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CN103483260A - 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法 - Google Patents

1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法 Download PDF

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CN103483260A CN201310436522.1A CN201310436522A CN103483260A CN 103483260 A CN103483260 A CN 103483260A CN 201310436522 A CN201310436522 A CN 201310436522A CN 103483260 A CN103483260 A CN 103483260A
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P·R·蒂蒙斯
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Abstract

提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物：其中：R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；R2是R8或-S(O)mR11；R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；Z是氮原子或C-R13；R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；R12是烷基或卤代烷基；R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；m是0、1或2；和n是0、1或2；或其盐，制备式(I)化合物的方法和这些化合物对抗外寄生物、内寄生物和有害生物的用途。

Description

1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
本申请是发明名称为“1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法”的中国发明专利申请No.200780032635.8的分案申请，其申请日是2007年07月03日，最早优先权是2006年07月05日。
参考文献引入
本申请要求2006年7月5日提交的U.S.美国临时申请系列号(Provisional Application Serial Nos.)60/818,585和2007年4月24日提交的美国临时申请系列号60/925,913的优先权。
将任何在前申请和在其中或在其诉讼期间引用的所有文件(″申请引用文件″)和申请引用文件中引用或参考的所有文件，和本文引用或参考的所有文件(″本文引用文件″)和本文引用文件中引用或参考的所有文件，以及与本文或本文作为参考引入的任何文件中提及的任何产品有关的任何制造商的指南、说明书、产品说明书、产品清单，特此引入本文作为参考并可在本发明实践中使用。
发明领域
本发明涉及通式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物：
Figure BDA0000386147290000011
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和p如下定义；或其盐以及这些化合物对抗如昆虫、节肢动物、蜱螨目(acarina)的外寄生物的用途。
发明背景
如哺乳动物和鸟类的动物常常易受寄生物侵染。这些寄生物可以是如昆虫的外寄生物和如丝虫或蠕虫的内寄生物。
如猫和狗的家养动物常常被一种或多种下述外寄生物侵染：
-蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)、栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，
-蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)、硬蜱属(Ixodes sp.)、革蜱属(Dermacentor sp.)、花蜱属(Amblyomma sp.)等)，
-螨(蠕形螨属(Demodex sp.)、疥螨属(Sarcoptes sp.)、耳螨属(Otodectes sp.)等)，
-虱(啮毛虱属(Trichodectes sp.)、姬螯螨属(Cheyletiellasp.)、长颚虱属(Linognathus sp.)等)，和
-蝇(角蝇属(Hematobia sp.)、家蝇属(Musca sp.)、螫蝇属(Stomoxys sp.)、肤蝇属(Dermatobia sp.)、锥蝇属(Cochliomyiasp.)、蚊科(family Culicidae)等)。
蚤是棘手的问题，因为它们不仅损害动物或人类的健康，还造成严重的心理学应激。此外，蚤在动物中还是致病体传病媒介，比如狗绦虫(Dipylidium caninum)，并且还可以向人类传播病原。
类似地，蜱也有害于动物或人类的生理和心理健康。然而，与蜱有关的大多数严重问题在于他们是于人类和动物中引起疾病的致病体传病媒介。蜱引起的主要疾病包括疏螺旋体病(伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的莱姆病)、巴贝虫病(或巴贝虫属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中引起炎症或麻痹的毒素。某些情况下，这些毒素对宿主是致命的，比如在全环硬蜱(Ixodes holocyclus)的情况下。
此外，螨和虱是特别难以对抗的，因为几乎没有作用于这些寄生物的活性物质而且它们需要频繁的治疗。
同样，耕作动物也易受寄生物侵染。例如，牛被大量寄生物影响。丝虫病有害生物，比如蚤、虱和蜱以及螨还侵染家禽。在耕作动物中非常流行的寄生物是牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱(microplus)、消色牛蜱(decoloratus)和具环牛蜱(anulatus)的那些。如微小牛蜱(Boophilus microplus)的蜱是特别难防治的，因为它们生活在放牧耕作动物的牧场中。牛和羊的其它重要寄生物以重要性递减的顺序列举如下：
(a)蝇蛆病如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)、皮蝇属(Hypoderma)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)；羊蝇蛆病如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为blowfly strike)。这些蝇的蛹是动物寄生物；
(b)蝇本身（flies proper），即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；
(c)虱比如牛颚虱(Linognathus vituli)等；和
(d)螨比如人疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。
本发明化合物还可用于对抗包括但不限于蟑螂、小蠊属(Blatellasp.)、衣蛾、幕谷蛾属(Tineola sp.)、皮囊（carpet beetle）、毛皮蠹属(Attagenus sp.)和家蝇(Musca domestica)的室内有害生物以及对抗阿根廷火蚁(Solenopsis invicta)、白蚁等。
这些化合物还进一步可用于对抗比如蚜虫(无网长管蚜属(Acyrthiosiphon sp.))、蝗虫和棉铃象的农业有害生物和对抗如拟谷盗属(Tribolium sp.)的侵袭贮藏谷物的昆虫有害生物以及对抗在植物组织上生存的为未成年阶段的昆虫。
上述列举并不是详尽的，其它对动物、人类和作物有害的外寄生物是在本领域熟知的。
对包括节肢动物和昆虫的宽范围外寄生物显示一定程度活性的化合物是本领域熟知的。一种此类化合物是芳基吡唑，其在例如美国专利号5,122,530；5,246,255；5,576,429；5,885,607；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,685,954；EP0 234 119和EP0 295 117(美国专利号5,232,940；5,547,974；5,608,077；5,714,191；5,916,618和6,372,774)；EP0352944(美国专利号4,963,575)；EP0780378(美国专利号5,817,688；5,922,885；5,994,386；6,124,339；6,180,798和6,395,906)；EP0 846 686(美国专利号6,069,157)；和WO98/28278中被提及。
已知芳基吡唑具有对抗如蚤和蜱的昆虫的优良活性。氟虫腈是一种特定类型的1-N-芳基吡唑，其特别有效地对抗蚤和蜱并且是
Figure BDA0000386147290000041
和
Figure BDA0000386147290000042
的活性成分。氟虫腈具有下述化学结构：
然而，杀外寄生物剂对特定寄生物的效果可以各不相同，它们的生产成本也不相同。此外，杀外寄生物剂的结果并不总是令人满意的，例如在如氨基甲酸酯、有机磷化合物和拟除虫菊酯的情况中，寄生物对治疗剂发展出抗性。
从文献已知肼可以与1,3-二羰基化合物反应而形成吡唑。例如，美国专利号6,750,230提及从1,3-二酮合成在1位未取代或被亚烷基基团取代的吡唑。WO01/32663提及吡唑羧酸三环化合物的合成。WO03/057674提供在1-位带有取代烷基基团的4-硫化物/亚磺酰基吡唑的合成，其可以从2-硫代-1,3-二酮与肼的反应制备(参照第24页，反应流程1)。然而，似乎并没有关于通过将硫基卤试剂与1,3-二酮化合物反应直接制备2-硫代-1,3-二酮衍生物的实例。
WO02/058690和US2004/0876627提及通过1,3-二酮和带有1-羟基-1-(三氟甲基)乙基取代基的苯肼间的反应来合成带有(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基取代基的吡唑(流程4，第11页，US2004/0876627)。通过该方法合成特定化合物，即5-甲基-1-[(1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，在(US2004/0876627，第23到24页，实施例8)中被提及。然而，除了存在5-氨基基团或所有三个取代基相同(甲基)的情况，似乎并没有制备3,4,5-二取代吡唑的实施例。
3-酯-4-未取代吡唑的合成也在US2005/00020564(第10页，流程3)中被提及。
然而，通过将肼和1,3-二羰基化合物反应来得到吡唑的普遍问题是难于区域选择性地制备化合物，因为1,3-二羰基化合物的不同羰基基团存在竞争反应。
因此，在本领域还是需要更有效且作用更迅速的、用于治疗和保护如哺乳动物、鱼和鸟类的动物对抗宽范围寄生物的抗寄生物组合物。本领域需要这样的抗寄生物制剂，其便于用于任意类型的家养动物，无论其大小和其皮毛特性，并且其不需洒在哺乳动物、鱼或鸟的整个身体上。此外，所述制剂还应长期有效以此减少其施用次数。
本申请中对任意文件的引用或指明并不是承认该文件可作为本发明的现有技术被利用。
发明目标和概述
本发明提供，并且本发明的目标是提供新型化合物、组合物和其在例如家畜和陪伴动物如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛的动物(野生或家养)中治疗或预防寄生物的用途，旨在于这些宿主上清除这些动物通常具有的寄生物。
因此，本发明不欲在其中包含任何之前已知化合物、组合物和用途，因此申请人保留权利并特此公开放弃任何之前已知的化合物、组合物和用途。
本发明还提供对如蚤、蜱、螨、蚊、蝇和虱的外寄生物的有效且长期持续的驱除作用。本发明还可以有效对抗内寄生物、绦虫、线虫，如动物和人类消化道中的丝虫和蛔虫。
本发明的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，单独或组合地，可以提供对抗外寄生物的优良保护作用，其可包括迅速起效、长期持续有效(例如至少一个月)和增强的选择性。
本发明的一个方面是提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物：
Figure BDA0000386147290000061
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2;
R2是R8或-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明的第二方面，提供制备式(I)化合物，或其药学上、兽医学上或农业上可接受的盐，或这两种物质中任一种的药学上、兽医学上或农业上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法。
本发明的第三方面是，提供组合物以治疗动物对抗外寄生物，其中该组合物包含本发明化合物和可接受的载体。
本发明的第四方面是，提供使用本发明1-芳基-5-烷基吡唑化合物/组合物在兽医学或家畜饲养中、在公共卫生中或者在农业或园艺作物中对抗外寄生物(例如节肢动物、蜱螨目(acarina)和昆虫)的杀害虫方法。
本发明的第五方面是，提供具有高活性以及对使用者和环境有经改善安全性的化合物，其通过优化化学、物理和生物学性质如溶解度、熔点、稳定性、电子或立体参数等获得。
本发明的第六方面是，提供使用包含本发明1-芳基-5-烷基吡唑化合物的组合物，来预防或阻断寄生物传播的疾病从如动物或鸟(野生或家养)或人类的真实或假定、放大或初始宿主（actual or putativeamplifying or incipient host），到如动物、鸟或人类的第二真实或假定、放大或初始宿主的传播。
本发明的第七方面是，提供用于生产式(I)化合物的新型中间体化合物。
最后，发现式(I)新型化合物具有非常显著的生物学性质，并特别适于防治动物有害生物，特别是在农业中、在林业中、在贮藏产品的保护中和在材料的保护中以及在卫生领域中遇到的昆虫、蛛形纲动物和线虫。
出于本申请目的，除在说明书中另有说明，下列术语具有如下的定义：
(1)烷基指直碳链和支碳链；单独提及烷基基团之处特指直链(例如丁基=正丁基)。在烷基的一个实施方式中，碳原子数为1-20，在烷基的另一个实施方式中，碳原子数为1-8个碳原子，在烷基的又一个实施方式中，碳原子数为1-4个碳原子。也根据烷基部分在分子中的位置考虑其它碳原子数范围；
(2)链烯基指直碳链和支碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在链烯基的一个实施方式中，双键数为1-3，在链烯基的另一个实施方式中，双键数是一。在链烯基的一个实施方式中，碳原子数为2-20，在链烯基的另一个实施方式中，碳原子数为2-8，在链烯基的又一个实施方式中，碳原子数为2-4。也根据链烯基部分在分子中的位置考虑其它碳-碳双键和碳数范围；
(3)炔基指直碳链和支碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一个实施方式中，三键数为1-3；在炔基的另一个实施方式中，三键数是一。在炔基的一个实施方式中，碳原子数为2-20，在炔基的另一个实施方式中，碳原子数为2-8，在炔基的又一个实施方式中，碳原子数为2-4。也根据链烯基部分在分子中的位置考虑其它碳-碳双键和碳数范围；
(4)芳基指C6-C10芳香环结构。在芳基的一个实施方式中，所述部分为苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基；在芳基的另一个实施方式中，所述部分为苯基。
(5)烷氧基指-O-烷基，其中烷基如(1)中定义；
(6)烷酰基指甲酰基(-C(=O)H)和-C(=O)-烷基，其中烷基如(1)中定义；
(7)烷酰氧基指-O-C(=O)-烷基，其中烷酰基如(6)中定义；
(8)烷酰氨基指-NH2-C(=O)-烷基，其中烷酰基如(6)中定义且氨基(NH2)部分可以被如(1)中定义的烷基取代；
(9)氨基羰基指-NH2-C(=O)，其中氨基(NH2)部分可以被如(1)中定义的烷基取代；
(10)烷氧羰基指-C(=O)-O-烷基，其中烷氧基如(5)中定义；
(11)烯酰基指-C(=O)-烯基，其中烯基如(2)中定义；
(12)炔酰基指-C(=O)-炔基，其中炔基如(3)中定义；
(13)芳酰基指-C(=O)-芳基，其中芳基如上定义；
(14)作为前缀(如环烷基、环烯基、环炔基)的环指在环上具有三到八个碳原子的饱和或不饱和环状环结构，其范围旨在与上面的芳基定义区别并分开。在环的一个实施方式中，环大小范围是4-7个碳原子；在环的另一个实施方式中，环大小范围是3-4。也根据环部分在分子中的位置考虑其它碳原子数范围；
(15)卤素意指氟、氯、溴和碘原子。名称″卤代″(如在术语卤代烷基中举例说明的)指从单取代到全卤代的所有取代度(例如对甲基举例说明为氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))；
(16)杂环、杂环的和杂环-指完全饱和或不饱和的，包括芳香(即″杂芳基″)环的基团，例如4到7元单环系、7到11元二环系或者10到15元三环系，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可以具有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以可选地被氧化并且所述氮杂原子可以可选地被季铵化。杂环基团可以连接在环或环系的任意杂原子或碳原子上。
示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA0000386147290000091
基、氮杂
Figure BDA0000386147290000092
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性二环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
除非另外特别指出或从上下文明显可知外，本说明书中的″活性试剂″、″活性成分″或″治疗试剂″意指本发明的1-芳基-5-烷基吡唑化合物。
还指出本公开以及在其权利要求和/或段落中，用来描述本发明的术语″1-芳基-5-烷基吡唑化合物″意在包括其所有立体异构体和结晶形式(其包括水合形式、多晶型和含有多至15%重量晶体结构的无定型形式)。
应当注意的是，在本公开中或在权利要求中，如′′包含(comprise)′′、′′包含(comprised)′′、′′包含(comprising)′′等的术语具有美国专利法赋予的含义；例如它们可以意指′′包括(include)′′、′′包括(included)′′、′′包括(including)′′等；如′′基本上由……组成(consisting essentially of)′′和′′基本上由……组成(consistsessentially of)′′的术语具有美国专利法赋予的含义，例如它们允许未清楚引用的内容，但是不包括在先技术中存在的或影响本发明基本或新颖特征的内容。
还应当注意的是，本发明并不意在本发明范围中涵盖任何之前被公开的化合物、产品、制造该产品的方法或使用该产品的方法，其符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面说明和允许要求，因此申请人保留权利并特此公开放弃任何之前描述的产品、制造该产品的方法或使用该产品的方法。因此，本发明目的不是清楚地包含在在先技术中清楚地公开的化合物、产品、制造产品或化合物的方法或使用产品或化合物的方法或者其新颖性被非限制性地包括本文提及的任何在先技术，非限制性地包括美国专利号5,122,530;5,246,255;5,576,429;5,885,607;6,010,710;6,083,519;6,096,329;6,685,954;EP0 234 119和EP0 295 117(相当于美国专利号5,232,940;5,547,974;5,608,077;5,714,191;5,916,618和6,372,774);EP0 352 944(相当于美国专利号4,963,575);EP0780 378(相当于美国专利号5,817,688;5,922,885;5,994,386;6,124,339;6,180,798和6,395,906);EP0 846 686(相当于美国专利号6,069,157);和WO98/28278的在先技术破坏的那些化合物、产品、制造产品或化合物的方法或使用产品或化合物的方法；并且申请人清楚地保留在任何权利要求中引入关于化合物、产品、制造产品或化合物的方法或使用产品或化合物的方法的放弃声明的权利。特别地，式(I)和(Ia)化合物并不意在涵盖氟虫腈或之前公开的氟虫腈衍生物。
这些实施方式和其它实施方式公开或明显可知于下述详细说明并涵盖在下述详细说明中。
详细说明
本发明的第一方面提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物：
Figure BDA0000386147290000111
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明的第二方面提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R3是甲基或乙基；以及
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m和n是如上定义的；或
其盐。
本发明的第三方面提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R3是C1-C4卤代烷基；以及
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m和n是如上定义的；或
其盐。
本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2;
R2是R8或-S(O)mR11，
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物是，其中
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是烷基、卤代烷基或-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或-SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或可选地被一个或多个卤素取代的环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R11是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或环烷基；
R12是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、氟、氯、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或-S(O)mR11；
R3是可选地被一个到三个卤素取代的甲基、乙基；
R4、R5和R7独立地选自氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、氰基和硝基；
R6是氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R9是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或C1-C2烷氧基；
R10是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或C1-C2烷氧基；
R11是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟代链烯基、C2-C4氯代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4氟炔基或C2-C4氯炔基；
R12是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R13是氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基或C1-C2氯代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是可选地被一个到三个卤素取代的甲基、乙基；
