面活性剂包括脂族或脂环族醇的、饱和或不饱和脂肪酸或烷基苯酚类的聚乙二醇醚衍生物、聚丙二醇、乙烯二氨基聚丙二醇或烷基聚丙二醇的水溶性的聚环氧乙烷加合物。合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐。合适的阴离子表面活性剂包括脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐或(未取代的或取代的)铵盐，如油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，磺酸的盐，磷酸盐，磷酸酯的盐或磷脂的盐。
该组合物还可以进一步包括固体或液体助剂，如稳定剂，例如未环氧化或环氧化的植物油(例如环氧化椰子油，菜子油或豆油)；消泡剂，例如硅油；防腐剂；粘度调节剂；粘合剂和/或增粘剂、肥料或用于实现特定效果的其它活性成分，例如，杀菌剂、杀真菌剂、杀线虫剂、植物活化剂、杀软体动物剂或除草剂。
本发明还提供了一种方法，该方法通过在农业和非农业的环境下应用有效数量的本发明的化合物中的一种或多种防治害虫，所述方法包括将本发明的化合物和组合物接触害虫或其环境。能够用本发明的化合物和组合物用于防治(即防范或消灭)害虫，该害虫特别发生在农业、园艺和林业中的作物、植物(尤其是有用的植物)和观赏植物上，或这些植物的诸如水果、花、叶、茎、块茎或根等器官上。本发明的化合物也适合用于防止害虫侵扰如木材、纺织品、塑料、粘合剂、胶、涂料、纸和卡、皮革、地板覆盖物和建筑材料等材料。
本发明还涉及化合物和组合物的应用方法，该应用方法是防治害虫的方法，如喷洒、雾化、撒粉、刷涂、包衣、散播或灌注(根据总体情况选择适合预期目标的应用方法)，以及用于防治害虫的组合物的用途。
本发明可以在不脱离其精神或基本特征的情况下，以其他特定形式来实现。应理解，本发明任何和所有的实施方式可以结合任何其他实施方式以描述另外的更优选的实施方式。也应理解，优选的实施方式中每个单独的元素意在单独地被视为其自身的独立的优选实施方式。此外，一实施方式中的任何元素意指将与来自任何实施方式的任何和所有的其他元素结合，以描述另外的实施方式。
本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的合成方法如下：
其中：R1和R2选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酸酯、含有1-10个碳原子的烷基羧基、芳基羧基、含有1-10个碳原子的烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、F、Cl、Br、I、羟基羰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
R3选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基；
R4选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个氟或氯取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
X、Y和Z选自CR5R6、NR3、O、S、CO、SO、SO2；Y可以是CR5R6-CR5R6、或不存在；R5、R6选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基；
中间体III可由如下方法制备。
Figure BSA0000098468590000061
Hal是Cl，Br orI；a用NH2-NH2；b用马来酸二乙酯和乙醇钠，在乙醇中回流；c用磷酰氯，在乙氰中回流；d用过硫酸钾和硫酸，在乙氰中回流；e用碱催化水解反应(氢氧化钠，甲醇，水)；
Figure BSA0000098468590000062
其中a用K2CO3/DMPF；b用LDA/THF/CO2反应；
化合物IV可由如下方法制备：
Figure BSA0000098468590000063
其中a是芳香环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代IV，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代IV，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代IV，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化IV；
化合物IV也可由如下方法制备：
Figure BSA0000098468590000071
Sub可以是碘取代，例如用N-碘代丁二酰亚胺在反应步a中由起始物制备；用合适的b可制备一系列的IV；例如用CuCN可制备R1＝CN的产物IV；
中间体X)可由如下方法制备：
Figure BSA0000098468590000072
其中a是水合三氯乙醛和硫酸羟胺，b是甲磺酸，c是氢氧化钠和过氧化氢水溶液，d是芳香环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代IV，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代IV，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代IV，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化IV；
中间体X也可由如下方法制备：
Sub可以是碘取代，例如用N-碘代丁二酰亚胺在反应步a中由起始物制备碘代产物。用合适的试剂b可制备一系列的X。例如用CuCN可制备R1＝CN的产物X；
中间体X还可由如下方法制备：
Figure BSA0000098468590000074
a是甲酯化试剂，例如硫酸二甲酯，b是合适的芳环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代产物，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代产物，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代产物，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化产物；c是NaOH/HCl。该方法适用于在芳环取代试剂b反应条件下不适于羧基存在的情况制备化合物X。
中间体X还可由如下方法制备：
Figure BSA0000098468590000075
a是硝化试剂，例如浓硫酸和浓硝酸的混合物；b是还原剂，例如二氯化锌；c是水解反应，例如氢氧化钠/乙醇/水。
本发明的有益效果是：邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II进行了先导优化，并对合成的新化合物进行了杀虫、杀螨活性和抑菌活性以及抗病毒活性的筛选，同时开展了其与常见农药混合使用的研究，这类化合物可以用于防治农业领域和林业领域以及园艺领域的植物病虫害以及病毒病害的防治。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的合成和生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本发明，具体实施方式如下：
实施例1：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(甲氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-10)的制备
Figure BSA0000098468590000081
化合物I-10可用如下方法制备，具体步骤如下：
中间体3-溴-1-(3-氯-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸III-1的制备
2-(3-溴-吡唑-1-基)-3-氯吡啶的制备：
将3-溴-1H-吡唑溶于DMF(80mL)，加入2,3-二氯-吡啶(13.8克)和碳酸钾(57.3克)，并将混合物在100℃搅拌8小时。加入水后，将混合物用乙基胺萃取2次，用水、盐水洗涤合并的有机层2次，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物用柱层析法(丙基胺/乙基胺6：1)纯化，得到7克为白色固体的标题化合物2-(3-溴-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。
3-溴-1-(3-氯-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸III-1的制备：
在-78℃向2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯-吡啶(3.04克，11.8mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中以能保持温度低于-71℃的速度滴加LDA溶液(6mL，2M)。在-78℃下搅拌该混合物15分钟，并且接着用二氧化碳鼓泡通入10分钟，使其升温至-57℃，将反应混合物温热至-20℃，并用水淬灭。将反应混合物浓缩，然后溶于水(100ml)和乙醚(80mL)中，然后，加入NaOH水溶液(1N，2mL)。将水溶液提取物用乙醚洗涤，并用HCl水溶液(2N)酸化。过滤析出的固体物，用水洗涤，并干燥，得到2克为褐色固体的标题化合物，收率：59％。中间体2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸IV-1的制备步骤如下：
Figure BSA0000098468590000091
其中：a应用N-碘代丁二酰亚胺，b应用氰化铜(CuCN)
2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸的制备：
向2-氨基-3-甲基苯甲酸(2.6克，16.2mmol)溶于DMF(100mL)中的溶液加入N-碘代丁二酰亚胺(3.65克，16.2mmol)，在室温下搅拌10小时。加水析出固体反应产物，将固体过滤，溶剂洗，得到为无色固体(1.7克，收率：36％)。
2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸IV-1的制备：
将2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸(1.4克，5.0mmol)和氰化铜(0.47克，5.0mmol)溶于DMF(10mL)中的混合物在150℃下搅拌9小时。将反应产物真空浓缩，加20mL水和2mL己二胺，在室温下搅拌1小时。将固体过滤除去，向液体加2N盐酸调至pH值5，用乙酸乙酯萃取3次。将合并一起的萃取液浓缩，用硫酸钠干燥得到为无色固体(0.7克，收率：72％)。
2-(3-溴-1-(3-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-甲腈V-1的制备：
Figure BSA0000098468590000092
向3-溴-1-(3-氯-4-吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸III-1(3.0克，0.01mol)和2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸(IV-1)(1.8克，0.01mol)溶于CH3CN(50mL)中的溶液加入吡啶(5mL)和CH3SO2Cl(3mL)，然后搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，并过滤出黄色固体产物V-1(1.9克，收率：41％)。
化合物I-10的制备：
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-甲腈(V-1)的(50毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液加入NH2OCH3·HCl(192.1毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到为无色固体产物(20毫克，收率：36％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：2.24(s，3H)，3.53(s，3H)，7.41(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.5Hz)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，10.51(s，1H)，11.57(s，1H)；LC-MS：m/z＝489.0062，m/z(计算值)＝489.0072。
实施例2：3-溴-N-(4-氯-2-甲基-6-(羧基氨基甲酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-2)的制备
Figure BSA0000098468590000101
化合物I-2可用如下方法制备，具体步骤如下：
2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3，5-二氯吡啶的制备：
Figure BSA0000098468590000102
此化合物采用与制备2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶相同的方法进行，由3-溴-1H-吡唑和2,3,5-三氯吡啶来制备。
3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(III-2)的制备：
Figure BSA0000098468590000103
化合物III-2使用与制备III-1相同的方法，由2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3,5-二氯吡啶和二氧化碳来制备。
2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(化合物IV-2)的制备：
采用制备2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸相同的方法进行，其中用N-氯代丁二酰亚胺试剂替代N-碘代丁二酰亚胺试剂。
Figure BSA0000098468590000104
2-(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(V-2)的制备：
