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CN112028884A - 一种新型有机化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型有机化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN112028884A
CN112028884A CN202010808408.7A CN202010808408A CN112028884A CN 112028884 A CN112028884 A CN 112028884A CN 202010808408 A CN202010808408 A CN 202010808408A CN 112028884 A CN112028884 A CN 112028884A
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CN
China
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compound
formula
residue
mixture
dissolving
Prior art date
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Pending
Application number
CN202010808408.7A
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English (en)
Inventor
练镜锋
宋德寿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Hantele Communication Co ltd
Original Assignee
Guangzhou Hantele Communication Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

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Abstract

本发明公开了一种新型有机化合物及其制备方法和应用，使用分子动力学模拟c1‑c8与鱼尼丁受体的相互作用，使用自由能计算和丙氨酸扫描的方法评价了这种相互作用的强弱，使用组合计算方法发现了鱼尼丁受体抑制剂c8的药效团。最终基于这些药效团合成出新颖结构的化合物(化合物d1‑d11)，他们对金黄色葡萄球菌和流感病毒具有良好的生物活性，对金黄色葡萄球菌的杀菌活性大大增强，对流感病毒具有抑制作用，具有良好的开发前景。

Description

一种新型有机化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物开发技术领域，尤其涉及一种新型有机化合物及其制备方法和应用。
背景技术
鱼尼丁受体(ryanodine receptor，RyR)广泛分布于哺乳动物、昆虫和其它物种的肌肉组织中。它们是已知的最大离子通道蛋白，由四个含有约5000个氨基酸残基的亚结构组成。每一个亚结构单元包含一个胞浆区和一个跨膜区。它的主要功能是调节胞浆中钙离子的浓度并控制肌肉收缩和放松，当鱼尼丁受体被配体抑制的时候胞浆内钙离子浓度失衡导致肌肉不能正常的收缩和放松。RyR1是鱼尼丁受体的一种，主要存在于骨骼肌中。氯虫苯甲酰胺属于双酰胺类化合物，它是目前广泛使用的杀虫剂，其作用靶标是鱼尼丁受体。有些双酰胺类化合物(如本申请记载的化合物c1-c8)能够使鱼尼丁受体功能失常(Lahm etal.,2005)。化合物c1-c8被认为是作用于RyR1的热点环，如图17a(Amador et al.,2009)。这个区域之所以被称为热点环是因为环上氨基酸残基突变会导致疾病的发生。
另一方面，药物开发是一个耗时并且昂贵的工作。开发一个上市药物大概要花费10-15年的时间和5-8亿美金。制药企业中计算机辅助药物设计被广泛应用以加快这一进程。计算机辅助药物设计帮助科学家将注意力放到最有开发潜力的化合物上面，这样可以最大限度的降低化合物合成及生物活性测试费用。在实践中计算机辅助药物设计方法的选择取决于要研究蛋白的3D结构。蛋白的结构不明确时一般选择基于配体的药物设计方法，例如定量构效关系(QSAR)以及药效团分析。药物作用的靶标蛋白结构已知时，就可以使用基于受体的药物设计方法，例如分子对接。本发明是以理论计算为基础构建理想的模型，并用该模型开发出预期的高活性的新化合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种新型有机化合物，可用于制备抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒药物。
本发明的目的之二在于提供一种新型有机化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物，可由上述新型有机化合物合成。
本发明的目的之四在于提供一种药物的制备方法。
本发明的目的之五在于将所述药物或其药学上可接受的盐用于抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒中。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种新型有机化合物，所述新型有机化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002630010500000011
式Ⅰ中，R1为H或卤素。
进一步地，所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
Figure BDA0002630010500000021
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种新型有机化合物的制备方法，当所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物，记为化合物d1；
当所述新型有机化合物的结构如式Ⅲ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物，记为化合物d2；
所述化合物A的结构式如下所示：
Figure BDA0002630010500000022
进一步地，在所述化合物d1制备步骤中，将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
在所述化合物d2制备步骤中，将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
一种药物，由所述新型有机化合物制备而成，其结构如式Ⅳ所示：
Figure BDA0002630010500000031
式Ⅳ中，R2为H、烷基、烷氧基、-CF3、卤素或硝基中的一种。
进一步地，所述药物的结构如式Ⅴ～式XIII所示，分别记为化合物d3～d11：
Figure BDA0002630010500000032
本发明的目的之四采用如下技术方案实现：
一种药物的制备方法，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后将预设炔衍生物、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2加入溶液中并升温搅拌，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11；
所述化合物A的结构式如下所示：
Figure BDA0002630010500000041
