CN103550671A - 珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用 - Google Patents
珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。珍龙醒脑制剂传统用于急性脑梗塞、颈动脉粥样硬化斑块、中风后遗症等的治疗。本发明通过药理实验和临床观察证明，珍龙醒脑药物组合物，包括珍龙醒脑胶囊和改进工艺制备的珍龙醒脑药物组合物，对于DPN病患神经系统的症状有明显改善，可显著提高神经传导速度，改善多种生化指标，可用于DPN的治疗和预防。
Description
技术领域
本发明涉及一种珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，属于医药领域。
背景技术
珍龙醒脑胶囊收载于中成药地方标准上升国家药品标准部分（内科脑系经络肢体分册），标准编号：WS-10708(ZD-0708)-2002。珍龙醒脑胶囊由珍珠、天竺黄、西红花、丁香、肉豆蔻、豆蔻、草果、檀香、紫檀香、沉香、诃子、毛诃子、余甘子、木香、肉桂、荜茇、螃蟹、金礞石、香旱芹等29味药材制成，具有开窍醒神，清热通络的功效，用于痰瘀阻络所致的中风，语言蹇涩，半身不遂，口眼歪斜。经多年临床验证，疗效显著。
糖尿病神经病变(DPN)是糖尿病较为常见的慢性并发症之一，数据显示超过90%的糖尿病患者可罹患糖尿病神经病变，出现手脚麻木、疼痛，浅感觉障碍及腱反射减弱等临床症状及体征。糖尿病性神经病变的治疗仍较为棘手，迄今尚无安全有效的治疗方法。目前，利用传统医药尝试对DPN的治疗，取得了一定的临床效果。糖尿病属中医消渴病范畴，DPN与消渴病引起的“痹证”、“痿证”相吻合。
发明内容
在综合多项治疗DPN理论的基础上，本发明提供了珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。
珍龙醒脑胶囊通过改善微循环和血液流变学、提高NCV（神经传导速度）、提高SS（生长抑素）调节INS（胰岛素）和GH（生长激素）等作用，达到治疗目的。
本发明的目的在于提供珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用。
本发明所述的珍龙醒脑药物组合物，是将其29味配方药材粉碎或按照原料药配方制备活性成分后制成的药学制剂。
本发明所述珍龙醒脑药物组合物，是指WS-10708(ZD-0708)-2002规定的珍龙醒脑胶囊。
本发明所述珍龙醒脑药物组合物，尤其是指下述工艺制备的珍龙醒脑药物组合物及其制成的片剂、胶囊剂、颗粒剂或滴丸；
处方：珍珠17.3重量份、天竺黄2.2重量份、西红花8.7重量份、丁香9.7重量份、肉豆蔻8.7重量份、豆蔻8.7重量份、草果6.5重量份、檀香8.7重量份、紫檀香21.6重量份、沉香17.3重量份、诃子28.1重量份、毛诃子17.3重量份、余甘子21.6重量份、木香21.6重量份、肉桂17.3重量份、荜苃8.7重量份、螃蟹10.8重量份、金礞石8.7重量份、香旱芹5.4重量份、人工牛黄2.2重量份、麝香2.2重量份、广枣6.5重量份、烈香杜鹃6.5重量份、塞北紫堇13.0重量份、短穗兔耳草43.3重量份、铁粉（制）4.3重量份、冬葵果17.3重量份、甘草13.0重量份、黑种草子5.4重量份；
将西红花、人工牛黄、麝香混匀研磨成细粉待用，其余26味药材用90%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药材重量的20倍体积，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A在35℃回收乙醇，浓缩，干燥，得提取物A；
将药渣A用50%乙醇为溶剂，在60℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣重量的14倍体积，滤过，得提取液B和药渣B，提取液B回收乙醇，浓缩干燥，得提取物B；
将药渣B加水回流提取，提取次数为2次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为药渣重量的12倍体积，滤过，提取液浓缩干燥，得提取物C；
将西红花、人工牛黄、麝香细粉与提取物A、提取物B、提取物C混匀，即得珍龙醒脑药物组合物。
本发明所述的“份”均指重量比例份数，重量/体积的单位关系为g/ml或kg/L。