Figure BSA0000098468590000105
向3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(III-2)(3.4克，10mmol)和2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(IV-2)(1.9克，10mmol)溶于CH3CN(50mL)中的溶液加入吡啶(5mL)和CH3SO2Cl(3mL)，然后搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，并过滤出黄色固体(2.2克，收率：45％)。
3-溴-N-(4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-2)的制备：
向2-(3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(III-6)(54毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液加入NH2OH·HCl(158.9毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到无色固体(23毫克，收率：40％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：2.30(s，3H)，7.31(s，1H)，7.55(s，1H)，7.65(s，1H)，8.27(s，1H)，8.65(s，1H)，10.67(s，1H)；LC-MS：m/z＝517.9181，m/z(计算值)＝517.9184。
实施例3：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(羟基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-9)的制备：
Figure BSA0000098468590000111
化合物I-9采用与制备实施例1相同的步骤通过上述路线从中间体V-1)制备，其中的试剂化合物VI)用NH2OH·HCl来代替CH3ONH2·HCl。
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-甲腈(V-1)(50毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液加入NH2OH·HCl(159.8毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到为无色固体(15毫克，收率：28％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：2.14(s，3H)，7.36(s，1H)，7.61-7.65(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz)，7.75(s，1H)，8.04(s，1H)，8.18-8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.51-8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，10.33-10.37(brs，2H)；LC-MS：m/z＝474.9907，m/z(计算值)＝474.9916。
实施例4：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)N-(4-氯-2-(乙氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-6)的制备：
Figure BSA0000098468590000112
化合物I-6采用与制备实施例1相同的步骤合成，其中的试剂化合物IV用IV-2代替IV-1得中间体V-3。
Figure BSA0000098468590000113
2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-甲腈V-3的制备：
向3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(3.2克，0.01mol)和2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸(1.9克，0.01mol)溶于CH3CN(50mL)中的溶液加入吡啶(5mL)和CH3SO2Cl(3mL)，然后搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，并过滤出黄色固体(1.9克，收率：40％)。
用制备实施例1相同的步骤，将中间体V-3转化成产物I-6，其中的试剂化合物VI用CH3CH2ONH2·HCl代替CH3ONH2·HCl来制备I-6。
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮V-3(52毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液加入CH3CH2ONH2·HCl(225毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到无色固体(22毫克，收率：38％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.24(t，3H)，2.23(s，3H)，3.53(q，2H)，7.30(s，1H)，7.52(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝4.8Hz)，7.70(s，1H)，8.17(d，1H，J＝8.0Hz)，8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，10.45(s，1H)；LC-MS：m/z＝511.9880，m/z(计算值)＝511.9887。
实施例5：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(乙氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-11)的制备：
Figure BSA0000098468590000121
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-甲腈(V-1)(30毫克，0.07mmol)和三乙胺(143毫克，1.4mmol)溶于3毫升CH3CN中的溶液加入CH3CH2ONH2·HCl(138毫克，1.4mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到白色固体(6毫克，收率：18％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.21(t，3H)，2.22(s，3H)，3.91(q，2H)，7.40(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝4.8Hz)，7.75(s，1H)，7.91(s，1H)，8.18(d，1H，J＝7.9Hz)，8.48(d，1H，J＝4.8Hz)，10.48(s，1H)，11.45(s，1H)；LC-MS：m/z＝503.0225，m/z(计算值)＝503.0229。
实施例6：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氯-2-(甲氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物I-5)的制备：
Figure BSA0000098468590000122
这个化合物采用与制备实施例1相同的步骤合成，用CH3ONH2·HCl与将中间体V-3)反应，将其转化成产物(I-5)。
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8-甲基-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(V-3)(49.7毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液加入CH3ONH2·HCl(192.1毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩且进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到无色固体(23毫克，收率：40％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：2.22(s，3H)，3.45(s，3H)，7.32(s，1H)，7.51(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz)，7.69(s，1H)，8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，10.87(s，1)；LC-MS：m/z＝497.9721，m/z(计算值)＝497.9730。
表1列出了制备通式(I)化合物I-1到I-18的具体结构：表中R1，R2，R3与上述通式(I)中已经定义的R1，R2，R3有相同的含义。
实施例7：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(异丙氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5，甲酰胺(I-27)的制备
Figure BSA0000098468590000131
化合物I-27采用如下的方法制备，具体步骤如下。
Figure BSA0000098468590000132
2-氨基-5-氰基-N-异丙氧基-3-甲基苯甲酰胺VIII-1的制备：
向2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸IV-1(200毫克，1.14mmol)和O-异丙基羟氨(127毫克，1.14mmol)溶于10毫升二氯甲烷的混合溶液中加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(649毫克，1.71mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(441毫克，3.42mmol)，室温下搅拌过夜。将溶剂真空抽干，将剩余固体用硅胶柱分离(石油醚/乙醚＝3/1)纯化得到黄色油状产物(120毫克，收率42％)。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(异丙氧基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(I-27)的制备：
向3-溴-1-(3-氯-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸III-1(50毫克，0.17mmol)溶于10毫升二氯甲烷的溶液中滴入乙二酰氯(63毫克，0.495mmol)和一滴DMF，室温下搅拌2小时，将溶剂真空抽干得到酰氯中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯IX-1。将中间体IX-1溶于1毫升吡啶，加2-氨基-5-氰基-N-异丙氧基-3-甲基苯甲酰胺VIII-1(41毫克，0.17mmol)，加热到60℃，保持30分钟，加10毫升水混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升，加10毫升盐水，用硫酸钾干燥，浓缩，用制备薄层色谱分离提纯得到白色固体产物(15毫克，17％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.25(d，6H)，3.95(m，1H)，7.40(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.7Hz)，7.72(s，1H)，7.90(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝4.7Hz)，10.39(s，1H)，11.45(s，1H)；LC-MS：m/z＝517.0386，m/z(计算值)＝517.0385。
实施例8：3-溴-N-(2-(叔丁氧基氨基甲酰基)-4-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺I-20的制备：
Figure BSA0000098468590000141
化合物I-20采用与制备实施例7相同的步骤制备，其中O-异丙基羟氨用O-叔丁基羟氨代替，2-氨基-5-氰基-3-甲基苯甲酸IV-1用2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸IV-2代替，得到产物I-20。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(s，9H)，2.21(s，3H)，7.32(s，1H)，7.52(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz)，7.66(s，1H)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，10.53(s，1H)；LC-MS：m/z＝540.0185，m/z(计算值)＝540.0200。
实施例9：3-溴-N-(2-(叔丁氧基氨基甲酰基)-4-氰基-6-甲基苯基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺I-28的制备：
Figure BSA0000098468590000142
化合物I-28采用与制备实施例7相同的步骤制备，其中O-异丙基羟氨用O-叔丁基羟氨代替，得到产物I-28。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.22(s，9H)，2.22(s，3H)，7.38(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝4.8Hz)，10.43(s，1H)，11.55(s，1H)；LC-MS：m/z＝531.0538，m/z(计算值)＝531.0542。
