CN103570741B - 普拉格雷新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了普拉格雷的新晶型，此外，本发明还公开了其制备方法。本发明解决了普拉格雷不利于制药的问题。本发明的有益效果是，提供了多种普拉格雷新晶型，具有稳定性好，成药后溶出度好等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及抗血栓药物普拉格雷的新晶型及其制备方法。
背景技术
普拉格雷（prasugrel）的化学名为2-乙酰氧基-5-（a-环丙羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，结构式如式Ⅰ所示。普拉格雷是由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发的口服抗血小板药，
式Ⅰ。
普拉格雷是一种腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂，属于前体药物，在体内有效的转化成它的活性代谢物R-138727。R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性，并且迅速的、特异的、不可逆转的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体，抑制ADP调节血小板的活性和聚集，从而发挥抗血小板凝集的活性。临床研究证明，服用普拉格雷后综合风险低、疗效好。因此普拉格雷的良好前景倍受关注。
目前普拉格雷以盐酸盐的形式上市，三共株式会社申请的CN0185108.6的专利中保护了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐，称普拉格雷制成这两种盐后，具备良好地口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性低，易保存、稳定性好。
2010年4月08日上海医药工业研究院申请的CN201010141713.1披露了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐存在水溶性差的问题。于是发明了普拉格雷盐酸盐溶剂合物。其他发明人将目标转移在其他盐的发明上，如CN102342921、WO2011127300、WO2011016686、WO2011004392、GB2469883、WO2009130289公开了普拉格雷氢溴酸盐等盐，但是普拉格雷成盐步骤无疑会增加工业生产中产业成本。
一些发明人开始关注普拉格雷游离碱的成药性。现有技术中涉及普拉格雷游离碱的晶型的专利分别为CN200910170675.X、WO2009066326、WO2009062044、WO2011057592。
2009年8月26日，浙江华海药业股份有限公司申请的CN200910170675.X公开了普拉格雷的制备方法和重结晶方法，并给出其XRD图谱，其熔点为121.3~125.2℃。其重结晶方法以醇类溶剂进行重结晶。WO2009062044普拉格雷及其盐的制备方法，其中包括重结晶方法为：普拉格雷粗品用甲醇加热回流，搅拌30min，降温，过滤，用甲醇冲洗滤饼，烘干。上述两件专利对普拉格雷的结晶方法类似，比对其提供的XRD图谱，发现两件专利所报道的普拉格雷晶型为同一种晶型。该晶型的溶解性不理想，成药性差，不适合直接作为原料药。
专利WO2009066326公开了普拉格雷及其盐的制备方法，其中包括普拉格雷的重结晶方法及普拉格雷XRD图谱，其重结晶方法为将普拉格雷粗品用乙酸乙酯加热至60~65℃溶解，保持这个温度搅拌1h，加入环己烷再搅拌1h，冷却至0-5℃搅拌1h，过滤干燥。该专利公开的普拉格雷晶型的制备方法工艺较为繁琐，且所得晶型依旧与上述专利WO2009062044中晶型XRD图谱相同。
专利WO2011057592公开了普拉格雷及其盐的制备方法，其中重结晶方法为：将普拉格雷粗品用丙酮溶解，加入活性炭，过滤，滤饼用丙酮冲洗，滤液降温至-15~-10℃，加入水，搅拌2h，过滤。令人遗憾的是，专利涉及的晶型也与WO2009062044中公开的晶型一致。
对于药物的多晶型而言，药物的多晶型直接影响药品的理化性质（如熔点、溶解度、溶出度和稳定性等）及临床疗效（吸收性和药效性）。不同的多晶型可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于普拉格雷来说，目前存在的晶型无法达到良好地药用要求，因此其上市原料只为普拉格雷盐酸盐。在原料药的工业生产中应尽量选择路线较短的工艺路线，普拉格雷成盐步骤无疑增加了工业成本。因此研究开发新普拉格雷的新晶型，以提高其溶出度，提高生物利用度以提高药物质量，保证临床药效成为目前本领域技术人员所致力想解决的问题。
发明内容
为了解决现有的普拉格雷游离碱不适合成药的技术问题，本发明发明人经大量的研究，提供了三种稳定性好，溶解度高，溶出度高的普拉格雷新晶型及其制备方法。
本发明的目的是提供新的普拉格雷晶型物。
具体地说，本发明提供了一种新的普拉格雷M晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.6±0.2和20.1±0.2处有衍射峰。
进一步的，本发明所提供的新的普拉格雷M晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在16.4±0.2、17.3±0.2、30.9±0.2处有衍射峰。
更进一步的，本发明所提供的新的普拉格雷M晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在13.2±0.2、13.6±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、21.7±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2处有衍射峰。
本发明还提供了一种新的普拉格雷N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在19.5±0.2处有最强峰。
进一步的，本发明所提供的新的普拉格雷N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.9±0.2、11.4±0.2、14.6±0.2、15.6±0.2、31.5±0.2处有强衍射峰，所述强衍射峰的相对强度大于80%。