进一步地，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤中：将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺按照体积比1:1混合；接着将0.5mmol预设炔衍生物、0.05mmol碘化亚铜和0.05mmol PdCl2(PPh3)2加入溶液中，并于85摄氏度下搅拌12小时，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11。
进一步地，在化合物d3～d11制备步骤中，当所述药物分别为化合物d3-d11时，所述预设炔衍生物分别依次为化合物b2-b10：
Figure BDA0002630010500000042
本发明的目的之五采用如下技术方案实现：
所述药物或其药学上可接受的盐在抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒中的应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的新颖结构化合物(如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11)对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感病毒具有良好的生物活性，对金黄色葡萄球菌的杀菌活性大大增强，对流感病毒具有抑制作用，具有良好的开发前景。
附图说明
图1为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c1几何优化后的分子坐标图；
图2为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c1分子动力学模拟中的坐标图；
图3为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c2几何优化后的分子坐标图；
图4为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c2分子动力学模拟中的坐标图；
图5为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c3几何优化后的分子坐标图；
图6为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c3分子动力学模拟中的坐标图；
图7为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c4几何优化后的分子坐标图；
图8为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c4分子动力学模拟中的坐标图；
图9为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c5几何优化后的分子坐标图；
图10为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c5分子动力学模拟中的坐标图；
图11为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c6几何优化后的分子坐标图；
图12为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c6分子动力学模拟中的坐标图；
图13为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c7几何优化后的分子坐标图；
图14为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c7分子动力学模拟中的坐标图；
图15为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c8几何优化后的分子坐标图；
图16为本发明实施例所提供的鱼尼丁受体抑制剂c8分子动力学模拟中的坐标图；
图17为本发明实施例所提供的基于分子力场和量子力学方法研究RyR1和c8相互作用的一般流程图；
图18为本发明实施例所提供的分子对接模拟中的动力学平衡图；
图19为本发明实施例所提供的在NBO中分析的原子图。
图20为本发明实施例所提供的基于b1和c8的药效团设计新的光敏剂流程图；
图21为本发明实施例所提供的化合物d1-d11的合成途径图；
图22为本发明实施例所提供的化合物d8的单晶结构以明确合成分子的构象图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
研究发现一系列的双酰胺类化合物(c1-c8)能够使鱼尼丁受体不受控制的释放钙离子而影响鳞翅目昆虫的活动。本发明使用分子模拟技术模拟了RyR1和抑制剂之间的相互作用，希望能够模拟双酰胺类化合物与鱼尼丁受体的相互作用并在此基础上通过组合的计算方法推导出药效团。本发明使用分子动力学模拟c1-c8与鱼尼丁受体的相互作用。使用自由能计算和丙氨酸扫描的方法评价了这种相互作用的强弱。自然键轨道分析和分子中的原子的方法被用于分析鱼尼丁受体(ryanodine receptor 1，RyR1)和它的抑制剂之间的相互作用。为了探讨双酰胺类鱼尼丁受体抑制剂的药效团，本发明使用多种分子模拟技术来模拟化合物c8和RyR1的相互作用，使用组合计算方法发现了鱼尼丁受体抑制剂c8的药效团。最终基于这些药效团合成出新颖结构的化合物(如式Ⅰ～式XIII所示化合物d1-d11)，这些新化合物有良好的杀灭金黄色葡萄球菌和杀灭流感病毒的活性。具体的实施方式如下所述。
一、模拟方法
1.1分子对接和分子动力学模拟
1.1.1计算资源
W580i桌面超级计算机(有四块NVIDIAC2050计算卡，每卡每秒计算1万亿次)：中科曙光公司。
1.1.2计算软件
AutoDock软件包：从http://autodock.scripps.edu/downloads下载；
AMBER软件包：美国AMBER软件公司；
PyMOL软件：美国DeLano Scientific LLC公司；
VMD软件包：从http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/下载；
Discovery Studio 3.0Client：美国accelrys公司。
1.1.3计算方法
使用AutoDock软件包分别模拟鱼尼丁受体抑制剂c1-c8和RyR1热点环的结合过程(PDB编号3HSM)。使用同样的方法模拟鱼尼丁受体抑制剂c1-c8和RyR1的同源蛋白拟果蝇(Drosophila simulans)的热点环结合的过程。计算使用拉马克遗传算法。将AutoDock软件包生成的坐标和几何优化的坐标比较。两者之间均方根偏差最小的坐标被认为是为动力学计算的合理初始坐标。
合理的坐标和RyR1或同源模型的复合物作为动力学计算的初始坐标。所有的分子动力学模拟使用AMBER软件包。模拟使用TIP3P溶剂水。使用钠离子来平衡模拟体系中的负电荷使之呈电中性。这个模拟体系包括受体、配体、大概7800个水分子和7个钠离子。计算使用AMBER力场和ff99SB力场。配体使用RESP电荷。计算使用周期边界条件。体系的能量最小化，先使用最陡下降法计算2000步再使用共轭梯度法计算2000步。能量最小化之后的复合物先加热50ps再密度平衡50ps紧接着在300开尔文和一个标准大气压下压力平衡500ps，最后进行2ns的分子动力学模拟。
计算体系中能量最小化、加热以及密度平衡使用AMBER软件包中的SANDER.MPI模块。压力平衡以及分子动力学模拟使用AMBER软件包中的PMEMD.CUDA模块。均方根偏差的分析使用AMBER软件包中的ptraj模块。结合自由能的计算使用AMBER软件包中的MM-GBSA模块。
所有的计算都是在模拟原子抖动基础上进行的。步长为2fs。使用朗之万动力学控制温度。在压力平衡和2ns的分子动力学模拟中使用NPT系宗。
每一个抑制剂结合自由能(ΔGbind)的计算使用方程：
ΔGbind＝Gcom–Grec–Glig (1)
方程中的com、rec和lig分别代表复合物、受体和配体。它们的自由能受四个方面的影响：
G＝<EMM>+<Gpsolv>+<Gnpsolv>-T<S> (2)