实施例10：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(((1，1-二氧-四氢-2H-噻喃-4-基)氨基甲酰基)6-甲基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺I-32的制备：
Figure BSA0000098468590000143
化合物I-32采用与制备实施例7相同的步骤制备，其中O-异丙基羟氨用4-(氨基氧基)四氢-2H-噻喃-1，1-二氧化物代替得产物I-32。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.35-1.48(m，4H)，1.75-1.81(m，4H)，2.24(s，3H)，3.61(m，1H)，7.41(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.5Hz)，7.78(s，1H)，7.89(s，1H)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，10.65(s，1H)；LC-MS：m/z＝607.0151，m/z(计算值)＝607.0161。
实施例11：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氯-2-甲基-6-(((1-甲基-1-氧化膦杂环己烷-4-基)氧基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺I-23的制备：
Figure BSA0000098468590000151
化合物I-23采用与制备实施例8相同的步骤制备，其中O-叔丁基羟氨用4-(氨基氧基)四氢-2H-噻喃-1，1-二氧化物代替，得到产物(I-23)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.34-1.48(m，4H)，1.76-1.83(m，4H)，2.22(s，3H)，3.62(m，1H)，7.38(s，1H)，7.60(m，2H)，7.55(s，1H)，7.62，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，8.49(d，1H，J＝4.5Hz)，10.10(s，1H)；LC-MS：m/z＝615.9810，m/z(计算值)＝615.9819。
表1列出了用上述制备的通式化合物I的I-19到I-32的具体结构。表中R1、R2、R3与上述通式(I)中已经定义的R1、R2、R3有相同的含义。
实施例12：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-15的制备
Figure BSA0000098468590000152
化合物II-15采用如下的方法来制备，具体步骤如下：
Figure BSA0000098468590000153
中间体4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸X-1的制备：
Figure BSA0000098468590000154
2-羟基亚胺基-N-茚满-4-基-乙酰胺的制备：
向水合三氯乙醛(5.46克，33mmol)和无水硫酸钠(25.6克，180mmol)的92毫升水溶液加硫酸羟胺(25.6克，156mmol)，4-氨基吲哚(4克，30mmol)和3.1毫升浓硫酸的30.8毫升水的溶液。加热至45℃，90分，再加热至52℃，45分，再加热至75℃，60分。冷却至室温，过滤取固体，用水和己烷洗，将固体真空干燥得到灰色固体产物(5.54克，90％产率)。1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-茚烯-2,3-二酮的制备(as-茚烯＝不对称引达省)：
向80℃的甲磺酸(21毫升)逐渐少量加入2-羟基亚胺基-N-茚满-4-基-乙酰胺(5.54克，27.1mmol)，在80℃搅拌25分，冷却至室温，将反应产物到入冰水中，将固体过滤，溶于1N氢氧化钠溶液，用乙酸中和，将将固体过滤除去，将剩余液体用浓盐酸酸化，将固体过滤，用水洗，干燥，得到橙色固体产物(1.2克，24％产率)。
4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯的制备：
在30分钟内向1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-茚烯-2,3-二酮(1.2克，6.4mmol)溶于30毫升1N氢氧化钠的溶液里加15毫升3％过氧化氢水溶液，在室温下搅拌1小时，用1N盐酸酸化，过滤收取固体，用水洗，干燥，得到固体产物4-氨基-茚满-5-羧酸(500毫克，44％产率)。将4-氨基-茚-5-羧酸(500毫克，2.82mmol)溶于10毫升乙酸乙酯和10毫升乙醇，向此溶液加三甲基硅基叠氮甲烷(2.82毫升，5.64mmol，2mmol/L己烷溶液)，室温下搅拌1小时，真空蒸发除去溶剂，将剩余物用柱层析分离纯化(石油醚/乙醚＝5/1，硅胶，紫外检测)得到白色固体产物(390毫克，72％产率)。
4-氨基-7-碘-2，3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯的制备：
向4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯(228毫克，1.18mmol)溶于2毫升乙酸的溶液中加N-碘代丁二酰亚胺(267毫克，1.18mmol)。在室温下搅拌过夜。将产物倒进10毫升水里，用乙酸乙酯萃取3次，每次20毫升，合并萃取液，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将浓缩的产物用柱层析分离纯化(石油醚/乙醚＝5/1，硅胶，紫外检测)得到黄色固体产物(360毫克，95％产率)。
4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯的制备：
将4-氨基-7-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯(340毫克，1.06mmol)和氰化铜(114毫克，1.27mmol)在3毫升DMF的混合溶液加热至135℃，保持18小时，然后将反应产物倒进20毫升水中，过滤收取固体产物，用柱层析分离纯化(石油醚/乙醚＝4/1，硅胶，紫外检测)得到淡黄色固体产物(136毫克，58％产率)。
4-氨基-7-氰基-2，3-二氢-1H-茚-5-羧酸(X-1)的制备
将4-氨基-7-氰基-2，3-二氢-1H-茚-5-羧酸甲酯(120毫克，0.5mmol)和LiOH·H2O(112毫克，2.8mmol)在5毫升甲醇和5毫升水的混合溶液在室温下搅拌过夜，然后减压蒸馏除去溶剂，加10毫升水稀释，用1N盐酸调pH值到6，过滤收取固体产物，用5毫升水洗，干燥，得到白色固体产物(110毫克，96％产率)。
2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-氧-4,7,8,9-四氢茚[4，5-d][1，3]噁嗪-6-甲腈(XI-1)的制备：
向3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(III-1)(3.02克，0.01mol)和4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(X-1)(2.02克，0.01mol)溶于CH3CN(50mL)中的溶液中加入吡啶(5mL)和CH3SO2Cl(3mL)，然后搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分的溶剂并过滤出百色的固体(1.9克，收率38％)；LC-MS：m/z＝467.9845，m/z(计算值)＝467.9858。
Figure BSA0000098468590000171
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物II-15)的制备：
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-氧-4,7,8,9-四氢茚[4，5-d][1，3]噁嗪-6-甲腈(XI-1)(52毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液中加入CH3NH2·HCl(154毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩并进行快速层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到白色固体(23毫克，收率39％；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：2.01-2.06(m，2H)，2.69-2.76(m，5H)，3.02-3.07(t，2H)，7.41(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝4.8Hz)，7.79(s，1H)，8.19(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝1.5Hz)，8.50(m，2H)，10.88(s，1H).LC-MS：m/z＝499.0268，m/z(计算值)＝499.0280。
实施例13：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氯-5-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物II-5)
Figure BSA0000098468590000172
化合物II-5采用与制备实施例12相同的步骤制备，其中中间体X-1用中间体X-2代替得产物II-5。
Figure BSA0000098468590000173
4-氨基-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸X-2的制备：
该中间体采用与制备实施例12中的中间体X-1相同的步骤通过合成方案制备，其中制备4-氨基-7-碘-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸那一步用N-氯代丁二酰亚胺代替N-碘代丁二酰亚胺获得中间体X-2。
2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8,9-二氢茚[4，5-d][1，3]噁嗪-4(7H)-酮XI-2的制备：
向3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸III-1(3.02克，0.01mol)和4-氨基-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(X-2)(2.12克，0.01mol)溶于CH3CN(50mL)中的溶液中加入吡啶(5mL)和CH3SO2Cl(3mL)，然后在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物浓缩以除去大部分的溶剂并过滤出百色的固体(2.1克，收率41％)。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氯-5-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-5的制备：
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-氯-8,9-二氢茚[4，5-d][1，3]噁嗪-4(7H)-酮(XI-2)(54毫克，0.11mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液中加入CH3NH2·HCl(154毫克，2.3mmol)和Et3N(319.3uL，2.3mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，将滤液真空浓缩，用冷甲醇洗，得到微黄色固体(22毫克，收率35％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.59(s，1H)，8.47(d，J＝4.6Hz，1H)，8.09(q，J＝7.5Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8Hz，4.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40(s，1H)，2.98(m，J＝7.6Hz，4H)，2.73(d，J＝7.5Hz，3H)，2.06(m，J＝7.4Hz，2H).；LC-MS：m/z＝507.9930，m/z(计算值)＝507.9937。
实施例14：3-溴-1-(3，5-二氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(甲基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-17的制备：
Figure BSA0000098468590000181
该化合物采用与制备实施例12相同的步骤通过合成方案制备，其中用中间体III-2代替中间体III-1而最终获得此制备实施例的化合物II-17)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.19(s，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.07(s，1H)，6.25(d，J＝4.6Hz，1H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.14(m，J＝7.5Hz，2H)；LC-MS：m/z＝532.9878，m/z(计算值)＝532.9890。
实施例15：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-16的制备：
Figure BSA0000098468590000182
该化合物采用与制备实施例12相同的步骤合成，其中用中间体X-3)代替中间体X-1)而最终获得此制备实施例的化合物II-16。中间体X-3用下列步骤制备。
中间体1-氨基-4-氰基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸X-3的制备：
这个化合物采用与制备实施例12的中间体X-1相同的步骤制备，其中用起始化合物5,6,7,8-四氢萘-1-胺代替4-氨基吲哚而最终获得X-3。
Figure BSA0000098468590000191