R4、R5、R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是可选地被一个或多个氟或氯或卤素取代的C1-C4烷基；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基、-CH2F或-CHF2；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第一方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11;
R3是甲基、乙基、-CH2F或-CHF2；
R4是氢、Cl或F；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11，
R3是甲基或乙基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物是：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是烷基、卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是甲基或乙基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或-SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是甲基或乙基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或可选地被一个或多个卤素取代的环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R11是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或环烷基；
R12是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、氟、氯、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基，
R4、R5和R7独立地选自氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、氰基和硝基；
R6是氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R9是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R10是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R11是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟代链烯基、C2-C4氯代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4氟炔基或C2-C4氯炔基；
R12是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R13是氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基或C1-C2氯代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第二方面的一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基，
R4、R5、R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是可选地被一个或多个氟或氯或卤素取代的C1-C4烷基；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第二方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4是氢、Cl或F；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R3选自C1-C4卤代烷基、被一个到三个卤素取代的C1-C4烷基、CH2F和CHF2；以及
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m和n是如上定义的；或
其盐。
本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是烷基、卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或可选地被一个或多个卤素取代的环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R11是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或环烷基；
R12是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、氟、氯、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或-S(O)mR11；
R3是被一个到三个卤素取代的甲基或乙基，
R4、R5和R7独立地选自氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、氰基和硝基；
R6是氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R9是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R10是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R11是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟代链烯基、C2-C4氯代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4氟炔基或C2-C4氯炔基；
R12是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R13是氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基或C1-C2氯代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是被一个到三个卤素取代的甲基或乙基，
R4、R5、R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是C1-C4烷基或卤素；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是被一个到三个卤素取代的甲基或乙基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或-SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是C1-C4烷基或卤素；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是-CH2F或-CHF2；
R4是氢、氟或氯；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
其中Z是C-R13的本发明第三方面的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是-CH2F或-CHF2；
R4是Cl；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
本发明还提供用于生产式(Ia)1-芳基-5-烷基吡唑化合物的新型中间体化合物：
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11，
R3是被至少一个-OH取代的C1-C4烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是C-F；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基或卤代烷基；
R10是氢、烷基或卤代烷基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
式(Ia)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的另一个实施方式是：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11，
R3是被至少一个-OH取代的C1-C4烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-F；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基或卤代烷基；
R10是氢、烷基或卤代烷基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
式(Ia)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的另一个实施方式是：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是烷基、卤代烷基或-S(O)mR11或环烷基
R3是被至少一个-OH取代的C1-C4烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是C-F；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基或卤代烷基；
R10是氢、烷基或卤代烷基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是被-OH取代的C1-C4烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是C-F；
R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或可选地被一个或多个卤素取代的环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R10是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R11是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或环烷基；
R12是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
本发明的另一个实施方式提供式(I)1-芳基-5-烷基吡唑，其中：
R1是氢、氰基、氟、氯、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或-S(O)mR11；
R3是被-OH取代的C1-C4烷基；
R4、R5和R7独立地选自氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2氟烷硫基、C1-C2氯烷硫基、氰基和硝基；
R6是氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是C-F；
R8是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R9是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R10是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R11是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟代链烯基、C2-C4氯代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4氟炔基或C2-C4氯炔基；
R12是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
组合物
在可使用时，在本发明范围内还考虑本文中提供的1-芳基-5-烷基-吡唑的酸加成盐或碱加成盐。
术语′′酸′′考虑所有药学上、兽医学上或农业上可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸比如如氢溴酸和盐酸的氢卤酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方式中，所述酸是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其是可选地被卤素或被羟基基团取代的，或者C6-C12芳族羧酸。这样的酸的实施例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸如羟基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上或兽医学上可接受的、饱和或不饱和的具有4到24个碳原子的脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语′′碱′′考虑所有药学上、兽医学上或农业上可接受的有机或无机碱。这样的碱包括，例如，碱金属和碱土金属盐，比如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括常见的烃基和杂环基胺盐，其包括，例如吗啉或哌啶盐。
本发明的杀外寄生物组合物包含1-芳基-5-烷基吡唑和可接受的载体，例如兽医学上可接受的载体或杀外寄生物可接受的载体。在本发明的一个实施方式中，杀外寄生物可接受的载体是在制剂领域常用的有机溶剂。这些有机溶剂可以在例如Remington PharmaceuticalScience,第16版(1986)中找到。这些溶剂包括，例如，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二乙二醇一乙醚(Transcutol)。根据希望相的特性，可以向这些溶剂中补充各种赋形剂，比如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯(Estasan或Miglyol812)、油酸或丙二醇。
本发明的农药组合物包含1-芳基-5-烷基吡唑和可接受的载体，例如农业上可接受的载体。在本发明的一个实施方式中，农业上可接受的载体是在制剂领域常用的有机溶剂。这些有机溶剂可以在例如C.Marsden,′′Solvents Guide′′,第2版,Interscience,N.Y.1963中找到。这些溶剂包括，例如，丙酮，丁醇，环己酮，二甲基甲酰胺，二甲苯或其它高沸点芳族或烃或它们的混合物。可以向这些溶剂中补充各种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)。
药学/兽医学用途的制剂和给药
本发明的组合物也可以是包括但不限于口服制剂、可注射制剂以及局部、皮肤和皮下制剂的各种形式。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式，例如，饵剂(参见，例如美国专利号4,564,631)、饮食添加剂、糖锭剂、锭剂、咀嚼剂、片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、乳剂、水性或油性悬浮剂、水性或油性溶液剂、经口灌药制剂、分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂、肠衣制剂或糊剂。可以按照本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备准备用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，所述制剂选自甜味剂、苦味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上考究的且适口的制剂。
片剂包含的活性成分可以与适于片剂制造的药学上可接受的无毒赋形剂混合。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化或崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石，而片剂可以是未包衣的或者其可以通过已知技术被包衣以延缓胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供长时间的持续作用。例如，可以采用如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。还可以通过描述于美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874(通过引用并入本文)的技术将其包衣以形成用于控制释放的渗压性治疗片剂。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊剂，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合。胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或比如丙二醇、PEG和乙醇的混溶溶剂或者例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
本发明的组合物也可以是水乳剂或油乳剂形式。油相可以是如橄榄油或花生油的植物油，或者如液体石蜡的矿物油，或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇一油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯。所述乳剂可以包含甜味剂、苦味剂、调味剂和/或防腐剂。
在制剂的一个实施方式中，本发明的组合物是微乳剂形式。微乳剂很适于作液体载体媒介。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和辅助表面活性剂的四元体系。它们是透明且各向同性的液体。
微乳剂包含油相中的水相微滴或者相反地水相中的油相微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(对乳剂是1000到100,000nm)。界面膜包含相间的表面活性(SA)或辅助表面活性(Co-SA)分子，其通过降低界面张力允许微乳剂自发形成。
在油相的一个实施方式中，所述油相可以自矿物或植物油、自不饱和多糖基化甘油酯或自三酸甘油酯，或者可选地自这些化合物的混合物形成。在油相的一个实施方式中，所述油相包含三酸甘油酯；在油相的另一个实施方式中，所述三酸甘油酯是中等链三酸甘油酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在油相的另一个实施方式中，存在选自约2到约15%、约7到约10%和约8到约9%v/v的微乳剂范围%v/v。
所述水相包括，例如水和二醇衍生物，比如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一个实施方式中，所述二醇选自丙二醇、二乙二醇一乙醚、二丙二醇一乙醚及其混合物。通常水相以约1到约4%v/v的比例存在于微乳剂中。
用于微乳剂的表面活性剂包括二乙二醇一乙醚、二丙二醇一乙醚、聚乙二醇化的C8-C10酸甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂，所述辅助表面活性剂包括短链醇，比如乙醇和丙醇。
某些化合物同时作为上面讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和辅助表面活性剂。然而，技术人员可以对同一制剂的各个组分使用不同的化合物。在表面活性剂/辅助表面活性剂的量的一个实施方式中，辅助表面活性剂与表面活性剂的比例是从约1/7到约1/2。在辅助表面活性剂的量的另一个实施方式中，在微乳剂中存在约25到约75%v/v的表面活性剂和约10到约55%v/v的辅助表面活性剂。
油性悬浮剂可以通过将活性成分悬浮于如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中，或者于如液体石蜡的矿物油中来制剂。所述油性悬浮剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如蔗糖、糖精或天冬甜素的甜味剂、苦味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过加入如抗坏血酸的抗氧化剂或其它已知防腐剂来保藏这些组合物。
水性悬浮剂包含的活性物质可以与适于制造水性悬浮剂的赋形剂混合。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是如卵磷脂的天然存在的磷脂，或者如聚氧乙烯硬脂酸酯的环氧烷与脂肪酸的缩合产物，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七乙氧基鲸蜡醇，或者如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯的环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，或者如聚氧乙烯失水山梨糖醇一油酸酯的环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物。所述水性悬浮剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如邻羟基苯甲酸酯乙酯或邻羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂以及如上文描述的一种或多种甜味剂和/或苦味剂。
分散性粉剂和颗粒剂通过加水适于制备水性悬浮剂提供活性成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散或湿润剂以及悬浮剂由上文已提及的那些试剂代表。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、调味剂和着色剂。
可以通过用如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来制剂糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方式中，组合物可以是糊剂形式。糊剂形式的实施方式的实例包括但不限于描述于美国专利号6,787,342和7,001,889(各自通过引入并入本文)的那些。除了本发明的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，所述糊剂还可以包含气相法二氧化硅；粘度修饰剂；载体；可选地的吸收剂；可选地的着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
制备糊剂制剂的方法包含下列步骤：
(a)通过混合将1-芳基-5-烷基吡唑化合物溶于或分散于载体中：
(b)将气相法二氧化硅加入包含溶解的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的载体中，并混合直到硅胶分散于载体中；
(c)允许在(b)中形成的中间物放置足够的时间以使在步骤(b)混入的空气逸出；和
(d)通过混合向中间物中加入粘度修饰剂以产生均一的糊剂。
上述步骤是示例性的，并不是为了限制。例如，步骤(a)可以是最后一步。
在制剂的一个实施方式中，制剂是糊剂，其包含1-芳基-5-烷基吡唑化合物、气相法二氧化硅、粘度修饰剂、吸收剂、着色剂；以及是三乙酸甘油酯、一酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯的亲水载体。
所述糊剂还可以包括，但不限于，选自PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、一乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇一油酸酯(聚山梨醇酯80或吐温80)和polyoxamers(例如Pluronic L81)的粘度修饰剂；选自碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物的吸收剂；选自二氧化钛氧化铁和FD&C Blue#1AluminumLake的着色剂。