EMM是分子力场能量，它表示分子内能、静电和范德华作用。Gpsolv表示分子的极化能中的极性贡献。Gnpsolv表示非极性溶剂化能。T表示绝对温度，S表示分子的熵。
非极性溶剂化项Gnpsolv通过溶剂化表面积(solvent accessible surfacearea，SASA)计算，使用方程：
Gnpsolv＝γSASA+b (3)
SASA使用Molsurf方法，探针半径为
Figure BDA0002630010500000061
在使用AMBER的GB极性溶剂化能量时
Figure BDA0002630010500000062
Figure BDA0002630010500000063
b＝0kcal/mol。
溶质的熵变化使用通常的频率分析方法，计算使用AMBER的nmode模块。熵的计算使用全蛋白和配体的复合物。在动力学模拟中每隔10fs截取一个坐标，在2000fs的动力学模拟中一共截取了200个坐标，用于MM-GBSA的计算。能量的计算使用AMBER中的mm-gbsa模块。在不截断非键相互作用的基础上使用sander模块计算内能、静电能和范德华能。极性溶剂化自由能Gpsolv使用AMBER11中的GB方法来实现。
丙氨酸扫描是通过替换支链上的氨基酸残基为丙氨酸，再计算突变体系的结合自由能。野生性和变型之间的差值ΔGbind可以与突变试验比较：
ΔGbind＝ΔGbind mutant-ΔGbind wildtype (4)
丙氨酸突变体的结合自由能使用MM-GBSA的方法计算。计算使用野生型截取的复合物坐标。
键的相互作用可以用稳定化自由能来描述ΔE(2)。它使用二阶微扰分析福克矩阵，该矩阵通过NBO分析获得。通过这种微扰方法可以定量描述一个填充轨道σ(给体)一个空轨道
Figure BDA0002630010500000071
(受体)之间的相互作用，稳定化自由能可以通过公式计算：
Figure BDA0002630010500000072
F是福克算子。
Figure BDA0002630010500000073
和
Figure BDA0002630010500000074
分别是NBO能量供体和受体轨道。
使用c8和RyR1在20ns的分子动力学模拟中能量最低构象做单点分析。每隔10fs截取1个坐标，一共截取2000个计算坐标。分析使用分子中的原子的方法。计算使用AIM2000软件包。分子中的原子分析的结果和自然键轨道分析中的结果进行比较，相互验证。
1.2结果与分析
1.2.1分子对接得到的复合物构象
本发明将鱼尼丁受体抑制剂c1-c8几何优化后的坐标(表1、表3、表5、表7、表9、表11、表13和表15)和对接后得到的坐标比较得到了c1-c8分子与鱼尼丁受体结合时的可能构象(表2、表4、表6、表8、表12、表14、表16)。这些用于分子动力学计算的初始坐标和几何优化后的坐标的全原子均方根偏差相比于对接生成的其它构象有最小值(表17)。使用本发明提供的可能构象(表2、表4、表6、表8、表12、表14、表16)可以重复本发明的计算结果。如图1-16所示，分别为鱼尼丁受体抑制剂c1-c8的坐标图。
表1鱼尼丁受体抑制剂c1几何优化后的分子坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N 1.210 1.479 0.226 24 C -1.240 0.082 -0.923
2 C 0.043 2.082 -0.149 25 C -4.819 -1.051 -0.457
3 O 0.036 3.261 -0.525 26 F -4.951 -1.699 -1.644
4 H 2.031 2.058 0.084 27 F -4.851 -2.020 0.506
5 C 1.398 0.203 0.841 28 F -5.944 -0.312 -0.285
6 C 2.237 -0.747 0.231 29 H 3.095 -2.716 0.395
7 C 2.453 -1.978 0.865 30 H 1.998 -3.233 2.555
8 C 1.83 -2.271 2.080 31 H 0.516 -1.540 3.629
9 C 0.996 -1.324 2.680 32 H 0.173 0.665 2.547
10 C 0.794 -0.085 2.070 33 H 4.635 -0.161 0.697
11 C 2.786 -0.511 -1.157 34 H 6.929 -1.131 0.437
12 O 2.017 -0.560 -2.133 35 H 6.683 -1.252 -1.314
13 N 4.110 -0.287 -1.300 36 H 5.691 -2.227 -0.210
14 H 4.407 -0.179 -2.266 37 H 6.559 1.404 0.364
15 C 5.146 -0.115 -0.267 38 H 5.063 2.063 -0.326
16 C 6.172 -1.253 -0.344 39 H 6.300 1.357 -1.387
17 C 5.803 1.263 -0.414 40 H -4.443 1.263 0.896
18 C -1.218 1.258 -0.158 41 H -3.288 2.997 1.970
19 C -2.380 1.713 0.501 42 H -2.46 3.863 0.666
20 C -3.542 0.940 0.383 43 H -1.519 3.097 1.939
21 C -2.412 2.984 1.317 44 H -2.424 -1.562 -1.651
22 C -3.564 -0.226 -0.387 45 H -0.336 -0.246 -1.429
23 C -2.412 -0.66 -1.048
表2鱼尼丁受体抑制剂c1分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000075
Figure BDA0002630010500000081
表3鱼尼丁受体抑制剂c2几何优化后的分子坐标
Figure BDA0002630010500000082
Figure BDA0002630010500000091
表4鱼尼丁受体抑制剂c2分子动力学模拟中的坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N1 0.401 3.163 62.741 26 C19 -0.737 7.352 60.232
2 C1 0.386 4.532 62.700 27 C20 4.592 7.519 60.201
3 O1 -0.539 5.163 63.209 28 F1 4.074 8.172 59.138
4 H1 -0.361 2.783 63.293 29 F2 5.615 6.76 59.751
5 C2 1.336 2.232 62.185 30 F3 5.116 8.457 61.021
6 C3 2.218 1.563 63.055 31 H3 3.78 0.079 63.219
7 C4 3.099 0.602 62.548 32 H4 3.805 -0.421 60.784
8 C5 3.106 0.314 61.184 33 H5 2.231 0.734 59.269
9 C6 2.218 0.968 60.333 34 H6 0.485 2.182 58.859
10 C7 1.308 1.920 60.812 35 H7 0.483 3.648 59.867
11 C8 0.329 2.569 59.866 36 H8 -0.689 2.347 60.187
12 C9 2.317 1.973 64.505 37 H9 0.865 -0.314 64.279
13 O2 3.021 2.940 64.829 38 H10 0.065 -1.678 66.182
14 N2 1.661 1.232 65.427 39 H11 0.649 -0.432 67.310
15 H2 1.809 1.550 66.380 40 H12 1.806 -1.329 66.298
16 C10 0.668 0.165 65.238 41 H13 -1.473 -0.036 65.049