1-氨基-4-氰基-5，6，7，8-四氢萘-2-羧酸X-3
2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-氧-7,8,9,10-四氢萘[1，2-d][1，3]噁嗪-6-甲腈(XI-3)的制备。向3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸(III-1)(50毫克，0.17mmol)和三乙胺(17毫克，0.17mmol)的5毫升乙氰溶液中在0℃滴入甲基磺酰氯(21毫克，0.18mmol)并在0℃搅拌15分钟。加1-氨基-4-氰基-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸(X-3)(36毫克，0.17mmol)并在0℃搅拌15分钟。在0℃滴加三乙胺(34毫克，0.34mmol)并在0℃搅拌40分钟。然后在0℃滴入甲基磺酰氯(21毫克，0.18mmol)。将反应器加热至室温，搅拌过夜。加20毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次30毫升。将萃取液合并，用10毫升10％碳酸氢钠和10毫升盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩，得到浅黄色固体产物(60毫克，产率76％)。
Figure BSA0000098468590000192
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氰基-2-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-16的制备：
向2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-氧-7,8,9,10-四氢萘[1,2-d][1，3]噁嗪-6-甲腈XI-3(60毫克，0.13mmol)溶于CH3CN(5mL)中的溶液中滴加25％的甲胺水溶液(0.5mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应产物真空浓缩，固体用冷甲醇洗，得到白色固体(34毫克，收率39％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.80-1.85(m，4H)，2.71(d，3H，J＝7.2Hz)，2.79-2.88(m，4H)，7.41(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz)，7.78(s，1H)，8.17(d，1H，J＝4.8Hz)，8.21(br.s，1H)，8.48(d，1H，J＝7.8Hz)，10.88(s，1H)；LC-MS：m/z＝513.0428，m/z(计算值)＝513.0436。
实施例16：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-氯-2-(甲基氨基甲酰基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-3的制备
Figure BSA0000098468590000193
该化合物采用与制备实施例15相同的步骤通过合成方案制备。中间体X-4的制备：
1-氨基-4-氯-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸X-4
中间体X-4可用与制备实施例14中的中间体X-3)相同的步骤从7,8-四氢萘-1-胺起始化合物制备，其中制备1-氨基-4-碘-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸那一步用N-氯代丁二酰亚胺代替N-碘代丁二酰亚胺获得中间体X-4。由中间体X-4)用制备II-15同样的方法得到目的产物(II-3)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ：1.85-1.90(m，4H)，2.73(d，J＝7.3Hz,3H)，2.85-2.92(m，4H)，7.42(s，1H)，7.51(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝4.6Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(Br.s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.6Hz)，10.87(s，1H)；LC-MS：m/z＝522.0088，m/z(计算值)＝522.0094。
实施例17：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(异丙基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-24的制备：
Figure BSA0000098468590000202
化合物II-24可用与制备实施例12化合物II-15相同的步骤合成，其中最后一步用异丙基胺(iPrNH2)与中间体XI-1反应得到化合物II-24)。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.14(d，J＝6.7Hz，6H)，2.09(m，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，3.98(m，1H)，7.38(s，1H)，7.61(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.13-8.17(m，2H)，8.43(d，J＝4.5Hz，1H)，10.85(s，1H)；LC-MS：m/z＝527.0578，m/z(计算值)＝527.0593
实施例18：3-溴-N-(7-氯-5-(异丙基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-11的制备：
化合物II-11可用与制备实施例17II-24相同的步骤合成，其中用中间体X-2代替中间体X-1可得到化合物II-11)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.10(d，J＝6.7Hz，6H)，2.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45(s，1H)，7.60(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(d，J＝4.5Hz，1H)，10.88(s，1H)；LC-MS：m/z＝536.0245，m/z(计算值)＝536.0250。
表2列出了用上述合成的通式化合物II的II-1到II-29的具体结构。表中R1、R2、R4及X、Y、Z与上述通式(II)中已经定义的R1、R2、R4及X、Y、Z有相同的含义。
实施例19：3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(异丙氧基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-34的制备：
Figure BSA0000098468590000211
化合物II-34)采用如下的方法来制备，具体步骤如下：
Figure BSA0000098468590000212
4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-异丙氧基酰胺XIII-1的制备
Figure BSA0000098468590000213
向4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸(X-1)(240毫克，1.2mmol)和O-异丙基羟氨(134毫克，1.2mmol)溶于10毫升二氯甲烷的混合溶液中加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(649毫克，1.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(441毫克，3.42mmol)，室温下搅拌过夜。将溶剂真空抽干，将剩余固体用硅胶柱分离(石油醚/乙醚＝3/1)纯化得到黄色油状产物(130毫克，产率：40％)。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(7-氰基-5-(异丙氧基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-34的制备：
向3-溴-1-(3-氯-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸III-1(75毫克，0.25mmol)溶于15毫升二氯甲烷的溶液中滴入乙二酰氯(95毫克，0.75mmol)和一滴DMF，室温下搅拌2小时，将溶剂真空抽干得到酰氯中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯IX-1。将中间体IX-1溶于2毫升吡啶，加4-氨基-7-氰基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺(XIII-1)(64毫克，0.25mmol)，加热到60℃，保持30分钟，加10毫升水混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升，加10毫升盐水，用硫酸钾干燥，浓缩，用制备薄层色谱分离提纯得到白色固体产物(27毫克，产率：20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.78(s，1H)，8.42(d，J＝4.1Hz，1H)，8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.6Hz,4.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.40(s，1H)，4.15(m，1H)，3.02(m，2H)，2.76(m，2H)，2.03(m，2H)，1.32(d，J＝7.8Hz，6H)；LC-MS：m/z＝543.0528，m/z(计算值)＝543.0542。
实施例20：3-溴-N-(7-氯-5-(异丙氧基基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-32的制备：
Figure BSA0000098468590000221
化合物II-32)可用与制备实施例19(II-34)相同的步骤制备，其中用中间体X-2)代替中间体X-1)可得到化合物II-32)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.55(s，1H)，8.41(d，J＝4.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6Hz,4.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(s，1H)，4.15(m，1H)，3.03(m，2H)，2.74(m，2H)，2.02(m，2H)，1.32(d，J＝7.8Hz，6H)；LC-MS：m/z＝552.0188，m/z(计算值)＝552.0200
表2列出了用上述合成的化合物的II-30到II-40的具体结构。表中R1、R2、R4及X、Y、Z与上述通式II中已经定义的R1、R2、R4及X、Y、Z有相同的含义。
邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是鱼尼丁(ryanodine)受体激动剂，其杀虫作用可用克隆的昆虫鱼尼丁受体细胞系测定。参见George P.Lahm，等Rynaxypyre：A new insecticidalanthranilic diamide that acts as a potent and selective ryanodine receptor activator，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(2007)6274-6279。George P.Lahm，Daniel Cordova，James D.Barry,New and selective ryanodine receptor activators for insect control，Bioorganic&Medicinal Chemistry17(2009)4127-4133。
建立克隆的昆虫鱼尼丁受体细胞系的方法如下：
实施例21：昆虫鱼尼丁受体基因的克隆：
将来自烟芽夜蛾(Heliothis virescens)和黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的昆虫鱼尼丁受体基因克隆到sf9细胞系中，使得能对化合物生物活性进行测试，以获得关于其基于下文所描述的鱼尼丁受体(RYR)激动剂活性的杀虫能力的信息。黑腹果蝇基因序列来自：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/Q24498.3，RecName：Full＝Ryanodine receptor44F，Swiss-Prot：Q24498.3(residues1to5127)，参见：Takeshima,H.，Nishi,M.，Iwabe,N.，Miyata,T.，Hosoya,T.，Masai,I.and Hotta,Y.，Isolation and characterization of a gene for a ryanodinereceptor/calcium release channel in Drosophila melanogaster，FEBS Lett.337(1)：81-87(1994)。烟芽夜蛾基因序列来自：http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/294518427，GenBank：ADE98194.1，Residues1to5128。DNA序列用下列方法优化以提高蛋白表达程度：通过提高CAI值到0.88增加密码子使用偏好性，优化GC含量和不利峰以增加mRNA的稳定性，将茎环结构打碎以增加mRNA的稳定性和与核糖体结合力，筛选改变了一些负顺式作用位点。将DNA放到pUC57质粒载体里。用pIB/V5-His质粒载体(Invitrogen)作亚克隆，克隆位点为BamHI-XhoI，Qiagen去内毒素质粒抽提试剂盒，TE缓冲液(10mM Tris-Cl，pH8.0，1mM EDTA)，采用Qiagen大提质粒的步骤(http：//invitrogen.com)。克隆的黑腹果蝇基因DNA的长度为15398碱基对，烟芽夜蛾基因DNA的长度为15401碱基对。克隆基因方法的参考文献：C.L.Patten，et al.(2009).Molecular Biotechnology：Principles and Applications ofRecombinant DNA.Washington，D.C：ASM Press.ISBN1-55581-498-0；Brown，T.(2006).Gene cloning and DNA analysis：an introduction.Cambridge，MA：Blackwell Pub.ISBN1-4051-1121-6。
