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CN103497228B - 半乳糖苷抑制剂的合成 - Google Patents

半乳糖苷抑制剂的合成 Download PDF

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CN103497228B
CN103497228B CN201310403676.0A CN201310403676A CN103497228B CN 103497228 B CN103497228 B CN 103497228B CN 201310403676 A CN201310403676 A CN 201310403676A CN 103497228 B CN103497228 B CN 103497228B
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Abstract

本发明涉及用于制备具有通式(12)的硫代二半乳糖苷的合成路径。该方法包括使用一种3‑叠氮基‑半乳糖基硫脲盐衍生物，将这种3‑叠氮基‑半乳糖基硫脲盐衍生物活化为对应的原位硫醇，使这种硫醇依次直接与一种3‑叠氮基‑半乳糖基溴化物反应，在该硫醇有机会还原该叠氮基10之前，产生了3,3'‑二‑叠氮基‑硫代‑二‑半乳糖苷。因此，3‑叠氮基‑半乳糖基硫醇从该硫脲盐的原位形成在合成步骤中是重要的，因为分开地产生该硫醇的任何其他方法导致了广泛的不想要的叠氮化物还原。

Description

半乳糖苷抑制剂的合成
本申请是申请日为2009年5月18日、发明名称为“半乳糖苷抑制剂的新颖的合成”的中国专利申请No.200980123467.2的分案申请。
发明的技术领域
本发明涉及用于制造半乳糖苷抑制剂的新颖的合成路径连同新的中间产物。
背景技术
半乳凝素是具有一种特征的碳水化合物识别结构域（CRD）的蛋白（Leffler等人，2004）（图1）。这是一种具有大约130个氨基酸（约15kDa）的紧密折叠的β-三明治结构，它具有两个限定的特征：1)一种β-半乳糖结合位点（在图1中的C）充分相似性，相似性在于大约七个氨基酸的序列基序，其大部分（约六个残基）构成β-半乳糖结合位点。然而，需要相邻的位点（在图1中的A、B、D、E）用于紧密结合天然糖类，这些中的不同的优先选择赋予了半乳凝素对于天然糖类的不同的精细的特异性。
人类、小鼠以及大鼠基因组序列的最近完成揭示了在一个哺乳动物的基因组中有大约15种半乳凝素以及半乳凝素样蛋白，伴随着物种间的轻度变化（Leffler等人，2004）。
半乳凝素亚基可以在一个单个肽链之内包含一个或两个CRD。第一种类，单-CRD半乳凝素，在脊椎动物中可以作为单体或二聚体（两种类型）存在。到目前为止，被最好地研究的半乳凝素是：二聚体的半乳凝素-1、以 及半乳凝素-3，半乳凝素-3在溶液中是一种单体，但是一旦与配体相遇可以聚集并且成为多聚体（Leffler等人，2004）。这些是最先发现的半乳凝素，并且在许多组织中是丰富的。然而，我们最近的种系发育分析暗示出，在一个肽链之内具有两个CRD的半乳凝素（双-CRD半乳凝素）似乎是更古老的并且对该家族比以前所认为的更重要，而且大部分的哺乳动物单-CRD半乳凝素也许是从一个双-CRD半乳凝素的一个或另一个CRD传下来的。
半乳凝素-3抑制剂的潜在治疗用途。
半乳凝素-3牵涉在不同现象中并且因此抑制剂可能具有多种用途。它是容易察觉的，由于缺乏特异性或缺乏科学的关注。因此，与阿司匹林和环加氧酶（COX-I和COX-II）的类比是有用的。这些COX产生宽泛种类的前列腺素的前体并且因此涉及不同系列的生物学机制。它们的抑制剂，阿司匹林以及其他NSAID（非甾类抗炎药类）也具有宽广而且不同的效果。尽管这样，这些抑制剂在医学上是非常有用的，并且它们具有若干不同的特异性效用。
因此如果半乳凝素，像COX类，属于一些基本的生物学调节机制（至今未知），在不同背景下出于不同目的它们可能被“天然地使用”。半乳凝素抑制剂类，像NSAID类，预期不会消除完整的系统，但使平衡稍微倾斜。
炎症的抑制。
半乳凝素-3的一种促炎症反应的作用通过以下而被表明：在无效突变体小鼠中半乳凝素-3在炎性位点的细胞中的诱导、对免疫细胞的多种效应（如在嗜中性细胞中的氧化中断、在单核细胞中的趋化性），以及炎症应答的减少（主要在嗜中性细胞和巨噬细胞中）（篇章由Rabinovich et al.,Sato et al.,and Almkvist et al.in Leffler(编辑),2004b）。此外，敲除小鼠的Mac-2BP（一种半乳凝素-3配体）增加了炎症应答。炎症是身体对侵入的生物体和组 织损伤的一种保护性的应答。然而，若失衡，它还经常是有害的并且在许多疾病中作为病理学的部分而存在。因为这样，对炎症的药理学的调节存在大的医学上的兴趣。一种半乳凝素-3抑制剂预计提供了对此可供使用的武器库的一种重要的添加。
脓毒性休克的治疗。