17 C11 0.807 -0.895 66.336 42 H14 -0.814 1.467 64.359
18 C12 -0.745 0.763 65.189 43 H15 -0.953 1.283 66.124
19 C13 1.539 5.244 62.043 44 H16 4.804 6.084 62.557
20 C14 1.346 5.980 60.845 45 H17 2.951 4.744 63.601
21 N3 2.350 6.675 60.298 46 H18 0.182 5.809 59.077
22 C15 3.541 6.691 60.909 47 H19 -0.626 5.245 60.559
23 C16 3.819 6.028 62.094 48 H20 -1.681 7.282 59.691
24 C17 2.786 5.286 62.670 49 H21 -0.128 8.144 59.797
25 C18 0.009 6.021 60.132 50 H22 -0.935 7.580 61.279
表5鱼尼丁受体抑制剂c3几何优化后的分子坐标
Figure BDA0002630010500000092
Figure BDA0002630010500000101
表6鱼尼丁受体抑制剂c3分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000102
Figure BDA0002630010500000111
表7鱼尼丁受体抑制剂c4几何优化后的分子坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N -0.645 -0.761 -0.344 24 C 2.157 0.316 -0.152
2 C 0.306 -1.478 0.318 25 C 4.582 1.256 -0.306
3 O 0.056 -2.481 0.993 26 F 4.021 2.391 -0.786
4 H -0.352 0.026 -0.907 27 F 5.536 0.872 -1.193
5 C -2.049 -1.046 -0.270 28 F 5.244 1.596 0.836
6 C -2.875 -0.184 0.469 29 H -4.895 0.239 1.098
7 C -4.254 -0.423 0.524 30 H -5.862 -1.710 -0.101
8 C -4.795 -1.519 -0.148 31 H -4.395 -3.211 -1.415
9 C -3.965 -2.366 -0.885 32 H -2.314 -3.743 -2.385
10 C -2.583 -2.145 -0.969 33 H -1.046 -3.650 -1.150
11 C -1.706 -3.056 -1.792 34 H -1.067 -2.486 -2.473
12 C -2.277 0.933 1.294 35 H -3.28 1.818 -0.989
13 O -1.701 0.67 2.363 36 H -4.743 3.852 -1.031
14 N -2.417 2.202 0.852 37 H -4.066 4.373 0.522
15 H -2.029 2.901 1.479 38 H -5.028 2.884 0.428
16 C -3.017 2.698 -0.398 39 H -2.424 3.887 -2.112
17 C -4.292 3.498 -0.099 40 H -1.100 2.936 -1.410
18 C -1.988 3.529 -1.175 41 H -1.675 4.404 -0.593
19 C 1.693 -0.955 0.177 42 H 3.931 -3.42 0.726
20 N 2.800 -1.725 0.422 43 H 2.282 -3.741 0.115
21 N 3.934 -1.036 0.266 44 H 2.517 -3.279 1.815
22 C 2.882 -3.139 0.797 45 H 1.580 1.197 -0.386
23 C 3.552 0.200 -0.078
表8鱼尼丁受体抑制剂c4分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000112
Figure BDA0002630010500000121
表9鱼尼丁受体抑制剂c5几何优化后的分子坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N 1.075 -0.958 0.836 27 C 2.597 -0.43 2.702
2 C 0.065 -0.038 0.846 28 C 1.46 -0.334 3.687
3 O 0.158 1.097 1.317 29 C 3.232 -1.322 -0.961
4 H 1.020 -1.715 0.158 30 O 2.484 -2.3 -1.179
5 C -1.208 -0.540 0.254 31 N 3.849 -0.682 -1.977
6 N -2.171 0.292 -0.262 32 H 3.643 -1.092 -2.884
7 N -3.246 -0.388 -0.698 33 C 4.516 0.634 -2.01
8 C -2.970 -1.668 -0.443 34 C 5.934 0.492 -2.576
9 C -1.706 -1.831 0.149 35 C 3.668 1.623 -2.822
10 C -2.137 1.715 -0.445 36 H -1.24 -2.747 0.480
11 C -1.486 2.242 -1.562 37 H -0.96 4.027 -2.642
12 C -1.469 3.621 -1.774 38 H -2.108 5.544 -1.03
13 C -2.114 4.470 -0.871 39 H -3.277 4.602 0.947
14 C -2.775 3.948 0.244 40 H 5.626 -0.885 0.27
15 C -2.785 2.570 0.455 41 H 4.095 -0.043 4.189
16 Cl -3.601 1.922 1.865 42 H 1.835 -0.421 4.710
17 C -3.967 -2.723 -0.801 43 H 0.724 -1.127 3.522
18 F -3.573 -3.938 -0.349 44 H 0.931 0.62 3.592
19 F -4.143 -2.837 -2.145 45 H 4.572 0.987 -0.979
20 F -5.194 -2.477 -0.277 46 H 6.434 1.466 -2.588
21 C 2.387 -0.73 1.341 47 H 5.905 0.114 -3.604
22 C 3.479 -0.882 0.456 48 H 6.535 -0.197 -1.974
23 C 4.784 -0.736 0.939 49 H 4.152 2.605 -2.840
24 C 5.005 -0.421 2.279 50 H 2.672 1.735 -2.384
25 C 3.92 -0.267 3.141 51 H 3.555 1.282 -3.858
26 H 6.018 -0.311 2.652 52 H -0.998 1.564 -2.254
表10鱼尼丁受体抑制剂c5分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000122
Figure BDA0002630010500000131
表11鱼尼丁受体抑制剂c6几何优化后的分子坐标
Figure BDA0002630010500000132
Figure BDA0002630010500000141