组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮剂的形式。可以通过使用上文提及的适宜分散或湿润剂以及悬浮剂来按照已知方法制剂该悬浮剂。所述无菌可注射制剂可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介和溶剂特别是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用辅助溶剂，比如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苄醇。
此外，通常将无菌、不挥发油用作溶剂或悬浮媒介。为此可以采用任何温和的不挥发油，包括合成一-或二酸甘油酯。此外，如油酸的脂肪酸可用于可注射剂的制备中。
局部、皮肤和皮下制剂可以包括乳剂、霜剂、膏剂、胶剂、糊剂、粉剂、洗发剂、倾注制剂、即用制剂、点滴溶液剂和悬浮剂。本发明化合物或在其活性成分中包括至少一种本发明化合物的组合物(点滴组合物)的局部施用，可以允许本发明化合物在整个动物腺体(例如皮脂腺)中分布和/或允许活性试剂在整个毛发中达到全身效果(血浆浓度)。当所述化合物在整个腺体中分布时，所述腺体可以作为药库，这样可以具有如1-2个月的长期持续的效果。点滴制剂通常在局部区域施用，即指不是整个动物的区域。在局部区域的一个实施方式中，所述区域在双肩之间。在局部区域的另一个实施方式中，其是带状区域，例如从动物的头部到尾部的带状区域。
倾注制剂描述于美国专利号6,010,710中，通过引用并入本文。所述倾注制剂有利地是油状的，并且通常包含稀释剂或媒介，以及如果活性成分不溶于稀释剂还包含用于溶解活性成分的溶剂(例如有机溶剂)。
可以用于本发明的有机溶剂包括但不限于：乙酰柠檬酸三丁酯、脂肪酸酯如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苄醇、丁基二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇一乙醚、乙二醇一甲醚、一甲基乙酰胺、二丙二醇一甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇一乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或者这些溶剂中至少两种的混合物。
作为媒介或稀释剂，可以提及比如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉花油、橄榄油、葡萄籽油、向日葵油等的植物油；比如但不限于凡士林、石蜡、硅酮等的矿物油；脂族烃或环烃或可选地，例如中等链(比如C8到C12)的三酸甘油酯。
在本发明的另一个实施方式中，可加入润肤剂和/或展布和/或成膜试剂。所述润肤剂和/或展布和/或成膜试剂的一个实施方式选自下述试剂：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅酮油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如包含硅烷醇官能度的那些，或者45V2油，
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐、硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇铵；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，比如水溶性的式N+R′R′′R′′′R′′′′,Y-季胺盐，其中基团R是可选地羟基化的烃基团并且Y-是如卤素阴离子、硫酸阴离子和磺酸阴离子的强酸阴离子；特别地，溴化十六烷基三甲铵是可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+R′R′′R′′′胺盐，其中基团R是可选地羟基化的烃基团；特别地，盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂，比如失水山梨糖醇酯，其是可选地聚氧乙烯化(例如聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
(f)两性表面活性剂，比如经取代的甜菜碱的月桂基化合物；或者
(g)这些试剂中至少两种的混合物。
参照1-芳基-5-烷基吡唑化合物的浓度和其在溶剂中的溶解度使用所述溶剂。努力使之具有尽可能低的体积。用媒介补足差额至100%。
在润肤剂的量的一个实施方式中，所述润肤剂按选自从0.1到10%以及0.25到5%的体积比来使用。
在本发明的另一个实施方式中，组合物可以是即用溶液剂形式，其描述于美国专利号6,395,765，通过引用并入本文。除了1-芳基-5-烷基吡唑化合物，所述即用溶液剂可以包含结晶抑制剂、有机溶剂和有机辅助溶剂。
在结晶抑制剂的量的一个实施方式中，结晶抑制剂可以按选自约1到约20%(w/v)以及约5到约15%的比例存在。在结晶抑制剂的量的另一个实施方式中，所述量相应于这样的测试，其中在20℃下将在液体载体中包含10%(w/v)1-芳基-5-烷基吡唑化合物和10%抑制剂的0.3ml溶液沉积在载玻片上，并使其放置24小时。然后肉眼观察此载玻片。可接受的抑制剂是将其加入后几乎未出现(例如少于十个晶体)或未出现晶体的那些。
有机溶剂具有选自约10到35和约20到30的介电常数范围，所述有机溶剂在整个组合物中的含量是将所述组合物补足到100%的量，有机辅助溶剂具有选自低于100℃以及低于80℃的沸点，并且具有选自约10到40以及约20到30的介电常数范围；所述辅助溶剂在组合物中以约1/15到1/2的有机辅助溶剂/有机溶剂的重量/重量(W/W)比存在。所述溶剂是挥发性的以作为干燥促进剂，并且与水和/或与所述有机溶剂混溶。
制剂还可以包含抗氧化剂以抑制在空气中的氧化，所述试剂以选自约0.005到约1%(w/v)和约0.01到约0.05%的比例范围存在。
用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，比如甲基丙烯酸酯等；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇铵；松香酸钠；烷基硫酸盐，其包括但不限于十二烷基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或琥珀酸二辛酯磺酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如水溶性的式N+R′R′′R′′′R′′′′Y-季胺盐，其中基团R是相同的或不同的可选地羟基化的烃基团并且Y-是如卤素阴离子、硫酸阴离子和磺酸阴离子的强酸阴离子；溴化十六烷基三甲铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(d)式N+R′R′′R′′′的胺盐，其中R基团是相同的或不同的可选地羟基化的烃基团；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(e)非离子表面活性剂，比如可选地聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯，例如聚山梨糖醇酯80，或聚氧乙烯化的烷基酯；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或者环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如经取代的甜菜碱的月桂基化合物；或者
(g)上述列于(a)-(f)的化合物中至少两种的混合物。
在所述结晶抑制剂的一个实施方式中，使用结晶抑制剂对。这样的对包括，例如高分子类型成膜试剂和表面活性试剂的组合。这些试剂选自上述作为结晶抑制剂提及的化合物。
在表面活性试剂的一个实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇以及乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性试剂的一个实施方式中，所述试剂包括但不限于非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性试剂的另一个实施方式中，所述试剂是聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯；在表面活性试剂的又一个实施方式中，所述试剂包括各种级别的聚山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯80。
在本发明的另一个实施方式中，可以在文中它处提到的结晶抑制剂总量范围内，以相似或相同的量混入所述成膜试剂和所述表面活性试剂。
这样构成的对以值得注意的方式达到在皮毛上无结晶的目的和保持皮肤或毛皮的化妆外观的目的，即尽管在高浓度的活性物质下也不会有粘性或不会有粘着的外观。
在抗氧化剂的一个实施方式中，所述试剂是本领域惯用的那些并且包括但不限于丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。
上面讨论的制剂助剂是本领域技术人员熟知的并且可以商购或者通过已知技术获得。这些浓缩组合物通常通过简单混合上面定义的组分来制备；有利地，首先在主要溶剂中混入活性物质，然后加入其它成分或助剂。
施用的体积可以是约0.3到约1ml的量级。在体积的一个实施方式中，根据动物体重，所述体积对猫是约0.5ml的量级，对狗是约0.3到约3ml的量级。
在本发明的另一个实施方式中，当向哺乳动物或鸟施用点滴制剂时，按照本发明施用该溶液剂还可以提供长期持续且广谱的效力。所述点滴制剂提供浓缩溶液剂、悬浮剂、微乳剂或乳剂的局部给药，用于在动物上间歇给药，通常在双肩之间(点滴型溶液剂)。
对点滴制剂，载体可以是描述于美国专利号6,426,333(通过引用并入本文)中的液体载体媒介，其在所述点滴制剂的一个实施方式中包含溶剂和辅助溶剂，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、苄醇、丁基二乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇一乙醚、乙二醇一甲醚、一甲基乙酰胺、二丙二醇一甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇一乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯如己二酸二乙酯或己二酸二异丁酯和这些溶剂中至少两种的混合物，所述辅助溶剂选自绝对乙醇、异丙醇或甲醇。
所述液体载体媒介可可选地包含结晶抑制剂，其选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、聚氧乙烯化的失水山梨糖醇酯；卵磷脂、羟甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物或者这些结晶抑制剂的混合物。
可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学上可接受的媒介来制备点滴制剂。可选地，可以通过将活性成分胶囊化来制备点滴制剂，以在动物表面留下治疗试剂的残留。在组合物中的治疗试剂重量在这些制剂中的变化取决于要治疗的宿主动物种类、感染的严重程度和类型以及宿主体重。
剂型可以包含约0.5mg到约5g的活性试剂。在所述剂型的一个实施方式中，所述剂量是约1mg到约500mg，一般约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg的活性试剂。
在本发明的一个实施方式中，活性试剂在制剂中以约0.05到10%重量/体积的浓度存在。在本发明的另一个实施方式中，活性试剂在制剂中以约0.1到2%重量/体积的浓度存在。在本发明的又一个实施方式中，活性试剂在制剂中以约0.25到1.5%重量/体积的浓度存在。在本发明的还又一个实施方式中，活性试剂在制剂中以约1%重量/体积的浓度存在。
农业化学用途的制剂和给药
式(I)化合物和其盐可以直接使用或以它们的制剂类型单独使用或与其它如杀虫剂、引诱剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、杀真菌剂以及安全剂、肥料和/或生长调节剂的农药活性物质以例如预混/即混形式组合使用。
所述杀虫剂包括，例如，磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、氯化烃、苯基脲、通过微生物制备的物质。
可以可选地混合的杀虫剂的实例包括但不限于：
磷酸酯，比如益棉磷、保棉磷、α-1(4-氯苯基)-4-(O-乙基,S-丙基)磷酰氧基-吡唑、毒死蜱、蝇毒磷、内吸磷、甲基内吸磷-S、二嗪磷、敌敌畏、乐果、益硫磷(ethoate)、灭线磷、乙嘧硫磷、杀螟硫磷、倍硫磷、庚烯磷、对硫磷、甲基对硫磷、伏杀硫磷、辛硫磷(poxim)、乙基嘧啶磷、甲基嘧啶磷、丙溴磷、丙硫磷、硫丙磷、三唑磷和敌百虫；
氨基甲酸酯，比如涕灭威、噁虫威、甲基氨基甲酸α-2-(1-甲基丙基)-苯酯、丁酮威、丁酮砜威、甲萘威、克百威、丁硫克百威、除线威、异丙威、灭多威、杀线威、抗蚜威、猛杀威、残杀威和硫双威；
有机硅化合物(例如二甲基(苯基)甲硅烷基-甲基3-苯氧基苄基醚，比如二甲基-(4-乙氧基苯基)-甲硅烷基甲基3-苯氧基苄基醚)或(二甲基苯基)-甲硅烷基-甲基2-苯氧基-6-吡啶基甲基醚，比如例如，二甲基-(9-乙氧基-苯基)-甲硅烷基甲基2-苯氧基-6-吡啶基甲基醚或[(苯基)-3-(3-苯氧基苯基)-丙基[(二甲基)-甲硅烷，比如例如，(4-乙氧基苯-基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基-丙基]二甲基-甲硅烷，氟硅菊酯；
拟除虫菊酯(pyrethroids)(其例如对抗蚊的驱避特性也是有用的)，比如烯丙菊酯、顺式氯氰菊酯、生物苄呋菊酯、联苯菊酯、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、溴氰菊酯(decamethrin)、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、α-氰基-3-苯基-2-甲基苄基2,2-二甲基-3-(2-氯-2-三氟-甲基乙烯基)环丙烷-羧酸酯、甲氰菊酯、五氟苯菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、氯菊酯、苄呋菊酯和四溴菊酯；
硝基亚胺和硝基亚甲基(nitromethylenes)，比如1-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]-4,5-二氢-N-硝基-1H-咪唑-2-胺(吡虫啉)、N-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙酰胺(NI-25)；
阿维菌素、AC303、630(溴虫腈)、乙酰甲胺磷、氟丙菊酯、棉铃威、涕灭砜威、艾氏剂、双甲脒、甲基吡噁磷、苏云金杆菌(Bacillusthuringiensis)、亚胺硫磷、磷胺、磷化氢、右旋炔丙菊酯、丙虫磷、胺丙畏、发硫磷、吡唑硫磷、除虫菊素、哒螨灵、哒嗪硫磷、吡丙醚、喹硫磷、RH-7988、鱼藤酮、氟化钠、六氟硅酸钠、治螟磷、硫酰氟、焦油、氟苯脲、七氟菊酯、双硫磷、特丁磷、杀虫畏、胺菊酯、O-2-叔丁基-嘧啶-5-基-o-异丙基硫代磷酸酯、杀虫环、久效威、甲基乙拌磷、四溴菊酯、杀铃脲、混杀威、蚜灭磷、蜡蚧轮枝孢(VerticilliumLacanii)、灭除威、灭杀威、丙硫克百威、杀虫磺、联苯菊酯、生物烯丙菊酯、MER生物烯丙菊酯(S)-环戊烯基异构体、溴硫磷、乙基溴硫磷、噻嗪酮、硫线磷、石硫合剂、三硫磷、杀螟丹、灭螨猛、氯丹、毒虫畏、氟啶脲、氯甲硫磷、氯化苦、毒死蜱、杀螟腈、β-氟氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、苯醚氰菊酯(cyophenothrin)、灭蝇胺、棉隆、滴滴涕、砜吸磷、丁醚脲、氯亚胺硫磷、百治磷、除虫脲、地乐酚、蔬果磷、diazacarb、乙拌磷、二硝酚、右旋烯炔菊酯、硫丹、苯硫膦、S-氰戊菊酯、乙硫苯威、乙硫磷、醚菊酯、仲丁威、苯氧威、丰索磷、氟虫腈、氟环脲、三氟醚菊酯、氟虫脲、地虫硫磷、伐虫脒、安硫磷、丁苯硫磷、呋线威、七氯、氟铃脲、伏蚁腙、氢氰酸、烯虫乙酯、IPSP、氯唑磷、异柳磷、稻瘟灵、噁唑磷、碘硫磷、噻嗯菊酯、林丹、马拉硫磷、灭蚜磷、地胺磷、氯化亚汞、百亩、金龟子绿僵菌(metarthizium,anisopliae)、虫螨畏、甲胺磷、杀扑磷、甲硫威、烯虫酯、甲氧滴滴涕、异硫氰酸甲酯、速灭威(metholcarb)、速灭磷、久效磷、二溴磷、松黄叶蜂核多角体病毒、烟碱、氧乐果、亚砜磷、五氯酚、石油、苯醚菊酯、稻丰散、甲拌磷。
可可选地混合的其它杀虫剂也可以来自描述于美国专利7,001,903的化合物类。
可可选地混合的杀真菌剂包括但不限于：
(1)三唑类，其包括但不限于：
阿扎康唑、丙环唑、戊唑醇、环丙唑醇、叶菌唑、杀草强、三唑锡、BAS480F、联苯三唑醇、苯醚甲环唑、腈苯唑、解草唑、fenethanil、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、亚胺唑、氯唑磷(isozofos)、腈菌唑、多效唑、(±)-顺式-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-环庚醇、四氟醚唑、三唑酮、三唑醇、抑芽唑、氟菌唑、灭菌唑、烯效唑及其金属盐和酸加合物。
(2)咪唑类，其包括但不限于：
抑霉唑、稻瘟酯、咪酰胺、氟菌唑、2-(1-叔丁基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇、噻唑N-碳酰苯胺如2′,6′-二溴-2-甲基-4-三氟甲氧基-4′-三氟甲基-1,3-噻唑-5-碳酰苯胺、1-咪唑基-1-(4′-氯苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮及其金属盐和酸加合物。
(3)′′(E)-2-苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯′′化合物，其包括但不限于：
(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[6-(2-硫代酰胺基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[6-(2-氟苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[6-(2,6-二氟苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(嘧啶-2-氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(5-甲基嘧啶-2-氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(苯基-磺酰氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(4-硝基苯氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-苯氧基苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3,5-二甲基-苯甲酰基)吡咯-1-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(2-苯基乙烯-1-基)-苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(α-羟基苄基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(4-苯氧基吡啶-2-氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3-正丙氧基苯氧基)苯基]3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3-异丙氧基苯氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(2-氟苯氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3-乙氧基苯氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(4-叔丁基吡啶-2-氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(3-氰基苯氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(3-甲基吡啶-2-氧基甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[6-(2-甲基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-(5-溴-吡啶-2-氧基甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[3-(3-碘吡啶-2-氧基)苯氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-[2-[6-(2-氯吡啶-3-氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E),(E)-2-[2-(5,6-二-甲基吡嗪-2-基甲氧基亚氨基甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-{2-[6-(6-甲基吡啶-2-氧基)嘧啶-4-氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E),(E)-2-{2-(3-甲氧基苯基)甲氧基亚氨基甲基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-{2-(6-(2-叠氮基苯氧基)-嘧啶-4-氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E),(E)-2-{2-[6-苯基嘧啶-4-基)-甲氧基亚氨基甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E),(E)-2-{2-[(4-氯苯基)-甲氧基亚氨基甲基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，
(E)-2-{2-[6-(2-正丙基苯氧基)-1,3,5-三嗪-4-氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯和
(E),(E)-2-{2-[(3-硝基苯基)甲氧基亚氨基甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯；
(4)琥珀酸脱氢酶抑制剂，其包括但不限于：
(a)甲呋酰胺、二甲呋酰胺、cyclafluramid、茂谷乐、赛硫磷、噻菌胺、吡喃灵(pyrocarbolid)、氧化萎锈灵、氟啶胺、邻酰胺(灭锈胺)、麦锈灵、氟酰胺(Moncut)；
(b)萘衍生物，比如特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、3-氯-7-(2-氮杂-2,7,7-三甲基-辛-3-烯-5-炔（ine）)；
(c)磺酰胺(sulphenamides)，比如苯氟磺胺、甲苯氟磺胺、灭菌丹、fluorfolpet；克菌丹、敌菌丹(captofol)；
(d)苯并咪唑，比如多菌灵、苯菌灵、呋线威、麦穗宁、甲基硫菌灵(thiophonatmethyl)、噻菌灵或其盐；
(e)吗啉衍生物，比如丁苯吗啉、falimorph、烯酰吗啉、十二环吗啉、奥涕吗啉(aldimorph)、苯锈啶及其芳基磺酸盐，比如例如，p-甲苯磺酸盐和p-十二烷基苯磺酸盐；
(f)二硫代氨基甲酸酯、硫杂灵、福美铁、代森锰铜、代森锰锌、代森锰、百亩、代森联、福美双代森锌(zeneb)、福美锌；
(g)苯并噻唑，比如2-巯基苯并噻唑；
(h)苯甲酰胺，比如2,6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)-苯甲酰胺；