本发明的有益效果：
在珍龙醒脑药物组合物应用治疗领域，人们熟知其对于急性脑梗塞、颈动脉粥样硬化斑块、中风后遗症等的治疗，疗效显著，临床应用广泛。
本发明克服了上述应用方面的技术偏见，通过药理实验和临床观察发现，珍龙醒脑胶囊对于DPN病患神经系统的症状有明显改善，可显著提高神经传导速度，改善多种生化指标，可用于DPN的治疗和预防。
具体实施方式
以下用具体实验例和实施例对本发明作进一步说明，但不限于本发明。
实验例1、珍龙醒脑药物组合物活性成分的制备
处方：珍珠17.3g、天竺黄2.2g、西红花8.7g、丁香9.7g、肉豆蔻8.7g、豆蔻8.7g、草果6.5g、檀香8.7g、紫檀香21.6g、沉香17.3g、诃子28.1g、毛诃子17.3g、余甘子21.6g、木香21.6g、肉桂17.3g、荜苃8.7g、螃蟹10.8g、金礞石8.7g、香旱芹5.4g、人工牛黄2.2g、麝香2.2g、广枣6.5g、烈香杜鹃6.5g、塞北紫堇13.0g、短穗兔耳草43.3g、铁粉（制）4.3g、冬葵果17.3g、甘草13.0g、黑种草子5.4g；
将西红花、人工牛黄、麝香混匀研磨成细粉待用，其余26味药材用90%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药材重量的20倍体积，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A在35℃回收乙醇，浓缩，干燥，得提取物A；
将药渣A用50%乙醇为溶剂，在60℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣重量的14倍体积，滤过，得提取液B和药渣B，提取液B回收乙醇，浓缩干燥，得提取物B；
将药渣B加水回流提取，提取次数为2次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为药渣重量的12倍体积，滤过，提取液浓缩干燥，得提取物C；
将西红花、人工牛黄、麝香细粉与提取物A、提取物B、提取物C混匀，即得珍龙醒脑药物组合物的活性成分。
上述珍龙醒脑药物组合物活性成分，加入药剂学允许的各种辅料，制备成片剂500片，每片相当于0.6g药材饮片，服用剂量为一次1片，一日1～2次。
上述珍龙醒脑药物组合物活性成分，加入药剂学允许的各种辅料，制备成胶囊500粒，每粒相当于0.6g药材饮片，服用剂量为一次1粒，一日1～2次。
上述珍龙醒脑药物组合物活性成分，加入药剂学允许的各种辅料，制备成颗粒1000g，每袋2g，相当于0.6g药材饮片，服用剂量为一次1袋，一日1～2次。
上述珍龙醒脑药物组合物活性成分，加入药剂学允许的各种辅料，制备成滴丸500粒，每粒相当于0.6g药材饮片，服用剂量为一次1粒，一日1～2次。
实验例2、治疗DPN药理实验
1、药品和仪器：链脲霉素（STZ）美国Sigma化学公司产品；珍龙醒脑胶囊（青海金诃藏药股份有限公司，批号20120806）；珍龙醒脑药物组合物（实施例1方法制备，批号：20121219），IL-B电刺激器，SR46型二线示波器（上海无线电二十一厂）。
2、造模方法：用Wistar雄性大鼠，体重250-300g，10周龄左右。用0.1mol/L柠檬酸缓冲液(pH=4.4)将STZ溶液用0.1mol/L无菌枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液新鲜配制成2%溶液，大鼠禁食10h，按45mg/kg尾静脉注射，给药后7d测定空腹血糖（FBG）,测得空腹血糖15mmol/L以上者为DPN大鼠。
3、分组：将大鼠随机分成4组，每组15只：对照组、模型组、珍龙醒脑胶囊组（以下简称“原制剂组”）、珍龙醒脑药物组合物组（以下简称“新工艺组”）。原制剂组每日灌服珍龙醒脑胶囊内容物2ml（0.07g药材/ml药液），新工艺组每日灌服2ml（0.035g药物组合物/ml药液），对照组及模型组每日灌服2ml自来水，治疗8周，测神经传导速度后处死，腹主动脉取血，测各项指标。
4、血糖、INS、GH、SS的测定：血糖测定采用葡萄糖氧化酶法。血清INS、GH、SS测定采用放免分析法。INS、GH试剂盒由上海生物制品研究所提供，SS试剂盒由北京海科锐生物技术中心提供。