实施例22：昆虫鱼尼丁受体基因转染：
将含有相关基因的质粒DNA和
Figure BSA0000098468590000231
试剂(Invitrogen)一起混合在SF900II(SFM，Gibco)中，并用新鲜传代的昆虫细胞进行培养。典型的条件如下：Sf9细胞密度为1.0×10^6/mL，细胞体积10ml的(悬浮细胞)，10μg质粒，30mL
Figure BSA0000098468590000232
试剂，培养时间为30分钟，瞬时表达时间为48-72小时。将下列试剂一起加入1.5mL微离心管中制备转染混合物：1ml SF900II(SFM，Gibco)，10μg pIB/V5-His质粒(在TE缓冲液中，10mM Tris-Cl，1mM EDTA，1μg/μL，pH8.0)和30μL
Figure BSA0000098468590000233
试剂(Invitrogen)(使用前搅拌均匀，之后一直添加)。轻轻搅拌转染混合物10秒，在室温下培养30分钟。在SF900II(SFM，Gibco)中，用Biocolor China摇床，在110rpm下，在27℃，培育Sf9细胞(大于95％的存活率的对数期细胞)。将10mL sf9细胞以1×106个细胞/ml的浓度接种在50ml体积的摇瓶中。将整个转染混合物加入到10mL sf9细胞中，并在摇床中，在110rpm下，在27℃培养48-72小时，然后收获。转染后的细胞用阳性化合物氰虫酰胺和氯虫苯甲酰胺测试证实转染成功。表3列出测试结果，测试方法见实施例23。文献：George P.Lahm，等Rynaxypyre：A newinsecticidal anthranilic diamide that acts as a potent and selective ryanodine receptor activator,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(2007)6274-6279。George P.Lahm，DanielCordova，James D.Barry，New and selective ryanodine receptor activators for insect control，Bioorganic&Medicinal Chemistry17(2009)4127-4133。
实施例23：用Sf9细胞进行钙转移试验(Calcium MobilizationAssay)以检测化合物对激活鱼尼丁受体的活性：
此活性被证明是和化合物杀虫效果相关的，参见George P.Lahm，等Rynaxypyre：A newinsecticidal anthranilic diamide that acts as a potent and selective ryanodine receptor activator，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(2007)6274-6279。George P.Lahm，DanielCordova，James D.Barry，New and selective ryanodine receptor activators for insect control，Bioorganic&Medicinal Chemistry17(2009)4127-4133。将野生型和转染Sf9细胞稀释到1.4×106个细胞/ml并且悬浮液在室温用在SF-900SFM培养基中的Fluo-4AM(2μM)负载45分钟。负载后，将细胞以1000rpm离心2分钟，再悬浮于新鲜的培养基中去除染料，重复离心过程。然后将细胞重新悬浮在生理盐水中。染料负载的细胞(1.4×105个细胞/孔)接种到96孔板(Corning，3603)，并在Flexstation板读数器的测试前，使其着色30分钟。向孔中加入制备于生理盐水中的试验化合物。监测在485nm激发、在525nm发射的荧光。每个数据点用2个样品，计算每个化合物激活鱼尼丁受体的活性(EC50)数值。表4列出了在激活昆虫鱼尼丁受体的过程中，与溴氰虫酰胺和氯虫苯甲酰胺相对比，利用昆虫鱼尼丁受体转染Sf9细胞系测定的一些本发明化合物的鱼尼丁受体激动剂活性(EC50值)。
实施例24：表达鱼尼丁受体的昆虫和哺乳动物细胞系的制备：
哺乳动物细胞系中鱼尼丁受体激动剂活性表示化合物对哺乳动物和人类的潜在效果，并可以被用作化合物的潜在毒性作用的指示。可以使用合适的表达鱼尼丁受体的哺乳动物细胞来测试化合物以评估它们对哺乳动物的鱼尼丁受体的活性和相对昆虫细胞系的选择性。参见Ebbinghaus-Kintscher，U.，Flubendiamide，the first insecticide with a novel mode ofaction on insect ryanodine receptors，Pflanzenschutz-Nachrichten Bayer60/2007，2117-140。从Invitrogen Life Technologies获取Sf9细胞系和Sf-900II SFM培养基。在摇瓶中，Sf-900IISFM培养基上，27℃下生长野生型和转染Sf9细胞。从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获取PC-12细胞系(大鼠嗜铬细胞瘤细胞系)并使其在ATCC配制的RPMI-1640培养基中生长。通过向基础培养基添加热灭活的马血清至终浓度10％，添加胎牛血清至终浓度为5％，以制造生长培养基。将细胞在37℃，5％CO2下培育。从ATCC获取C2C12细胞系(小鼠成肌细胞系)，并使其在ATCC配制的Dulbecco's Modified Eagle’s培养基中生长。向基础培养基中添加牛胎儿血清到至终浓度为10％制备生长培养基。在37℃，5％CO2下培育细胞。从ATCC获取IMR-32细胞系(人神经母细胞瘤细胞系)，并使其在ATCC配制的Eagle’sMinimum Essential培养基中生长。向基础培养基中添加牛胎儿血清到终浓度为10％以制备生长培养基。于37℃，5％CO2下培育细胞。
实施例25：用C2C12与IMR32细胞系进行钙转移试验：
在实验前一天，以30000个细胞/100uL的密度将C2C12和IMR32细胞铺于有透明底板的96孔黑色壁上，然后在5％CO2，37℃培养箱中培养过夜。测定之前细胞单层达到80-90％汇合。去除培养基，并且用含Fluo-4AM(2μM)的HBSS缓冲液在37℃下负载细胞45分钟。负载后，用HBSS缓冲液将细胞洗涤两次。然后用Flexstation板读数器进行钙转移试验。向孔中加入制备于HBSS中的试验化合物，浓度为0uM，1uM，10uM，100uM，1mM。监测在485nm激发、在525nm发射的荧光。计算每个化合物激活钙转移的活性数值。
实施例26：用PC12细胞系进行钙转移试验：
PC12细胞是悬浮液细胞，将细胞稀释到1.0×106个细胞/ml，并且悬浮液在37℃下，用在HBSS缓冲液中的Fluo-4AM(2μM)负载45分钟。负载后，将细胞以1000rpm离心2分钟，再悬浮于HBSS缓冲液中以去除染料，重复离心过程。然后将细胞重新悬浮在HBSS中。将染料负载的细胞(1.0×105个细胞/孔)接种到96孔板(Corning，3603)，并在Flexstation板读数器的测试前，使其着色30分钟。向孔中加入制备于HBSS中的试验化合物，浓度为0uM、1uM、10uM、100uM、1mM。监测在485nm激发的在525nm发射的荧光，计算每个化合物激活钙转移的活性数值。
表5列出了与溴氰虫酰胺和氯虫苯甲酰胺相比，本发明部分化合物激活哺乳动物细胞钙转移的活性，包括PC-12细胞(大鼠嗜铬细胞瘤细胞)、C2C12细胞(小鼠成肌细胞)，IMR-32细胞(人神经母细胞瘤细胞)。
实施例27：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀虫、杀螨活性测定结果。
利用温室昆虫和昆虫幼虫进行杀虫性测量。本发明的化合物的杀虫、杀螨活性的评价是通过温室杀虫实验进行的，表6列出了化合物的杀虫杀螨结果。表6可见：本发明的部分邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物对粘虫的杀虫活性测定结果见上表，数据表明，在1微克/毫升时，本发明的I-1、I-3、I-4、I-7、I-10、I-12、I-15、II-10、II-23、II-31、II-32、II-34、II-35、II-36、II-37、II-39、II-40均表现出了优异的杀粘虫活性，在给药48小时后，死亡率均达到85％以上，明显高于阳性对照药剂氰虫酰胺的活性。其他化合物对粘虫的杀虫活性也在60％以上。同时测定了柑橘红蜘蛛的活性，结果见表6，在1微克/毫升时，对柑橘红蜘蛛的杀螨活性结果表明，本发明的I-1、I-2、I-4、I-7、I-9、I-10、II-23、II-24、II-31、II-32、II-35、II-36、II-37、II-39均表现出了优异的杀红蜘蛛活性，在给药48小时后，死亡率均达到85％以上，明显高于阳性对照药剂氰虫酰胺的活性。其他化合物对柑橘红蜘蛛的杀虫活性也在60％以上。
本发明的部分邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物对小菜蛾的杀虫活性测定结果见表6，数据表明，在1微克/毫升时，本发明的I-1、I-5、I-8、I-9、I-17、I-18、I-25、I-30、II-2、II-10、II-11、II-25、II-28、II-37、II-39均表现出了优异的杀小菜蛾活性，在给药48小时后，死亡率均达到85％以上，明显高于阳性对照药剂氰虫酰胺的活性。其他各化合物对小菜蛾的杀虫活性也在60％以上。
同时做了对蛴螬的活性测定，结果见表6，在1微克/毫升时，对蛴螬的杀虫活性结果表明，本发明的I-2、I-5、I-9、I-17、I-18、I-25、I-30、II-11、II-18、II-25均表现出了优异的杀蛴螬活性，在给药48小时后，死亡率均达到85％以上，明显高于阳性对照药剂氰虫酰胺的活性。其他各化合物对蛴螬的杀虫活性也在60％以上。
因此，本发明的化合物的有较好的杀虫、杀螨活性。
实施例28：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀菌活性测定：
本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体过程是：取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种代表在我国农业生产中田间实际发生的大部分植物病原菌的种属，其名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)、BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)、GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)、PP：苹果轮纹病菌(Physalosporapiricola)、PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)、RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)、SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)。菌体生长率法测定结果见表7，表7表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀菌活性，I-1对GZ、AS菌的杀菌活性高于40％；I-2对PI、AS菌的杀菌活性高于40％；I-3对GZ菌的杀菌活性高于40％；I-6对AS菌的杀菌活性高于40％；I-10对GZ、PI菌的杀菌活性高于40％；I-13对PI菌的杀菌活性高于40％；I-16对GZ菌的杀菌活性高于40％；I-20对GZ、PI菌的杀菌活性高于40％；I-23对SS、RC菌的杀菌活性高于40％；I-29对PS、GZ、PI、AS、SS、RC菌的杀菌活性高于40％；II-3对GZ、SS菌的杀菌活性高于40％；II-8对GZ杀菌活性高于40％；II-11对GZ、AS、SS杀菌活性高于40％；II-18对GZ杀菌活性高于40％；II-24对AS杀菌活性高于40％；II-28对SS、RC杀菌活性高于40％；II-28对PI、AS杀菌活性高于40％；II-35对GZ、PI、AS、SS、RC杀菌活性高于40％；II-39对PI、AS、SS、RC杀菌活性高于40％；II-40对CA、PS、GZ、RC杀菌活性高于40％；因此这类化合物显示了较好的杀菌活性。
实施例29：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用