(i)硼化合物，比如硼酸、硼酸酯、硼砂；
(j)甲醛或释放甲醛的化合物，苄醇一-(多)-半缩甲醛、噁唑烷、六-氢-S-三嗪、N-羟甲基氯乙酰胺、多聚甲醛、三氯甲基吡啶(nitropyrin)、喹菌酮、叶枯酞；
(k)三-N-(环己基二氮烯鎓二氧基)-铝、N-(环-己基二氮烯鎓二氧基)-三-丁基锡盐或K盐、二-N-(环己基二氮烯鎓二氧基)-铜、N-甲基异噻唑啉-3-酮、5-氯-N-甲基异噻唑啉-3-酮、4,5-二氯-N-辛基异噻唑啉-3-酮、N-辛基-异噻唑啉-3-酮、4,5-三亚甲基-异噻唑啉酮、4,5-苯并异噻唑啉酮、N-羟甲基氯乙酰胺；
(l)醛，比如肉桂醛、甲醛、戊二醛、β-溴-桂醛；
(m)硫氰酸酯，比如氰硫基甲硫基苯并噻唑、亚甲基二硫氰酸酯等；
(n)季铵化合物，比如氯化苄基二甲基十四烷基铵、氯化苄基二甲基十二烷基铵、氯化二癸基二甲基铵；
(o)碘衍生物，比如二碘甲基p-甲苯基砜、3-碘-2-丙炔醇、4-氯苯基-3-碘炔丙基甲醛、乙基氨基甲酸3-溴-2,3-二碘-2-丙烯酯、2,3,3-三碘烯丙醇、3-溴-2,3-二碘-2-丙烯醇、正丁基氨基甲酸3-碘-2-丙炔酯、正己基氨基甲酸3-碘-2-丙炔酯、环己基-氨基甲酸酯3-碘-2-丙炔酯、苯基氨基甲酸酯3-碘-2-丙炔酯；
(p)苯酚衍生物，比如三溴苯酚、四氯苯酚、3-甲基-4-氯苯酚、3,5-二甲基-4-氯苯酚、苯氧基乙醇、双氯酚、o-苯基苯酚、m-苯基苯酚、p-苯基苯酚、2-苄基-4-氯苯酚及其碱金属和碱土金属盐；
(q)具有活化卤素基团的杀微生物剂，比如氯乙酰胺，溴硝丙二醇，bronidox，tectamer，比如2-溴-2-硝基-1,3-丙烯二醇、2-溴-4′-羟基苯乙酮、2,2-二溴-3-硝基(nitrile)-丙酰胺、1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷、β-溴-β-硝基苯乙烯；
(r)吡啶，比如1-羟基-2-吡啶硫酮(及其Na、Fe、Mn、Zn盐)、四氯-4-甲基磺酰吡啶、嘧霉胺(pyrimethanol)、嘧菌胺、吡菌硫、1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2(1H)-吡啶；
(s)金属皂，比如环烷酸锡、环烷酸铜、环烷酸锌、辛酸锡、辛酸铜、辛酸锌、2-乙基己酸锡、2-乙基己酸铜、2-乙基己酸锌、油酸锡、油酸铜、油酸锌、磷酸锡、磷酸铜、磷酸锌、苯甲酸锡、苯甲酸铜和苯甲酸锌；
(t)金属盐，比如羟基碳酸铜、重铬酸钠、重铬酸钾、铬酸钾、硫酸铜、氯化铜、硼酸铜、氟硅酸锌、氟硅酸铜以及与固定剂的混合物；
(u)氧化物，比如氧化三丁基锡、Cu2O、CuO、ZnO；
(v)二烷基二硫代氨基甲酸盐，比如二烷基二硫代氨基甲酸的Na和Zn盐、二硫化四甲基秋兰姆、N-甲基-二硫代氨基甲酸钾；
(w)腈，比如2,4,5,6-四氯异邻苯二甲酰二腈、氰基-二硫代亚氨基-氨基甲酸二钠；
(x)喹啉，比如8-羟基喹啉，及其Cu盐；
(y)黏氯酸，5-羟基-2(5H)-呋喃酮；
(z)4,5-二氯二噻唑啉酮、4,5-苯并二噻唑啉酮、4,5-三亚甲基二噻唑啉酮、4,5-二氯-(3H)-1,2-二硫醇-3-酮、3,5-二甲基-四氢-1,3,5-噻二嗪-2-硫酮、氯化N-(2-p-氯苯甲酰乙基)-六亚甲基四胺鎓、N-羟基甲基-N′-甲基-二硫代氨基甲酸钾、氯化2-氧代-2-(4-羟基-苯基)乙酰氧肟酸、苯基-(2-氯-氰基-乙烯基)砜、苯基-(1,2-二氯-2-氰基-乙烯基)砜；以及
(aa)含有Ag-、Zn-和Cu-的沸石，单独或封装在高分子活性化合物中，或者
(bb)上述杀真菌剂中多于一种的混合物。
特别有利的混合组分是，例如，下列化合物：
杀真菌剂：
-核酸合成抑制剂，其包括但不限于苯霜灵、精苯霜灵、乙嘧酚磺酸酯、chiralaxyl、clozylacon、二甲嘧酚、乙嘧酚、呋霜灵、噁霉灵、甲霜灵、精甲霜灵、呋酰胺、噁霜灵、喹菌酮；
-有丝分裂和细胞分裂的抑制剂，其包括但不限于苯菌灵、多菌灵、乙霉威、麦穗宁、戊菌隆、噻菌灵、甲基硫菌灵、苯酰菌胺；
-呼吸链复合物I的抑制剂，其包括但不限于氟嘧菌胺；
-呼吸链复合物II的抑制剂，其包括但不限于啶酰菌胺、萎锈灵、甲呋酰胺、氟酰胺、呋吡菌胺、灭锈胺、氧化萎锈灵、吡噻菌胺(Penthiopyrad)、噻呋酰胺；
-呼吸链复合物II的抑制剂，其包括但不限于嘧菌酯、氰霜唑、醚菌胺、烯肟菌酯(enestrobin)、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、唑菌胺酯、啶氧菌酯；
-去偶合剂(Decouplers)，其包括但不限于敌螨普、氟啶胺；
-ATP生产的抑制剂，其包括但不限于三苯基乙酸锡、三苯基氯化锡、三苯基氢氧化锡、硅噻菌胺;
-氨基酸生物合成和蛋白质生物合成的抑制剂，其包括但不限于andoprim、灭瘟素、嘧菌环胺、春雷霉素、春雷霉素盐酸盐水合物、嘧菌胺、嘧霉胺；
-信号转导的抑制剂，其包括但不限于拌种咯、咯菌腈、苯氧喹啉；
-脂类和膜合成的抑制剂，其包括但不限于乙菌利、异菌脲、腐霉利、乙烯菌核利、氨丙磷酸、氨丙磷酸钾、敌瘟磷、异稻瘟净(IBP)、稻瘟灵、吡菌磷、甲基立枯磷、联苯、iodocarb、霜霉威、盐酸霜霉威；
-麦角甾醇生物合成的抑制剂，其包括但不限于环酰菌胺、阿扎康唑、联苯三唑醇、糠菌唑、环丙唑醇、苄氯三唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、精烯唑醇、氟环唑、乙环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、呋菌唑、呋醚唑、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、多效唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、三唑醇、灭菌唑、烯效唑、voriconazole、抑霉唑、硫酸抑霉唑、噁咪唑、氯苯嘧啶醇、氟嘧醇、氟苯嘧啶醇、啶斑肟、嗪氨灵、稻瘟酯、咪酰胺、氟菌唑、烯霜苄唑、奥涕吗啉(aldimorph)、十二环吗啉、乙酸十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、苯锈啶、螺环菌胺、萘替芬、稗草畏、特比萘芬；
-细胞壁合成的抑制剂，其包括但不限于苯噻菌胺、双丙氨膦、烯酰吗啉、氟吗啉、异丙菌胺、多氧霉素、多氧霉素、有效霉素A；
-黑素生物合成的抑制剂，其包括但不限于capropamid、双氯氰菌胺、氰菌胺、四氯苯酞、咯喹酮、三环唑；
-抗性诱导剂，其包括但不限于噻二唑素-S-甲基、烯丙苯噻唑、噻酰菌胺；
-多位点剂(Multisite)，其包括但不限于敌菌丹、克菌丹、百菌清、铜盐如：氢氧化铜、环烷酸铜、氯氧化铜、硫酸铜、氧化铜、8-羟基喹啉铜和波尔多液、苯氟磺胺、二氰蒽醌、多果定、多果定游离碱、福美铁、灭菌丹、fluorofolpet、双胍盐、双胍辛乙酸盐、双胍辛胺、双胍辛烷基苯磺酸盐、双胍辛胺乙酸盐、代森锰铜、代森锰锌、代森锰、代森联、代森联锌、丙森锌、硫和含石硫合剂的硫制剂、福美双、甲苯氟磺胺、代森锌、福美锌；
-未知机制的那些，其包括但不限于amibromdol、苯噻硫氰、苯噻砜(bethoxazin)、capsimycin、香芹酮、灭螨猛、氯化苦、硫杂灵、环氟菌胺、霜脲氰、棉隆、咪菌威、哒菌酮、双氯酚、氯硝胺、野燕枯、野燕枯甲基硫酸盐、二苯胺、噻唑菌胺、嘧菌腙、氟酰菌胺、磺菌胺(flusulphamide)、fluopicolide、氟氯菌核利、六氯苯、8-羟基喹啉硫酸盐、人间霉素(irumamycin)、磺菌威、表苯菌酮、异硫氰酸甲酯、米多霉素、那他霉素、二甲基二硫代氨基甲酸镍、酞菌酯、辛噻酮、oxamocarb、oxyfenthiin、五氯酚及其盐、2-苯基苯酚及其盐、病花灵、propanosine-钠、丙氧喹啉、吡咯尼群、五氯硝基苯、叶枯酞、四氯硝基苯、咪唑嗪、水杨菌胺、氰菌胺以及2,3,5,6-四氯-4-(甲基磺酰基)吡啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、2-氨基-4-甲基-N-苯基-5-噻唑碳酰胺、2-氯-N-(2,3-二氢-1,1,3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶吡啶碳酰胺、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基异噁唑啉-3-基]吡啶、顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环庚醇、2,4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-[[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯基]-3H-1,2,3-三唑-3-酮(185336-79-2)、1-(2,3-二氢-2,2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯、3,4,5-三氯-2,6-吡啶二腈、2-[[[环丙基[(4-甲氧基苯基)亚氨基]甲基]硫代]甲基]-α-(甲氧基亚甲基)苯乙酸甲酯、4-氯-α-丙炔氧基-N-[2-[3-甲氧基-4-(2-丙炔氧基)苯基]乙基]苯乙酰胺、(2S)-N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、5-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基][1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-N-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-6-(2,4,6-三氟苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺、N-[1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)乙基]-2,4-二氯烟酰胺、N-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基-2,4-二氯烟酰胺、2-丁氧基-6-碘-3-丙基苯并吡喃(pyranon)-4-酮、N-{(Z)-[(环丙基甲氧基)亚氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]甲基}-2-苯乙酰胺、N-(3-乙基-3,5,5-三甲基环己基)-3-甲酰氨基-2-羟基苯甲酰胺、2-[[[[1-[3(1-氟-2-苯基)氧基]苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-αE-苯乙酰胺、N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3′,4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰胺、N-(6-甲氧基-3-吡啶)环丙烷碳酰胺、1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-2,2-二甲基丙基-1H-咪唑-1-羧酸、O-[1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-1-硫代羧酸、2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺；
杀细菌剂：
其包括但不限于溴硝醇、双氯酚、三氯甲基吡啶、二甲基二硫代氨基甲酸镍、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂；
杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：
-乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂；
-氨基甲酸酯，其包括但不限于棉铃威、涕灭威、涕灭砜威、除害威、灭害威、噁虫威、丙硫克百威、合杀威、畜虫威、丁酮威、丁酮砜威、甲萘威、克百威、丁硫克百威、除线威、敌蝇威、乙硫苯威、仲丁威、苯硫威、伐虫脒、呋线威、异丙威、威百亩、甲硫威、灭多威、速灭威、杀线威、抗蚜威、猛杀威、残杀威、硫双威、久效威、混杀威、灭除威、灭杀威、唑蚜威；
-有机磷酸酯，其包括但不限于乙酰甲胺磷、甲基吡噁磷、保棉磷、益棉磷、乙基溴硫磷、溴苯烯磷、甲基溴苯烯磷、特嘧硫磷、硫线磷、三硫磷、氯氧磷、毒虫畏、氯甲硫磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、蝇毒磷、苯腈磷、杀螟腈、毒虫畏、甲基内吸磷、砜吸磷、氯亚胺硫磷、二嗪磷、除线磷、敌敌畏/DDVP、百治磷、乐果、甲基毒虫畏、蔬果磷、乙拌磷、苯硫膦、乙硫磷、灭线磷、乙嘧硫磷、伐灭磷、苯线磷、杀螟硫磷、丰索磷、倍硫磷、吡氟硫磷、地虫硫磷、安硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、庚烯磷、碘硫磷、异稻瘟净、氯唑磷、异柳磷、O-水杨酸异丙酯、噁唑磷、马拉硫磷、灭蚜磷、虫螨畏、甲胺磷、杀扑磷、速灭磷、久效磷、二溴磷、氧乐果、亚砜磷、对硫磷、甲基对硫磷、稻丰散、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、磷虫威、辛硫磷、嘧啶磷、甲基嘧啶磷、丙溴磷、丙虫磷、胺丙畏、丙硫磷、发硫磷、吡唑硫磷、哒嗪硫磷、pyridathion、喹硫磷、硫线磷、治螟磷(sulphotep)、硫丙磷、丁基嘧啶磷、双硫磷、特丁磷、杀虫畏、甲基乙拌磷、三唑磷、敌百虫、蚜灭磷；
-钠通道调节剂/电压相关的钠通道阻断剂；
-拟除虫菊酯(pyrethroids)，其包括但不限于氟丙菊酯、烯丙菊酯(右旋顺式反式、右旋反式)、β-氟氯氰菊酯、联苯菊酯、生物烯丙菊酯、生物烯丙菊酯-S-环戊基异构体、生物苄呋菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯、生物苄呋菊酯、二氯炔戊菊酯(chlovaporthrin)、顺式氯氰菊酯、顺式苄呋菊酯、顺式氯菊酯、三氟氯氰菊酯、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯(α-、β-、θ-、ξ-)、苯醚氰菊酯、溴氰菊酯、右旋烯炔菊酯(1R异构体)、S-氰戊菊酯、醚菊酯、五氟苯菊酯、甲氰菊酯、吡氯氰菊酯、氰戊菊酯、flubrocythrinate、氟氰戊菊酯、三氟醚菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、fubfenprox、γ-氯氟氰菊酯、炔咪菊酯、噻嗯菊酯、λ-氯氟氰菊酯、甲氧苄氟菊酯、氯菊酯(顺式-、反式-)、苯醚菊酯(1R-反式-异构体)、右旋炔丙菊酯、丙氟菊酯、丙苯烃菊酯、反灭虫菊、苄呋菊酯、RU15525、氟硅菊酯、τ-氟胺氰菊酯、七氟菊酯、环戊烯丙菊酯、胺菊酯(1R异构体)、四溴菊酯、四氟苯菊酯、ZXI8901、除虫菊素(除虫菊素)；
-滴滴涕；
-噁二嗪类，其包括但不限于茚虫威；
-半卡巴腙类，其包括但不限于氰氟虫腙(metaflumizone)(BAS3201)；
-乙酰胆碱受体激动剂/拮抗剂，其包括但不限于氯烟基类，例如啶虫脒、噻虫胺、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、噻虫啉、氯噻啉(imidaclothiz)、AKD-1022、噻虫嗪、烟碱、杀虫磺、杀螟丹；
-乙酰胆碱受体调节剂，其包括但不限于多杀菌素类(spinosyns)，例如，多杀菌素、spinetoram(XDE-175)；
-GABA-控制的氯化物通道拮抗剂，其包括但不限于有机氯，例如毒杀芬、氯丹、硫丹(endosulphan)、γ-HCH、六六六、七氯、林丹、甲氧滴滴涕；fiprols，例如乙酰虫腈、乙虫清、氟虫腈、pyrafluprole、pyriprole、氟吡唑虫
-氯化物通道活化剂，其包括但不限于阿维菌素和弥拜菌素类，例如阿维菌素、甲氨基阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、lepimectin、弥拜菌素、杀螨菌素肟、塞拉菌素、多拉克汀、dimadectin、莫昔克汀；
-保幼激素类似物，其包括但不限于苯虫醚、保幼醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、烯虫硫酯；
-蜕皮激素激动剂/干扰剂，其包括但不限于二酰基肼类，例如环虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、虫酰肼；
-几丁质生物合成抑制剂，其包括但不限于苯甲酰脲类，例如双三氟虫脲、氟啶脲、除虫脲、氟佐隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、氟酰脲、多氟脲、氟幼脲、氟苯脲、杀铃脲；噻嗪酮、灭蝇胺；
-氧化磷酸化抑制剂，ATP干扰剂，其包括但不限于丁醚脲、有机锡化合物，例如三唑锡、三环锡、苯丁素氧化物；
-通过打断H-质子梯度起作用的氧化磷酸化去偶合剂，其包括但不限于吡咯类，例如溴虫腈；二硝基苯酚，例如乐杀螨、消螨通、敌螨普、二硝酚
-位点-I电子传递抑制剂，其包括但不限于METIs，例如喹螨醚、唑螨酯、嘧螨醚、哒螨灵、吡螨胺、唑虫酰胺；伏蚁腙、三氯杀螨醇；
-位点-II电子传递抑制剂，其包括但不限于鱼藤酮；
-位点-III电子传递抑制剂，其包括但不限于灭螨醌、嘧螨酯；
-昆虫消化道膜的微生物干扰剂
-苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)菌株；
-脂类合成抑制剂，其包括但不限于特窗酸类，例如螺螨酯、螺甲螨酯；tetramic acid，例如螺虫乙酯；甲酰胺类，例如氟啶虫酰胺；拟酚乙醇胺激动剂，例如双甲脒；
-镁-刺激的ATP酶的抑制剂，其包括但不限于炔螨特、沙蚕毒素类似物，例如杀虫环草酸氢盐、杀虫双钠盐；
-鱼尼汀（ryanodin）受体激动剂，其包括但不限于苯甲酸二甲酰胺，例如氟虫酰胺(flubendiamid)；邻氨基苯甲酸酰胺，例如pynaxypyr(3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)；
-生物剂、激素或信息素，其包括但不限于印楝素、杆菌属(Bacillus spec.)、白僵菌属(Beauveria spec.)、十二碳二烯醇(codlemone)、绿僵菌属(Metarrhizium spec.)、青霉菌属(Paecilomyces spec.)、苏力菌素、轮枝孢属(Verticillium spec.)；
-具有未知或未定作用机制的活性化合物，其包括但不限于熏蒸剂如磷化铝、溴甲烷、硫酰氟，拒食剂，例如冰晶石、氟啶虫酰胺、吡蚜酮，螨生长抑制剂如四螨嗪、乙螨唑、噻螨酮；磺胺螨酯、benclothiaz、苯螨特、联苯肼酯、溴螨酯、噻嗪酮、灭螨猛、杀虫脒、乙酯杀螨醇、氯化苦、clothiazoben、cycloprene、丁氟螨酯、环虫腈、嘧氧氯苯胺(fenoxacrim)、氟硝二苯胺、氟螨噻、氟酚醚(flufenerim)、氟螨嗪、诱虫十六酯、伏蚁腙、金龟子性诱剂（japonilure）、噁虫酮、石油、增效醚、油酸钾、啶虫丙醚、氟虫胺、三氯杀螨砜、杀螨硫醚、苯螨噻、增效炔醚。
从文献已知并且可以提及的、可以与式(I)化合物组合的除草剂，是例如下列活性物质(注意：化合物按照国际标准组织(ISO)的通用名或者使用化学名来命名，合适时还带常规代码编号)：
乙草胺；三氟羧草醚；苯草醚；氟草醚即[[[1-[5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-硝基苯基]-2-甲氧基亚乙基]氨基]氧基]羧酸及其甲酯；甲草胺；禾草灭；莠灭津；氨唑草酮，amidochlor，酰嘧磺隆；杀草强；AMS即氨基磺酸铵；莎稗磷；磺草灵；莠去津；唑啶草酮；四唑嘧磺隆(DPX-A8947)；叠氮净；燕麦灵；BAS516H即5-氟-2-苯基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮；氟丁酰草胺；草除灵乙酯；乙丁氟灵；呋草磺；苄嘧磺隆；地散磷；灭草松；双环磺草酮；吡草酮；氟草黄；氯苯草胺(benzoylprop)；苯噻隆；双丙氨膦(双丙氨膦)；甲羧除草醚；双草醚；除草定；溴丁酰草胺；溴酚肟；溴苯腈；bromuron；丁环草磷；羟草酮；丁草胺；氟丙嘧草酯；抑草磷；丁烯草胺；丁噻咪草酮；双丁乐灵；丁苯草酮；丁草敌；唑草胺(唑草胺)；双酰草胺；唑酮草酯；caloxydim，CDAA即2-氯-N,N-二-2-丙烯基乙酰胺；CDEC即二乙基二硫代氨基甲酸2-氯烯丙酯；甲氧除草醚；草灭畏；chlorazifop-butyl；氯溴隆；氯炔灵；伐草克；甲基氯甲丹；氯草敏；氯嘧磺隆；草枯醚；绿麦隆；枯草隆；氯苯胺灵；氯磺隆；氯酞酸甲酯；氯硫酰草胺；绿麦隆，吲哚酮草酯，环庚草醚；醚磺隆；烯草酮；环苯草酮，炔草酸及其酯衍生物(例如炔草酯)；异噁草酮；稗草胺；氯草酮(cloproxydim)；二氯吡啶酸；clopyrasulfuron(-methyl)；氯磺草胺；苄草隆(JC940)；氰草津；环草敌；环丙嘧磺隆(AC104)；噻草酮；环莠隆；氰氟草酯及其酯衍生物(例如丁酯，DEH-112)；牧草快；环丙津；三环赛草胺；杀草隆；2,4-滴；2,4-DB；茅草枯；棉隆，甜菜安；敌草净；燕麦敌；麦草畏；敌草腈；2,4-滴丙酸(-P)；禾草灵及其酯如禾草灵甲酯；双氯磺草胺，乙酰甲草胺；枯莠隆；野燕枯；吡氟草胺；氟吡草腙；噁唑隆；哌草丹；二甲草胺；异戊净；二甲噻草胺(SAN-582H)；二甲噻草胺(-P)；异噁草酮，噻节因；dimexyflam，dimetrasulfuron，氨氟灵；地乐酚；特乐酚；双苯酰草胺；异丙净；敌草快；氟硫草定；敌草隆；二硝酚；甘草津；EL77即5-氰基-1-(1,1-二甲基乙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-碳酰胺；茵多酸；epoprodan，茵草敌；禾草畏；乙丁烯氟灵；胺苯磺隆；磺噻隆；乙嗪草酮；乙呋草磺；氯氟草醚及其酯(例如乙酯，HC-252)，乙氧嘧磺隆，乙氧苯草胺(HW52)；F5231即N-[2-氯-4-氟-5-[4-(3-氟丙基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基]-苯基]乙磺酰胺；2,4,5-涕丙酸；fenoxan，噁唑禾草灵和精噁唑禾草灵及其酯，例如精噁唑禾草灵乙酯和噁唑禾草灵乙酯；fenoxydim；四唑酰草胺；非草隆；麦草伏(-甲酯或异丙酯或异丙酯-L)；啶嘧磺隆；双氟磺草胺；吡氟禾草灵和精吡氟禾草灵及其酯，例如精吡氟禾草灵丁酯和吡氟禾草灵丁酯；异丙吡草酯，氟酮磺隆；氯乙氟灵；氟噻草胺(FOE5043)，氟哒嗪草酯，唑嘧磺草胺；伏草隆；氟烯草酸；丙炔氟草胺(S-482)；氟炔草胺(flumipropyn)；伏草隆；氟咯草酮，三氟硝草醚；乙羧氟草醚；氟胺草唑；flupropacil(UBIC-4243)；fluproanate，氟啶嘧磺隆(-甲基或-钠)；芴丁酯(-丁基)；氟啶草酮；氟氯草酮(flurochloridone)；氯氟吡氧乙酸(-meptyl)；氟嘧醇，呋草酮；氟噻乙草酯；噻唑草酰胺(fluthiamide)(也称为氟噻草胺)；氟磺胺草醚；甲酰胺磺隆；杀木膦；呋喃解草唑，氟氧草醚；草铵膦；草甘膦(-异丙基铵)；氟苯磺草胺(halosafen)；氯吡嘧磺隆及其酯(例如甲酯，NC-319)；氟吡禾灵及其酯；氟吡禾灵-P(=R-氟吡禾灵)及其酯；氟乳醚(二苯醚)，环嗪酮；咪草酸；imazamethapyr；甲氧咪草烟；imazapic，咪唑烟酸；咪唑喹啉酸及其如铵盐的盐；imazethamethapyr；咪唑乙烟酸，唑吡嘧磺隆；茚草酮；碘甲磺隆-(钠)，碘苯腈；丁咪酰胺；异丙乐灵；异丙隆；异噁隆；异噁草胺；异噁氯草酮；异噁唑草酮；异噁草醚；特胺灵；乳氟禾草灵；环草定；利谷隆；2甲4氯；2甲4氯丁酸；2甲4氯丙酸；苯噻酰草胺；氟磺酰草胺；甲磺胺磺隆；甲基磺草酮；百亩，噁唑酰草胺，苯嗪草酮；吡草胺；甲基苯噻隆；灭草唑；苯草酮；甲基杀草隆；吡喃隆，溴谷隆；(S-)异丙甲草胺；磺草唑胺(XRD511)；甲氧隆；嗪草酮；甲磺隆；MK-616；禾草敌；庚酰草胺；单脲硫酸二氢酯；绿谷隆；灭草隆；MT128，即6-氯-N-(3-氯-2-丙烯基)-5-甲基-N-苯基-3-哒嗪胺；MT5950，即N-[3-氯-4-(1-甲基乙基)-苯基]-2-甲基戊酰胺；萘丙胺；萘氧丙草胺；萘草胺；NC310，即4-(2,4-二氯苯甲酰基)-1-甲基-5-苄氧基吡唑；草不隆；烟嘧磺隆；nipyraclophen；甲磺乐灵；除草醚；氟氯苯草醚(nitrofluorfen)；氟草敏；坪草丹；安磺灵；丙炔噁草酮(RP-020630)；噁草酮；环氧嘧磺隆；噁嗪草酮；乙氧氟草醚；百草枯；克草敌；壬酸；二甲戊乐灵；penoxulam；甲氯酰草胺，环戊噁草酮；黄草伏；烯草胺，棉胺宁；甜菜宁；胺氯吡啶酸；氟吡草胺；哌草磷；piributicarb；pirifenop-butyl；丙草胺；氟嘧磺隆(-甲基)；丙苯磺隆(-钠)；环丙氰津；氨氟乐灵；氟唑草胺，环丙氟灵；甘扑津(-乙基)；扑灭通；扑草净；毒草胺；敌稗；喔草酯；扑灭津；苯胺灵；异丙草胺；丙苯磺隆(-钠)，炔苯酰草胺；甲硫磺乐灵，苄草丹，氟磺隆(CGA-152005)，丙炔草胺，双唑草腈，吡草醚，吡唑特，杀草敏，吡嘧磺隆(-乙基)，苄草唑，嘧啶肟草醚，稗草畏，达草酚(pyridafol)，达草特，环酯草醚，pyrimidobac(-methyl)，嘧草硫醚(KIH-2031)，pyroxofop及其酯(例如炔丙基酯)，二氯喹啉酸，喹草酸，灭藻醌，quinofop及其酯衍生物，喹禾灵和精喹禾灵及其酯衍生物，例如喹禾灵乙酯，精喹禾灵-tefuryl和-乙基；renriduron；砜嘧磺隆(DPX-E9636)；S275，即2-[4-氯-2-氟-5-(2-丙炔氧基)苯基]-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑；仲丁通；稀禾定；环草隆；西玛津；西草净；氟萘草酯，即2-[[7-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-萘基]氧基]丙酸及其甲酯；磺草酮；甲磺草胺(FMC-97285，F-6285)；sulfazuron；甲嘧磺隆；草硫膦(ICI-A0224)；磺酰磺隆；三氯乙酸；牧草胺(GCP-5544)；丁噻隆；吡喃草酮；特草定；特草灵；特丁草胺；特丁通；特丁津；特丁净；TFH450，即N,N-二乙基-3-[(2-乙基-6-甲基苯基)磺酰基]-1H-1,2,4-三唑-1-甲酰胺；thenylchlor(NSK-850)；thiafluamide；噻氟隆；噻唑烟酸(Mon-13200)；噻二唑草胺(SN-24085)；噻吩磺隆(-甲基)；杀草丹；仲草丹；苯草酮；野麦畏；醚苯磺隆；三嗪氟草胺；triazofenamide；苯磺隆(-甲基)；2,3,6-三氯苯甲酸(2,3,6-TBA)，三氯吡氧乙酸；灭草环；草达津；三氟啶磺隆(-钠)，氟乐灵；氟胺磺隆及其酯(例如甲酯，DPX-66037)；三甲异脲；三氟甲磺隆；tsitodef；灭草猛；WL110547，即5-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-四唑；UBH-509；D-489；LS82-556；KPP-300；NC-324；NC-330；KH-218；DPX-N8189；SC-0774；DOWCO-535；DK-8910；V-53482；PP-600；MBH-001；嗪草酸；吡草醚；嘧草醚；KIH-2023和KIH5996。
