CN103534245A - [(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯的制备方法和该方法中的中间体 - Google Patents
[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯的制备方法和该方法中的中间体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备[(3AS,4R,6S,6AR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法、所述方法的产品及其用途。
Description
发明领域
本发明涉及制备药物（例如替卡格雷（Ticagrelor））合成中有用的中间体，[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法、所述方法的产物、以及其用途。
发明背景
在Tetrahedron1997,53,3347中描述了化合物(II)和(III)的合成。
在WO99/05142、TetrahedronLett.,2000,41,9537和Synth.Commun.2001,31,2849中描述了化合物(IV)的游离胺或盐酸盐的合成。在WO2009/064249中描述了非对映异构纯的化合物(IV)的二苯甲酰-L-酒石酸盐的合成。
在WO00/34283和WO01/92263中描述了[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的合成。
发明详述
本发明涉及制备[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法，
其包括如下步骤：
(a)将式(III)的化合物与对映异构纯的受保护的氨基酸混合以形成非对映异构盐，
(b)将所述盐结晶以获得式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐,
(c)用酸处理式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐，和
(d)将得自c)的产品在合适的碱（例如碳酸钾）存在下与氯甲酸苄基酯反应。
根据本发明的方法，对于[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的大规模生产特别有用，其提供例如较高的产率、较少的量（或不包括）该方法中的化合物、较好的量的生存力、较短的生产时间，其是更稳健的方法，可能回收在拆分中使用的手性的受保护的氨基酸以及溶剂。
制备[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄基酯(VI)的方法可从式(III)的化合物开始，所述式(III)的化合物可由本领域已知的方法制备。然后将式(III)的化合物通过用对映异构纯的受保护的氨基酸将非对映异构纯盐结晶来拆分以获得对应的非对映异构纯的式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐。首先用酸处理式(IV)的化合物的氨基酸盐，并且随后在合适的碱（例如碳酸钾）存在下与氯甲酸苄基酯反应以获得(VI)。
可选地，制备[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法可从式(I)的化合物开始，所述式(I)的化合物可通过本领域已知的或如实施例中描述的方法制备。如本领域已知地或如实施例中描述地将化合物(I)转化为化合物(III)。随后，将式(III)的化合物通过用对映异构纯的受保护的氨基酸将非对映异构纯受保护的氨基酸盐结晶来拆分以获得对应的式(IV)的化合物的非对映异构纯的盐。首先用酸处理式(IV)的化合物的氨基酸盐，并且随后在合适的碱（例如碳酸钾）存在下与氯甲酸苄基酯反应以获得(VI)。
下图阐明经由(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸盐(Va)或经由(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)制备[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法:
本发明的一个实施方式是制备式(IV)的化合物的受保护的氨基酸的方法。本发明的另一实施方式是受保护的氨基酸和式(IV)的化合物之间的1:1盐。本发明的仍另一实施方式是L-Boc-苯丙氨酸和式(IV)的化合物之间的1:1盐。所述盐也可命名为N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸-(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(1:1)或(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸盐(Va)。本发明的仍另一实施方式是L-Boc-亮氨酸和式(IV)的化合物之间的1:1盐。所述盐也可命名为N-(叔丁氧羰基)-L-亮氨酸-(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(1:1)或(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)。
在本发明的一个实施方式中，对映异构纯的受保护的氨基酸的保护基选自Boc、Cbz或Bz。在本发明进一步的实施方式中，适用于拆分步骤的对映异构纯的受保护的氨基酸选自L-Boc-苯丙氨酸、L-Boc-亮氨酸、Cbz-L-丙氨酸、Bz-L-丙氨酸、Cbz-L-苯丙氨酸、Boc-L-丙氨酸、Cbz-L-酪氨酸或Boc-L-酪氨酸。在本发明进一步的实施方式中，对映异构纯的受保护的氨基酸选自相反的(D)对映异构体。在本发明的仍另一实施方式中，对映异构纯的受保护的氨基酸是L-Boc-苯丙氨酸。在本发明的仍另一实施方式中，对映异构纯的受保护的氨基酸是L-Boc-亮氨酸。
在本发明的一个实施方式中，在生产式(IV)的化合物的非对映异构纯的盐的拆分步骤中有用的溶剂可选自脂肪醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇)、脂肪酸酯(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯)、脂肪酮(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK)或甲基异丁基酮(MIBK))、芳香族溶剂(例如甲苯或二甲苯)及其混合物。在本发明进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂选自脂肪醇、芳香族溶剂及其混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是异丙醇和芳香族溶剂的混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是异丙醇。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是脂肪酮和芳香族溶剂的混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是MIBK和芳香族溶剂的混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是MIBK。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是甲基乙基酮和芳香族溶剂的混合物。在本发明仍进一步的实施方式中，步骤(a)中的溶剂是MEK。
在本发明的一个实施方式中，用相对化合物(III)为0.55至1.4当量的对映异构纯的受保护的氨基酸进行用对映异构纯的受保护的氨基酸的拆分。在本发明的另一实施方式中，用相对化合物(III)为0.5至0.8当量的对映异构纯的受保护的氨基酸进行用对映异构纯的受保护的氨基酸的拆分。在本发明的仍另一实施方式中，用相对化合物(III)为0.55当量的对映异构纯的受保护的氨基酸进行用对映异构纯的受保护的氨基酸的拆分。
