CN108484566A - 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，以顺式硅醚保护下的羟基环戊烯羧酸(I)为起始原料，通过重排反应将羧酸变为Boc保护下的氨基(II)，利用高锰酸钾对烯烃加成，形成片呐醇中间体(III)，而后在酸性条件下一锅法脱去羟基和氨基的保护基团(IV)，最后片呐醇的两个羟基与丙酮形成缩酮形式成为最终产品(3aR，4S，6R，6aS)‑6‑氨基四氢‑2，2‑二甲基‑4H‑环戊烯并‑1，3‑二氧杂环戊烷‑4‑醇(V)。本发明的工艺创新，多次采用一锅法进行不同位点反应，缩短的反应步骤，且避免使用金属催化剂，同时每步大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，为工业化大生产打下坚实基础。
Description
技术领域
本发明属于抗血栓药物合成技术领域，具体涉及一种抗血栓药物替格瑞洛关键中间体(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4- 醇的制备方法。
背景技术
随着全球经济的快速发展和人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病，其发生都与血栓的形成有着直接的关系，而老龄化直接推动了此发展进程，使抗血栓药物成为全球热门开发的领域之一。
替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2，P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。对比与目前抗血栓主打药物氯吡格雷，替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，替格瑞洛可显著降低心血管死亡和总病死率。
(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-醇(V)是替格瑞洛关键中间体，结构如下式：
目前化学工作者对该中间体的合成研究已有相关报道。
专利WO2013092900A1公开合成路线如下：
该合成路线在第一步成环过程中，收率虽然较高，但是所用原料Dowex WX8强酸性离子交换树脂，仅仅局限于研发实验室阶段，在工业化放大过程中，不仅原料大量供应成为难点，目前离子交换树脂在合成工业化中其技术性运用仍然较低。该路线最后一步用到金属催化，不仅需要高压条件用到氢化釜，危险性增加，同时金属催化也增加了原料药残留金属研究，增加了临床风险。该路线步骤冗长，复杂，间接导致最终产品收率偏低，且用到昂贵试剂较多，不适宜工业化放大生产。
专利WO2012158099A1公开合成路线如下：
该合成路线第一步用到毒性极大的氯气，不仅对环境造成严重污染，在使用过程中，对操作人员安全也构成极大威胁，而第二步在手性控制方面，其收率较低，无法很好的控制手性值，而最后一步也同样用到了金属催化剂钯碳。该路线虽然步骤较短，但其试剂毒性较大，不适合工业化生产。
专利WO 2012063126公开合成路线如下：
该合成路线第二步烯烃氧化为二醇过程中同样用到剧毒品四氧化锇，该化合物不仅对环境造成严重污染，在使用过程中，对操作人员安全也构成极大威胁，同时该化合物市场供应商因其剧毒品，均无大货供应商。因此该路线也存在弊端。
综上所述，目前对替格瑞洛中间体(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H- 环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-醇的合成已有较多研究报道，但均存在诸多缺陷，如合成步骤过长、合成工艺不稳定、产率较低、产物纯度低、环境污染严重、选用金属催化剂等，这些不利因素限制了替格瑞洛中间体(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-醇的工业化生产。
发明内容
针对存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种新的替格瑞洛关键中间体(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-醇的合成方法。该方法原反应路线短，合成产率高，手性控制好，避免使用昂贵金属催化剂，适宜工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种替格瑞洛关键中间体(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊烯并-1，3-二氧杂环戊烷-4-醇(V)的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1)化合物I在叠氮磷酸二苯酯及叔丁醇在碱性条件作用下，一锅法将羧基合成叔丁氧羰基氨基保护下的氨基，形成化合物II；
步骤2)化合物II在高锰酸钾作用下，对烯烃进行顺式加成形成片呐醇中间体III；
步骤3)化合物III在酸性条件下一锅法将羟基及氨基的保护基团脱保护，形成化合物IV；
步骤4)化合物IV中的片呐醇基团与二甲氧基丙烷在酸性条件下形成缩酮V。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤1)中，碱性条件所用碱为三乙胺、DIAD、DEAD中的一种或多种；反应温度为30～85℃；化合物I与叠氮磷酸二苯酯质量比例为 1∶1～2；化合物I与叔丁醇质量比例为1∶3～5；化合物I与碱质量比例为1∶0.5～ 1。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤2)中，溶剂包含丙酮、水、乙腈、乙醇中的一种或多种；反应温度为-20～5℃；化合物II与高锰酸钾摩尔比例为1∶1～2。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤3)中，酸性条件所用酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或者多种；反应溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种；反应温度为0～50℃。
作为本发明进一步改进的技术方案，步骤4)中，酸性条件所用酸为对甲苯磺酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；化合物IV与二甲氧基丙烷的质量比为1∶6～10；反应温度为5～40℃。
相对于现有技术，本发明的技术效果在于：