合适的除草剂安全剂包括但不限于解草酮、解毒喹、解草胺腈、cyprosulfamide、烯丙酰草胺、dicyclonon、dietholate、解草唑、解草啶、解草安、肟草安、呋喃解草唑、双苯噁唑酸、吡唑解草酯、mephenate、萘二甲酸酐和解草腈。
可以在混合制剂中用于本发明活性物质的成分，例如，基于抑制下列酶的已知活性化合物，如乙酰乳酸合酶、乙酰基-辅酶A羧化酶、PS I、PS II、HPPDO、八氢番茄红素去饱和酶、原卟啉原氧化酶、谷氨酰胺合成酶、纤维素生物合成、5-烯醇丙酮基莽草酯(enolpyruvylshikimate)-3-磷酸酯合成酶。这样的化合物，还有其它可用而其作用机理在一定程度上未知或不同的化合物，描述于例如Weed Research26,441-445(1986)、或者′′The Pesticide Manual′′,第12版2000(后文简写为′′PM′′),The British Crop ProtectionCouncil and the Royal Soc.of Chemistry(编者)及其所引文献中。
可以用各种方式制剂式(I)化合物，取决于主要的生物和/或化学物理参数。可能的适宜制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)、水溶性粉剂(SP)、水溶性浓缩物、乳油(EC)、乳剂(EW)如水乳剂和油乳剂、可喷雾溶液、浓悬浮剂(SC)、油基或水基分散剂、可与油混溶的溶液、微胶囊悬浮剂(CS)、粉剂(DP)、拌种产品、散播和土壤施用颗粒剂、微粒形式的颗粒剂(GR)、喷雾颗粒剂、包衣颗粒剂和吸附颗粒剂、水分散性粒剂(WG)、水溶性粒剂(SG)、超低容量制剂、微囊和蜡。
可以用本身已知的方法例如通过将活性化合物与至少一种下述试剂混合来制备提及的制剂：溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、防水剂以及可选地一种或多种干燥剂、UV稳定剂、着色剂、色素和其它加工助剂。
原则上这些单独制剂类型是已知的并且描述于例如：Winnacker-Küchler,′′Chemische Technologie′′[ChemicalTechnology],第7卷,C.Hauser Verlag,Munich,第4版1986、Wade van Valkenburg,′′Pesticide Formulations′′,Marcel Dekker,N.Y.,1973;K.Martens,′′Spray Drying Handbook′′,第3版1979,G.Goodwin Ltd.London。
所需的制剂助剂如惰性物质、表面活性剂、溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：Watkins,′′Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers′′,第2版,Darland Books,Caldwell N.J.、H.v.Olphen,′′Introduction to Clay Colloid Chemistry′′,第2版,J.Wiley&Sons,N.Y.、C.Marsden,′′Solvents Guide′′,第2版,Interscience,N.Y.1963、McCutcheon′s′′Detergents andEmulsifiers Annual′′,MC Publ.Corp.,Ridgewood N.J.、Sisley和Wood,′′Encyclopedia of Surface Active Agents′′,Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964、
Figure BDA0000386147290000591
′′
Figure BDA0000386147290000592
Figure BDA0000386147290000593
′′[Surface-active ethylene oxide adducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart1976、Winnacker-Küchler,′′Chemische Technologie′′[ChemicalTechnology],第7卷,C.Hauser Verlag,Munich,第4版1986。
可湿性粉剂是均匀分散于水中的制剂，并且其除式(I)化合物外，还包含离子或非离子表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯脂肪胺、脂肪醇聚乙二醇醚硫酸盐、烷磺酸盐或烷基苯磺酸盐、木质素磺酸钠、2,2′-二萘基甲烷-6,6′-二磺酸钠、二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，还有稀释剂或惰性物质。为制备所述可湿性粉剂，例如将式(I)化合物在如锤式磨机、鼓风磨机和喷气磨机的常规装置中精细研磨并且同时或之后与制剂助剂混合。
乳油是例如通过将式(I)化合物溶于如丁醇、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或其它高沸芳族或烃族及其混合物的有机溶剂中，加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)来制备的。可使用的乳化剂是，例如：烷基芳基磺酸的钙盐如十二烷基苯磺酸钙，或者非离子乳化剂如脂肪酸聚乙二醇酯、烷基芳基聚乙二醇醚、脂肪醇聚乙二醇醚、环氧丙烷/环氧乙烷的缩合物、烷基聚醚、失水山梨糖醇酯如失水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇酯如聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。
粉剂是通过将活性物质与细分固体物质研磨获得的，所述固体物质例如是滑石或天然粘土如高岭土、膨润土或叶蜡石或硅藻土。
浓悬浮剂可以是水基或油基的。它们可以例如通过用商购砂磨机湿磨来制备，如果合适加入已经在例如上述其它制剂类型情况中提及的表面活性剂。
乳剂，例如水乳剂，可以使用水性有机溶剂通过搅拌器、胶体磨和/或静态混合器来制备，如果合适加入已经在例如上述其它制剂类型情况中提及的表面活性剂。
颗粒剂可以通过两种方法制备，通过将式(I)化合物喷雾至吸附性、颗粒化惰性材料上，或者通过用粘合剂将活性物质浓缩物涂覆至如沙、高岭土的载体表面或颗粒化惰性材料表面，所述粘合剂例如是聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或替代性矿物油。适宜的活性物质还可以是以生产肥料颗粒剂的常规方式来颗粒化的，如果希望，与肥料混合。
通常，水分散性粒剂是通过如下惯用方法制备的：如喷雾-干燥、流化床颗粒化、圆盘颗粒化、在高速搅拌器中混合并不带固体惰性物质地挤出。为制备圆盘、流化床、挤出或喷雾颗粒剂，参见如′′Spray-Drying Handbook′′第3版1979,G.Goodwin Ltd.,London、J.E.Browning,′′Agglomeration′′,Chemical andEngineering1967,自147页起的各页、′′Perry′s ChemicalEngineer′s Handbook′′,第5版,McGraw-Hill,New York1973,第8-57页中的方法。
通常，农业化学制剂包含选自约0.1到约99%重量和约0.1到约95%重量范围的式(I)化合物。
可湿性粉剂中式(I)化合物的浓度是，例如约10到约90%重量，其余加至100%重量的部分包含常规制剂成分。在乳油的情况下，式(I)化合物的浓度可以达到选自约1%到约90%和约5%到约80%重量的范围。粉剂形式的制剂通常包含选自约1%到约30%重量范围的式(I)化合物和约5%到约20%重量范围的式(I)化合物。可喷雾溶液包含选自约0.05%到约80%重量范围的式(I)化合物和约2%到约50%重量范围的式(I)化合物。在水分散性粒剂的情况下，式(I)化合物的含量分别取决于式(I)化合物是液体还是固体形式以及使用哪些颗粒化助剂、填充剂等。所述水分散性粒剂，例如包含选自约1到约95%和约10%到约80%重量的范围。
此外，所提及的式(I)化合物的制剂包含，如果合适，在各情况下常规的粘附剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、渗透剂、防腐剂、防冻剂、溶剂、填充剂、载体、着色剂、消泡剂、蒸发抑制剂、pH调节剂和粘度调节剂。
本发明混合物可以经由土壤出苗前或出苗后施用。本发明混合物还可以通过叶片施用。本发明混合物可以用于拌种。还可以将本发明混合物通过灌溉系统如通过灌溉用水施用。
当用作杀虫剂时，本发明活性化合物还可以存在于其商购制剂中或存在于从这些制剂与协同物混合制备的使用形式中。协同物是增加所述活性化合物作用的化合物，但所加协同剂本身不一定有活性。
当用作杀虫剂时，本发明活性化合物可以进一步存在于其商购形式中或存在于从这些制剂与抑制剂混合制备的使用形式中，所述抑制剂在用于植物的环境中、植物部分表面上或植物组织中之后降低所述活性化合物的分解。
自商购制剂制备的使用形式的活性化合物含量可以在宽范围内变化。使用形式的活性化合物浓度可以是约0.00000001到约95%活性化合物重量，优选约0.00001到约1%重量。
所述活性化合物以适于使用形式的惯用方式应用。
全部植物和植物部分都可以按照本发明处理。在此文中，植物被理解为指全部植物和植物群体如希望和不希望的野生植物或作物植物(包括天然生长的作物植物)。作物植物可以是可以通过常规植物培育和优化方法或者通过生物技术和基因工程方法或这些方法的组合而获得的植物，包括转基因植物并且包括受育种者权利保护或不受其保护的植物栽培品种。植物部分被理解为指地上和地下的植物的所有部分和器官，如芽、叶、花和根，可以提及的实例是叶、针叶、杆、茎、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。所述植物部分还包括收获的物质和无性繁殖和有性繁殖材料，例如插条、块茎、根茎、分蘖和种子。
用活性化合物对植物和植物部分直接进行本发明处理或通过用惯用处理方法使所述化合物作用于周围、生境或贮藏空间进行本发明处理，所述惯用处理方法是例如浸泡、喷雾、蒸发、雾化、散布、涂布、注射，并且在特别是种子的繁殖材料的情况下，通过施用一种或多种包衣剂进行本发明处理。
本发明活性化合物特别适宜处理种子。此处，上述提及优选或特别优选的本发明活性化合物可以提为优选的。因此，病虫害引起的对作物植物的大部分损伤早在当种子在贮藏期间被侵染时以及在种子被引入土壤后、在植物萌芽期间或之后即刻就发生了。这个阶段特别关键，因为生长中的植物的根和芽是特别敏感的，甚至较小的损伤都可以导致整株植物的死亡。所以，通过使用适宜的活性化合物来保护种子和萌芽植物是特别有意义的。
通过处理植物种子来防治病虫害已长期已知并且是持续不断的改进的目标。然而，对种子的处理留下一系列不能总被满意解决的问题。因此，希望研发用于保护种子和萌芽植物的方法，其在播种后或植物出苗后用作物保护剂的额外施用来分配。进一步希望这样优化所用活性化合物的量，以提供对种子和萌芽植物被病虫害侵袭的最大保护，但不被所用活性化合物损伤植物本身。特别地，种子处理的方法还应考虑转基因植物固有的杀虫性，以用最少的所用植物保护剂达到对种子和萌芽植物的最优保护。
所以，本发明还特别涉及通过用本发明活性化合物处理种子以保护受病虫害侵袭的种子和萌芽植物的方法。类似地，本发明涉及本发明活性化合物用于种子处理以保护种子和被病虫害侵袭的植物的用途。此外，本发明涉及为产生对病虫害的保护而经本发明活性化合物处理的种子。
本发明的一项优势在于本发明活性化合物的特殊内吸性质，其意味着用这些活性化合物处理种子不仅保护种子本身还保护出苗后长成的植物对抗病虫害。以这种方式，可以不需要在播种时或之后短时间内立即处理作物。
此外，还认为有利的是本发明活性化合物还可以特别用于转基因种子，从该种子长成的植物能够表达抗病虫害的蛋白。通过用本发明活性化合物处理上述种子，仅通过表达例如杀虫蛋白就可以防治某些病虫害，额外地通过本发明活性化合物保护来对抗损伤。
本发明活性化合物适于用来保护前文已提及任何植物品种的种子，所述植物品种被用于农业、温室、林业或园艺中。特别地，上述种子是玉米、花生、芸苔、油菜、罂粟、大豆、棉花、甜菜(例如糖用甜菜和饲料甜菜)、稻、高梁和黍、小麦、大麦、燕麦、黑麦、向日葵、烟草、马铃薯或蔬菜(例如番茄、卷心菜植物)的种子的形式。类似地，本发明活性化合物适于处理前文已经提及的水果植物和蔬菜的种子。特别重要的是对玉米、大豆、棉花、小麦和芸苔或油菜的种子的处理。
前文已经提及，用本发明活性化合物处理转基因种子也是特别重要的。通常，上述种子是这种植物的种子形式，即所述植物包含至少一个控制特别是具有杀虫性的多肽表达的异源基因。在本文中，转基因种子中的异源基因可以衍生自如杆菌属(Bacillus)、根瘤菌属(Rhizobium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙雷氏菌属(Serratia)、木霉属(Trichoderma)、Clavibacter、球囊霉属(Glomus)或胶枝霉属(Gliocladium)的微生物。本发明特别适于转基因种子的处理，所述转基因种子包含至少一个源自杆菌属(Bacillus sp.)的异源基因，所述基因产物显示对抗玉米螟和/或长角叶甲(corn root worm)的活性。特别优选的是衍生自苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)的异源基因。
在本发明上下文中，本发明活性化合物单独或以适宜制剂施用于种子。优选地，将所述种子处理为在处理期间足够稳定以避免损伤的状态。通常，可以在收获和播种之间的任何时间点处理种子。通常使用的种子分离自植物或者释放自穗轴、皮、茎、外壳、茸毛或果肉。
在处理种子时，通常必须注意以这样的方式选择向种子施用本发明活性化合物和/或其它添加剂的量，从而不负面影响种子萌芽或者不损伤长成的植物。必须特别注意在某些施用率活性化合物可以具有植物毒性作用的情况。
前文已提及，可以按照本发明处理全部植物和其部分。在一个优选实施方式中，处理野生植物种类和通过常规生物培育方法得到的植物栽培品种或其部分，所述方法为杂交或原生质体融合。在又一个优选实施方式中，处理通过基因工程方法，如果合适，与常规方法组合，获得的转基因植物和植物栽培品种(基因修饰生物体)及其部分。术语′′部分′′、′′植物的部分′′和′′植物部分′′已在前文解释。
特别优选地，按照本发明处理在各情况下可商购或使用中的植物栽培品种的植物。植物栽培品种被理解为具有通过常规培育、通过变异或通过重组DNA技术获得的新性质(′′特性′′)的植物。它们可以是栽培品种、生物型或基因型。
根据植物种类或植物栽培品种、它们的场所和生长条件(土壤、气候、生长期、营养)，本发明处理也可以引起超加合(′′协同′′)效应。因此，例如降低施用率和/或拓宽活性谱和/或增加本发明活性化合物和可使用组合物的活性、更佳的植物生长、对高温或低温的增加的耐受、对干旱或对水或土壤盐分的增加的耐受、增加的开花行为、更早的收获、加速的成熟、更高的收获产量、收获产物的更高质量和/或更高营养价值、更佳的贮藏稳定性和/或收获产品的可加工性都是可能的，这超出了实际预期的作用。
本发明优选处理的转基因植物或植物栽培品种(通过基因工程获得)包括这种样的物，其由于基因修饰获得基因材料，后者向这些植物赋予特殊的有利和有用特性。这种特性的实例是更佳的植物生长、对高温和低温的增加的耐受、对干旱或对水或土壤盐分的增加的耐受、增加的开花行为、更早的收获、加速的成熟、更高的收获产量、收获产品的更高品质和/或更高营养价值、更佳的贮藏稳定性和/或收获产品的可加工性。这种特性的进一步且需特别强调的实例是对动物和微生物病虫害的更佳防御、所述病虫害如昆虫、螨、致植物病真菌、细菌和/或病毒，以及植物对某些除草活性化合物的增加的耐受。可以提及的转基因植物的实例是重要的作物植物，比如谷物(小麦、稻)、玉米、大豆、马铃薯、糖用甜菜、番茄、豌豆和其它植物品种、棉花、烟草、油菜以及果用植物(含水果：苹果、梨、柑橘类水果和葡萄)，并要特别强调玉米、大豆、马铃薯、棉花、烟草和油菜。需强调的特性是由于在植物中形成毒素从而使植物对昆虫、蛛形纲、线虫以及蛞蝓和蜗牛特别增加的防御，所述毒素特别是由源自苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)(例如通过CryIA(a)、CryIA(b)、CryIA(c)、CryIIA、CryIIIA、CryIIIB2、Cry9c、Cry2Ab、Cry3Bb和CryIF基因及其组合)的基因材料在植物中形成的那些(后文提为′′Bt植物′′)。还需特别强调的特性是植物通过系统获得性抗性(SAR)、系统素、植物抗毒素、真菌激发子(elicitors)和抗性基因以及相应表达的蛋白和毒素从而使其对真菌、细菌和病毒的增加的防御。此外需特别强调的特性是植物对某些除草活性化合物的增加的抗性，所述除草化合物如咪唑啉酮类、磺酰脲类、草甘膦或膦基曲星(phosphinotricin)(例如′′PAT′′基因)。赋予所需希望特性的基因也可以和相互组合存在于转基因植物中。可以提及的′′Bt植物′′的实例是玉米品种、棉花品种、大豆品种和马铃薯品种，其以
Figure BDA0000386147290000651
(例如玉米、棉花、大豆)、(例如玉米)、(例如玉米)、
Figure BDA0000386147290000654
(棉花)、
Figure BDA0000386147290000655
(棉花)和
Figure BDA0000386147290000656
(马铃薯)的商品名销售。可以提及的除草剂耐受植物的实例是玉米品种、棉花品种和大豆品种，其以
Figure BDA0000386147290000657
(耐受草甘膦，例如玉米、棉花和大豆)、
Figure BDA0000386147290000658
(耐受膦基曲星，例如油菜)、
Figure BDA0000386147290000661
(耐受咪唑啉酮类)和
Figure BDA0000386147290000662
(耐受磺酰脲类，例如玉米)的商品名销售。可以提及的除草剂耐受植物(以常规方式培育以耐受除草剂的植物)包括以商品名
Figure BDA0000386147290000663
(例如玉米)销售的品种。当然，上述陈述还适用于具有这些基因特性或将要发展的基因特性的植物栽培品种，将来会研发和/或销售该植物栽培品种。
可以以特别有利的方式用本发明通式I的活性化合物按照本发明处理所列植物。对活性化合物陈述的上述优选范围也适用于对这些植物的处理。特别要强调用在本文中特别提及的活性化合物对植物的处理。
在室内杀虫剂领域，本发明活性化合物单独或与其它适宜活性化合物组合使用，后者比如磷酸酯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯(pyrethroids)、新类烟碱(neonicotinoids)、生长调节剂或来自其它已知杀虫剂类别的活性化合物。
此外发现，本发明活性化合物还具有对抗破坏工业材料的昆虫的强烈杀虫活性。
举例并优选提及下述昆虫，但并非限制：
甲虫，比如家希天牛(Hylotrupes bajulus)、Chlorophoruspilosis、家具窃蠹(Anobium punctatum)、报死材窃蠹(Xestobiumrufovillosum)、Ptilinus pecticornis、Dendrobium pertinex、松芽枝窃蠹(Ernobius mollis)、Priobium carpini、Lyctus brunneus、Lyctus africanus、Lyctus planicollis、Lyctus linearis、柔毛粉蠹(Lyctus pubescens)、平胸粉蠹(Trogoxylon aequale)、Minthesrugicollis、Xyleborus spec.Tryptodendron spec.咖啡黑长蠹(Apate monachus)、Bostrychus capucins、褐异翅长蠹(Heterobostrychus brunneus)、双棘长蠹属(Sinoxylon spec.)竹竿粉长蠹(Dinoderus minutus)；
膜翅目昆虫，比如蓝黑树蜂(Sirex juvencus)、枞大树蜂(Urocerus gigas)、泰加大树蜂(Urocerus gigas taignus)、Urocerusaugur；
白蚁科(Termites)，比如欧洲木白蚁(Kalotermes flavicollis)、麻头堆砂白蚁(Cryptotermes brevis)、印巴结构木异白蚁(Heterotermes indicola)、欧美散白蚁(Reticulitermes flavipes)、桑特散白蚁(Reticulitermes santonensis)、暗黑散白蚁(Reticulitermes lucifugus)、达尔文澳白蚁(Mastotermesdarwiniensis)、内华达古白蚁(Zootermopsis nevadensis)、台湾乳白蚁(Coptotermes formosanus)；
缨尾目，比如台湾衣鱼(Lepisma saccharina)。
本发明中的工业材料应理解是指非生命材料，比如，优选，塑料、粘合剂、胶料、纸、卡纸板、皮革、木材和经处理木材产品和涂覆组合物。
即用组合物如果合适可以包含其它杀虫剂和一种或多种杀真菌剂。
本发明活性化合物被用于气雾剂、无压力喷雾产品如泵和雾化喷雾剂、自动造雾系统、润湿器、泡沫材料、凝胶、由纤维素或聚合物制成的带汽化片剂的汽化产品、液体汽化器、凝胶和膜汽化器、螺旋桨驱动汽化器、不供能或被动汽化体系、蛾纸、蛾袋和蛾凝胶，作为颗粒剂或尘剂，作饵散布或作饵站。
药学/兽医学用途的其它活性试剂