在脓毒性休克中半乳凝素-3的一种可能的作用的这种想法来自我们自己的研究。简言之，这种论据如下。已知，脓毒性休克涉及细菌脂多糖传播进入血流，并且此类病理学效应经由嗜中性白细胞而被介导。LPS不能激活嗜中性细胞的组织-损伤应答。作为代替，它使嗜中性细胞初始化，这样使得它对其他的（估计可能是内源性的）活化剂从无应答的转变成有应答的。在脓毒性休克中，这种初始化在血流中过早地发生。内源性的活化剂然后可以在错误位置和时间上诱导这种组织破坏性的应答。若干候选者已经被推荐作为这些内源性的活化剂，包括TNF-α。这些的抑制剂已经在治疗方案中使用，而没有太大的成功。因为我们自己的研究表明：半乳凝素-3是一种好的候选者，用于作为初始化了的中性粒细胞的一种内源性的活化剂（Almkvist et al.in Leffler(编辑),2004b），半乳凝素-3抑制剂可以在脓毒性休克中是非常有用的。
癌症的治疗
许多免疫组织化学研究显示：在癌症中某些半乳凝素的改变的表达（van den Brule et.al.and Bidon et al.in Leffler(编辑),2004b），半乳凝素-3现在是甲状腺癌的一种确立的组织化学标志物，并且半乳凝素-4的新表达（neoexpression）是早期乳癌的一种有希望的标志物。对于在癌症中半乳凝素-3的作用的直接证据来自小鼠模型，主要由Raz等，但还有其他的（Takenaka et al.in Leffler(编辑),2004b）。在成对的肿瘤细胞系（具有减少的或增加的半乳凝素-3的表达）中，半乳凝素-3的诱导给出更多肿瘤和转 移，并且半乳凝素-3的抑制给出较少肿瘤和转移。半乳凝素-3一直被提出为通过作为抗凋亡而增强肿瘤生长、促进血管生成、或通过影响细胞粘着而促进转移。从以上而清楚的是，半乳凝素-3的抑制剂也许有抗癌效应的价值。的确，报告了所主张的糖类（但未被证明为抑制半乳凝素-3）具有抗癌效应。在我们自己的研究中，包含CRD的半乳凝素-3的一个片段在一种小鼠模型中通过充当一种显性负调控抑制剂而抑制乳癌（John等人，2003）。
同样，半乳凝素-1经常是在低分化癌细胞中过量表达，并且半乳凝素-9或其相关的半乳凝素-4以及半乳凝素-8在特异的癌类型中可以被诱导（Leffler(编辑),2004b）。在活化的T-细胞中半乳凝素-1诱导凋亡并且对在活体内的自身免疫病具有一种显著的免疫抑制作用（Rabinovich et al;and Pace et al.in Leffler(编辑),2004b）。因此，在癌症中这些半乳凝素的过量表达可能帮助肿瘤保护其自身免于由宿主产生的T细胞应答。
对于半乳凝素-1以及半乳凝素-3的无效突变体小鼠已经在许多年前确定了。在动物室条件（animal house condition）下这些是健康的并且似乎是正常繁殖的。然而最近的研究已经揭示了：对于半乳凝素-3无效突变体在嗜中性细胞和巨噬细胞（如以上所述）的功能以及在骨形成中的细微的表现型，以及对于半乳凝素-1无效突变体在神经和肌细胞再生/分化中的细微的表现型（Leffler et al.,2004;Watt in Leffler(编辑),2004b）。最近半乳凝素-7和半乳凝素-9无效突变体小鼠已经在动物室条件下产生并且总体上还是健康的，但还没有详细地进行分析。在表达位点中的这些差异、特异性、及其他性质使得不同的半乳凝素不可能彼此在功能上彼此替换。在无效突变体小鼠中的观察结果将表明，半乳凝素对如在正常动物室条件下可以观察到的基本生命支持功能不是必要的。作为代替，它们可以是正常功能的优化剂和/或在动物室条件下未发现的应激条件下是必要的。在无效突变体小鼠中强效应的缺少可以使得半乳凝素抑制剂作为药物更有利。若半乳凝素活性如以上所建议的有 助于病理学的状态但是低于正常状态，那么它们的抑制将具有较少的不想要的副作用。
已知的抑制剂
天然配体
固相结合测定和抑制作用测定已经识别了多种糖类以及结合糖类，它们具有具有结合半乳凝素的能力（Leffler等人，2004）。所有半乳凝素结合乳糖具有0.5-1mM的Kd。D-半乳糖的亲合性是低于50-100倍。N-乙酰乳糖胺以及相关的二糖连同乳糖结合，但对于某些半乳凝素，它们可以结合地更差或高达10倍更好的结合。对于半乳凝素-3的最好的小的糖类配体是携带血型A-决定簇（它们被附接在乳糖或lacNAc-残基类上）的那些，并且发现将超过乳糖50倍进行结合。半乳凝素-1没有显示对于这些糖类的偏爱。
聚乳糖胺类型的较大的糖类已经被推荐作为对于半乳凝素优选的配体。在溶液中使用携带糖肽类的聚乳糖胺，有对于半乳凝素-3的这种证据、但没有对于半乳凝素-1的。
已经识别为半乳凝素-3配体的这些上述的天然糖类不适合用作在药用组合物中的活性组分，因为它们易于受到胃中的酸性水解以及酶的降解。另外，天然糖类在自然界中是亲水性的，并且口服给药之后不容易从胃肠道被吸收。
合成的抑制剂（Pieters,2006）。
偶联到具有抗癌活性的氨基酸上的糖类被首先识别为血清中的天然化合物，但是随后已经制成了合成的类似物。在它们之中，具有结合到氨基酸上的乳糖或Gal的那些抑制了半乳凝素，但是仅仅具有与对应的未衍生化的糖 几乎相同的效力。抑制半乳凝素-3的柑桔属果胶的一种化学改性形式显示出在体内的抗肿瘤活性。
在一种固相测定中一种乳糖基-氨基酸（lactosyl-amino）的一种二价的形式具有较高的效力，并且当结合到半乳凝素-3上时具有高达四个乳糖部分的簇显示出一种强的多价效应，但结合到半乳凝素-1和半乳凝素-5时没有。具有七个半乳糖、乳糖、或N-乙酰乳糖胺残基的基于环糊精的糖簇还显示出针对半乳凝素-3的一种强的多价效应，但是针对半乳凝素-1和半乳凝素-7的多价效应较弱。星暴树枝状化合物（Starburst dendrimers）和糖聚合物，在乳糖残基中被形成多价的，已经被描述为半乳凝素-3抑制剂，与乳糖相比具有最低限度的改进的效力。已经识别为半乳凝素-3配体的这些上述的合成化合物不适合用作在药用组合物类中的活性组分，因为它们在自然界是亲水性的并且不易于在口服给药后从胃肠道被吸收。