在本发明的一个实施方式中，步骤c)中的酸选自硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠或有机酸（例如草酸、苹果酸、马来酸或柠檬酸）。在本发明进一步的实施方式中，步骤c)中的酸是盐酸或草酸。
在本发明的一个实施方式中，提供式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐,
在本发明的一个实施方式中，提供化合物(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸盐(Va),
在本发明的进一步的实施方式中，提供化合物(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb),
在本发明的一个实施方式中，产生式(IV)的化合物的非对映异构纯的盐的拆分步骤初始在0℃至溶剂的沸点的温度进行，以完全溶解所述成分或所形成的非对映异构盐。在本发明的一个实施方式中，当所述成分完全溶解时，将溶液的温度调节到从-50℃至+50℃的温度以获得化合物(IV)的结晶盐。在本发明进一步的实施方式中，当所述成分完全溶解时，将溶液的温度调节到从-20℃至+20℃的温度以获得化合物(IV)的结晶盐。其后可将所述盐从与上述使用的溶剂相似的或不同的溶剂中再结晶以提高光学和化学纯度。
本发明进一步的实施方式是式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐在制备替卡格雷{1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基硫代)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇中的用途。
术语“非对映异构纯的盐”定义为对映异构纯的阳离子(例如本发明中胺(IV)的单阳离子)和对映异构纯的阴离子(本发明中受保护的氨基酸单阴离子)之间形成的盐。
缩写
Boc 叔丁氧羰基
Bz 苯甲酰基
Cbz 羧基苄基
MEK 甲基乙基酮
MIBK 甲基异丁基酮
实施例
实施例1.2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸苄基酯(I)
在25℃将环已酮肟(20.04g,171.8mmol)和甲基叔丁基醚(110mL)加入反应器中并在N2(气)中搅拌。将溶液冷却至-10℃并在15分钟期间内加入Cl2(气)直至获得深蓝色澄清溶液。应用真空从反应混合物中去除残余的Cl2和可能存在的HCl。将温度设置在-2℃，并在30分钟期间内将Na2CO3(11.03g,103mmol)在水(90mL)中的溶液缓慢加入。在15℃分离相并将有机相转移至Na2CO3(19.3g,180.3mmol)在水(126mL)中的溶液中。加入氯甲酸苄基酯(32.3g,179.87mmol)，并搅拌该反应混合物10分钟，而后加入环戊二烯(25.2g,362.16mmol)，并搅拌反应混合物3小时。施用真空并将残余的环戊二烯去除。分离相，并如下述将含有标题产物的有机相直接进一步用于实施例2中。
实施例2.5,6-二羟基-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄基酯(II)
将来自实施例1的有机相加到异丙醇(24mL)和水(62mL)中。在25℃将高锰酸钠(10%(水溶液),215.8mL)用注射器在4小时期间内缓慢加入。在25分钟期间内加入SO2(36.13g)。将该米色浆液过滤，用甲基叔丁基醚清洗滤层，然后分离相并用甲基叔丁基醚萃取水相。向水相中加入氯化钠，进一步用甲苯萃取所述水相。蒸发组合的有机相以获得标题化合物。
使用Tetrahedron,1997,53,3347中描述的方法将5,6-二羟基-2-氧杂-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄基酯转化为(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(III)。
实施例3.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)
将N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(4.1g,99%,15.2mmol)、(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(2.6g,96%,14.5mmol)、甲苯(1.5mL)和异丙醇(19.5mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至63℃，得到澄清溶液。冷却该溶液并在53℃开始结晶。将该浆液进一步冷却至0℃并在该温度搅拌60分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用冷的异丙醇(17.5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到2.73g的量。通过滴定测定为99.7%，和通过LCee为98.8%。产率是42.7%。
实施例4.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(80.0g,96%,443.4mmol)、甲苯(46.9mL)和异丙醇(500mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至31℃，此时与异丙醇(99mL)一起加入N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(124.8g,99%,465.5mmol)。进一步将该混合物加热至66℃，这时得到澄清溶液。冷却该溶液并在55℃开始结晶。进一步将该浆液冷却至周围温度并过夜搅拌。第二天将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌120分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用冷的异丙醇(500mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到85.8g的量。通过滴定测定为99.0%，和通过LCee为99.2%。产率是43.3%。
实施例5.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，可选的方法
将回收自含有约14%w/w的9:1比率的(3aR,4S,6R,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐和(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐混合物和约1%w/w的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的异丙醇溶液的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的异丙醇溶液(10.0g,23%,8.7mmol)、(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(1.5g,96%,8.3mmol)、甲苯(0.9mL,8.3mmol)和异丙醇(1.6mL)在小烧瓶中混合并搅拌加热。在67℃获得澄清的溶液。将溶液冷却至50℃，此时发生结晶。进一步将该浆液冷却至周围温度并过夜搅拌。第二天将该浆液冷却至0℃并搅拌120分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用冷的异丙醇(12mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到1.59g的量。通过滴定测定为99.1%，和通过LCee为99.0%。产率是43.3%。