进一步的，本发明所提供的新的普拉格雷N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.9±0.2、11.4±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、31.5±0.2处有强衍射峰，所述强衍射峰的相对强度大于70%。
本发明还提供了一种新的普拉格雷P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在18.9±0.2处有最强峰。
进一步的，本发明所提供的新的普拉格雷P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在13.5±0.2、14.8±0.2、19.4±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2处有强衍射峰，所述强衍射峰的相对强度大于60%。
本发明的另一目的是提供新的普拉格雷晶型的制备方法。
具体的，本发明提供了所述普拉格雷M晶型的制备方法：
（1）将普拉格雷粗品加入到有机溶剂中；
（2）加热溶解；
（3）搅拌下缓慢降至室温，有白色固体析出；
（4）养晶0.5~4小时；
（5）过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明还提供了所述普拉格雷N晶型的制备方法：
（1）将普拉格雷粗品加入到有机溶剂A和石油醚的混合溶液中；
（2）加热溶解；
（3）静置缓慢降至室温，有白色固体析出；
（4）养晶0.5~3小时；
（5）过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂A选自丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲基异丁酮中的一种。
进一步的，普拉格雷N晶型的制备方法中所述的有机溶剂A与石油醚的体积比例为1:0.5~3。
本发明还提供了一种新的普拉格雷P晶型的制备方法：
（1）将普拉格雷粗品加入到有机溶剂中，溶解；
（2）将溶液倒入纯化水中；
（3）静置，有白色固体析出；
（4）养晶0.5~1.5小时；
（5）过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
本发明提供的新的普拉克雷晶型克服了现有技术中存在的问题，体现了如下有益技术效果：
1、本发明所提供的新的普拉格雷晶型与原有晶型相比，提高了药物的稳定性；
2、本发明提供的普拉格雷晶型的制备工艺简单，与上市的普拉格雷盐酸盐相比，减少了成盐步骤，降低工业成本，缩短了生产路线；
3、本发明采用所提供的普拉格雷新晶型制备的片剂与上市的盐酸普拉格雷片剂相比溶出度相当。
附图说明
附图1 为采用实施例1制备的普拉格雷M晶型的XRD图谱。
附图2为采用实施例3制备的普拉格雷N晶型的XRD图谱。
附图3为采用实施例5制备的普拉格雷P晶型的XRD图谱。
附图4 普拉格雷片剂溶出曲线。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1 普拉格雷M晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到6ml 1,4-二氧六环中，加热到30度溶解，搅拌条件下缓慢降温至室温，有白色固体析出，继续搅拌2小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.71克，收率85.5%。
实施例2 普拉格雷M晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到6ml 四氢呋喃中，加热到30度溶解，搅拌条件下缓慢降温至室温，有白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.58克，收率79.0%。
实施例3 普拉格雷N晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到10ml 丁酮：石油醚=1:2的混合溶剂中，加热到80度溶解，静置缓慢降温至室温，有白色固体析出，养晶2小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.66克，收率83.1%。
实施例4 普拉格雷N晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到10ml 乙酸乙酯：石油醚=1:0.5的混合溶剂中，加热到80度溶解，静置缓慢降温至室温，有白色固体析出，养晶2小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.57克，收率78.5%。
实施例5 普拉格雷P晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到20ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌，室温下溶解澄清，将溶液倒入100ml纯化水中，有白色固体析出，养晶1小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.64克，收率82.0%。
实施例6 普拉格雷P晶型的制备
将普拉格雷粗品2克加入到20ml 乙醇中，搅拌，室温下溶解澄清，将溶液倒入100ml纯化水中，有白色固体析出，养晶0.5小时，过滤，得到白色晶体，真空烘干，得产品1.52克，收率76.0%。
对比例1
依照CN200910170675.X中实施例8的制备方法，氮气保护下，用异丙醇对2g普拉格雷进行重结晶，室温反应12个小时，结晶析出固体，得类白色固体0.63g，收率为31.5%。
对比例2
依照WO2009066326中普拉格雷的制备方法，将2g普拉格雷粗品用乙酸乙酯加热至60-65℃溶解，保持这个温度搅拌1h，加入环己烷再搅拌1h，冷却至0-5℃搅拌1h，过滤干燥。得淡黄色晶体。
对比例3
专利WO2011057592公开了普拉格雷及其盐的制备方法，其中重结晶方法为：将普拉格雷粗品用丙酮溶解，加入活性炭，过滤，滤饼用丙酮冲洗，滤液降温至-15~-10℃，加入水，搅拌2h，过滤。