如上所述的天然低聚糖类、糖簇、糖树状分子、以及糖聚合物是极性太强的并且太大的而不能被吸收，并且在一些情况下是足够大的以在患者中产生免疫反应。此外，它们易于在胃中被酸性水解并且易于被酶水解。因此，仍存在对于小的合成分子的需求。
已知硫代二半乳糖苷是一种合成的并且对水解稳定的、又是极性的抑制剂，几乎如N-乙酰乳糖胺一样有效。五肽的一个文库提供了针对半乳凝素-1和半乳凝素-3的抑制剂，但是仅仅具有类似于半乳糖的低亲合性。此外，肽类对于在活体内靶向半乳凝素不是完美的药剂，因为它们易于水解并且典型地是极性的。在C-3′携带芳香族酰胺类或取代的二甲苯醚的N-乙酰乳糖胺衍生物已经被证明是半乳凝素-3的高度有效的抑制剂，具有前所未有的低到320nM的IC50值，它与这种天然的N-乙酰乳糖胺二糖相比提高了20倍（等人，2005）。由于这些芳香族酰氨基部分的存在，这些衍生物类 总体上是低极性的，并且因此作为用于在活体内抑制半乳凝素的药剂是更适当的。然而，由于在N-乙酰乳糖胺二糖部分中一种糖苷键的存在，所述3'-酰氨基-衍生的化合物在活体内仍然是易于水解降解的，虽然它们是最好的所报告的半乳凝素-3的小分子抑制剂，甚至进一步改进的亲合性是所希望的。
WO 2005/113568披露了具有以下通式(I)的二半乳糖苷类的一个组：
其中：
这些吡喃糖环中的一个的构型是β-D-半乳糖；
X是选自下组，其构成为：O、S、SO、SO2、NH、CH2、以及NR5，
Y是选自下组，其构成为：O、S、NH、CH2、以及NR5，或是一个键；
Z是选自下组，其构成为：O、S、NH、CH2、以及NR5，或是一个键；
R1和R3是独立地选自下组，其构成为：CO、SO2、SO、PO2、PO、以及CH2，或是一个键；
R2和R4是独立地选自下组，其构成为：
a)一种具有至少4个碳原子的烷基、一种具有至少4个碳原子的链烯基、用一个羧基取代的具有至少4个碳原子的一种烷基、用一个羧基取代的具有至少4个碳原子的一种链烯基、用一个氨基取代的具有至少4个碳原子的一种烷基、用一个氨基取代的至少4个碳原子的一种链烯基、用一个氨基和一个羧基二者取代的具有至少4个碳原子的一种烷基、用一个氨基和一 个羧基二者取代的具有至少4个碳原子的一种链烯基、以及用一个或多个卤素取代的一种烷基；
b)一种用至少一个羧基取代的苯基、一种用至少一个卤素取代的苯基、一种用至少一个烷氧基取代的苯基、一种用至少一个硝基取代的苯基、一种用至少一个磺基取代的苯基、一种用至少一个氨基取代的苯基、一种用至少一个烷氨基取代的苯基、一种用至少一个二烷氨基取代的苯基、一种用至少一个羟基取代的苯基、一种用至少一个羰基取代的苯基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的苯基；
c)一种萘基、一种用至少一个羧基取代的萘基、一种用至少一个卤素取代的萘基、一种用至少一个烷氧基取代的萘基、一种用至少一个硝基取代的萘基、一种用至少一个磺基取代的萘基、一种用至少一个氨基取代的萘基、一种用至少一个烷氨基取代的萘基、一种用至少一个二烷氨基取代的萘基、一种用至少一个羟基取代的萘基、一种用至少一个羰基取代的萘基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的萘基；以及
d)一种杂芳基、一种用至少一个羧基取代的杂芳基、一种用至少一个卤素取代的杂芳基、一种用至少一个烷氧基取代的杂芳基、一种用至少一个硝基取代的杂芳基、一种用至少一个磺基取代的杂芳基、一种用至少一个氨基取代的杂芳基、一种用至少一个烷氨基取代的杂芳基、一种用至少一个二烷氨基取代的杂芳基、一种用至少一个羟基取代的杂芳基、一种用至少一个羰基取代的杂芳基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的杂芳基。
R5是选自下组，其构成为：氢、一种烷基、一种链烯基、一种芳基、一种杂芳基、以及一种杂环。
R6和R8是独立地选自下组，其构成为：一个氢、一种酰基、一种烷基、一种苄基、以及一种糖化物。
R7是选自下组，其构成为：一个氢、一种酰基、一种烷基、以及一种苄基。
R9是选自下组，其构成为：一个氢、一个甲基、一个羟甲基、一个酰氧基甲基、一个烷氧基甲基、以及一个苄氧基甲基。
根据WO 2005/113568的这项发明的具体的实施方案在WO2005/113568的权利要求3-19中被表明了。
然而在其中所披露的合成路径是复杂的并且将不会提供对于较大量的制造所希望的最好的产率。根据现有技术的硫代二半乳糖苷抑制剂的所述合成遵循了对于在本领域中的一个普通技术人员所熟知的方法，并且在WO2005/113568中（在22-23页上“硫代二半乳糖苷类的合成”段）被详细地阐明了。WO 2005/113568的合成在第一步以后分叉（见WO 2005/113568的方案1中的1），并且要求对于每一种单独抑制剂合成的五个分开的反应：叠氮化物还原、酰化、溴化、硫化物反应、以及邻位-乙酰基去除。
WO 2005/113568给出若干二半乳糖苷制品的具体的实例：