表12鱼尼丁受体抑制剂c6分子动力学模拟中的坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N1 2.178 2.433 60.755 26 H2 -0.341 -2.188 60.245
2 C1 1.580 3.543 61.287 27 C17 0.644 0.984 59.482
3 O1 0.415 3.592 61.670 28 Cl2 0.284 2.25 58.314
4 H1 2.978 2.562 60.137 29 C18 2.593 0.447 62.728
5 C2 2.429 4.768 61.356 30 O2 3.831 0.359 62.637
6 N2 2.810 5.477 62.474 31 N4 2.006 0.83 63.885
7 N3 3.596 6.530 62.165 32 H3 2.689 1.019 64.613
8 C3 3.737 6.469 60.843 33 C19 0.617 0.66 64.352
9 C4 3.025 5.396 60.278 34 C20 0.584 -0.307 65.542
10 C5 2.310 5.376 63.813 35 C21 0.008 2.022 64.701
11 C6 3.016 4.607 64.637 36 H4 2.958 5.121 59.225
12 C7 2.58 4.455 65.892 37 H5 3.165 3.84 66.575
13 C8 1.411 5.048 66.366 38 H6 1.078 4.881 67.391
14 C9 0.677 5.858 65.504 39 H7 -0.239 6.342 65.842
15 C10 1.136 6.038 64.199 40 H8 1.180 -1.821 62.164
16 Cl1 0.258 7.109 63.112 41 H9 -0.674 -0.440 58.540
17 C11 4.586 7.481 60.139 42 H10 0.035 0.223 63.541
18 F1 3.883 8.089 59.161 43 H11 -0.444 -0.429 65.883
19 F2 5.676 6.921 59.569 44 H12 1.190 0.094 66.354
20 F3 5.034 8.438 60.981 45 H13 0.982 -1.274 65.236
21 C12 1.532 1.185 60.559 46 H14 -1.017 1.885 65.044
22 C13 1.737 0.169 61.52 47 H15 0.012 2.66 63.817
23 C14 1.049 -1.043 61.412 48 H16 0.595 2.492 65.49
24 C15 0.196 -1.243 60.333 49 H17 3.927 4.113 64.298
25 C16 -0.004 -0.252 59.379
表13鱼尼丁受体抑制剂c7几何优化后的分子坐标
Figure BDA0002630010500000142
Figure BDA0002630010500000151
表14鱼尼丁受体抑制剂c7分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000152
Figure BDA0002630010500000161
表15鱼尼丁受体抑制剂c8几何优化后的分子坐标
Tag Symbol X Y Z Tag Symbol X Y Z
1 N -0.75 -1.023 -0.436 27 C -2.464 -0.720 -2.181
2 C 0.262 -0.141 -0.687 28 C -1.444 -0.789 -3.289
3 O 0.128 0.923 -1.294 29 C -2.702 -1.079 1.618
4 H -0.623 -1.69 0.321 30 O -1.969 -2.053 1.886
5 C 1.592 -0.589 -0.190 31 N -3.173 -0.267 2.586
6 N 2.612 0.292 0.072 32 H -2.877 -0.550 3.516
7 N 3.741 -0.331 0.446 33 C -3.796 1.068 2.491
8 C 3.443 -1.630 0.403 34 C -5.138 1.076 3.231
9 C 2.11 -1.859 0.016 35 C -2.830 2.130 3.035
10 C 2.569 1.727 0.110 36 H 1.613 -2.805 -0.129
11 N 1.919 2.26 1.139 37 H 1.328 3.996 2.086
12 C 1.873 3.595 1.237 38 H 2.439 5.518 0.434
13 C 2.492 4.442 0.316 39 H 3.665 4.497 -1.503
14 C 3.176 3.878 -0.760 40 H -5.214 -0.754 0.603
15 C 3.213 2.488 -0.871 41 H -4.119 -0.507 -3.541
16 Cl 4.020 1.741 -2.227 42 H -1.930 -1.009 -4.242
17 C 4.480 -2.642 0.778 43 H -0.702 -1.568 -3.091
18 F 4.122 -3.88 0.362 44 H -0.902 0.157 -3.384
19 F 4.666 -2.718 2.124 45 H -3.967 1.265 1.431
20 F 5.692 -2.366 0.240 46 H -5.606 2.062 3.150
21 C -2.106 -0.833 -0.822 47 H -4.996 0.855 4.295
22 C -3.096 -0.833 0.184 48 H -5.826 0.333 2.816
23 C -4.446 -0.724 -0.161 49 H -3.279 3.125 2.945
24 C -4.791 -0.593 -1.503 50 H -1.888 2.123 2.479
25 C -3.822 -0.587 -2.501 51 H -2.61 1.953 4.094
26 Cl -6.491 -0.455 -1.945
表16鱼尼丁受体抑制剂c8分子动力学模拟中的坐标
Figure BDA0002630010500000162
Figure BDA0002630010500000171
表17用于自由能分析的鱼尼丁受体抑制剂c1-c8的结构表
Figure BDA0002630010500000172
a基于50％的立体场和50％的静电场叠合的全原子RMSD
1.2.2鱼尼丁受体抑制剂的药效团
鱼尼丁受体是钙离子通道蛋白，分布于哺乳动物、昆虫和其它物种中。它们主要调控胞浆内钙离子的浓度。当鱼尼丁受体被配体抑制的时候胞浆内钙离子浓度失衡导致肌肉不能正常的收缩和放松，现在最广泛使用的鱼尼丁受体抑制剂是氯虫苯甲酰胺。有些双酰胺类化合物(c1-c8)能够使鱼尼丁受体功能失常(Lahm et al.,2005)。c1-c8被认为是作用于RyR1的热点环，如图17a(Amador et al.,2009)。这个区域之所以被称为热点环是因为环上氨基酸残基突变会导致疾病的发生。为了探讨双酰胺类鱼尼丁受体抑制剂的药效团，本发明实施例使用多种分子模拟技术来模拟化合物c8和RyR1的相互作用。如图17a所示，为RyR1、HS-loop和c8的位置；图17b所示，为在20ns的分子动力学模拟中RyR1、HS-loop和c8的位置；图17c所示，为pyrazole/π和C-H/π作用中的NBO电荷；图17d所示，为c8和HS-loop上氨基酸残基的氢键相互作用；图17e所示，为c8的药效团。
1.2.3配体-受体复合物的自由能计算
使用AutoDock软件将化合物c8对接到热点环。如图18b所示，为相对于能量最低构象的均方根偏差图。将c8-RyR1复合物进行2ns的分子动力学模拟，在模拟过程中，蛋白和小分子的均方根偏差变化小于
