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CN104513221A - 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法 - Google Patents

一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法 Download PDF

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CN104513221A
CN104513221A CN201310442995.2A CN201310442995A CN104513221A CN 104513221 A CN104513221 A CN 104513221A CN 201310442995 A CN201310442995 A CN 201310442995A CN 104513221 A CN104513221 A CN 104513221A
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CN
China
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solvent
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propyl
carbinol
alcohol
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Application number
CN201310442995.2A
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English (en)
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熊志刚
陈健
李练达
江昆
黄鲁宁
张席妮
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SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Original Assignee
SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及用L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸拆分中间体II得到替卡格雷中间体IV的制备方法。本发明提供的制备方法使用的拆分试剂价格低廉、所得化合物光学纯度高，操作简便，可以大规模工业化生产。

Description

一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法
技术领域
本发明涉及制备一种替卡格雷中间体式（Ⅳ）方法，
背景技术
化合物(Ⅳ)是抗凝血药替卡格雷的重要中间体，Jung,M等，Helv.Chim.Acta,1983,66,1915及Ranganatham,S和George,K.S,Tetrahedron,1997,53,3347公开了外消旋体的合成方法。
WO2009064249公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构L-二苯甲酰基酒石酸盐的制备方法，
WO2012158099A1公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构N-Boc-L-苯丙氨酸盐的制备方法，
WO2012142983A1公开了化合物(Ⅳ)的非对映异构D-扁桃酸及其衍生物的盐的制备方法，
其中，R=H或Cl。
发明内容
本发明提供了一种制备式Ⅳ化合物的新方法，
包含以下步骤：
（a）通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在溶剂中形成非对映异构的盐I，使所述盐析晶并过滤；
（b）将（a）过滤得到的盐加碱游离得到式Ⅳ化合物。
其中适用于步骤（a）中的溶剂选自：水，C1-C4脂肪族醇，极性醚，腈类溶剂，甲苯或以上任意混合溶剂。
所述的C1-C4脂肪醇溶剂可选自乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇或正丁醇；醚类可选自如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚；腈类如乙腈。
本发明的一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是乙腈和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
本发明的另一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是甲苯和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
本发明的另一种实施方案中，步骤（a）中的溶剂是水和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
在本发明的一种实施方案中，步骤（a）首先在溶剂的沸点温度下进行，以充分溶解各组分所形成的非对映异构体盐。当各组分溶解后，调整温度至0℃到20℃的温度，以析晶得到化合物I所示的盐。所述盐可选择性地在上述一种拆分溶剂或混合溶剂中重结晶，以提高光学纯度和化学纯度。
化合物Ⅰ加入碱游离得到式Ⅴ化合物，游离为常规的技术手段，目的是盐游离得到裸露的胺，必要时进行下步其它反应即可，本发明对碱的要求不高，可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等，游离对使用的溶剂要求也不高，可以为水、醇、醚、腈、烃、酮、酯、酰胺类溶剂或其任意组合混合溶剂，其中醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇等；醚可以为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、石油醚等；腈可为乙腈、苯乙腈等；烃可为环己烷、正己烷、甲苯、二甲苯等；酮可为丙酮、甲乙酮、环己酮、N-甲基吡咯烷酮等；酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯等，酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。