本发明的所有邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的杀虫剂：毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、功夫菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、Noviflumuron即多氟脲，其CAS号为121451-02-3、氟螨脲、Novaluron即双苯氟脲、氟啶脲、Bay sir6874即{1-[(3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲}、Bay SIR-8514即[1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2-氯苯)-脲]、嗪虫脲、Bistrifluron即双三氟虫脲、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酰甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、哒嗪硫磷、氯唑磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯氟虫腈、三唑锡、噻嗪酮、灭线磷、氟虫腈、杀虫单、杀虫双、氯虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰虫酰胺、氰虫酰胺、唑虫酰胺、吡螨胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素等中的任意一种或两种组合使用用于防治农业和林业以及园艺植物虫害；本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的质量百分含量是1％-90％，本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与上述杀虫剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；可直接兑水后喷雾，组合物的制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；可以防治的虫害主要有红蜘蛛、东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫缺须寄蝇等农业害虫、林业害虫；防治农业和林业以及园艺植物虫害中的植物包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景。组合物在杀虫的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。
实施例30：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀螨剂组合防治农业和林业以及园艺植物螨害中的应用
本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与农业上可接受的助剂以及与选自三唑锡、三环锡、苯丁锡、三磷锡、毒虫畏、甲基毒虫畏、巴毒磷、敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、二溴磷、毒死蜱、嘧啶磷、氯甲亚胺硫磷、氧乐果、敌杀磷、乙硫磷、马拉硫磷、虫螨畏、伏杀硫磷、辛硫磷、甲基嘧啶硫磷、喹硫磷、治螟磷、三唑磷、蚜灭多、水胺硫磷、甲胺磷、胺丙畏、氯亚胺硫磷、亚胺硫磷、氟丙菊酯、联苯菊酯、氯氟氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、甲氰菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、溴氟菊酯、联苯肼酯、苯硫威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威、久效威、苯菌灵、氯灭杀威、克百威、丁硫克百威、速灭威、蜱虱威、伐虫脒、单甲脒、杀螨脒、双甲脒、杀虫脒、苯甲酸苄酯、溴螨酯、丁氟螨酯、灭螨醌、氟蚜螨、氟虫脲、浏阳霉素、虫螨霉素、苏云金素、杀螨素、浏阳霉素、阿维菌素、多拉菌素、埃普利诺菌素、伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、除虫菊素、烟碱、苦参碱、印楝素、鱼藤酮、吡螨胺、哒螨酮、唑螨酯、四螨嗪、炔螨特、噻螨酮、螺螨酯、嘧螨酯、杀螨酯、克螨特、哒螨灵中的任意一种或两种药剂组合制备成杀螨剂用于防治农业和林业以及园艺植物螨害；本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与上述药剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；组合物防治农业和林业以及园艺植物螨害中的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景；组合物适用的螨害为植食性害螨，植食性害螨选自叶螨即叶螨科、细须螨科、呋线螨、瘿螨科的害螨即全爪螨属、红叶螨属和瘿螨科的疥螨这些世界性的农业害螨、林业害螨、园艺害螨和卫生害螨。
实施例31：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用
本发明的所有邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的杀菌剂如苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用用于防治农业和林业以及园艺植物病害；本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与前述杀菌剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；组合物的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物；上述组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病等多种粮食作物、经济作物、园艺植物和林业植物的其他病害等；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种。这些组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害中适用的植物包括谷类：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高粱；薯类作物：甘薯、马铃薯、木薯；豆类：大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆和纤维：棉花、麻类、蚕桑；油料：花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵；糖料：甜菜、甘蔗；饮料：茶叶、咖啡、可可；嗜好：烟叶；药用：人参、贝母；热带：橡胶、椰子、油棕、剑麻；粮食作物和水果、花卉、油料、糖料及棉、麻、茶、烟草、中药材经济作物及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜、含各种山野菜、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物园艺作物如烟草：烤烟，晾烟、晒烟；蔬菜、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜、瓜类：西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜；豆类：大豆、蚕豆、荷兰豆；马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树：苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜；花卉：兰花；盆景；组合物在杀菌的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。
实施例32：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病害中的应用
本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的抗植物病毒药剂苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、噻酰胺、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素中任意1个或2个化合物组合用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害；防治农业和林业以及园艺植物病毒病害的病害选自烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病中任何一种，其中危害严重的选自：烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒中任何一种。这些组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景等农业、园艺、经济、林业等植物；这些组合物的使用使得作物自身的免疫力提高，在产生对害虫尤其是传毒昆虫防治的同时诱导了植物产生对植物病毒病害的防御能力；也能产生对病毒病害直接的防治效果；因此，这些组合物可以用于抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂的制备及用途。本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与前述抗植物病毒药剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；这些组合物间均表现出相加或增效作用，在保持杀虫活性的同时，其抗病毒活性均大于任何一个化合物单独使用的效果；未发现有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期长。
实施例33：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与商品农药复配制剂的加工工艺和稳定性
本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与商品农药的混剂加工工艺见表9，由表9可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂、增效剂、抗冻剂、稳定剂、增稠剂或渗透剂等其他的组分等，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，加工制剂的冷储试验，液体制剂在0±2摄氏度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2摄氏度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，组合物有效成分的分解率在5％以内，组合物制剂稳定性合格。
表1本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I的化学结构和理化参数
Figure BSA0000098468590000321
Figure BSA0000098468590000322
表1本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I的化学结构和理化参数(续)
Figure BSA0000098468590000331
Figure BSA0000098468590000332
表2：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物II的化学结构和理化参数
Figure BSA0000098468590000342
表2：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物II的化学结构和理化参数(续)
Figure BSA0000098468590000351
表2：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物II的化学结构和理化参数(续)
Figure BSA0000098468590000361
表3不同作用机制药品钙离子通道活性测定方法的验证结果
Figure BSA0000098468590000371
表4：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I和II的化合物对鱼尼丁受体激动剂活性值
表5：本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I和II的化合物对细胞钙转移的活性
Figure BSA0000098468590000373
+++＝钙转移活性强于4-氯-3甲基苯酚。++＝钙转移活性约等于4-氯-3甲基苯酚。+＝钙转移活性弱于4-氯-3甲基苯酚。-＝无钙转移活性。
表6本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀虫活性(粘虫和红蜘蛛)
Figure BSA0000098468590000381
表6本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀虫活性(粘虫和红蜘蛛)(续)
Figure BSA0000098468590000391
表6本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀虫活性(小菜蛾和蛴螬)(续)
表6本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的杀虫活性(小菜蛾和蛴螬)(续)
Figure BSA0000098468590000401
表7本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的抑菌活性(/％)
编号 化合物号 CA BC PS GZ PI AS SS RC PP
1 I-1 22.76 11.55 17.3 45.66 5.19 43.09 37.56 23.64 24.35
2 I-2 7.08 11.73 18.09 29.59 43.33 43.13 34.35 15.31 10.7
3 I-3 31.45 27.34 14.97 42.09 26.02 21.71 39.48 16.5 7.69
4 I-4 31.45 22.07 14.97 31.02 38.52 18.26 39.1 20.07 11.02
5 I-5 31.45 27.34 14.97 32.09 26.02 21.71 39.48 16.5 7.69
6 I-6 22.76 11.55 17.3 45.66 5.19 43.09 37.56 23.64 24.35
7 I-7 7.08 18.88 10.78 22.09 32.56 24.18 30.84 16.5 13.92
8 I-8 13.14 11.73 13.22 27.81 8.71 38.91 34.35 10.54 13.92
9 I-9 27.11 6.28 21.95 34.81 5.19 37.23 29.87 21.26 7.69
10 I-10 20.07 19.54 36.73 43.44 46.73 39.77 33.92 21.87 21.71
11 I-11 4.35 1.02 13.28 15.31 11.02 24.7 27.02 13.52 22.76