Figure BDA0002630010500000181
(图18b2)。随后本发明将模拟延长到了20ns，发现在0到75ns内的均方根偏差的变化同样小于
Figure BDA0002630010500000182
(图18b1)。如图18a所示，在20ns的模拟过程中，能量(ETOT)、势能(EPTOT)、温度(TEMP)和动能(EKTOT)处于平衡状态。
本发明实施例使用丙氨酸扫描分析了氨基酸残基R157、R164和D167对结合自由能降低的贡献。本发明实施例选择这些氨基酸残基是因为它们被证实是和疾病密切相关的(Amador et al.,2009)。正如表3.18所示这三个氨基酸残基的突变会导致配体-受体的结合自由能降低了～2kcal/mol，这说明它们对于抑制剂和受体的结合非常重要。
本发明实施例使用同样的方法评价其它七个双酰胺化合物(c1-c7)和受体的相互作用。R157、R164和D167的突变会使结合自由能显著降低(表18)。20ns的动力学模拟中这三个氨基酸残基的相对位置没有发生改变，如图17b所示。计算证明这三个氨基酸残基在抑制剂-受体之间的相互作用中起到至关重要的作用。本发明实施例使用量子力学方法分析c8和这三个氨基酸残基的相互作用细节以期发现RyR抑制剂的药效团。
表18化合物c1-c8和R157、R164和D167的丙氨酸扫描结果(kcal/mol)a
Figure BDA0002630010500000183
a计算是在2纳秒的分子动力学基础上进行的
bXP_002080659(4-199)的同源模型使用SWISS-MODEL自动生成，模板使用3HSM-A。它们之间HS-loops的全原子均方根偏差只有
Figure BDA0002630010500000184
这两个蛋白之间的序列一致性是61％
c钙离子浓度变化的阈值(μM)引用自(Lahm et al.,2005)
d丙氨酸扫描值的和
1.3量子力学方法研究c8与鱼尼丁受体的相互作用
本发明使用c8-RyR1复合物在20纳秒的动力学模拟中的能量最低构象做单点分析。单点的pyrazole/π作用和C-H/π作用的NBO电荷分别是0.041(115C)、-0.832(45N)和0.295(65H)(图17c)。NBO电荷表明它们有广泛的相互作用。本发明据此认为c8上的吡唑环在分子之间的相互作用中起到了重要作用。
证明氢键作用最有力的证据是计算键鞍点的拉普拉斯值和电荷密度。S154、Q156、R157、R164、G166、D167和D168分别与配体分子形成了2、2、5、1、1、3和2个氢键(表5和图17d)。R157-1(0.03175a.u.),D167-2(0.03660a.u.)和R157-5(0.01886a.u.)的电荷密度比其它氢键都大(表19)，这表明c8上的N108-H111、O137和N118和R157、D167形成的氢键非常重要(图17e)。
通过自然键轨道分析本发明同时得到了稳定化自由能ΔE(2)。R157-1、R157-5和D167-2稳定化自由能显著高于其它键(表20和图19)，这一计算结果和本发明的ΔΔGbindR157和ΔΔGbindD167结果以及电荷密度分析结果一致。
通过分子中的原子和自然键轨道分析本发明可以确认N108-H111、O137、吡唑环和N118是c8的药效团。
表19 B3LYP/6-31+G(**)水平下c8和主要氨基酸残基的电荷密度和拉普拉斯值
Figure BDA0002630010500000191
表20 c8和主要氨基酸残基的稳定化自由能(kcal/mol)
Figure BDA0002630010500000192
a在B3LYP/6-31+G(**)水平计算
本方明实施例使用基于力场的方法模拟了双酰胺类化合物和鱼尼丁受体的相互作用，发现c8与HS-loop上的关键氨基酸残基形成稳定的π-π相互作用。在此基础上使用量子力学的方法计算了c8与周围氨基酸上原子形成键鞍点的电荷密度、拉普拉斯算子，以及稳定化自由能。多种方法得到的计算结果均表明c8与鱼尼丁受体发生相互作用的药效团是N108-H111、O137、吡唑环和N118。本发明实施例通过药效团分析本发明设计并合成出11个化合物。如下所述。
二、化合物d1～d11的合成
2.1合成方法
化合物d1制备步骤：将0.15g(0.5mmol)化合物A(图21所示)溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐(methyl 2-aminothiophene-3-carboxylate)，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1，产率90％；
化合物d2制备步骤中：将0.22g(0.5mmol)化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2，产率83％；
化合物d3～d11制备步骤：将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺按照体积比1:1混合；接着将对应的炔衍生物(0.5mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmo)和PdCl2(PPh3)2(35mg,0.05mmol)加入溶液中，并于85摄氏度下搅拌12小时，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11中的一种，产率33-45％(图21)。
此外本发明实施例得到了化合物d8的单晶结构，以明确合成分子的构象(图22)。化合物d8的刚性共面结构形成了大的共轭体系而这利于分子的激发态生成。
图20所示，为基于b1和c8的药效团设计新的光敏剂的流程图，当对应的炔衍生物为化合物b2时，制备得到的产物为化合物d3(式Ⅴ)。相应地，当对应的炔衍生物为化合物b3时，制备得到的产物为化合物d4(式Ⅵ)；当对应的炔衍生物为化合物b4时，制备得到的产物为化合物d5(式Ⅶ)；当对应的炔衍生物为化合物b5时，制备得到的产物为化合物d6(式Ⅷ)；当对应的炔衍生物为化合物b6时，制备得到的产物为化合物d7(式Ⅸ)；当对应的炔衍生物为化合物b7时，制备得到的产物为化合物d8(式Ⅹ)；当对应的炔衍生物为化合物b8时，制备得到的产物为化合物d9(式Ⅺ)；当对应的炔衍生物为化合物b9时，制备得到的产物为化合物d10(式Ⅻ)；当对应的炔衍生物为化合物b10时，制备得到的产物为化合物d11(式XIII)。
化合物A和化合物b1～10的结构式如下所示：
Figure BDA0002630010500000201
Figure BDA0002630010500000211
化合物d1～d11的结构式、理化性质和光谱信息分别如下所述：
Figure BDA0002630010500000212
Methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylate(式Ⅱ，化合物d1).白色固体,产率:90％,熔点193.2-194.0℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.85(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.2Hz,1H),7.24(d,J＝5.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.78(d,J＝5.4Hz,1H),3.95(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):166.2,153.6,148.5,147.6,147.0,139.2,137.7,129.1,128.3,126.0,123.9,116.9,113.7,110.6,52.0.MS(ESI-)m/z:441.3(M-1).Anal.Calcd.for C15H10BrClN4O3S:C 40.79,H 2.28,N 12.68；Found:C 40.85,H2.16,N 12.74.
