CN103483385B - 替诺福韦单酯富马酸盐的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替诺福韦单酯富马酸盐的新晶型及其制备方法，富马酸替诺福韦单酯的晶型是采用富马酸替诺福韦单酯溶解于乙酸乙酯中，在一定温度下，缓慢加入异丙醚，析晶得到。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及富马酸替诺福韦单酯的一种晶型，还涉及富马酸替诺福韦单酯晶型的制备方法。
背景技术
替诺福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用。目前还未发现对替诺福韦酯耐药的变异株，这一特点具有很大的临床价值。
替诺福韦酯在体内可迅速转化为替诺福韦，发挥抗病毒的疗效。但替诺福韦酯由于其理化性稳定性差,易发生水解，脱掉一个酯化基团生成替诺福韦单酯或者脱掉两个酯化基团生成替诺福韦,使得药品质量发生变化，降低其口服生物利用度，为此需要在其药物制剂或其原料药中对替诺福韦单酯和替诺福韦进行含量监控。因此，制备出高纯度的替诺福韦单酯作为监控检测的对照品，监控替诺福韦单酯的含量，对药品质量控制十分重要。
至今，已有替诺福韦单酯合成的相关报道。其中专利说明书102491995.A与专利说明书102040626.A中都描述了由替诺福韦酯水解制得替诺福韦单酯；另外专利说明书200610056926.8描述了由替诺福韦与酯基合成相应的替诺福韦单酯，并在这基础上合成替诺福韦单酯各种盐的复合物，但其各种酯基团中与通常所说的替诺福韦酯的酯基不同。
替诺福韦单酯已有以上相关报道，而富马酸替诺福韦单酯迄今仍未有见到相关报道。
本发明利用替诺福韦合成替诺福韦酯过程中的副反应，提取到化合物替诺福韦单酯，进一步提纯便可得到高纯度的替诺福韦单酯，且不影响原有合成替诺福韦酯的目的。另外，本发明还进一步合成了与市场上的替诺福韦酯一样的盐即富马酸替诺福韦单酯，成盐后较单酯有更好的稳定性。同时富马酸替诺福韦单酯苦味低于富马酸替诺福韦酯，更适合儿童口服使用。
再有，本发明还发现一种富马酸替诺福韦单酯的晶型，比无定型的富马酸替诺福韦单酯具有更良好的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种富马酸替诺福韦单酯，结构如下式1：
本发明的另一个目的是提供一种富马酸替诺福韦单酯的晶型及其制备方法。
本发明所述富马酸替诺福韦单酯，制备方法如下：
路线具体地描述如下：
替诺福韦在缚酸剂三乙胺作用下与氯甲基碳酸异丙酯反应，控制反应温度和时间，生成替诺福韦酯与其中间态替诺福韦单酯（只有一个酯基团连接上），根据二者在水中溶解度不同而分离，水相进一步提纯便可得到高纯度的替诺福韦单酯，有机相得到相应的替诺福韦酯；二者再分别与富马酸反应便可得到纯度理想相应的产物，一个为市场上的富马酸替诺福韦酯，另外一个为本发明所述的式1富马酸替诺福韦单酯。
在富马酸替诺福韦单酯的基础上，本发明进一步结晶得到富马酸替诺福韦单酯的晶型。具体的方法描述如下：
上述方法得到的富马酸替诺福韦单酯在室温下溶解于乙酸乙酯中，在一定温度下搅拌，缓慢加入异丙醚，析出固体，继续恒温搅拌析晶一段时间，过滤，洗涤，干燥，即得相应晶型的富马酸替诺福韦单酯。
其中，上述所述制备过程中富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚=1:1-10：1-30，本发明优选富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚=1:2-8：2-15，特别优选富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚=1:3：9；另外，上述所述的一定温度的范围为-20～20℃，本发明特别优选为-10℃；还有，上述所述的的一段时间的范围为0.5-8h，本发明优选1h；再有，所述的干燥，可以为真空干燥也可以为普通干燥，本发明干燥的温度优选≤60℃，特别优选40℃。
富马酸替诺福韦单酯晶型的DSC和X-射线粉末衍射数据如下：
其中DSC图谱为附图1；另外X-射线粉末衍射图谱为附图2，其所述晶型在：40KV，40mA，射线波长CuKa1.DS=SS=1°,RS=0.3mm，扫描范围5～45°,扫描速率2.4°/min的条件下测定，X-射线粉末衍射图表征如下（只列出Intensity%≥20%):
| NO. | 2theta | d value | Intensity% |