包括但不限于杀螨剂、驱蠕虫剂、抗寄生物剂和杀虫剂的额外农药或兽医活性成分也可以被加入本发明组合物。抗寄生物剂可以包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。这些试剂是本领域熟知的(参见，例如Plumb′Veterinary Drug Handbook,第5版,编辑Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或者The Merck Veterinary Manual,第9版,(2005年一月))并且包括但不限于阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇硫酸酯、盐酸阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、盐酸金刚烷胺、阿米卡星硫酸酯、氨基己酸、氨基戊酰胺硫酸氢盐、氨茶碱/茶碱、盐酸胺碘酮、双甲脒、盐酸阿米替林、氨氯地平苯磺酸盐、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B去氧胆酸盐、两性霉素B脂基、氨苄西林、盐酸安普罗铵、解酸剂(口)、抗蛇毒血清、盐酸阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、抗坏血酸、门冬酰胺酶、aspiring、阿替洛尔、盐酸阿替美唑、阿曲库铵苯磺酸盐、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、盐酸贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、次水杨酸铋、博来霉素硫酸盐、勃地酮十一烯酸盐、溴化物、溴隐亭甲磺酸盐、布地奈德、盐酸丁丙诺啡、盐酸丁螺环酮、白消安、布托啡诺酒石酸盐、卡麦角林、鲑降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟普塞(cefpodoxime proxetil)、头孢他啶、头孢噻呋钠、盐酸头孢噻呋、头孢曲松钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、利眠宁、利眠宁+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒膜促性腺激素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、盐酸克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、盐酸氯米帕明、氯硝西泮(claonazepam)、可乐定、氯前列醇钠、氯氮
Figure BDA0000386147290000681
二钾、氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环孢霉素、盐酸赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林醋酸盐、去氨加压素醋酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、盐酸地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生(dexraazoxane)、葡聚糖、地西泮、二氮嗪(口)、双氯非那胺、敌敌畏、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、盐酸二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、盐酸地尔硫
Figure BDA0000386147290000682
、茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、盐酸二苯基醇胺、丙吡胺磷酸盐、盐酸多巴酚丁胺、多库酯钠/DSS、多拉司琼甲磺酸盐、多潘立酮、盐酸多巴胺、多拉克汀、盐酸多沙普仑、盐酸多塞平、盐酸多柔比星、多西环素、依地酸钙二钠.钙EDTA、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、麻黄碱硫酸盐、肾上腺素、红细胞生成素/促红细胞生成素、依普菌素、依西太尔、红霉素、盐酸艾司洛尔、雌二醇环戊丙酸盐、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(酒精)、1-羟基-亚乙基-1,1-二膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死试剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/omega)、非尔氨酯、芬苯达唑、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松醋酸盐、氟马西尼、氟地塞米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、氟替卡松丙酸盐、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、盐酸吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质激素试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口)、胃长宁、戈那瑞林、灰黄霉素(grisseofulvin)、愈创甘油醚、氟烷、小牛血红蛋白-200
Figure BDA0000386147290000691
肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、盐酸hydrazaline、氢氯噻嗪、氢可酮酒石酸氢盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组物)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、盐酸异丙肾上腺素、异维A酸、盐酸异克舒令、伊曲康唑、伊维菌素、高岭土/果胶、盐酸氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、醋酸亮丙瑞琳、保松噻、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、盐酸利多卡因、盐酸林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、盐酸氮芥、盐酸美克洛嗪、甲氯芬那酸、盐酸美托咪定、中等链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮醋酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、盐酸哌替啶、巯嘌呤、美罗培南、盐酸二甲双胍、盐酸美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、蛋氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨喋呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、盐酸甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝哒唑(metronidaxole)、盐酸美西律、米勃酮(mibolerlone)、盐酸咪达唑仑杀螨菌素肟、矿物油、盐酸米诺环素、米索前列醇、米托坦、盐酸米托蒽醌、莫仑太尔酒石酸盐、吗啡硫酸盐、莫西菌素、盐酸纳洛酮、诺龙(mandrolone)癸酸盐、萘普生、麻醉药(鸦片制剂)激动剂镇痛剂、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽醋酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑(omeprozole)、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥芬达唑、氯化奥昔布宁、盐酸羟吗啡酮、氧四环素(oxytretracycline)、缩宫素、氨羟二磷酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、盐酸帕罗西丁(parozetine)、青霉胺、通用(general information)青霉素、青霉素、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸盐、苯巴比妥、盐酸酚苄明、保泰松(pheylbutazone)、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素、肠胃外磷酸盐、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、盐酸吡利霉素、吡罗昔康、多硫酸糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、吡喹酮、盐酸哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、盐酸丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、丙酸杆菌属痤疮注射剂、丙泊酚、盐酸普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、盐酸伪麻黄碱、欧车前亲水胶浆剂、噻嘧啶巴莫酸盐、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、盐酸米帕林、奎尼丁、盐酸雷尼替丁、利福平、s-腺苷-蛋氨酸(SAMe)、盐水/高渗轻泻药、塞拉菌素、盐酸司来吉兰/l-司来吉兰、盐酸舍曲林、盐酸司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟素、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸盐钠、生长激素、盐酸索他洛尔、盐酸大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、氯琥珀胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、盐酸特比萘芬(terbinafline)、特布他林硫酸盐、睾酮、盐酸四环素、噻菌灵、硫胂胺钠、盐酸维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、盐酸替来他明/盐酸唑拉西泮、tilmocsin、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、盐酸妥卡尼、盐酸妥拉唑林、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯、盐酸曲马朵、曲安奈德、盐酸曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪(trimepraxine)酒石酸盐w/泼尼松龙、盐酸曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸(urdosiol)、丙戊酸、钒、盐酸万古霉素、加压素、维库溴铵、盐酸维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、华法林钠、盐酸赛拉嗪、盐酸育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、醋酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方式中，在前文背景中描述的其它芳基吡唑化合物如苯基吡唑(例如氟虫腈)是本领域已知的并且适合与本发明1-芳基-5-烷基吡唑化合物组合。这种芳基吡唑化合物的实例包括但不限于U.S.Patent Nos.6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131-都转让给Merial,Ltd.,Duluth,GA)中描述的那些。
在本发明的另一个实施方式中，小结孢子酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂、驱虫剂、抗寄生物剂杀虫剂)可以被加入本发明组合物。这些化合物被用来处理或预防人类和动物中的感染，描述于如U.S.Patent No.5,399,582和5,962,499中。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的小结孢子酸衍生物，包括所有立体异构体，比如描述于前文引用的文献中的那些。
在本发明的另一个实施方式中，充当杀螨剂、驱虫剂和杀虫剂的一种或多种大环内酯可以被加入本发明组合物中。所述大环内酯是本领域熟知的(参见，例如Macrolides-Chemistry,pharmacology andclinical uses-Bryskier等人编著,Arnette Blackwell出版,(1993))并且包括但不限于12-元环大环内酯(例如酒霉素、新酒霉素、YC-17、雨滨蛙肽)、14-元环大环内酯(例如红霉素A-F、竹桃霉素、孢霉素(sporeamicin)、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素、克拉霉素、达发新、15-元环大环内酯(例如阿奇霉素)、16-元环大环内酯(例如交沙霉素、吉他霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、米卡霉素)和17-元环大环内酯(例如兰卡杀菌素(lankadicin))。
所述大环内酯还包括但不限于阿维菌素类，比如阿维菌素、地马待克丁、多拉克汀、依马霉素、依普菌素、伊维菌素、latidectin、lepimectin、塞拉菌素和弥拜菌素，比如弥拜菌素、弥拜菌素D、莫昔克汀和奈马克汀。还包括的是所述阿维菌素和弥拜菌素的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合实例包括但不限于描述于U.S.Patent Nos.6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131-都转让给Merial,Ltd.,Duluth,GA中的那些。
所述大环内酯化合物是本领域已知的并且可以容易地商购或通过本领域已知合成方法获得。可以参考可广泛获得的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和齐墩螨素，可以参考，例如M.H.Fischerand H.Mrozik,William C.Campbell的著作′′Ivermectin andAbamectin′′,1989,Springer Verlag.出版或者Albers-等人(1981),′′Avermectins Structure Determination′′,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对多拉菌素，可参考′′VeterinaryParasitology′′,49卷,第1期,1993年七月,5-15。对弥拜菌素，尤其可以参考Davies H.G.等人,1986,′′Avermectins andMilbemycins′′,Nat.Prod.Rep.,3,87-121、Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336、U.S.Patent No.4,134,973和EP0 677 054。
大环内酯是天然产物或其半合成衍生物。阿维菌素类和弥拜菌素类的结构是紧密相关的，例如都具有复杂的16-元大环内酯环，而弥拜菌素类缺少阿维菌素的糖苷部分。天然产物阿维菌素类公开于Albers-等人的U.S.Patent No.4,310,519，并且22,23-二氢阿维菌素类化合物公开于Chabala等人的U.S.PatentNo.4,199,569。还应尤其提及Kitano,U.S.Patent No.4,468,390、Beuvry等人,U.S.Patent No.5,824,653、EP0 007 812A1、U.K.Patent Specification1 390 336、EP0 002 916和Ancare New ZealandPatent No.237 086。天然产生的弥拜菌素类描述于Aoki等人的U.S.Patent No.3,950,360以及在′′The Merck Index′′第12版,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。Latidectin描述于′′InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)′′,WHODrug Information,17卷,第4期,pp.263-286,(2003)。这些种类化合物的半合成衍生物是本领域已知的并且描述于例如U.S.Patent No.5,077,308、U.S.Patent No.4,859,657、U.S.PatentNo.4,963,582、U.S.Patent No.4,855,317、U.S.Patent No.4,871,719、U.S.Patent No.4,874,749、U.S.Patent No.4,427,663、U.S.Patent No.4,310,519、U.S.Patent No.4,199,569、U.S.PatentNo.5,055,596、U.S.Patent No.4,973,711、U.S.Patent No.4,978,677、U.S.Patent No.4,920,148和EP0 667 054。
在本发明的另一个实施方式中，已知作为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀虫剂类也可被加入本发明组合物。属于此组的化合物对本领域技术人员是熟知的并且代表广泛的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫病害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.Patent No.3,748,356、U.S.Patent No.3,818,047、U.S.Patent No.4,225,598、U.S.Patent No.4,798,837、U.S.PatentNo.4,751,225、EP0 179 022或U.K.2 140 010以及U.S.PatentNos.6,096,329和6,685,954(都转让给Merial Ltd.,Duluth,GA)。适于使用的IGRs的实例包括但不限于烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、氟佐隆、虱螨脲、氟酰脲、拟除虫菊酯(pyrethroids)、甲脒和1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲。
可与本发明化合物组合形成组合物的驱虫剂可以是苯二磺酰胺化合物，其包括但不限于氯舒隆；或者是驱绦虫剂(cestodal agent)，其包括但不限于吡喹酮、噻嘧啶或莫仑太尔。
可与本发明化合物组合形成组合物的抗寄生物剂可以是生物活性的肽或蛋白，包括但不限于缩肽类，其在神经肌肉连接处通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体引起寄生物的瘫痪和死亡。在所述缩肽类的一个实施方式中，所述缩肽类是emodepside。
可与本发明化合物组合形成组合物的杀虫剂可以是多杀菌素类(例如多杀菌素)或如吡虫啉的取代吡啶基甲基衍生化合物。此类试剂描述于前文，并且例如于U.S.Patent No.4,742,060或于EP0 892060中。本领域技术人员能够决定可以在本发明制剂中使用哪种单个化合物来处理具体的昆虫感染。
可与本发明化合物组合形成组合物的杀虫剂可以是半卡巴腙，比如氰氟虫腙(BAS3201)。氰氟虫腙是已知对鳞翅目作物病害种类有活性的相对安全的化合物(口服LD50>5,000mg/kg)。
合适时所述驱虫剂、抗寄生物剂和杀虫剂还可以选自前文描述适于农业化学用途的化合物。
通常，包括约0.1μg到约10mg剂量的额外杀虫剂。在本发明的一个实施方式中，包括约1μg到约10mg剂量的所述额外杀虫剂。在本发明的另一个实施方式中，包括约5到约200μg/kg动物重量的剂量的所述额外杀虫剂。在本发明的又一个实施方式中，包括约0.1到约10mg/kg动物重量的剂量的所述额外杀虫剂。在本发明的还又一个实施方式中，包括约0.5到50mg/kg动物重量的剂量的所述额外杀虫剂。
1-芳基-5-烷基吡唑化合物与额外杀虫剂的重量比例，例如是约5/1到约10,000/1。然而，本领域普通技术人员能够根据目标宿主及其用途选择1-芳基-5-烷基吡唑化合物与额外杀虫剂的合适比例。
合成本发明化合物的方法
式(I)化合物可以通过应用或改进已知方法(即迄今为止使用或描述于化学文献中的方法)：通常，形成吡唑环，随后根据需要改变取代基；或者描述于WO98/28278(U.S.Patent6,350,771)、WO87/03781(U.S.Patent5,232,940)和EP780 378(U.S.Patent5,817,688)中一个或多个的方法来制备。本领域技术人员应理解，在所描述方法的范围内；可以改变所用合成步骤的顺序并且尤其取决于如下因素：比如特定底物中存在的其它官能基的性质、关键中间体的可获得性，以及欲采用的保护基团方法(若有的话)(参见，例如′′ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第三版)′′,编者Greene和Wuts,Wiley-Interscience,(1999))。明显地，这些因素还将影响用于所述合成步骤的试剂的选择。
在本发明的一个实施方式中，其中R3是卤代甲基的式(I)化合物是通过相应的其中R3是羟基甲基的式(I)化合物与卤化试剂反应形成的，所述卤化试剂更具体地说是溴化试剂如溴或N-溴代琥珀酰亚胺与三苯基膦的混合物、氢溴酸；或者氟化试剂如二甲基氨基三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫(DASTTM)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(DeoxofluorTM)。反应通常在如二氯甲烷、氯仿的溶剂中，在-100℃到40℃的温度下进行。对此方法的总结可在Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,1989,R.C.Larock,353-360页中找到。
在本发明的另一个实施方式中，其中R3是甲基的式(I)化合物是通过相应的其中R3是卤化甲基的式(I)化合物与还原剂反应形成的，所述还原剂比如是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、氢化锂铝、硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂(L-SelectrideTM)。在本方法的一个实施方式中，所述还原剂是L-SelectrideTM。所述反应通常在如二烷基醚(例如二乙醚)、四氢呋喃(THF)的溶剂中以及通常为约-100℃到约40℃的温度下进行。对此方法的总结可在Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,1989,R.C.Larock,18-21页中找到。
按照在所述化学文献和EP780378中参考的方法，其中R3是羟甲基的式(I)的中间体是通过相应的其中R3是甲酰基的式(I)化合物与氢化物试剂反应形成的，所述氢化物试剂比如是二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、氢化锂铝、硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂(L-SelectrideTM)。在本方法的一个实施方式中，所述氢化试剂是硼氢化钠。可以在如二烷基醚(例如二乙醚)、四氢呋喃(THF)或者烃(例如乙烷或甲苯)或其混合物的溶剂中进行所述反应。通常使用约-100到大约溶剂体系回流温度的温度。在本方法的一个实施方式中，所述温度为约0℃到约室温。对此方法的总结可在Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,1989,R.C.Larock,527-535页中找到。其中R3是羟甲基的式(I)化合物是新颖的，特别当此式(I)中的Z是C-F时，这构成本发明的又一个实施方式。