2,4,6-三-邻-乙酰基-3-脱氧-3-(3,5-二甲氧基苯甲酰氨基)-α-D-吡喃半乳糖基溴化物–见WO 2005/113568的27-28页上的制品9，
双-[2,4,6-三-邻-乙酰基-3-脱氧-3-(3,5-(二甲氧基苯甲酰氨基)-β-D-吡喃半乳糖基]硫烷–见WO 2005/113568的28页上的制品14，
双-(3-脱氧-3,5-二甲氧基苯甲酰氨基-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷-见WO2005/113568的28-29页上的制品19。
WO 2005/113569披露了具有WO 2005/113569中表示的通式II的半乳糖苷类的一个组：
其中：
吡喃糖环的构型是D-半乳糖；
X是选自下组，其构成为：O、S、NH、CH2、以及NR4，或是一个键；
Y是选自下组，其构成为：CH2、CO、SO2、SO、PO2、以及PO、苯基，或是一个键；
R1是选自下组，其构成为：
a)一种糖化物；
b)一种取代的糖化物；
c)D-半乳糖；
d)取代的D-半乳糖；
e)C3-[1,2,3]-三唑-1-基-取代的D-半乳糖；
f)氢、一种烷基、一种链烯基、一种芳基、一种杂芳基、以及一种杂环以及它们的衍生物；
g)一种氨基、一种取代的氨基、一种亚氨基、或一种取代的亚氨基。
R2是选自下组，其构成为：
氢、一种氨基、一种取代的氨基、一种烷基、一种取代的烷基、一种链烯基、一种取代的链烯基、一种炔基、一种取代的炔基、一种烷氧基、一种取代的烷氧基、一种烷氨基、一种取代的烷氨基、一种芳氨基、一种 取代的芳氨基、一种芳氧基、一种取代的芳氧基、一种芳基、一种取代的芳基、一种杂芳基、一种取代的杂芳基、以及一种杂环、一种取代的杂环。
根据WO 2005/113569的这项发明的具体的实施方案在WO2005/113569的权利要求9中被表明了。在其他的具体的实施方案中Y是一个苯基或一个羰基。在又其他的具体的实施方案中X是S或O，并且Y是一个苯基或一个羰基。其他的具体的实施方案被列于WO 2005/ 113569的权利要求10中。
具体地，硫代二半乳糖苷衍生物，比如双-(3-脱氧-3-(4-(甲基氨羰基)-1H-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷以及其类似物，是高亲和性的半乳凝素抑制剂。然而，在对于此披露的硫代二半乳糖苷衍生物双-(3-脱氧-3-(4-(甲基氨羰基)-1H-[1,2,3]-三唑-1-基)-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷的合成路径是复杂的，并且将不会提供对于较大量的制造所希望的最好的产率。根据现有技术，这些硫代二半乳糖苷抑制剂的所述合成遵循了对于在本领域中的一个普通技术人员所熟知的方法，并且在WO 2005/113569中（在20-22页上“三唑的合成”段）被详细地阐明了，具体参考22页上展示的方案4。使已知的化合物1,2,4,6-三-邻位-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-吡喃半乳糖（它的制备包括11个步骤，这些步骤全部要求色谱纯化）在铜(I)催化作用下与丙炔酸甲酯起反应以给出三唑。通过在冰醋酸中用溴化氢处理将该三唑转化成糖基溴化物，将它直接用于与硫化钠的反应以给出受保护的硫代二半乳糖苷衍生物。将邻-乙酰基保护基团经由氨解而去除，提供了最终的硫代二半乳糖苷。可替代的，其他的炔类可以与1,2,4,6-三-邻-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-D-吡喃半乳糖起反应以提供三唑类似物。因此，要求在第一步以后的合成分叉以及对于每一个单独抑制剂合成的四个分开的反应；用一种炔的环化加成、溴化、硫化物反应、以及氨解。
WO 2005/113569给出若干二半乳糖苷的制品的具体实例：
1,2,4,6-四-邻-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(甲氧羰基)-1H-[1,2,3]-三唑-1-基]-D-吡喃半乳糖-见WO 2005/113569的36-37页上的制品23，
2,4,6-三-邻-乙酰基-3-脱氧-3-[4-(甲氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基溴化物–见WO 2005/113569的37页上的制品24，
双-[2,4,6-三-邻-乙酰基-3-脱氧-3-(4-(甲氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基]硫烷–见WO 2005/113569的36-37页上的制品25，
双-(3-脱氧-3-{4-[(甲氨基)羰基]-1H-1,2,3-三唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷–见WO 2005/113569的38页上的制品26。
附图简要说明
图1展示了一种半乳凝素，该半乳凝素是一种蛋白，该蛋白具有一种特征的碳水化合物识别结构域（CRD）。这是一种具有大约130个氨基酸（约15kDa）的紧密折叠的β-三明治结构，它具有两个限定的特征：1)一种β-半乳糖结合位点（在图1中的C）充分相似性，相似性在于大约七个氨基酸的序列基序，其大部分（约六个残基）构成β-半乳糖结合位点。然而，需要相邻的位点（A、B、D、E）用于紧密结合天然糖类，这些中的不同的优先选择赋予了半乳凝素对于天然糖类的不同的良好的特异性。