实施例7 稳定性试验
1、光照试验
将普拉格雷M、N、P晶型、对比例1-3的普拉格雷晶型、原研单位普拉格雷盐酸盐的晶型原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，于10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表1，
表1 光照试验（4500±500Lx）
注：温度变化23~26℃；相对湿度变化56~63%。
2、高温试验
将普拉格雷M、N、P晶型、对比例1-3的普拉格雷晶型、普拉格雷盐酸盐的晶型原料分别放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，于10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2，
表2 高温试验（60℃）
注：相对湿度变化54%-62%。
3、高湿试验
将普拉格雷M、N、P晶型、对比例1-3的普拉格雷晶型、普拉格雷盐酸盐的晶型原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度92.5±5%的恒温恒湿培养箱中，于10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3，
表3 高湿试验（92.5±5%）
注：温度变化23-26℃。
4、加速试验
将普拉格雷M、N、P晶型、对比例1-3的普拉格雷晶型、普拉格雷盐酸盐的晶型原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5%的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1,2,3个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表4，
表4 加速试验（40℃，相对湿度75%）
实验结果表明，在稳定性试验中，本发明提供的普拉格雷M、N、P晶型的检测结果，均优于现有技术中普拉格雷的晶型与市售的盐酸普拉格雷。本发明提供的普拉格雷晶型具备较好的稳定性。
实施例8
普拉格雷片剂的制备方法
处方（规格5mg，100片）
将普拉格雷与十二烷基硫酸钠预先混合，然后再与甘露醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，干法制成颗粒。向颗粒中外加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混匀后压制成125-250mg重的片剂。然后将制得的片剂进行薄膜包衣。
将普拉格雷M、N、P晶型、对比例1-3的普拉格雷晶型按上述方法制备成片剂100片。考察片剂外观及含量，结果见表5，
表5 产品成片性质比较
结论：由上述结果可知，本发明所得到的普拉格雷晶型M、N、P在制备成药品后，外观合格，含量均匀度符合要求，明显优于对比例1~3晶型所制备的片剂。
实施例9
将实施例1、实施例3、实施例5、对比例1~3所制得的片剂与市售盐酸普拉格雷进行溶出度实验，结果见表6，
表6 溶出度检测结果
结论：本发明所提供的普拉格雷的M、N、P晶型所制备的片剂，与现有晶型所制备的片剂相比，有较好的溶出度。与市售的盐酸普拉格雷片剂溶出效果相当。
Claims (7)
1.一种普拉格雷M晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.6±0.2、13.2±0.2、13.6±0.2、16.4±0.2、17.3±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.5±0.2、20.0±0.2、20.1±0.2、21.7±0.2、23.7±0.2、24.2±0.2、24.4±0.2、30.9±0.2处有衍射峰。
2.一种普拉格雷N晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在7.9±0.2、11.4±0.2、14.6±0.2、14.9±0.2、15.6±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、21.6±0.2、31.5±0.2处有强衍射峰，所述强衍射峰的相对强度大于70％。
3.一种普拉格雷P晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在13.5±0.2、14.8±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、21.5±0.2、23.5±0.2、24.4±0.2处有强衍射峰，所述强衍射峰的相对强度大于60％。
4.如权利要求1所述的普拉格雷M晶型的制备方法：
(1)将普拉格雷粗品加入到有机溶剂中；
(2)加热溶解；
(3)搅拌下缓慢降至室温，有白色固体析出；
(4)养晶0.5～4小时；
(5)过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的普拉格雷N晶型的制备方法：
(1)将普拉格雷粗品加入到有机溶剂A和石油醚的混合溶液中；
(2)加热溶解；
(3)静置缓慢降至室温，有白色固体析出；
(4)养晶0.5～3小时；
(5)过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂A为丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲基异丁酮中的一种。
6.如权利要求5所述的普拉格雷N晶型的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂A和石油醚的体积比例为1:0.5～3。
7.如权利要求3所述的普拉格雷P晶型的制备方法：
(1)将普拉格雷粗品加入到有机溶剂中，溶解；
(2)将溶液倒入纯化水中；
(3)静置，有白色固体析出；
(4)养晶0.5～1.5小时；
(5)过滤，得白色晶体，真空干燥；
其中，所述的有机溶剂选自乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
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