5、NCV的测定：在盐酸氯胺酮（100mg/kg）麻醉下，用两根针灸针分别刺入股骨颈的上下两侧作为坐骨神经上端的刺激电极，无关电极置于大鼠臀部，IL-B电刺激器的刺激参数为：方波脉冲，超强刺激，频率1HZ。在大鼠的外踝上1cm处向内上方刺入腓肠肌肌腹一同心圆电极，心记录电刺激诱发的腓肠肌动作电位，并用SR46型二线示波器观察波形情况，调试仪器，波形稳定后将信号输入微机，用上海医科大学生理教研室研制的SMUP电生理分析软件系统中的AVERAGE程度进行记录、测量、打印。根据刺激坐骨神经两点诱发腓肠肌动作电位的M波潜伏期的差值（L）及两刺激点间的距离（D），计算出NCV，NCV=D/L。
6、实验结果
（1）对DPN大鼠NCV的影响
表1对DPN大鼠NCV的影响
| 组别 | 大鼠（只） | NCV（M/S）左 | NCV（M/S）右 |
| 对照组 | 15 | 80.049±2.3303 | 79.141±3.0892 |
| 模型组 | 15 | 50.567±2.9361### | 51.689±2.8455### |
| 原制剂组 | 15 | 68.522±2.9793*** | 67.948±4.0112*** |
| 新工艺组 | 15 | 72.256±4.3479***△ | 72.552±4.0589***△△ |
注：与对照组比较###p<0.001；与模型组比较，***p<0.001；与原制剂组比较，△p<0.05，△ △p<0.01。
从表1中可见，模型组NCV较对照组左、右侧均极显著降低，造模成功；原制剂组和新工艺组可以极显著提高DPN大鼠NCV，提示：珍龙醒脑药物组合物对DPN大鼠的NCV有极显著的纠正作用，且新工艺组比原制剂组效果更好（p<0.05）。
（2）对DPN大鼠FBG（空腹血糖）、INS、GH、SS含量的影响
表2对DPN大鼠FBG、INS、GH、SS含量的影响
| 组别 | FBG(mmol/L) | INS(μU/ml) | GH(ng/ml) | SS(pg/ml) |
| 对照组 | 5.173±0.0931 | 20.494±0.9949 | 0.869±0.0913 | 54.776±1.6813 |
| 模型组 | 20.910±0.8946### | 6.127±0.4919### | 1.416±1.1171### | 36.610±1.6230### |
| 原制剂组 | 16.983±1.6287*** | 12.607±0.8027*** | 1.279±0.0959** | 39.961±1.8964*** |
| 新工艺组 | 15.753±1.0199***△ | 13.736±1.5484***△△ | 1.187±0.0944***△△ | 41.795±2.3508***△△ |
注：与对照组比较###p<0.001；与模型组比较，**p<0.01，***p<0.001；与原制剂组比较，△p<0.05，△△p<0.01。
从表2可见，与对照组相比，原制剂组和新工艺组均可明显降低DPN大鼠血清FBG含量（P<0.001），显著升高DN模型大鼠血清中的INS和SS含量（p<0.001），显著降低GH含量（p<0.01），尤以新工艺组效果更好，与原制剂组比较具有统计学意义（p<0.05）。
7、结论
经珍龙醒脑药物组合物（包括原制剂）治疗后的DPN大鼠，在空腹血糖极显著下降（p<0.001）的同时，神经传导速度、胰岛素水平、生长抑素含量均显著提高（p<0.01），生长激素含量则显著降低（p<0.01），尤以新工艺组作用更为显著（p<0.001），与原制剂组比较具有统计学意义（p<0.05）。
实验例3、
1.临床资料
102例DPN患者随机分为治疗A组34例，其中男16例，女18例；年龄29～67岁，病程2年～8年；治疗B组34例，其中男17例，女17例；年龄27～65岁，病程3年～9年。对照组34例，男15例，女19例；年龄26～68岁，病程0.5年～7年。治疗A组2例、治疗B组1例、对照组2例在治疗期间失访。
2.诊断标准
2.1西医诊断标准：①符合ADA的糖尿病诊断标准(1997年)；②四肢(至少在双下肢)有持续性疼痛和/或感觉异常；③双侧或一侧踝反射减弱；④振动觉减弱(内踝弱于胫骨内侧)；⑤主侧(以利手侧算)神经传导速度减低；⑥除外其他因素引起的周围神经病变。
2.2中医辨证标准：按照中国中医药学会糖尿病(消渴病)专业委员会制定的辨证标准，证属气阴两虚、络脉痹阻者（具备气虚、阴虚、血瘀辨证标准者即为气阴两虚、络脉痹阻证)。
2.3纳入病例标准：凡诊断为糖尿病性周围神经病变，中医辨证符合气阴两虚、络脉痹阻，年龄在25～75岁之间者，可纳入试验病例。