本发明还提供一种式Ⅰ所示化合物：
本发明提供的制备方法使用的拆分试剂价格低廉、所得化合物光学纯度高，操作简便，可以大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明。
实施例1
将L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸（122.7克，31.8mmol）和470毫升乙醇混合的溶液滴加到化合物（Ⅱ）（50.0克，28.9mmol）的200ml水溶液中，保持温度在60℃-70℃，搅拌30分钟。缓慢降温至20℃（每小时降温15℃），在20℃搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤分离所得晶体，滤饼用乙醇洗涤（100毫升），然后在40℃-50℃下真空干燥得到化合物（Ⅰ）（53.5g，收率33.1%）。
MS：m/z=174.1（M+H+）,1H-NMR(d6-DMSO):δ：7.94(4H,dd)，7.35(4H,dd)，5.80(2H,s)，4.67(1H,m)，4.39(1H,m)，4.06(1H,m)，3.57(1H,m)，2.35(6H,s)，2.06(1H,m)，1.62(1H,m)，1.37(3H,s)，1.26(3H,s)。
备注：通常将化合物（Ⅰ）转化为化合物（Ⅵ），从而检测其化学纯度和光学纯度，参见实施例5。
实施例2
将L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸（12.3克）和20毫升乙醇混合得到的溶液滴加到化合物（Ⅱ）（5.0克）的20毫升乙醇溶液中，保持温度在50℃以上，得到澄清溶液。在50℃-60℃滴加入16毫升乙腈，继续搅拌30分钟。缓慢降温至0℃（每小时降温15℃），在0℃搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤分离所得晶体，滤饼用乙醇洗涤（10毫升）。在40℃-50℃下真空干燥得到化合物（Ⅰ）（5.11g，收率31.6%）。
实施例3
将L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸（12.3克）和20毫升乙醇混合的溶液滴加入到化合物（Ⅱ）（5.0克）的20毫升乙醇溶液中，保持温度在50℃以上，得到澄清溶液。在50℃-60℃滴加入12毫升甲苯，继续搅拌30分钟。缓慢降温至0℃（每小时降温15℃），在0℃搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤分离所得晶体，滤饼用乙醇洗涤（10毫升）。在40℃-50℃下真空干燥得到化合物（Ⅰ）（5.01g，收率31.0%）。
实施例4
将L-(-)-二(对甲基苯甲酰)酒石酸（2.45克）和10毫升异丙醇混合的溶液滴加到化合物（Ⅱ）（1.0克）的12毫升异丙醇溶液中，保持温度在60℃-70℃，搅拌30分钟。缓慢降温至10℃（每小时降温15℃），在10℃搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤分离所得晶体，滤饼用冷却到0℃-10℃的异丙醇洗涤（10毫升）。在40℃-50℃下真空干燥得到化合物（Ⅰ）（0.96g，收率29.7%）。
实施例5
在20℃-30℃,向100ml的三口瓶加入实施例1制备得到化合物（Ⅰ）（10.0g,17.9mmol），四氢呋喃(30mL)，水(20mL)，冷却到0℃-5℃，搅拌得到化合物（Ⅰ）的悬浊液。
在20℃-30℃,向100ml的锥形瓶中，加入氢氧化钠(2.15g)，水(20mL)，搅拌形成澄清液体，冷却到0℃-5℃，然后滴加到上述化合物（Ⅰ）的悬浊液中，搅拌30-60分钟形成澄清溶液。
在0℃-10℃下，往上述澄清溶液中滴加氯甲酸苄酯(3.65g)的四氢呋喃(20mL)溶液，滴完后缓慢升至20℃-30℃并搅拌1-2小时。在40℃以下减压浓缩除去大部分四氢呋喃，冷却到20℃-30℃，用甲基叔丁基醚(40mL)萃取二次，有机相用10%的氢氧化钠溶液(40mL)、7%的碳酸氢钠溶液(40mL)、10%的氯化钠溶液(40mL)各洗涤一次。
在40℃以下减压浓缩除去甲基叔丁基醚，得到浅黄色油状物。加入甲苯(12mL)，加热到60-70℃搅拌0.5-1小时得到澄清液体，再冷却到0℃-5℃，搅拌1小时，降温过程中有固体缓慢析出。过滤，用甲苯(5mL)洗涤。在50℃-60℃下真空干燥得到化合物（V）（5.20g，收率94.6%，化学纯度99.3%，手性光学纯度99.4%）。
MS：m/z=308.2（M+H+）；
1H-NMR(d6-DMSO):δ：7.26-7.35(5H,m)，5.67(1H,br)，5.10(2H,s)，4.58(1H,m)，4.47(1H,m)，4.26(1H,m)，4.19(1H,m)，2.21(1H,br)，1.68(2H,m)，1.41(3H,s)，1.26(3H,s)。

Claims (7)

1.一种制备式Ⅳ化合物的方法，
包含以下步骤：
（a）通过式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在溶剂中形成非对映异构的盐I，然后使所述盐析晶并过滤；
（b）将（a）过滤得到的盐加碱游离得到式Ⅳ化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤（a）中的溶剂选自：水，C1-C4脂肪族醇，极性醚，腈类溶剂，甲苯或以上任意混合溶剂。
3.如权利要求书2所述的方法，其特征在于所述C1-C4脂肪醇溶剂为乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇或正丁醇。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂是乙腈和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂是甲苯和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述溶剂是水和乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇的混合溶剂。
7.一种式Ⅰ所示化合物：
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