methyl5-bromo-2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylate(式Ⅲ，化合物d2).白色固体,产率:83％,熔点229.4-230.9℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.81(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(s,1H),3.92(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.2,153.7,147.8,147.1,139.3,130.9,129.1,128.8,128.3,126.1,125.8,113.6,110.8,105.3,52.2.MS(ESI-)m/z:519.2(M-1).Anal.Calcd.forC15H9Br2ClN4O3S:C 34.61,H 1.74,N 10.76；Found:C 34.73,H1.56,N 10.84.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-(phenylethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅴ，化合物d3).黄色固体,产率:43％,熔点217.3-219.0℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.95(s,1H),8.54(d,J＝4.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(t,2H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),3.95(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.7,154.3,148.9,147.8,147.0,139.2,137.0,136.0,131.8(2C),128.9,128.4(2C),128.2,126.0,122.6,122.1,114.7,113.3,111.3,93.4,81.7,52.2.MS(ESI-)m/z:563.5(M-1+Na).Anal.Calcd.for C23H14BrClN4O3S:C 50.99,H 2.60,N 10.34；Found:C 50.85,H 2.51,N10.44.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-(p-tolylethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅵ，化合物d4).黄色固体,产率:38％,熔点196.4-197.0℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.89(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),3.95(s,3H),2.36(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.8,153.7,148.5,147.1,145.1,139.3,137.4,131.9,131.3(2C),129.1,128.3,127.9(2C),127.8,126.1,119.7,115.2,113.5,110.8,93.8,81.0,52.2,35.3.MS(ESI-)m/z:555.3(M-1).Anal.Calcd.for C24H16BrClN4O3S:C 51.86,H 2.90,N 10.08；Found:C 51.95,H 2.81,N 10.10.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-ethylphenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅶ，化合物d5).黄色固体,产率:45％,熔点196.2-198.1℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.89(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),3.95(s,3H),2.66(q,2H),1.24(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.7,153.7,148.5,147.0,145.1,139.2,137.4,131.8,131.4(2C),129.1,128.3,127.9(2C),127.8,126.1,119.7,115.2,113.5,110.7,93.8,80.9,52.2,28.8,15.3.MS(ESI-)m/z:569.4(M-1).Anal.Calcd.for C25H18BrClN4O3S:C 52.69,H 3.18,N 9.83；Found:C 52.74,H 3.11,N 9.90.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-propylphenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅷ，化合物d6).黄色固体,产率:37％,熔点200.1-201.3℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.89(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),3.95(s,3H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H),1.63-1.68(m,2H),0.95(t,J＝7.8Hz,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.8,153.7,148.5,147.4,147.0,143.6,139.3,137.4,131.7,131.3(2C),128.5(2C),128.3,127.9,126.0,119.7,115.2,113.5,110.7,93.8,81.0,52.2,37.9,24.3,13.7.MS(ESI-)m/z:583.4(M-1).Anal.Calcd.for C26H20BrClN4O3S:C 53.48,H 3.45,N 9.60；Found:C 53.59,H 3.31,N9.71.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-butylphenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅸ，化合物d7).黄色固体,产率:43％,熔点200.2-201.5℃,
1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.86(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(s,1H),3.96(s,3H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.59-1.64(m,2H),1.34-1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.7,153.6,148.5,147.0,139.2,137.4,132.3,131.3(2C),130.9,128.8,128.3,127.9(2C),127.6,126.1,115.4,114.6,113.4,110.7,93.6,81.1,52.2,35.7,33.3,22.3,13.9.MS(ESI-)m/z:597.3(M-1).Anal.Calcd.for C27H22BrClN4O3S:C54.24,H 3.71,N 8.03；Found:C 54.34,H 3.62,N 8.10.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-methoxyphenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅹ，化合物d8).黄色固体,产率:42％,熔点200.3-201.5℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.87(s,1H),8.54(d,J＝4.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J1＝8.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.09(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(s,3H),3.88(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):167.7,165.7,159.1,153.6,148.5,147.2,147.0,139.2,137.5,132.3,130.92,129.12,128.8,128.3,127.6,126.1,115.3,114.6,113.5,110.7,93.6,80.3,55.3,52.2.MS(ESI-)m/z:571.4(M-1).Anal.Calcd.for C24H16BrClN4O4S:C 50.41,H 2.82,N9.80；Found:C 50.55,H 2.71,N 9.71.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-(trifluoromethyl)phenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅺ，化合物d9).黄色固体,产率:35％,熔点190.7-192.2℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.92(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(dd,J1＝7.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):166.2,165.6,153.7,153.6,148.5,148.4,148.0,147.0,139.2,137.4,128.8,128.3,127.7,126.1,126.0,123.9,115.3,114.6,113.4,110.8,110.7,92.1,84.2,52.2.MS(ESI-)m/z:609.3(M-1).Anal.Calcd.for C24H13BrClF3N4O3S:C 47.27,H 2.15,N 9.19；Found:C 47.20,H 2.01,N 9.28.
methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-fluorophenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式Ⅻ，化合物d10).黄色固体,产率:43％,熔点218.0-219.4℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.90(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J 1＝7.8Hz,J2＝4.2Hz,1H),7.44(d,J＝5.4Hz,1H),7.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):165.7,163.5,161.8,153.7,148.4,147.5,147.0,139.2,137.3,133.3,133.2,129.2,128.3(2C),126.1,118.6(2C),115.7,113.5,110.8,92.4,81.3,52.2.MS(ESI-)m/z:559.3(M-1).Anal.Calcd.for C23H13BrClFN4O3S:C 49.35,H2.34,N 10.01；Found:C 49.45,H 2.21,N 10.04.