| 1 | 5.040 | 17.5191 | 21 |
| 2 | 6.480 | 13.6288 | 48 |
| 3 | 9.640 | 9.1672 | 86 |
| 4 | 10.080 | 8.7680 | 37 |
| 5 | 13.960 | 6.3386 | 20 |
| 6 | 15.140 | 5.8471 | 71 |
| 7 | 15.640 | 5.6613 | 49 |
| 8 | 16.260 | 5.4468 | 43 |
| 9 | 18.080 | 4.9024 | 47 |
| 10 | 19.020 | 4.6622 | 32 |
| 11 | 19.460 | 4.5577 | 38 |
| 12 | 20.620 | 4.3039 | 24 |
| 13 | 21.080 | 4.2110 | 20 |
| 14 | 22.300 | 3.9833 | 48 |
| 15 | 23.580 | 3.7699 | 43 |
| 16 | 24.000 | 3.7048 | 100 |
| 17 | 24.540 | 3.6245 | 27 |
| 18 | 25.300 | 3.5173 | 36 |
| 19 | 26.080 | 3.4139 | 75 |
| 20 | 27.200 | 3.2758 | 35 |
| 21 | 30.580 | 2.9210 | 22 |
本发明所列的晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰2theta值的实验误差值可为±0.2。
另外，为更好的说明本发明的富马酸替诺福韦单酯晶型具有良好的稳定性，通过稳定性实验比对富马酸替诺福韦单酯无定型物与本发明的富马酸替诺福韦单酯晶型，得到的结果如下：
由上表可见，本发明的富马酸替诺福韦单酯晶型在6个月时间里，纯度变化很小，其具有比富马酸替诺福韦单酯无定型物更良好的稳定性。
附图说明
附图1:富马酸替诺福韦单酯的X-射线粉末衍射图谱；
附图2:富马酸替诺福韦单酯的DSC图谱。
具体实施方式
通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明,但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.替诺福韦单酯的制备
取替诺福韦100.g+DMF1000mL+三乙胺166g，常温搅拌1h，后升温控制反应液≤50℃下滴加氯甲基碳酸异丙酯250g，滴加完毕后继续搅拌反应6h，关闭加热，冷却至室温，过滤去除固体，加入2000ml乙醇，反应液控制在50℃下浓缩至干得到胶状物。再加入500ml水搅拌，变白色浑浊，加入300ml*2萃取，液体变澄清，分出水层，分多次加入200ml乙醇助脱溶，在50℃下浓缩至干得到胶状物。先用100ml异丙醇加热溶解，再缓慢加入石油醚900ml，自然冷却，析出白色固体，抽滤，烘干得到40g替诺福韦单酯固体，收率：28.52%，纯度99.50%。
实施例2.富马酸替诺福韦单酯的制备
取5.76g富马酸+100ml异丙醇，常温下搅拌溶解，再缓慢加入实施例3中的替诺福韦单酯10g，替诺福韦单酯先溶解后又析出白色粉末固体，过滤，烘干得到12.5g富马酸替诺福韦单酯，收率：97.05%，纯度99.88%。
结构解析
1HNMR测定数据：见表1
表1样品核磁共振氢谱数据
| 化学位移(ppm) | 多重性 | 氢个数 | 偶合常数 | 归属 |
| 1.05-1.06 | d | 3 | 6.0Hz | 12 |
| 1.19-1.21 | d | 6 | 6.5Hz | 17,18 |
| 3.60-3.71 | m | 3 | 11，13 | |
| 4.16-4.20 | dd | 1 | 6.0Hz,14.0Hz | 10a或10b |
| 4.30-4.33 | dd | 1 | 3.0Hz,14.0Hz | 10b或10a |
| 4.75-4.78 | m | 1 | 16 | |
| 5.40-5.47 | m | 2 | 14 | |
| 6.64 | d | 2 | 20，20’ | |
| 8.08 | brs | 2 | D2O交换后消失 | 19 |
| 8.19 | s | 1 | 8 | |
| 8.23 | s | 1 | 2 | |
| 13.16-13.20 | brs | 2 | D2O交换后消失 | 21,22 |