按照EP780 378描述的方法，其中R3是甲酰基的式(I)的中间体通过式(II)化合物的烯烃部分的氧化裂解形成
Figure BDA0000386147290000761
其中RA选自烷基羰基、烷氧羰基、氰基和硝基，从而形成式(IIa)化合物：
Figure BDA0000386147290000762
在本方法的另一个实施方式中，RA选自C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、氰基和硝基。这样的转化对本领域人员是熟知的并且可以例如用臭氧、高锰酸钾、偏高碘酸钠来实现。本方法可以可选地在如二氯甲烷、二乙基醚、氯仿的溶剂中以及通常地在约-100到约100℃的温度下进行。对此方法的总结可在Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,1989,R.C.Larock,595-596中找到。
式(II)化合物可以通过其中′′Halo′′代表卤素的式(III)化合物的脱卤化氢来制备。
Figure BDA0000386147290000771
这可以通过将式(III)化合物与如三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基胺化锂或1,8-二氮杂二环-[5.4.0]-十一烷-7-烯(DBU)的碱反应来实现。在本方法的一个实施方式中，所述碱是DBU。可选地用如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃或甲苯的有机溶剂以及根据所用碱通常在约-100到100℃下进行该反应。对此方法的总结可在Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989,R.C.Larock,131-132页中找到。
某些式(II)和式(III)的化合物是新颖的，特别当这些式(II)和式(III)中的Z是C-F时，并且这样构成本发明的又一个实施方式。式(III)化合物可以从其中R3是NH2的式(I)化合物(式(V))：
Figure BDA0000386147290000781
与式(IV)的烯烃：
Figure BDA0000386147290000782
制成。
通过将其中R3被NH2代替的式(I)化合物在亚硝酸烷基酯和卤化铜(II)存在下反应实现此方法，例如描述于J.Org.Chem.,1977,42(14),2431。本领域技术人员清楚此反应为Meerwein芳基化反应，综述于Org.React.,1976,24,225-259。本方法通常在烯烃和如乙腈的普通有机溶剂的混合物中，在约-50到约100℃的温度下进行。在本方法的一个实施方式中，所述温度是大约室温。
其中R3被NH2代替的式(I)化合物可以通过下述文献中一个或多个中描述的方法：WO94/21606、WO93/06089、WO87/03781;EP295117、EP234 119；U.S.Patent Number5,232,940；或者通过本领域已知的方法来制备。某些其中R3是NH2的式(I)化合物是新颖的，特别当这种式(I)中的Z是C-F时，并且这样构成本发明的又一个实施方式。
合成更高氧化态的式(I)化合物，即其中m是1或2的化合物，可以使用本领域已知的常规氧化剂，通过氧化相应式(Ibis)前体化合物来实现。
Figure BDA0000386147290000791
其中m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，合成式(I)化合物的一般反应流程可以描述如下：
在本发明的一个实施方式中，其中R3是乙基的式(I)化合物可以在氢源(例如氢气、氢化钠、氢化锂铝或硼氢化钠)以及一种或多种催化金属(比如钴、镍、钯、铂、钌和铑)存在下通过催化氢化反应相应的其中R3被乙烯基代替的式(I)化合物来制备。所述反应通常在如醇(例如乙醇或甲醇)的溶剂中以及约-100℃到约200℃的温度下进行。对此方法的总结可在Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,1989,R.C.Larock,6-8页中找到。
其中R3被乙烯基代替的式(I)化合物可以将相应的其中R3被卤素(例如氯、碘或溴)代替的式(I)化合物与乙烯基三丁基锡反应制备，所述反应存在或不存在碱(例如氟化铯或碳酸铯)并且使用如四(三苯基膦)钯的钯催化剂。所述反应通常在如醇(如乙醇)、二烷基醚(例如二乙基醚)、四氢呋喃(THF)或二氧六环的溶剂中并且在从约10℃到约300℃的温度下进行。反应可以于微波中在密封管中加热。这种转化已知为Stille交联偶合反应，对此方法的总结可在T.N.Mitchell的′′Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions′′,Wiley-VCHpublishers,1998,F.Diedrich和P.J.Stang,第4章中找到。
合成本发明化合物的备选方法
本发明第二方面的另一个实施方式提供制备式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物的方法：
Figure BDA0000386147290000801
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
所述方法包含：
(i)将式(II)化合物
与式R2-Y化合物反应从而产生式(III)化合物：
Figure BDA0000386147290000812
其中
Ra是R8、-O-R8或NR9R10
R2、R3R8、R9和R10如上定义并且
Y是如卤素的离去基团
(式(II)和式(III)的二-酮化合物还可以以其烯醇形式存在)；
(ii)将式(III)化合物与式(Va)化合物或其盐反应：
Figure BDA0000386147290000821
产生式(VI)化合物：
Figure BDA0000386147290000822
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z是如下定义的，以及
(iii)通过碱催化水解和随后酸化将其中Ra等同O-R8并且R8如上定义的式(VI)的酯部分脱酯化，形成对应于式(VIa)的化合物：
Figure BDA0000386147290000823
以及
(iv)衍生化式(VIa)化合物从而产生式(I)化合物。
在本发明第二方面的第一个实施方式中，步骤(iv)选自：
(a)脱羧步骤；
(b)将其中Ra等同如氯的卤素的式(VIa)或式(VI)的化合物与其中R9和R10如上定义的HNR9R10反应；
(c)(i)将-CO2H部分还原为-CH2OH；
(ii)氧化步骤从而形成-CHO；
(iii)与格氏试剂(R8-Mg-卤素)反应；
(iv)另外的氧化步骤；或者
(ia)将(VIa)的-CO2H部分与试剂反应从而形成相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)；以及
(iia)与格氏试剂(R8-Mg-卤素)或有机锂试剂(R8-Li)反应。
从Weinreb酰胺一般地形成酮描述于March′s Advanced OrganicChemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(第6版),编者Michael B.Smith和Jerry March,Wiley Interscience(JohnWiley&Sons,Inc.),第1448页,(2007)。
在本发明第二方法的第二个实施方式中，步骤(iv)是式(IIa)化合物脱羧从而形成其中R1是氢的式(I)化合物的步骤。
在本发明第二方面的第三个实施方式中，步骤(iv)是脱羧随后卤化从而产生其中R1是卤素的式(I)化合物的步骤。脱羧后卤化的一般方法的实例是Morimoto等人，′′Synthesis of Halosulfuron-methylvia Selective Chlorination at3-and/or5-position ofPyrazole-4-carboxylates′′,J.Het.Chem.,34:537-540(1997)。
在本发明的第二方面的第四个实施方式中，步骤(iv)包含在偶合试剂如二环己基碳二亚胺等的存在下，将式(VIa)化合物与其中R9和R10如上定义的HNR9R10反应，从而形成其中R1是CONR9R10的式(I)化合物。对此转化的一般说明描述于March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(第6版),编者Michael B.Smith和Jerry March,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),第1430-1434页(16-74-Acylation of Amines byCarboxylic Acids-Amino-de-hydroxylation),(2007)。
在本发明的第二方面的第五个实施方式中，步骤(iv)包含将其中Ra等同于如氯的卤素的式(VI)化合物与其中R9和R10如上定义的HNR9R10反应，从而形成其中R1是CONR9R10的式(I)化合物。对此转化的一般说明描述于March′s Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(第6版),编者Michael B.Smith和JerryMarch,Wiley Interscience(John Wiley&Sons,Inc.),第1427-1429页(16-72-Acylation of Amines by Acyl Halides-Amino-de-halogenation),(2007)。
在本发明的第二方面的第六个实施方式中，步骤(iv)包含将其中Ra等同于如氯的卤素的式(VIa)或式(VI)的化合物与其中R9和R10都是氢的HNR9R10反应，从而形成其中R1是CONR9R10的式(I)化合物，并进一步与如二氯亚砜、草酰氯等的脱水剂反应从而形成其中R1是氰基的式(I)化合物。对此转化的一般说明描述于March′s Advanced OrganicChemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(第6版),编者Michael B.Smith和Jerry March,Wiley Interscience(JohnWiley&Sons,Inc.),第1549-1550页(17-30-Dehydration ofUnsubstituted Amides-N,N-dihydro-C-oxo-bielimination),(2007)。
在本发明的第二方面的第七个实施方式中，步骤(iv)包含将上述其中Ra等同于HNR9R10并且R9和R10都是氢的式(VI)酰胺与2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(称为Lawesson试剂)以及相关试剂反应从而形成其中R1是C(S)NH2的式(I)硫代酰胺。对此转化的一般说明描述于March′s Advanced OrganicChemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(第6版),编者Michael B.Smith和Jerry March,Wiley Interscience(JohnWiley&Sons,Inc.),第1277-1278页(16-11-The Addition ofH2S and Thiols to Carbonyl Compounds-O-Hydro-C-mercapto-addition),(2007)。
在本发明的第二方面的第八个实施方式中，步骤(iv)包含：(i)将式(VIa)的化合物的-CO2H部分还原为-CH2OH；(ii)将上述-CH2OH部分形成式(IIa)化合物中的-CHO部分；(iii)将上述-CHO部分与格氏试剂(R8-Mg-卤素)或有机锂试剂反应；以及(iv)另外的氧化步骤。
在本发明的第二方面的第九个实施方式中，步骤(iv)包含：(i)将式(VIa)的化合物的-CO2H部分还原为-CH2OH；(ii)将上述-CH2OH部分形成式(IIa)化合物中的-CHO部分；(iii)将上述-CHO部分与格氏试剂(R8-Mg-卤素)或有机锂试剂反应；以及(iv)另外的还原上述羟基部分的步骤从而产生其中R1是形成的R8的式(I)化合物。
制备式(I)1-芳基-5-烷基吡唑化合物的替代方法与上述方法的不同之处在于后一种方法衍生化芳基吡唑化合物从而形成R3处的烷基部分。然而，所述替代方法涉及形成其中已经带有R3烷基部分的吡唑环。随后步骤牵涉R1位的部分的衍生化。所描述的发明是更完美的方法，其使用更少的需要处理较大芳基吡唑结构的步骤，即大部分时候通过处理较小结构的化合物来实现衍生化，所述化合物之后再组合形成较大的芳基吡唑结构。
备选地，本发明第二方面的第十个实施方式提供制备式(I)1-芳基-3,4,5-三取代吡唑化合物的方法：
(i)将式(III)化合物与肼或其盐反应从而形成式(IV)化合物：
Figure BDA0000386147290000861
其中Ra、R2和R3具有上述含义；
以及
(iii)将式(IV)化合物与其中L是离去基团的式(Vb)化合物反应从而形成式(VI)化合物：
Figure BDA0000386147290000862
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z具有上述含义并且L是离去基团(适宜的离去基团包括但不限于卤素、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等)；
(iv)可选地，用-C(=O)Ra部分对式(VI)化合物进行官能团修饰。
本发明的第二方面的第十一个实施方式是制备式(I)1-芳基-3,4,5-三取代吡唑的方法产生高收率。在本发明的第三方面的一个实施方式中，收率为从约55%到约95%(两种本发明的备选方法)。
本发明的第二方面的第十二个实施方式为提供以优异的区域选择性从1,3-二酮制备1-芳基-3,4,5-三取代吡唑的方法。在本发明的第四方面的一个实施方式中，从式(III)化合物形成式(VI)化合物的区域选择性是从约70%到约+99%。
本发明的第三方面的第十三个实施方式为通过官能团转化来进一步衍生化式(I)化合物。
本发明的第二方面的第十四个实施方式，上述官能团转化对应于本发明的第一方面的步骤(iv)。
本发明的第二方面的第十五个实施方式，其中R1是-C(O)OR8，其通过含四个步骤的方法把R1进一步衍生化为CN，其中步骤一包含将式(VIb)化合物与碱反应并随后酸化从而形成(Via)化合物，步骤二包含将式(VIa)化合物与卤化试剂反应从而形成式(VIc)化合物，步骤三包含将式(VIc)化合物与氨基碱反应从而形成式(VId)化合物以及步骤四(three)包含将式(VId)化合物与如SOCl2的脱水试剂反应从而形成(I)化合物。这种转化的一个实施例描述于下述反应流程：
Figure BDA0000386147290000871
本发明的第二方面的第十六个实施方式，其中R2是-S(O)mR11并且m是0或1，所述硫氧化形成其中m各自是1和2的-S(O)mR7。
本发明的第十七个方面是通过将式(II)化合物与化合物R2-Y反应从而形成式(III)化合物来制备1,3-二羰基化合物-见下反应式：
Figure BDA0000386147290000881
其中Ra、R2、R3和Z具有上述含义。(式(II)和式(III)的二-酮化合物还可以以其烯醇形式存在)。有利地，R2是-S(O)mR11。
本发明的第八个方面是通过将式(III)化合物与肼反应从而形成式(IV)化合物来制备式(IV)化合物-见下反应式：
Figure BDA0000386147290000882
其中Ra、R2和R3具有上述含义。
本发明中使用的酸、碱和溶剂和单独步骤如烷基化、格氏反应/试剂、卤化和氧化对本领域普通技术人员是易懂的(例如Vogel′sTextbook of Practical Organic Chemistry(第五版),Furniss等人,Longman Scientific&Technical(1989)、Protective Groupsin Organic Synthesis(第三版),Greene&Wuts,WileyInterscience(1999)、March′s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(第6版),March&Smith,Wiley,(2007)、Advanced Organic Chemistry(Part A-Structureand Mechanisms-第4版),Carey&Sundberg,Springer Science(2000)、Advanced Organic Chemistry(Part B-Reaction andSynthesis-第4版),Carey&Sundberg,Springer Science(2001)、Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis,Kurti和Czako,Academic Press(2005)。
对将式(II)化合物与式R2-Z化合物反应从而形成式(III)化合物的方法合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、卤化烃或其混合物。
对将式(II)化合物与式R2-Z化合物反应从而形成式(III)化合物的方法合适的碱包括但不限于金属氢化物、金属双(三甲基甲硅烷基)胺化物、烷基胺如三烷基胺、氢氧化物如金属氢氧化物以及醇盐如金属醇盐。
对将式(II)化合物与式R2-Z化合物反应从而形成式(III)化合物的方法合适的温度范围为从约-50到约50℃。
对将式(IV)化合物与式(V)化合物或其盐反应从而形成式(I)化合物的方法合适的溶剂包括但不限于醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；水；四氢呋喃；N,N-二甲基甲酰胺；卤化烃或其混合物。
对将式(IV)化合物与式(V)化合物或其盐反应从而形成式(I)化合物的方法合适的添加剂包括但不限于酸性化合物如卤化氢、硫酸、硝酸和羧酸。
对将式(IV)化合物与式(V)化合物或其盐反应从而形成式(I)化合物的方法合适的温度范围为从约-20到约100℃。
治疗方法、剂量范围和给药途径
本发明还涉及通过给药杀外寄生物有效量的本发明组合物来处理动物(例如哺乳动物或鸟类)对抗外寄生物感染的方法。可以处理的哺乳动物包括但不限于人、猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、美洲驼、猪、绵羊和牦牛。在本发明的一个实施方式中，处理的动物是人、猫或狗。
在对抗外寄生物的处理的另一个实施方式中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形纲，包括栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、牛蜱属(Boophilus)、花蜱属(Ambylomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、瘙螨属(Psoroptes)、耳螨属(Otodectes)、痒螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、长颚虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、管虱属(Solenoptes)、啮毛虱属(Trichodectes)和猫羽虱属(Felicola)的那些。
对抗外寄生物的处理的另一个实施方式中，所述外寄生物来自栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)各属。处理的外寄生物包括但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇及其组合。具体实例包括但不限于猫蚤和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)、栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)、蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)、硬蜱属(Ixodes sp.)、革蜱属(Dermacentorsp.)、花蜱属(Amblyoma sp.)等)、螨(蠕形螨属(Demodex sp.)、疥螨属(Sarcoptes sp.)、耳螨属(Otodectes sp.)等)、虱(啮毛虱属(Trichodectes sp.)、姬螯螨属(Cheyletiella sp.)、长颚虱属(Lignonathus sp.)等)、蚊(伊蚊属(Aedes sp.)、库蚊属(Culex sp.)、按蚊属(Anopheles sp.)等)和蝇(角蝇属(Hematobia sp.)、家蝇属(Musca sp.)、螫蝇属(Stomoxys sp.)、肤蝇属(Dematobia sp.)、锥蝇属(Cochliomyia sp.)等)。在对抗外寄生物的处理的又一个实施方式中，所述外寄生物是蚤和/或蜱。
其它外寄生物的实例包括但不限于蜱属牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱(microplus)、消色牛蜱(decoloratus)和具环牛蜱(annulatus)各种的那些；蝇蛆病如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)；羊蝇蛆病如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为blowfly strike)适合(proper)的蝇，即其成虫成为寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；以及螨如人疥螨(Sarcoptesscabici)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列举并不是详尽的，本领域熟知其它对动物和人类有害的外寄生物。它们包括，例如迁移的双翅目幼虫。
当将驱虫剂加入本发明组合物时，所述组合物也可以用来处理对抗内寄生物，如选自下述的这些蠕虫：裸头绦虫属(Anaplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、Anecator、蛔虫属(Ascaris)、Capillaria、古柏线虫属(Cooperia)、复孔属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、吸虫属(Fasciola)、血矛线虫(Haemonchus)、结节线虫属(Oesophagostumum)、奥斯特线虫属(Ostertagia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、毛首鞭形线虫属(Trichuris)和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
此外，无论是否将其它农药试剂加入组合物，本发明还可以被用来处理其它有害生物，其包括但不限于：
(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)、Armadillidium vulgare和Porcellio scaber；
(2)倍足亚纲(Diplopoda)目，例如Blaniulus guttulatus；
(3)唇足亚纲(Chilopoda)目，例如Geophilus carpophagus和Scutigera spp.；
(4)综合纲(Symphyla)目，例如Scutigerella immaculata；
(5)缨尾目(Thysanura)，例如台湾衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurusarmatus)；
(7)直翅目(Orthoptera)，例如居屋艾蟋(Acheta domesticus)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、亚洲飞蝗(Locusta migratoriamigratorioides)、黑蝗属(Melanoplus spp.)和沙漠蝗(Schistocercagregaria)；
(8)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaeamaderae)和德国小蠊(Blattella germanica)；
(9)革翅目(Dermaptera)，例如Forficula auricularia；