发明概述
本发明涉及一种用于制备硫代-二-半乳糖苷的新颖的合成方法。本发明的一个优点是，它提供了一个与现有技术方法相比更有效的硫代二半乳糖苷制造。
该方法包括使用一种3-叠氮基-半乳糖基硫脲盐（thiouronium salt）衍生物，将这种3-叠氮基-半乳糖基硫脲盐衍生物活化为对应的原位硫醇，使这种硫醇依次直接与一种3-叠氮基-半乳糖基溴化物反应，在该硫醇有机会还原该叠氮基之前，产生了3,3'-二-叠氮基-硫代-二-半乳糖苷。因此，3-叠氮基- 半乳糖基硫醇从该硫脲盐的原位形成在合成步骤中是重要的，因为分开地产生该硫醇的任何其他方法导致了广泛的不想要的叠氮化物还原。
本发明的一个方面涉及一种方法，该方法用于通过使具有以下化学式(8)的一种化合物与具有化学式(9)的一种化合物进行反应以形成具有化学式(10)的一种叠氮化合物而制备一种3,3’-二-叠氮基-硫代-二半乳糖苷：
本发明的另一个方面涉及一种用于制备具有以下通式(12)的硫代-二-半乳糖苷的方法：
其中：
吡喃糖环中的一个的构型是β-D-半乳糖；
Y和Z是独立地选自是CONH或一个1H-1,2,3-三唑环；
R1和R2是独立地选自下组，其构成为：
a)具有至少4个碳的一种烷基、具有至少4个碳的一种链烯基、具有至少4个碳的一种炔基；
b)一种氨基甲酰基、用一个烷基取代的一种氨基甲酰基、用一个链烯基取代的一种氨基甲酰基、用一个炔基取代的一种氨基甲酰基、用一个芳基取代的一种氨基甲酰基、用一个取代的烷基取代的一种氨基甲酰基、以及用一个取代的芳基取代的一种氨基甲酰基；
c)一种用至少一个羧基取代的苯基、一种用至少一个卤素取代的苯基、一种用至少一个烷基取代的苯基、一种用至少一个烷氧基取代的苯基、一种用至少一个三氟甲基取代的苯基、一种用至少一个三氟甲氧基取代的苯基、一种用至少一个磺基取代的苯基、一种用至少一个羟基取代的苯基、一种用至少一个羰基取代的苯基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的苯基；
d)一种萘基、一种用至少一个羧基取代的萘基、一种用至少一个卤素取代的萘基、一种用至少一个烷基取代的萘基、一种用至少一个烷氧基取代的萘基、一种用至少一个磺基取代的萘基、一种用至少一个羟基取代的萘基、一种用至少一个羰基取代的萘基、以及用至少一个取代的羰基取代的一种萘基；
e)一种杂芳基、一种用至少一个羧基取代的杂芳基、一种用至少一个卤素取代的杂芳基、一种用至少一个烷氧基取代的杂芳基、一种用至少一个磺基取代的杂芳基、一种用至少一个芳氨基取代的杂芳基、一种用至少一个羟基取代的杂芳基、一种用至少一个卤素取代的杂芳基、一种用至少一个羰基取代的杂芳基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的杂芳基；以及
f)一种噻吩基、一种用至少一个羧基取代的噻吩基、一种用至少一个卤素取代的噻吩基、一种用至少一个烷氧基取代的噻吩基、一种用至少一个磺基取代的噻吩基、一种用至少一个芳氨基取代的噻吩基、一种用至少一个羟基取代的噻吩基、一种用至少一个卤素取代的噻吩基、一种用至少一个羰基取代的噻吩基、以及一种用至少一个取代的羰基取代的噻吩基。
本发明的一个实施方案提供了一种用于制备具有以下通式(13)的硫代-二-半乳糖苷的方法：
其中：
吡喃糖环中的至少一个的构型是D-半乳糖；
X是选自下组，其构成为：CH2、CO、SO2、SO、PO2、PO、苯基、一种芳基、一种取代的芳基、以及一个键；并且
R是选自下组，其构成为：氢、一种氨基、一种取代的氨基、一种烷基、一种取代的烷基、一种链烯基、一种取代的链烯基、一种炔基、一种取代的炔基、一种烷氧基、一种取代的烷氧基、一种烷氨基、一种取代的烷氨基、一种芳氨基、一种取代的芳氨基、一种芳氧基、一种取代的芳氧基、一种芳基、一种取代的芳基、一种杂芳基、一种取代的杂芳基、以及一种杂环、一种取代的杂环。
发明详细描述
新颖的合成路线如以下方案1清楚显示，并且特别是涉及具有化学式(8)与(9)的化合物在最终步骤中的反应以形成具有化学式(10)的一种化合物，这种硫代二半乳糖苷化合物被进一步脱保护以形成具有化学式(11)的化合物，然后进一步反应以形成具有化学式(12)或(13)的化合物。
方案1：
在本发明的一个另外的方面中，它还涉及中间产物，具体地是以上化合物(2)至(7)以及(9)的中间产物。
在乙缩醛碳上存在的苯基还可以用一个甲基、甲氧基、烷基、烷氧基、或芳基取代，或与一个芳基稠合。
在硫代基团的S-原子上存在的苯基还可以用一个甲基、甲氧基、烷基、烷氧基、卤素、硝基、或酰氨基取代。
除乙酸酯类之外，化合物(2)至(10)的酯可以是具有1到6个碳原子的脂肪族酯类、芳香酯类、或取代的芳香酯。
如以上所解释的，在方案1中展示的本发明的反应产生了具有化学式(10)的一种硫代二半乳糖苷化合物，该化合物被进一步脱保护以形成具有化学式(11)的化合物，然后进一步进行反应包括取代基以形成具有化学式(12)或具有化学式(13)的具体实施方案的所希望的最终化合物。
通过本质上已知的方法进行这种脱保护。用甲醇的甲醇钠对化合物(10)进行处理，给出了化合物(11)。