2.4排除病例标准：①年龄在25岁以下或75岁以上的患者；②妊娠期或哺乳期妇女；③合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者；④严重的肝肾损害或心脑血管疾病者。
2.5剔除病例标准：①试验开始后发现受试者不符合病例纳入标准，即本不应当进行随机化；②受试者依从性差，未曾使用试验用药；③合用其他治疗糖尿病性周围神经病变药物者；④出现其他情况不能继续服药者。
3治疗方法
3.1调整阶段：1个月，所有受试者通过饮食控制，适当运动，选用口服降糖药或胰岛素，血糖控制在空腹血糖(FBG)＜8.0mmol/L，餐后血糖(PBG)＜10.0mmol/L，糖化血红蛋(HbA1C)＜8.0％，并根据患者具体情况选用适当药物，使血压(Bp)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)控制在正常的范围内。
3.2治疗阶段：维持原基础治疗，并根据患者的血糖、血压、血脂情况调整治疗药物，使FBG、PBG、HbA1C、Bp、TG、TC控制在规定的范围内。受试者按顺序随机分为治疗A组、治疗B组和对照组，治疗A组给予本发明实施例1制备的片剂，口服，1片/次，2次/d；对照组服用盐酸二甲双胍片(上海信谊药厂有限公司批号：120523)，1片/次，2次/d。治疗B组服用本发明实施例1制备片剂的基础上，同时加服对照组的盐酸二甲双胍片。
3.3疗程：3个月。
4观察指标：
4.1临床症状：①临床症状：按无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)四级计分；
4.2神经传电图检测仪，查主侧正中神经、胫神经的感觉神经传导速度(SCV)和运动神经传导速度(MCV)及H-反射，分别于治疗前后各检查1次；
4.3血液流变学：采用上海医科大学研制的血液流变学测定仪测定：血糖采用德国宝灵曼公司血糖仪。
4.4微循环积分：采用全自动微循环分析检测仪，查主侧下肢拇指的甲皱微循环，分别于治疗前后各检查1次。
4.5安全性指标：血常规、肝功能、肾功能；记录用药期间的不良反应。
5疗效判定标准：症状积分评定采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)÷(治疗前积分)×100％。①完全缓解：症状消失，神经传导速度恢复正常；②显效：症状明显好转，症状总积分减少≥70％，神经传导速度提高≥10％；③有效：症状好转，症状总积分减少≥30％，神经传导速度提高≥5％；④无效：未达到以上标准者。
6统计学处理：计量资料采用t检验。
7结果
7.1对DPN的总体疗效：见表3
表3对DPN的总体治疗情况
与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
由表3可见，珍龙醒脑片对DPN总有效率62.5％，珍龙醒脑片配合二甲双胍联合使用，疗效明显优于两种药物单用，与对照组比较P＜0.01。
7.2对神经系统症状的改善：见表4
表4对神经系统症状的改善
由表4可见，治疗A组、治疗B组和对照组对DPN病人的神经系统症状均有改善作用，且治疗B组（联合用药）在对手脚麻木、手脚疼痛、肢端不温、感觉异常、疲乏无力等方面的改善优于对照组。
7.3对神经传导速度的影响：见表5
表5对神经传导速度的影响
注：与治疗前相比*p＜0.05，**p＜0.01；与对照组相比#p＜0.05，##p＜0.01
由表5可见，与治疗前相比，珍龙醒脑片、二甲双胍片及联合用药均可改善DPN病人的神经传导速度，部分指标具有统计学意义（p＜0.05），尤以治疗B组（联合用药组）改善效果更为显著，效果明显优于各单独用药组。
7.4对血液流变学和微循环的影响：见表6、7
表6对血液流变学的影响（X±s）
注：与治疗前相比*p<0.05，**p<0.01；与对照组相比#p<0.05，##p<0.01。
由表6可见，与治疗前相比，珍龙醒脑片、二甲双胍片及联合用药均可改善DPN病人的全血黏度、血浆黏度、红细胞压积，部分指标具有统计学意义（p＜0.05），治疗B组（联合用药组）改善效果更为显著，效果明显优于各单独用药组。
表7对微循环积分的影响
| 组别 | 治疗A组（n=32） | 治疗B组（n=32） | 对照组（n=32） |
| 治疗前 | 6.97±0.535 | 6.88±0.356 | 6.91±0.161 |
| 治疗后 | 3.43±0.249**## | 3.10±0.451**## | 5.43±0.359 |