本发明的工艺创新，避免了使用金属催化剂，在药理研究中，减少药物中金属残留的影响，同时多次使用一锅法使反应步骤缩短，手性控制优异，大大提高化合物合成收率，降低副反应发生，降低成本，为工业化大生产打下坚实基础。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。
以下提供本发的实施例：
实施例1
在反应瓶中加入1倍量化合物I(242.13g)和3.5倍量的叔丁醇(847.45g)，搅拌下缓慢加入0.7倍量的三乙胺(169.49g)和1.5倍量的叠氮磷酸二苯酯(363.19g)，升温至68℃搅拌反应，GC中控至反应完全，旋干叔丁醇，加入乙酸乙酯溶解粗品，加水洗涤，萃取干燥，旋干有机相得到化合物II(288.15g)，收率为92％。
1H NMR(dCDCl3)δ5.68(m，2H)，4.69(m，2H)，4.68(m，1H)，2.70(m，1H)， 1.41(s，9H)，1.14(m，1H)，0.92(s，9H)，0.25(s，6H)；
在反应瓶中加入1摩尔化合物II(313.21g)，3倍量丙酮(940g)，降温至-5℃，将1.2摩尔的高锰酸钾(189.64g)溶于水中后缓慢加入反应液中，升温至0℃反应至 GC中控反应完全，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液旋干，粗品溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钾溶液洗涤，分液干燥，旋干有机相，并用乙酸乙酯与甲基叔丁基醚混合溶液打浆得到化合物III(225.69g)，收率为68％。
在反应瓶中加入1倍量化合物III(347.21g)，3.6倍量HCl的二氧六环溶液(1250g)，升温至35℃搅拌，GC中控至反应结束，旋干溶液得到化合物IV(129.08g)，收率为97％。
1H NMR(dCDCl3)δ4.02(m，1H)，3.78(m，1H)，3.49(m，lH)，3.09(m，1H)， 2.25(m，1H)，1.28(m，1H)；
在反应瓶中将1倍量化合物IV(133.07g)溶解于8倍量的二甲氧基丙烷(1064.56g)中，向其中加入对甲苯磺酸(10.6g)，室温下搅拌至反应完全，将反应液倒入乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，有机相干燥，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆后，得到纯品(164.45g)，收率为95％。
1H NMR(dCDCl3)δ4.72-4.67(m，1H)，4.38-4.37(m，1H)，4.06-4.04(d，1H)， 3.55-3.54(d，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.61-1.58(d，1H)，1.36(s，3H)，1.26(s， 3H)。
实施例2
在反应釜中加入1倍量化合物I(15kg)和3.5倍量的叔丁醇(52.5kg)，搅拌下缓慢加入0.7倍量的三乙胺(10.5kg)和1.5倍量的叠氮磷酸二苯酯(22.5kg)，升温至内温65℃搅拌反应，GC中控至反应完全，旋干叔丁醇，加入乙酸乙酯溶解粗品，加水洗涤，萃取干燥，旋干有机相得到化合物II(17.46kg)，收率为90％。
在反应釜中加入1倍量化合物II(20kg)，3倍量丙酮(60kg)，降温至内温-5℃，将高锰酸钾(12.1kg)溶于水中后缓慢加入反应液中，升温至内温0℃反应至GC中控反应完全，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液旋干，粗品溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钾溶液洗涤，分液干燥，旋干有机相，并用乙酸乙酯与甲基叔丁基醚混合溶液打浆得到化合物III(13.75kg)，收率为62％。
在反应釜中加入1倍量化合物III(18kg)，3.6倍量HCl的二氧六环溶液(64.8kg)，升温至内温35℃搅拌，GC中控至反应结束，旋干溶液得到化合物IV(6.48kg)，收率为94％。
在反应釜中将1倍量化合物IV(10kg)溶解于8倍量的二甲氧基丙烷(80kg)中，向其中加入对甲苯磺酸(0.8kg)，室温下搅拌至反应完全，将反应液倒入乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，有机相干燥，用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂打浆后，得到纯品(11.97kg)，收率为92％。
最后应说明的是：以上实施方式仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施方式对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施方式技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)化合物I在叠氮磷酸二苯酯及叔丁醇在碱性条件作用下，一锅法将羧基合成叔丁氧羰基氨基保护下的氨基，形成化合物II；
步骤2)化合物II在高锰酸钾作用下，对烯烃进行顺式加成形成片呐醇中间体III；
步骤3)化合物III在酸性条件下一锅法将羟基及氨基的保护基团脱保护，形成化合物IV；
步骤4)化合物IV中的片呐醇基团与二甲氧基丙烷在酸性条件下形成缩酮V。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，碱性条件所用碱为三乙胺、DIAD、DEAD中的一种或多种；反应温度为30～85℃；化合物I与叠氮磷酸二苯酯质量比例为1∶1～2；化合物I与叔丁醇质量比例为1∶3～5；化合物I与碱质量比例为1∶0.5～1。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤2)中，溶剂包含丙酮、水、乙腈、乙醇中的一种或多种；反应温度为-20～5℃；化合物II与高锰酸钾摩尔比例为1∶1～2。
4.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤3)中，酸性条件所用酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或者多种；反应溶剂为二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种；反应温度为0～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤4)中，酸性条件所用酸为对甲苯磺酸、硫酸、磷酸中的一种或多种；化合物IV与二甲氧基丙烷的质量比为1∶6～10；反应温度为5～40℃。
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