还使用本质上已知的方法与合成步骤进行另外的反应：将(11)还原，随后进行酰化，给出了酰氨基化合物(12)，并且在Cu(I)存在下使化合物(11)与末端乙炔进行反应，给出了三唑化合物(13)。
此外，本发明涉及具有化学式(13)的某些新的硫代-二-半乳糖苷：
其中：
这些吡喃糖环中的至少一个的构型是D-半乳糖；
X是一个键；
R是一个苯基，该苯基在任何位置上由选自下组的一个或多个取代基所取代，该组的组成为：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、以及三氟甲基，
和/或具有化学式(14)：
其中R是一个或多个三氟甲基，优选在间位和/或对位。
在本披露中，术语“烷基”是指包括从1到12个碳原子。所述烷基可以是直链的、或支链的。所述烷基还可以形成一种环，该环包括从3个到12个碳原子。
在本披露中，术语“链烯基”是指包括从2个到12个碳原子。所述链烯基包括至少一个双键。
在本披露中，术语“芳基”是指包括从4个到18个碳原子。所述芳基可以是一个苯基或一个萘基
在本披露中，术语“烷氧基”是指包括从1个到12个碳原子。所述烷氧基可以是一个甲氧基或一个乙氧基。
在本披露中，术语“烷氨基”是指包括从1个到12个碳原子。
在本披露中，术语“芳氨基”是指包括从4个到12个碳原子。所述“芳氨基”可以是苯胺、羧基化的苯胺、或卤化的苯胺。
在本披露中，术语“杂芳基”是指包括从4个到18个碳原子，其中该环的至少一个原子是一个杂原子，即不是一个碳原子。优选地，所述杂原子是N、O、或S。所述杂芳基可以是一个喹啉、异喹啉吡啶、一个吡咯、一个呋喃、或一个噻吩基。
在本披露中，术语“酰基”是指包括从2个到7个碳原子的脂肪族的或芳香族的。所述酰基可以是一个苯甲酰基、乙酰基、萘甲酰基、或一个三甲基乙酰基。
在本披露中，术语“酰氧基”是指脂肪族的或芳香族的并且包括从2个到7个碳原子。所述酰氧基可以是一个苯酰氧基、乙酰氧基、萘甲酸基、或一个三甲基乙酰氧基。
这些上述基团可以用在有机化学领域内任何其他已知的取代基所自然地取代。这些基团还可以是用两个或更多个取代基所取代的。取代基的实例是：卤素、具有1至4个碳原子的烷氧基、硝基、磺基、氨基、羟基、以及羰基。
详细的实施方案
化合物1在文献中是已知的。化合物3、5、7是结晶的并且因此可以是易于纯化的。
化合物(11)在半乳凝素抑制剂的合成中的适用性在以下用二-(3-脱氧-3-{4-[2-氟苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(26)以及二-(3- 脱氧-3-{4-[2-三氟甲基-苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(27)的制备被例证：
实验部分
苯基2-O-乙酰基-4,6-O-苯亚甲基-1-硫代-3-O-三氟甲烷-磺酰基-β-D-半乳吡喃糖苷(2)
将化合物1（10.5g，29.2mmol）溶解在干的吡啶（4.73mL，58.4mmol）与干的CH2Cl2（132mL）中。然后使该反应混合物在搅拌下冷却，直到-20℃（冰和NaCl浴3:1）。缓慢地并且在N2气氛下，添加Tf2O（5.68mL，33.6mmol）。通过TLC监测该反应混合物（庚烷:EtOAc，1:1，并且甲苯:丙酮，10:1）。当该反应完成时，加入AcCl（2.29mL，32.1mmol）、并且保持搅拌，使温度增加到室温。还通过TLC监测该混合物（庚烷/EtOAc，1:1；并且甲苯/丙酮，10:1）。当反应完成时，用CH2Cl2使其淬火，并且用5%HCl、NaHCO3（饱和）、以及NaCl（饱和)洗涤。将有机层经MgSO4干燥、进行过滤、并且在减压下进行浓缩。
苯基2-O-乙酰基-4,6-O-苯亚甲基-1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷（gulopyranoside）(3)
将四丁基亚硝酸铵（25.3g，87.7mmol）添加到在DMF（110mL）中的化合物2（15.6g，29.2mmol）的一个溶液中，并且在50℃下在N2气氛下保持搅拌。（该反应开始为紫色，然后变成深红色）。通过TLC监测该反应（庚烷:EtOAc，1:1；并且甲苯:丙酮，10:1），并且用CH2Cl2淬火。将 该混合物用5%HCl、NaHCO3（饱和）、以及NaCl（饱和）洗涤。将该有机层经过MgSO4干燥、过滤、在减压下浓缩，随后通过快速色谱法进行纯化（洗脱液庚烷:EtOAc，1:1；以及庚烷:EtOAc，1:2），并且从EtOAc与庚烷（1:3）的一种混合物再结晶。在CDCl3中1H NMR，δ7.60-7.57(m,2H,Ar),7.43-7.40(m,2H,Ar),7.37-7.34(m,3H,Ar),7.29-7.25(m,3H,Ar),5.50(s,1H,PhCH),5.15(d,1H,J=10.29Hz,H-1),5.10(dd,1H,J=10.27Hz,2.85Hz,H-2),4.36(dd,1H,J=12.49Hz,1.4Hz,H-6),4.18(br s,1H,H-3),4.08(dd,1H,J=3.59Hz,1.04Hz,H-6),4.03(dd,1H,J=12.53Hz,1.75Hz,H-4),3.88(s,2H,H-5+OH),2.12(s,3H,OAc)。