12 I-12 15.31 4.72 16.73 17.38 9.59 27.27 67.15 10.4 21.71
13 I-13 10.11 8.16 5.9 33.16 41.02 23.65 39.62 6.97 17.15
14 I-14 10.11 8.16 5.9 33.16 22.12 23.65 39.71 6.97 17.15
15 I-15 7.08 15.31 15.65 29.59 35.64 24.18 20.32 9.35 13.92
16 I-16 31.45 27.34 14.97 42.09 26.02 21.71 39.48 16.5 7.69
17 1-17 28.76 6.28 17.3 14.59 13.52 7.92 33.71 28.4 7.69
18 I-18 16.17 4.59 5.9 29.59 27.94 23.65 34.35 11.73 7.47
19 I-19 18.26 13.52 26.02 21.12 16.81 34.55 15.08 24.68 24.7
20 I-20 7.69 5.37 26.83 41.02 44.35 23.62 15.32 25.08 22.76
21 I-21 13.52 23.24 15.73 30.33 32.73 30.19 26.47 16.61 23.24
22 I-22 15.31 12.13 20.31 19.5 26.73 23.52 60.7 29.17 11.36
23 I-23 10.54 15.83 18.88 37.38 11.92 34.15 44.15 41.64 25.16
24 I-24 21.02 9.72 22.96 32.45 21.02 19.44 33.02 19.46 27.11
25 I-25 22.73 11.52 17.27 25.63 5.16 23.06 37.53 23.61 24.32
26 I-26 7.05 11.7 18.06 29.56 23.3 23.1 34.32 15.28 10.67
27 I-27 31.42 27.31 14.94 22.06 25.99 21.68 39.45 16.47 7.66
28 I-28 13.49 23.21 15.7 30.3 32.7 30.16 26.44 26.51 23.21
29 I-29 15.28 12.1 40.28 42.47 41.7 43.49 40.67 49.14 11.33
30 I-30 10.51 15.8 18.85 37.35 30.99 24.12 27.12 21.61 25.13
31 I-31 30.99 9.69 32.93 22.42 20.99 19.41 32.99 19.43 27.08
32 I-32 22.7 11.49 17.24 25.6 5.13 23.03 37.5 23.58 24.29
33 II-1 7.02 11.67 18.03 29.53 23.27 23.07 34.29 15.25 10.64
34 II-2 31.39 27.28 14.91 32.03 25.96 21.65 39.42 16.44 7.63
35 II-3 30.36 22.01 14.91 40.96 38.46 18.2 49.04 20.01 10.96
36 II-4 31.22 6.25 17.27 34.56 13.49 7.89 33.68 28.37 7.66
37 II-5 22.7 11.49 17.24 35.6 5.13 33.03 37.5 23.58 24.29
38 II-6 7.02 18.82 10.72 32.03 22.5 24.12 30.78 16.44 13.86
39 II-7 7.05 15.28 15.62 29.56 35.61 24.15 20.29 9.32 13.89
40 II-8 31.42 27.31 14.94 42.06 25.99 21.68 39.45 16.47 7.66
41 II-9 23.49 6.25 17.27 34.56 13.49 7.89 33.68 28.37 7.64
42 II-10 16.14 4.56 5.87 29.56 27.91 23.62 34.32 11.7 7.44
43 II-11 18.23 13.49 25.99 40.99 46.78 54.52 45.05 34.65 24.67
44 II-12 7.66 5.34 26.8 30.2 24.32 23.62 24.99 25.05 22.73
45 II-13 31.42 22.04 14.94 30.79 38.49 18.23 19.07 20.04 10.99
46 II-14 17.89 27.31 33.94 22.06 25.99 21.68 39.45 16.47 7.66
47 II-15 22.73 11.52 17.27 25.63 5.16 23.06 37.53 23.61 24.32
48 II-16 7.05 18.85 10.75 22.06 32.53 34.15 30.81 16.47 13.89
49 II-17 13.11 11.7 13.19 27.78 8.68 38.88 34.32 10.51 13.66
50 II-18 27.08 6.25 21.92 52.78 5.16 37.2 29.84 21.23 7.66
51 II-19 20.04 19.51 36.7 23.41 26.7 39.74 23.89 22.84 21.68
52 II-20 4.32 2.99 33.25 35.28 30.92 24.67 36.99 33.49 22.73
表7本发明的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的抑菌活性(/％)(续)
编号 化合物号 CA BC PS GZ PI AS SS RC PP
53 II-21 15.28 4.69 36.7 37.35 9.56 37.24 37.12 30.37 21.68
54 II-22 11.08 9.13 8.87 34.13 30.99 33.92 34.59 9.94 23.12
55 II-23 10.05 8.1 5.84 33.1 30.96 33.59 39.56 6.91 17.09
56 II-24 13.08 11.67 13.16 27.75 8.65 48.85 34.29 10.48 13.86
57 II-25 27.05 6.22 21.89 32.75 5.13 37.17 29.81 21.2 7.63
58 II-26 20.01 19.48 36.67 33.38 36.67 39.71 33.86 32.81 21.65
59 II-27 4.29 0.96 33.22 35.25 30.96 24.64 36.96 33.46 22.7
60 II-28 15.25 4.66 36.67 37.32 9.53 37.21 67.09 50.34 21.65
61 II-29 10.05 8.1 5.84 33.1 30.96 33.59 39.56 6.91 17.09
62 II-30 10.06 8.10 6.87 34.13 37.99 31.42 34.59 7.94 19.12
63 II-31 7.02 15.25 15.59 29.53 35.58 34.12 20.26 9.29 13.86
64 II-32 31.39 27.28 14.91 32.03 25.96 21.65 39.42 16.44 7.63
65 II-33 30.22 6.22 17.24 34.53 13.46 7.86 33.65 28.34 7.43
66 II-34 16.11 4.53 5.84 29.53 27.88 33.59 34.29 11.67 7.41
67 II-35 18.2 13.46 25.96 50.96 66.75 54.49 45.02 54.62 24.64
68 II-36 7.63 5.31 26.77 30.45 34.29 33.59 24.96 35.02 22.7
69 II-37 13.46 23.18 15.67 30.27 32.67 30.13 36.41 36.55 23.18
70 II-38 15.25 12.07 30.25 39.44 36.67 33.46 30.64 39.11 11.3
71 II-39 10.48 15.77 18.82 37.32 40.96 54.09 67.09 51.58 25.1
72 II-40 50.96 9.66 42.9 42.39 20.96 19.38 32.96 49.4 27.05
表8邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与商品农药混用的加工方法
Figure BSA0000098468590000421

Claims (10)

1.一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，其特征在于具有如式I或II所示的化学结构通式：
其中：R1和R2选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酸酯、含有1-10个碳原子的烷基羧基、芳基羧基、含有1-10个碳原子的烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、F、Cl、Br、I、羟基羰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
R3选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基；
R4选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个氟或氯取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
X、Y和Z选自CR5R6、NR3、O、S、CO、SO、SO2；Y还可是CR5R6-CR5R6、或不存在；R5、R6选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基；
m＝1，2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示甲基、三氟甲基、五氟乙基、F、Cl、Br、氰基，硝基；R2表示三氟甲基、五氟乙基、F、Cl、Br、氰基，硝基；R3表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、三氟甲基；R4表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代的含3-6碳的环烷基、含有3-5个碳和1-2个杂原子(O、N、S、P)的杂环基团、芳基；X、Y和Z表示CH2、O、SO、SO2；m＝1，2。
3.根据权利要求1-2所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的盐，N-氧化物，金属络合物，准金属络合物和光学活性活或几何异构体。
4.权利要求1-3所述一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II的合成方法，具体合成路线如下：
Figure FSA0000098468580000021
Figure FSA0000098468580000031
其中：R1和R2选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酸酯、含有1-10个碳原子的烷基羧基、芳基羧基、含有1-10个碳原子的烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、F、Cl、Br、I、羟基羰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
R3选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基；
R4选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个氟或氯取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和O、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基、羟基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、巯基、含有1-10个碳原子的烷硫基、芳硫基、甲酰基、含有1-10个碳原子的烷基羰基、芳基羰基、甲酰氨基、含有1-10个碳原子的烷酰氨基、芳基羰基氨基、脲基、含有1-10个碳原子的烷基脲基、芳基脲基、氨基羧基、含有1-10个碳原子的烷基氨基羧基、芳基氨基羧基、三氟乙酰基、含有1-10个碳原子的烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、含有1-10个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基官能团；
X、Y和Z选自CR5R6、NR3、O、S、CO、SO、SO2；Y还可是CR5R6-CR5R6、或不存在；R5、R6选自氢、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、Cl取代的含有1-10个碳原子的烷基；
中间体化合物(III)可由如下方法制备；
Figure FSA0000098468580000041
Hal是Cl，Br orI；a用H2N-NH2；b用马来酸二乙酯和乙醇钠，在乙醇中回流；c用磷酰氯，在乙氰中回流；d用过硫酸钾和硫酸，在乙氰中回流；e用碱催化水解反应(氢氧化钠，甲醇，水)；
Figure FSA0000098468580000042
其中a用K2CO3/DMPF；b用LDA/THF/CO2反应；
化合物(IV)可由如下方法制备：
其中a是芳香环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代IV，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代(IV)，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代(IV)，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化(IV)；
化合物(IV)也可由如下方法制备：
Figure FSA0000098468580000044
Sub可以是碘取代，例如用N-碘代丁二酰亚胺在反应步a中由起始物制备；用合适的b可制备一系列的(IV)；例如用CuCN可制备R1＝CN的产物(IV)；