实施例6.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va),用0.85当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5,21g,96%,28.9mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(6.58g,24.54mmol)甲苯(1mL)和异丙醇(27.5mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至68℃，这时得到澄清溶液。冷却该溶液并在53℃开始结晶。将该浆液进一步冷却至环境温度并过夜搅拌。第二天将浆液冷却至0℃，并在该温度搅拌90分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用异丙醇(3x5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.8g的量(45.5%,98.8%ee)。
实施例7.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，用0.7当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5,21g,96%,28.9mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(5.42g,20.21mmol)、甲苯(1mL)和异丙醇(25mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至70℃，这时得到澄清溶液。冷却该溶液并在56℃开始结晶。将该浆液进一步冷却至环境温度并搅拌50分钟。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌80分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用异丙醇(4x5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.48g的量(44.6%,99.6%ee)。
实施例8.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，用0.6当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(4.46g,16.63mmol)、甲苯(2.93mL)和MIBK(37.44mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至89℃，这时得到澄清溶液。冷却该溶液并在75℃开始结晶。在72℃搅拌该浆液1小时，而后在3小时的期间内将其缓慢冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌90分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.55g的量(45.3%,98.4%ee)。
实施例9.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，用0.85当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(6.31g,23.55mmol)、甲苯(2.93mL)和MIBK(37.44mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至89℃，这时得到澄清溶液。冷却该溶液并在75℃开始结晶。在72℃搅拌该浆液1小时，而后在3.5小时的期间内将其缓慢冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌90分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.79g的量(47.3%,98.6%ee)。
实施例10.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(Va)，用1.05当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸的可选的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(2.50g,13.86mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸(3.91g,14.59mmol)、甲苯(1.47mL)和MIBK(18.7mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至84℃。冷却该浆液至75℃。在75℃搅拌该浆液30分钟，而后将其过夜缓慢冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌130分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到2.91g的量(47.1%,97.2%ee)。
实施例11.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，用0.6当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(3.88g,16.63mmol)、甲苯(2.93mL)和异丙醇(37.44mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至79℃。冷却该溶液并在73℃开始结晶。在3.5小时的期间内将该浆液进一步冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌120分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用异丙醇(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.09g的量(45.4%,99.2%ee)。
实施例12.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，用0.85当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸的方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(5.50g,23.55mmol)、甲苯(2.93mL)和异丙醇(37.44mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至79℃。在4.5小时的期间里将混浊溶液冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌120分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用异丙醇(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.24g的量(46.7%,99.4%ee)。
实施例13.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，用0.60当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸的可选方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(3.88g,16.61mmol)、甲苯(2.93mL)和MIBK(37.4mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至93℃。在3.5小时的期间里将混浊溶液冷却至环境温度并过夜搅拌。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌75分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.39g的量(47.2%,96.2%ee)。