苯基2-O-乙酰基-4,6-O-苯亚甲基-1-硫代-3-O-三氟甲烷-磺酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)
将化合物3（1.00g，2.48mmol）溶解在干的CH2Cl2（12.5mL）与干的吡啶（0.40mL，4.96mmol）中。然后使该反应混合物在搅拌下冷却，直到-20℃（冰和NaCl浴3:1）。缓慢地并且在N2气氛下，添加Tf2O（0.48mL，2.85mmol）。通过TLC（庚烷:EtOAc，1:1；并且甲苯:丙酮，10:1）监测该反应混合物，并且当该反应完成时，用CH2Cl2使其淬火，并且用5%HCl、NaHCO3（饱和）、以及NaCl（饱和）洗涤。将有机层经MgSO4干燥、进行过滤、并且在减压下进行浓缩直到干燥。
苯基2-O-乙酰基-3-叠氮基-4,6-O-苯亚甲基-3-脱氧-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷(5)
将叠氮化四丁基铵（2.12g，7.44mmol）小心地添加到在DMF（10mL）中的化合物4（1.3256g，2.48mmol）的一个溶液中，并且在50℃下在N2气氛下保持搅拌。通过TLC（E:H，1:1）监测该反应，并且在减压下浓缩，随后通过快速色谱法进行纯化（洗脱液庚烷:EtOAc，2:1；以及庚烷:EtOAc，1:1）。在CDCl3中1H NMR，δ7.61-7.58(m,2H,Ar),7.44-7.41(m,2H,Ar),7.39-7.36(m,3H,Ar),7.30-7.24(m,3H,Ar),5.59(s,1H,PhCH),5.35(t, 1H,J=9.95Hz,H-2),4.73(d,1H,J=9.63Hz,H-1),4.44(dd,1H,J=6.24Hz,1.60Hz,H-6),4.35-4.34(dd,1H,J=3.33Hz,0.88Hz,H-4),4.11(dd,1H,J=12.48Hz,1.67Hz,H-6),3.57(d,1H,J=1.15Hz,H-5),3.44(dd,1H,J=10.21Hz,3.29Hz,H-3),2.17(s,3H,OAc)。
苯基2-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷(6)
将化合物5（470mg，1.1mmol）溶解在80%的乙酸（75mL）中并且在60℃下加热该混合物。通过TLC（庚烷:EtOAc，1:1）监测该反应。当该反应完成时，在减压并且加热下使该混合物浓缩。
苯基2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷(7)
将乙酸酐（30mL）添加到在干的吡啶（30mL）中的化合物6（373mg，1.1mmol）的一个溶液中。通过TLC（庚烷:EtOAc，1:1）监测该反应，当该反应完成时，在减压下使其浓缩。在CDCl3中1H NMR，δ7.54-7.51(m,2H,Ar),7.35-7.30(m,3H,Ar),5.46(dd,1H,H-4),5.23(t,1H,H-2),4.73(d,1H,H-1),4.15(d,2H,H-6,H-6),3.94(dt,1H,H-5),3.68(dd,1H,H-3),2.18(s,3H,OAc),2.15(s,3H,OAc),2.06(s,3H,OAc)。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基溴化物(8)
将化合物7（237.4mg，560μmol）溶解在干的CH2Cl2（2mL）中，并且加入溴（32μl，620μmol）。通过TLC（庚烷:EtOAc，1:1）监测该反应。当该反应完成时，将少量环戊烯（ciclopentene）添加到该反应混合物以去除剩余的Br2。将该混合物在减压下浓缩并且通过快速色谱法进行纯化（洗脱液（Eluyent）：500mL庚烷:EtOAc,2:1）。
2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基-1-异硫脲溴化物(9)
将敏感的溴化物8（70.6mg，180μmol）立即溶解在干的乙腈（1.7mL）中，并且在N2下与硫脲（13.7mg，180μmol）回流4小时。通过TLC （庚烷:EtOAc，1:1）监测该反应，并且当该反应完成时，使该混合物冷却。
二-(2,4,6-三-O-乙酰基-3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-硫烷(10)。
将敏感的溴化物8（77.0mg，196μmol）与Et3N（60μl，430μmol）添加到最后的混合物(9)中。通过TLC（庚烷:EtOAc，1:1）监测该反应。当它完成时，在减压并且没有加热下使该反应混合物浓缩。通过快速色谱法将该残余物纯化（洗脱液：庚烷:EtOAc，1:1）。在CDCl3中1H NMR，δ5.50(dd,2H,H-4,),5.23(t,2H,H-2,H-2’),4.83(d,2H,H-1,H-1’),4.15(dd,4H,H-6,H-6,H-6’,H-6’),3.89(dt,2H,H-5,H-5’),3.70(dd,2H,H-3,H-3’),2.19(s,6H,2OAc),2.15(s,6H,2OAc),2.18(s,6H,2OAc)。