注：与治疗前相比*P<0.05，**P<0.01；与对照组相比#P<0.05，##P<0.01。
由表7可见，治疗后三组微循环积分均极显著下降（P<0.01），尤以治疗B组（联合用药组）改善效果更为显著，效果明显优于各单独用药组。
7.5不良反应
病人在治疗前后检查了血常规及肝、肾功能，均在正常范围内。治疗过程中，两组病人均未出现不良反应。
以下实施例均能达到所述疗效。
实施例1、珍龙醒脑片，每片相当于0.6g药材饮片，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1片。
实施例2、珍龙醒脑糖衣片，每片相当于0.6g药材饮片，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1片。
实施例3、珍龙醒脑薄膜衣片，每片相当于0.6g药材饮片，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1片。
实施例4、珍龙醒脑胶囊，每粒相当于0.6g药材饮片，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1粒。
实施例5、珍龙醒脑胶囊，每粒相当于0.3g药材饮片，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次2粒。
实施例6、珍龙醒脑颗粒，每袋2g，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1袋。
实施例7、珍龙醒脑滴丸，每粒重0.25g，用于糖尿病性周围病变，服用剂量：每日1-2次，每次1粒。
Claims (4)
1.珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，其特征在于，所述的珍龙醒脑药物组合物的原料药重量份组成如下：珍珠17.3份、天竺黄2.2份、西红花8.7份、丁香9.7份、肉豆蔻8.7份、豆蔻8.7份、草果6.5份、檀香8.7份、紫檀香21.6份、沉香17.3份、诃子28.1份、毛诃子17.3份、余甘子21.6份、木香21.6份、肉桂17.3份、荜苃8.7份、螃蟹10.8份、金礞石8.7份、香旱芹5.4份、人工牛黄2.2份、麝香2.2份、广枣6.5份、烈香杜鹃6.5份、塞北紫堇13.0份、短穗兔耳草43.3份、铁粉（制）4.3份、冬葵果17.3份、甘草13.0份、黑种草子5.4份。
2.根据权利要求1所述的珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，其特征在于，所述的珍龙醒脑药物组合物是由原料药经粉碎后制成的片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸制剂。
3.根据权利要求1所述的珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，其特征在于，所述的珍龙醒脑药物组合物是按照原料药配方制备活性成分，再加入药剂学允许的各种辅料，制成药剂学上的片剂、颗粒剂、胶囊剂或滴丸制剂。
4.根据权利要求3所述的珍龙醒脑药物组合物在制备治疗糖尿病周围神经病变药物中的应用，其特征在于，所述的按照原料药配方制备活性成分，其步骤如下：
a.将西红花、人工牛黄、麝香混匀研磨成细粉待用，其余26味药材用90%乙醇作为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药材重量的20倍体积，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A在35℃回收乙醇，浓缩，干燥，得提取物A；
b.将药渣A用50%乙醇为溶剂，在60℃温浸提取，提取次数为3次，每次提取时间为3小时，每次溶剂用量为药渣重量的14倍体积，滤过，得提取液B和药渣B，提取液B回收乙醇，浓缩干燥，得提取物B；
c.将药渣B加水回流提取，提取次数为2次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为药渣重量的12倍体积，滤过，提取液浓缩干燥，得提取物C；
d.将西红花、人工牛黄、麝香细粉与提取物A、提取物B、提取物C混匀，即得；
所述的重量/体积单位关系为g/ml或kg/L。
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