中间体化合物(X)可由如下方法制备：
Figure FSA0000098468580000051
其中a是水合三氯乙醛和硫酸羟胺，b是甲磺酸，c是氢氧化钠和过氧化氢水溶液，d是芳香环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代(IV)，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代(IV)，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代IV，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化(IV)；
中间体化合物(X)也可由如下方法制备：
Figure FSA0000098468580000052
Sub可以是碘取代，例如用N-碘代丁二酰亚胺在反应步a中由起始物制备碘代产物；用合适的试剂b可制备一系列的(X)；例如用CuCN可制备R1＝CN的产物(X)；
中间体化合物(X)还可由如下方法制备：
Figure FSA0000098468580000053
a是甲酯化试剂，例如，b是合适的芳环取代试剂，例如N-碘代丁二酰亚胺制备碘代产物，N-溴代丁二酰亚胺制备溴代产物，N-氯代丁二酰亚胺制备氯代产物，HNO3/H2SO4或HNO3/乙酸酐制备硝化产物；c是NaOH/HCl；该方法适用于在芳环取代试剂b反应条件下不适于羧基存在的情况制备化合物(X)；
中间体化合物(X)还可由如下方法制备：
Figure FSA0000098468580000054
a是硝化试剂，例如浓硫酸和浓硝酸的混合物；b是还原剂，例如二氯化锌；c是水解反应，例如氢氧化钠/乙醇/水。
5.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与农业上可接受的助剂在制备杀虫、杀螨剂中的用途。
6.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
7.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用：
本发明的所有一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的杀虫剂：毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、氰戊菊酯、高效氰戊菊酯、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、功夫菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、吡虫啉、啶虫脒、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、NoIiflumuron即多氟脲，其CAS号为121451-02-3、氟螨脲、NoIaluron即双苯氟脲、氟啶脲、Bay sir6874即{1-[(3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲}、Bay SIR-8514即[1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2-氯苯)-脲]、嗪虫脲、Bistrifluron即双三氟虫脲、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酰甲胺磷、三唑磷、喹硫磷、哒嗪硫磷、氯唑磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯氟虫腈、三唑锡、噻嗪酮、灭线磷、氟虫腈、杀虫单、杀虫双、氯虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰虫酰胺、氰虫酰胺、唑虫酰胺、吡螨胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素等中的任意一种或两种组合使用用于防治农业和林业以及园艺植物虫害；本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的质量百分含量是1％-90％，本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与上述杀虫剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；可直接兑水后喷雾，组合物的制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增效剂等，组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；可以防治的虫害主要有红蜘蛛、东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、桃小食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、蝇、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、稻瘿蚊、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇、黏虫缺须寄蝇等农业害虫、林业害虫；防治农业和林业以及园艺植物虫害中的植物包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景；组合物在杀虫的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。
8.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀螨剂组合防治农业和林业以及园艺植物螨害中的应用：
本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与农业上可接受的助剂以及与选自三唑锡、三环锡、苯丁锡、三磷锡、毒虫畏、甲基毒虫畏、巴毒磷、敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、二溴磷、毒死蜱、嘧啶磷、氯甲亚胺硫磷、氧乐果、敌杀磷、乙硫磷、马拉硫磷、虫螨畏、伏杀硫磷、辛硫磷、甲基嘧啶硫磷、喹硫磷、治螟磷、三唑磷、蚜灭多、水胺硫磷、甲胺磷、胺丙畏、氯亚胺硫磷、亚胺硫磷、氟丙菊酯、联苯菊酯、氯氟氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、甲氰菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、溴氟菊酯、联苯肼酯、苯硫威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威、久效威、苯菌灵、氯灭杀威、克百威、丁硫克百威、速灭威、蜱虱威、伐虫脒、单甲脒、杀螨脒、双甲脒、杀虫脒、苯甲酸苄酯、溴螨酯、丁氟螨酯、灭螨醌、氟蚜螨、氟虫脲、浏阳霉素、虫螨霉素、苏云金素、杀螨素、浏阳霉素、阿维菌素、多拉菌素、埃普利诺菌素、伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、除虫菊素、烟碱、苦参碱、印楝素、鱼藤酮、吡螨胺、哒螨酮、唑螨酯、四螨嗪、炔螨特、噻螨酮、螺螨酯、嘧螨酯、杀螨酯、克螨特、哒螨灵中的任意一种或两种药剂组合制备成杀螨剂用于防治农业和林业以及园艺植物螨害；本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与上述药剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；组合物防治农业和林业以及园艺植物螨害中的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景；组合物适用的螨害为植食性害螨，植食性害螨选自叶螨即叶螨科、细须螨科、呋线螨、瘿螨科的害螨即全爪螨属、红叶螨属和瘿螨科的疥螨这些世界性的农业害螨、林业害螨、园艺害螨和卫生害螨。
9.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用：
本发明的所有一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的杀菌剂如苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、硫线磷、丰索磷、虫线磷、苯线磷、灭线磷、除线磷、氯唑磷、丁硫环磷、杀线威、涕灭威、克百威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用用于防治农业和林业以及园艺植物病害；本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与前述杀菌剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；组合物的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物；上述组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病等多种粮食作物、经济作物、园艺植物和林业植物的其他病害等；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；这些组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害中适用的植物包括谷类：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高粱；薯类作物：甘薯、马铃薯、木薯；豆类：大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆和纤维：棉花、麻类、蚕桑；油料：花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵；糖料：甜菜、甘蔗；饮料：茶叶、咖啡、可可；嗜好：烟叶；药用：人参、贝母；热带：橡胶、椰子、油棕、剑麻；粮食作物和水果、花卉、油料、糖料及棉、麻、茶、烟草、中药材经济作物及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜、含各种山野菜、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物如烟草：烤烟，晾烟、晒烟；蔬菜、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜、瓜类：西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜；豆类：大豆、蚕豆、荷兰豆；马铃薯、小麦、玉米、水稻、花生、果树：苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜；花卉：兰花；盆景；组合物在杀菌的同时提高了植物的防御能力，使植物产生了对病原真菌、细菌和病毒侵染的防御能力。
10.权利要求1所述的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与抗植物病毒剂组合防治农业和林业以及园艺植物病毒病害中的应用：
本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与现有的抗植物病毒药剂苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3,4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、噻酰胺、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素中任意1个或2个化合物组合用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害；防治农业和林业以及园艺植物病毒病害的病害选自烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病中任何一种，其中危害严重的选自：烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒中任何一种；这些组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害的植物选自稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、果、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、马铃薯、水稻、胡椒、苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜、兰花、盆景等农业、园艺、经济、林业等植物；这些组合物的使用使得作物自身的免疫力提高，在产生对害虫尤其是传毒昆虫防治的同时诱导了植物产生对植物病毒病害的防御能力；也能产生对病毒病害直接的防治效果；因此，这些组合物可以用于抗植物病毒药剂和诱导植物抗植物病毒药剂的制备及用途；本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II在组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的一类邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I或II与前述抗植物病毒药剂的比例为质量百分比1％：99％到99％：1％；组合物加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒饵、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、膏剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、棒剂、种衣剂、毒饵、涂抹剂、小块毒饵、悬浮剂、悬浮乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意一种；这些组合物间均表现出相加或增效作用，在保持杀虫活性的同时，其抗病毒活性均大于任何一个化合物单独使用的效果；未发现有颉颃作用的组合物，组合物的药效持效期长。
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