实施例14.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，用0.85当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸的可选方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(5.00g,27.71mmol),N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(5.50g,23.54mmol),甲苯(2.93mL)和MIBK(37.4mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至93℃。在3.5小时的期间里将混浊溶液冷却至环境温度并过夜搅拌。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌85分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x10mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到5.61g的量(48.8%,94.8%ee)。
实施例15.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，可选的方法用1.05当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(2.50g,13.86mmol),N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(3.40g,14.55mmol),甲苯(1.47mL)和MIBK(18.72mL)加入带搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至91℃。在2小时的期间里将该浆液冷却至环境温度并过夜搅拌。将该浆液冷却至0℃并在该温度下搅拌120分钟。在玻璃过滤器上分离结晶，用MIBK(2x5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到2.77g的量(48.5%,96.4%ee)。
实施例16.(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，用MEK中的0.85当量的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸的可选方法
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-醇(3.00g,16.63mmol),甲苯(1.76mL)和MEK(22.46mL)加入具有搅拌子的烧瓶中。搅拌下将该混合物加热至40℃并加入N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸(3.30g,14.13mmol)。将混浊溶液加热至78℃然后在2.5小时期间里将其冷却至环境温度。将该浆液冷却至0℃并过夜搅拌。在玻璃过滤器上分离结晶，用MEK(2x10+1x5mL)清洗，并在40℃真空干燥以得到3.32g的量(48.1%,96.2%ee)。
实施例17.[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)
向(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯丙酸盐(10.06g,22.32mmol)中加入30mL乙酸乙酯。将所得的厚浆液置于冰裕上并搅拌80分钟。在25分钟期间里将HCl(1M,24.5mL,24.5mmol)缓慢加入，同时将温度保持在5℃以下(水相pH：1-2)。分离相并用10mL水清洗有机相，然后合并水相。将碳酸钾(10.3g,73.78mmol)溶解在25mL水中。在20℃加入MIBK(30mL)和氯甲酸苄基酯(4.17g,23.22mmol)。将合并的水相在15分钟内缓慢加入并将混合物在30℃温热25分钟不搅拌。分离相并用10mL水清洗有机相。蒸发有机相直至约11g剩余。加入水(40mL)并继续蒸发直至约25g剩余。过滤混合物，并将分离的产品用异辛烷清洗，并然后在40℃真空过夜干燥。干燥后，分离标题产物(6.54g)，HPLC-纯度:97.7%(面积)，1H-NMR测定:100%。
从原始有机相，回收了4.54gN-(叔丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸。
Claims (13)
1.制备[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-基]氨基甲酸苄酯(VI)的方法,
(VI),
其包括如下步骤：
(a)将式(III)的化合物与对映异构纯的受保护的氨基酸混合以形成非对映异构盐；
(III),
(b)将所述盐结晶以获得式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐,
(c)用酸处理式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐；和
(d)使得自c)的产物与氯甲酸苄基酯在合适的碱例如碳酸钾存在下反应。
2.根据权利要求1 所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂选自脂肪醇、脂肪酯、脂肪酮、芳香族溶剂及其混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是异丙醇和甲苯的混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是异丙醇。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是甲基异丁基酮和甲苯的混合物。
6.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂是甲基异丁基酮。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述对映异构纯的受保护的氨基酸的保护基选自Boc、Cbz或Bz。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述对映异构纯的受保护的氨基酸选自L-Boc-苯丙氨酸、L-Boc-亮氨酸、Cbz-L-丙氨酸, Bz-L-丙氨酸, Cbz-L-苯丙氨酸, Boc-L-丙氨酸, Cbz-L-酪氨酸、Boc-L-酪氨酸、D-Boc-苯丙氨酸、Cbz-D-丙氨酸、Bz-D-丙氨酸、Cbz-D-苯丙氨酸、Boc-D-丙氨酸、Cbz-D-酪氨酸或Boc-D-酪氨酸。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述对映异构纯的受保护的氨基酸是L-Boc-苯丙氨酸。
10. 根据权利要求8所述的方法，其中所述对映异构纯的受保护的氨基酸是L-Boc-亮氨酸。
11. 式(IV)的化合物的受保护的氨基酸盐，
12. 中间体化合物(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸盐(Va)，
(Va)。
13.中间体化合物(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]二氧戊环-4-铵(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸盐(Vb)，
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