二-(3-叠氮基-3-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-硫烷(11)
将化合物10（9mg，0.000014mol）溶解在干的MeOH（240μl）与干的CH2Cl2（100μl）中，并且加入NaOMe（1.4μl，1.4μmol）。通过TLC监测该反应（庚烷:EtOAc，1:1，并且D:M，5:1）。。当该反应完成后，用离子交换树脂C436将该反应混合物中和直到pH7，过滤并且用MeOH洗涤。在减压下使该过滤后的溶液浓缩。在CDCl3中1H NMR，δ4.72(d,2H,J=9.7Hz,H-1,H-1’),3.95(br s,2H,H-4,H-4’),3.84(t,2H,J=9.8Hz,H-2,H-2’),3.74(dd,2H,J=11.47Hz,7.23Hz,H-6,H-6’),3.64(dd,2H,J=11.48Hz,4.72Hz,H-6,H-6’),3.60-3.55(ddd,2H,7.15Hz,4.67Hz,0.93Hz,H-5,H-5’),3.36(dd,2H,J=10Hz,3.05Hz,H-3,H-3’)。
化合物(11)在半乳凝素抑制剂的合成中的适用性在以下用二-(3-脱氧-3-{4-[2-氟苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(26)以及二-(3-脱氧-3-{4-[2-三氟甲基-苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(27)的制备被例证：
双-(3-脱氧-3-{4-[2-氟苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(26)。
将化合物(11)（12mg，0.030mmol）溶解在DMF（3mL）与1-乙炔基-2-氟苯（10.2μL，0.090mmol）中，在N2气氛下添加CuI（0.6mg，0.0030mmol）以及三乙胺（4.2μL，0.030mmol）。将该溶液保持搅拌。通过TLC（CH2Cl2:MeOH，5:1）监测该反应，并且当该反应完成时，在减压下使该混合物浓缩，并且通过快速色谱法（CH2Cl2:MeOH，8:1）、随后通过RP_HPLC（C18，具有0.1%三氟乙酸的水:MeCN梯度）进行纯化。在CDCl3中1H NMR，δ8.5(d,2H,J=3.5Hz,2三唑),8.1(dt,2H,J=7.63Hz,1.77Hz,Ar),7.4-7.33(m,2H,Ar),7.3-7.25(dt,2H,J=7.67Hz,1.22Hz,Ar),7.23-7.17(m,2H,Ar),4.92(dd,2H,J=10.61,2.92,H-3,H-3’),4.89(d,2H,J=10Hz,H-1,H-1’),4.8(br t,2H,J=10Hz,H-2,H-2’),4.16(d,2H,J=2.86Hz,H-4,H-4’),3.91-3.84(m,4H,H-5,H-5’,H,6,H-6’),3.76-3.69(m,2H,H-6,H-6’)。
双-(3-脱氧-3-{4-[2-三氟甲基-苯基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-β-D-吡喃半乳糖基)硫烷(27)。
将化合物(11)（14.6mg，0.036mmol）溶解在DMF（3.6mL）与1-乙炔基-2-三氟甲基苯（15.0μL，0.108mmol）中，在N2气氛下添加CuI（0.7 mg，0.0036mmol）以及三乙胺（5μL，0.036mmol）。将该溶液保持搅拌。通过TLC（CH2Cl2:MeOH，5:1）监测该反应，并且当该反应完成时，在减压下使该混合物浓缩，并且通过快速色谱法（CH2Cl2:MeOH，8:1）、随后通过RP_HPLC（C18，具有0.1%三氟乙酸的水:MeCN梯度）进行纯化。在CDCl3中1H NMR，δ8.3(s,2H,2三唑),7.83(d,2H,J=7.86Hz,Ar),7.76-7.67(m,4H,Ar),7.59(dt,2H,J=7.56Hz,0.73Hz,Ar),4.92(dd,2H,J=10.7Hz,2.94Hz,H-3,H-3’),4.87(d,2H,J=10.1Hz,H-1,H-1’),4.71(br t,2H,J=10.1Hz,H-2,H-2’),4.13(d,2H,J=2.67Hz,H-4,H-4’),3.87(dd,2H,J=8Hz,3.75Hz,H-5,H-5’),3.82(dd,2H,J=11.10Hz,7.6,H-6,H-6’),3.68(dd,2H,J=11.12,3.85,H-6,H-6’)。
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Claims (2)

1.具有通式(13)的一种二-半乳糖苷
其中：
这些吡喃糖环中的至少一个的构型是D-半乳糖；
X是一个键；
R是一个苯基，该苯基由一个或多个氟代在任何位置上所取代，或R是一个噻吩基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中两个吡喃糖环的构型都是D-半乳糖。
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