Methyl2-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-((4-nitrophenyl)ethynyl)thiophene-3-carboxylate(式XIII，化合物d11).黄色固体,产率:33％,熔点211.2-212.1℃,1H-NMR(CDCl3,600MHz):＝11.85(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(dd,J1＝9.0Hz,J2＝4.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.78(d,J＝6.0Hz,1H),3.96(s,3H).13C-NMR(CDCl3,150MHz):166.3,165.7,153.7,153.6,148.5,147.2,147.0,139.2,137.4,132.3,130.9,128.8,128.3,127.6,126.1,126.0,115.3,114.6,113.4,110.7,91.8,87.2,52.2.MS(ESI-)m/z:586.3(M-1).Anal.Calcd.for C23H13BrClN5O5S:C 47.08,H 2.23,N11.93；Found:C 47.20,H 2.11,N 11.98.
三、效果评价
本发明实施例所提供的新颖结构对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感病毒具有良好的生物活性。
3.1化合物生物活性实验
对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(26076)的活性试验方法(比浊法)：制备水解酪蛋白(Mueller-Hinton)肉汤培养基(MH肉汤培养基)，分装于试管中，每支9mL，灭菌后加入药液配成一系列浓度梯度，然后接入相同量的菌液，以无药MH肉汤培养基接种相同菌液作为对照，于37℃恒温培养箱中培养2h后分作两组，将其中的一组在UV-A紫外灯下(光照强度为2074μW/cm2)光照1h，另一组仍避光培养，待光照组光照处理结束后将所有处理置于恒温培养箱中避光培养15h后检查结果，用721型分光光度计在480nm测定各处理液的吸光度，计算生长抑制率并计算出抑制中浓度值(IC50)。
实验证明，在光照条件下，本发明提供的化合物的杀细菌活性大大增强，对金黄色葡萄球菌(26076)的活性见表21。
表21活性化合物对金黄色葡萄球菌的IC50值(15h)
Figure BDA0002630010500000241
3.2化合物生物活性实验
对流感病毒鼠肺适应株FM1的活性测定方法(免疫荧光法)：将长成单层的Hep-1细胞板感染FM1(100TCID50)，置37℃CO2恒温培养箱吸附1h后，用0.01mol/L、pH7.4 PBS缓冲液洗去游离病毒，加入含不同化合物(使化合物在培养体系中的最终浓度为100μg/mL)的维持液避光培养3h后分作2组，将其中的一组在UV-A紫外灯下(光照强度为2074μW/cm2)光照1h，另一组仍避光培养，待光照组光照处理结束后将所有处理继续避光培养。分别于吸附后10h吸去4孔含药维持液，用PBS洗2次，用95％乙醇固定10min。染色时先加入相应的兔抗FM1免疫血清，置37℃培养2h,取出用PBS冲洗，再抗羊抗兔IgG-FITC标记抗体，用上述同样方法进行培养漂洗，最后用落射荧光显微镜观察特异荧光细胞量。根据占整个细胞面的比例分为5级(0级：0％；1级：小于5％；2级：5％～10％；3级：10％～30％；4级：大于30％)。实验证明，在光照条件下，本发明提供的化合物对病毒有抑制作用，对流感病毒鼠肺适应株FM1的活性见表22。
表22活性化合物对流感病毒鼠肺适应株FM1在细胞内增殖的影响(10h)
活性成分 避光组 光照组
化合物d3 2332 0000
化合物d4 2332 0000
化合物d5 3232 0000
化合物d6 3223 0000
化合物d7 2332 0000
化合物d8 3223 0000
化合物d9 2332 0000
化合物d10 2332 0000
化合物d11 3232 0000
对照 4444 4444
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002630010490000011
式Ⅰ中，R1为H或卤素。
2.如权利要求1所述的新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
Figure FDA0002630010490000012
3.一种如权利要求2所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，当所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物，记为化合物d1；
当所述新型有机化合物的结构如式Ⅲ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物，记为化合物d2；
所述化合物A的结构式如下所示：
Figure FDA0002630010490000021
4.如权利要求3所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，在所述化合物d1制备步骤中，将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
在所述化合物d2制备步骤中，将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2。
5.一种药物，其特征在于，由权利要求1所述新型有机化合物制备而成，其结构如式Ⅳ所示：
Figure FDA0002630010490000022
式Ⅳ中，R2为H、烷基、烷氧基、-CF3、卤素或硝基中的一种。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物的结构如式Ⅴ～式XIII所示，分别记为化合物d3～d11：
Figure FDA0002630010490000031
7.一种如权利要求6所述的药物的制备方法，其特征在于，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后将预设炔衍生物、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2加入溶液中并升温搅拌，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11中的一种；
所述化合物A的结构式如下所示：
Figure FDA0002630010490000041
8.如权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤中：将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺按照体积比1:1混合；接着将0.5mmol预设炔衍生物、0.05mmol碘化亚铜和0.05mmol PdCl2(PPh3)2加入溶液中，并于85摄氏度下搅拌12小时，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11中的一种。
9.如权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于，在化合物d3～d11制备步骤中，当所述药物分别为化合物d3-d11时，所述预设炔衍生物分别依次为化合物b2-b10：
Figure FDA0002630010490000051
10.如权利要求7所述的药物或其药学上可接受的盐在抑制金黄色葡萄球菌和流感病毒中的应用。
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