解析：
（1）δ1.05-1.06ppm，双重峰，3H，J=6.0Hz，归为C12-CH3。
（2）δ1.19-1.21ppm，双重峰，6H，J=6.5Hz，归为异丙基的2个甲基氢C17,18-CH3。
（3）δ3.60～3.71ppm，多重峰，3H，归为C13-CH2和C11-CH。
（4）δ4.16-4.20ppm，dd峰，1H，J=6.0Hz，14.0Hz，归为C10-Ha或C10-Hb。
（5）δ4.30-4.33ppm，dd峰，1H，J=3.0Hz，14.0Hz，归为C10-Hb或C10-Ha。
（6）δ4.75-4.78ppm，多重峰，1H，归为C16-CH。
（7）δ5.40-5.47ppm，多重峰，2H，归为C14-CH2。
（8）δ6.64ppm，双重峰，2H，归为C20,20‘-CH。
（9）δ8.08ppm，宽单峰，2H，D2O交换后消失，归为22位伯氨基-NH2。
（10）δ8.19ppm，单峰，1H，归为C8-CH。
（11）δ8.23ppm，单峰，1H，归为C2-CH。
（12）δ13.16-13.20ppm，宽单峰，2H，D2O交换后消失，归为21和22位羟基上的氢-OH。
结论
从1HNMR谱得知，样品相应质子与分子结构完全相符。
质谱检测
仪器型号：Agilent1100型质谱仪
条件：电喷雾，ESI（-）70V
解析
m/z402.2为（M-H）-峰，与替诺福韦单酯的分子式C14H22N5O7P相符。
综上所述,样品的1HNMR、1HNMR+D2O、MS谱能够合理对分子结构作出归属,确证制得的产物为富马酸替诺福韦单酯。
实施例3.富马酸替诺福韦单酯晶型的制备
取上述富马酸替诺福韦单酯5g,室温下用15ml乙酸乙酯溶解，冷却，冷却至-10℃，缓慢滴加45ml异丙醚，逐渐变浑浊，后大量白色固体析出，滴加完毕，继续恒温搅拌析晶1h，过滤，少许异丙醚洗涤，固体在40℃真空干燥，即得相应晶型的富马酸替诺福韦单酯4.8g，收率96%，纯度99.95%。
实施例4.富马酸替诺福韦单酯晶型的制备
取上述富马酸替诺福韦单酯7.5g,室温下用15ml乙酸乙酯溶解，冷却，冷却至-10℃，缓慢滴加45ml异丙醚，逐渐变浑浊，后大量白色固体析出，滴加完毕，继续恒温搅拌析晶1h，过滤，少许异丙醚洗涤，固体在40℃真空干燥，即得相应晶型的富马酸替诺福韦单酯7.4g，收率98.7%，纯度99.93%。
Claims (11)
1.富马酸替诺福韦单酯晶型，其X-射线粉末衍射数据如下：
所述晶型在：40KV，40mA，射线波长DS＝SS＝1°,RS＝0.3mm，扫描范围5～45°,扫描速率2.4°/min的条件下测定，X-射线粉末衍射图表征如下：
。
2.权利要求1的富马酸替诺福韦单酯晶型的制备方法，其特征在于，经过如下：富马酸替诺福韦单酯在室温下溶解于乙酸乙酯中，在一定温度下搅拌，缓慢加入异丙醚，析出固体，继续恒温搅拌析晶一段时间，过滤，洗涤，干燥，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚＝1:1-10：1-30。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚＝1:2-8：2-15。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，富马酸替诺福韦单酯：乙酸乙酯：异丙醚＝1:3：9。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一定温度的温度范围为-20～20℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一定温度为-10℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一段时间的时间范围为-0.5-8h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的一段时间为1h。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥，为真空干燥或者普通干燥，干燥的温度≤60℃。
11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥，为真空干燥或者普通干燥，干燥的温度为40℃。
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