(10)等翅目(Isoptera)，例如散白蚁属(Reticulitermes spp.)；
(11)虱目(Phthiraptera)，例如头虱(Pediculus humanuscorporis)、血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathusspp.)、啮毛虱属(Trichodectes spp.)和畜虱属(Damalinia spp.)；
(12)缨翅目(Thysanoptera)，例如温室条蓟马(Hercinothripsfemoralis)、烟蓟马(Thrips tabaci)、棕榈蓟马(Thrips palmi)和西花蓟马(Frankliniella accidentalis)；
(13)异翅目(Heteroptera)，例如扁盾蝽属(Eurygaster spp.)、Dysdercus intermedius、方背皮蝽(Piesma quadrata)、温带臭虫(Cimex lectularius)、长红猎蝽(Rhodnius prolixus)和椎猎蝽属(Triatoma spp.)；
(14)同翅目(Homoptera)，例如Aleurodes brassicae、甘薯粉虱(Bemisia tabaci)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、棉蚜(Aphis gossypii)、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、茶藨隐瘤蚜(cryptomyzus ribis)、豆卫矛蚜(Aphis fabae)、苹果蚜(Aphis pomi)、苹果绵蚜(Eriosoma lanigerum)、桃大尾蚜（Hyalopterusarundinis）、Phylloxera vastatrix、瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)、麦长管蚜(Macrosiphum avenae)、瘤蚜属(Myzus spp.)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、禾谷缢管蚜(Rhopalosiphum padi)、叶蝉属(Empoasca spp.)、Euscelis bilobatus、黑尾叶蝉(Nephotettixcincticeps)、东方球蜡蚧(Lecanium corni)、橄榄黑盔蚧(Saissetiaoleae)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、褐飞虱(Nilaparvatalugens)、红肾圆盾蚧(Aonidiella aurantii)、常春藤圆盾蚧(Aspidiotus hederae)、粉蚧属(Pseudococcus spp.)和木虱属(Psylla spp.)；
(15)鳞翅目(Lepidoptera)，例如棉红铃虫(Pectinophoragossypiella)、松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)、果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)、Lithocolletis blancardella、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、小菜蛾(Plutella xylostella)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、毒蛾属(Lymantria spp.)、Bucculatrix thurberiella、柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)、地夜蛾属(Agrotis spp.)、切夜蛾属(Euxoa spp.)、Feltia spp.、埃及钻夜蛾(Earias insulana)、实夜蛾属(Heliothis spp.)、谷实夜蛾属(Helicoverpa spp.)、甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、贪夜蛾属(Spodoptera spp.)、粉斑夜蛾(Trichoplusia ni)、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、粉蝶属(Pieris spp.)、禾草螟属(Chilospp.)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、地中海粉斑螟(Ephestiakuehniella)、蜡螟(Galleria mellonella)、幕谷蛾(Tineolabisselliella)、袋谷蛾(Tinea pellionella)、褐织蛾(Hofmannophilapseudospretella)、黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)、Capuareticulana、云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、茶长卷蛾(Homona magnanima)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)和纵卷叶野螟属(Cnaphalocerus spp.)；
(16)鞘翅目(Coleoptera)，例如家具窃蠹(Anobium punctatum)、谷蠹(Rhizopertha dominica)、Bruchidius obtectus、菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、家希天牛(Hylotrupes bajulus)、蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)、马铃薯叶甲(Leptinotarsadecemlineata)、辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)、叶甲属(Diabrotica spp.)、Psylliodes chrysocephala、Epilachnavarivestis、隐食甲属(Atomaria spp.)、锯谷盗(Oryzaephilussurinamensis)、花象属(Anthonomus spp.)、米象属(Sitophilusspp.)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、香蕉根颈象(Cosmopolites sordidus)、白菜籽龟象(Ceuthorrhynchusassimilis)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、皮蠹属(Dermestesspp.)、斑皮蠹属(Trogoderma spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、Meligethesaeneus、蛛甲属(Ptinus spp.)、黄蛛甲(Niptus hololeucus)、裸蛛甲(Gibbium psylloides)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、黄粉甲(Tenebrio molitor)、叩甲属(Agriotes spp.)、宽胸叩甲属(Conoderus spp.)、五月鳃金龟(Melolontha melolontha)、马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)和褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)；
(17)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomorium pharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(18)双翅目(Diptera)，例如伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蚊属(Culex spp.)、黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)、家蝇属(Musca spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、丽蝇属(Calliphora erythrocephala)、绿蝇属(Lucilia spp.)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、胃蝇属(Gastrophilusspp.)、虱蝇属(Hyppobosca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tannia spp.、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、瑞典麦秆蝇(Oscinellafrit)、草种蝇属(Phorbia spp.)、菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、地中海实蝇(Ceratitis capitata)、油橄榄果实蝇(Dacus oleae)、欧洲大蚊(Tipula paludosa)、Hylemyia spp.和斑潜蝇属(Liriomyzaspp.)；
(19)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；
(20)蛛形纲，例如Scorpio maurus、红斑蛛(Latrodectusmactans)、粗脚粉螨(Acarus siro)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、茶蔗瘿螨(Eriophyes ribis)、柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptrutaoleivora)、牛蜱属(Boophilus spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、瘙螨属(Psoroptes spp.)、痒螨属(Chorioptesspp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、跗线螨属(Tarsonemus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)、全爪螨属(Panonychus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)、半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)和短须螨属(Brevipalpus spp.)；以及
(21)植物寄生性线虫，例如短体线虫属(Pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(Radopholus similis)、起绒草茎线虫(Ditylenchusdipsaci)、半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)、异皮线虫属(Heterodera spp.)、球胞囊线虫属(Globodera spp.)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)、滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)、长针线虫属(Longidorus spp.)、剑线虫属(Xiphinema spp.)、毛刺线虫属(Trichodorus spp.)和伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp)。
本发明活性化合物，与良好的植物耐受性和对温血动物有利的毒性以及被环境良好耐受相结合，适于保护植物和植物器官，适于增加收获产量，适于改进收获材料的品质，适于防治动物病虫害，其特别是在农业中、在园艺中、在畜牧业中、在林业中、在花园和休闲场所、在贮藏产品保护与材料保护中以及卫生领域中遇到的昆虫、蛛形纲、蠕虫、线虫和软体动物。它们可以被优选用作植物保护试剂。它们对通常敏感和有抗性的种类有活性并且对发育的所有或某些阶段有活性。上述提及的病虫害包括：
虱目(Anoplura)，例如畜虱属畜虱属(Damalinia spp.)、血虱属(Haematopinus spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、人虱属(Pediculus spp.)、啮毛虱属(Trichodectes spp.)。
蛛形纲(Arachnida)，例如粗脚粉螨(Acarus siro)、柑橘瘤瘿螨(Aceria sheldoni)、刺皮瘿螨属(Aculops spp.)、针刺瘿螨属(Aculusspp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)、牛蜱属(Boophilus spp.)、短须螨属(Brevipalpus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobiapraetiosa)、痒螨属(Chorioptes spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)、始叶螨属(Eotetranychus spp.)、梨上瘿螨(Epitrimeruspyri)、真叶螨属(Eutetranychus spp.)、瘿螨属(Eriophyes spp.)、半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、红斑蛛(Latrodectus mactans)、变叶螨属(Metatetranychus spp.)、小爪螨属(Oligonychus spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、全爪螨属(Panonychus spp.)、柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)、侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemuslatus)、瘙螨属(Psoroptes spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、Scorpiomaurus、Stenotarsonemus spp.、跗线螨属(Tarsonemus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)、Vasates lycopersici。
Bivalva，例如Dreissena spp.。
唇足纲(Chilopoda)，例如Geophilus spp.、Scutigera spp.。
鞘翅目(Coleoptera)，例如菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、喙丽金龟属(Adoretus spp.)、蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)、叩甲属(Agriotes spp.)、马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)、家具窃蠹(Anobium punctatum)、星天牛属(Anoplophora spp.)、花象属(Anthonomus spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、阿鳃金龟属(Apogonia spp.)、隐食甲属(Atomaria spp.)、毛皮蠹属(Attagenusspp.)、Bruchidius obtectus、豆象属(Bruchus spp.)、龟象属(Ceuthorhynchus spp.)、Cleonus mendicus、宽胸叩甲属(Conoderusspp.)、根颈象属(Cosmopolites spp.)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)、象虫属(Curculio spp.)、杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)、皮蠹属(Dermestes spp.)、叶甲属(Diabrotica spp.)、食植瓢虫属(Epilachna spp.)、Faustinus cubae、裸蛛甲(Gibbium psylloides)、黑异爪蔗金龟(Heteronychusarator)、Hylamorpha elegans、家希天牛(Hylotrupes bajulus)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、褐小蠹属(Hypothenemus spp.)、甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)、马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)、稻水象(Lissorhoptrusoryzophilus)、筒喙象属(Lixus spp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、Meligethes aeneus、五月鳃金龟(Melolontha melolontha)、Migdolusspp.、墨天牛属(Monochamus spp.)、Naupactus xanthographus、黄蛛甲(Niptus hololeucus)、椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)、锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchussulcatus)、小青花金龟(Oxycetonia jucunda)、辣根猿叶甲(Phaedoncochleariae)、食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)、日本弧丽金龟(Popillia japonica)、Premnotrypes spp.、Psylliodeschrysocephala、蛛甲属(Ptinus spp.)、暗色瓢虫(Rhizobiusventralis)、谷蠹(Rhizopertha dominica)、米象属(Sitophilusspp.)、尖隐喙象属(Sphenophorus spp.)、茎干象属(Sternechusspp.)、Symphyletes spp.、黄粉甲(Tenebrio molitor)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、斑皮蠹属(Trogoderma spp.)、籽象属(Tychiusspp.)、脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)、距步甲属(Zabrus spp.)。
弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)。
革翅目(Dermaptera)，例如Forficula auricularia。
倍足亚纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus。
双翅目(Diptera)，例如伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anophelesspp.)、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、丽蝇属(Calliphoraerythrocephala)、地中海实蝇(Ceratitis capitata)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)、Cordylobiaanthropophaga、库蚊属(Culex spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、油橄榄果实蝇(Dacus oleae)、人肤蝇(Dermatobia hominis)、果蝇属(Drosophila spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、胃蝇属(Gastrophilusspp.)、Hylemyia spp.、虱蝇属(Hyppobosca spp.、Hypoderma spp.)、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、家蝇属(Muscaspp.)、绿蝽属(Nezara spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、草种蝇属(Phorbia spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tannia spp.、欧洲大蚊(Tipula paludosa)、污蝇属(Wohlfahrtiaspp.)。
腹足纲(Gastropoda)，例如阿勇蛞蝓属(Arion spp.)、双脐螺属(Biomphalaria spp.)、Bulinus spp.、蛞蝓属(Deroceras spp.)、Galba spp.、椎实螺属(Lymnaea spp.)、钉螺属(Oncomelania spp.)、Succinea spp.。
蠕虫纲，例如十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)、Ancylostoma ceylanicum、巴西钩口线虫(Acylostomabraziliensis)、钩口线虫属(Ancylostoma spp.)、人蛔虫(Ascarislubricoides)、蛔虫(Ascaris spp.)、马来布鲁线虫(Brugia malayi)、Brugia timori、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、夏伯特线虫(Chabertia spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、古柏线虫(Cooperia spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)、丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)、Diphyllobothrium latum、Dracunculusmedinensis、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、Echinococcus multilocularis、Enterobius vermicularis、Faciolaspp.、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、异刺线虫(Heterakis spp.)、Hymenolepis nana、Hyostrongulus spp.、Loa Loa、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、并殖吸虫(Paragonimus spp.)、血吸虫属(Schistosomen spp.)、Strongyloides fuelleborni、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、Stronyloides spp.、牛带绦虫(Taenia saginata)、Taenia solium、Trichinella spiralis、Trichinella nativa、Trichinella britovi、Trichinella nelsoni、Trichinella pseudopsiralis、Trichostrongulus spp.、毛首鞭形线虫(Trichuris trichuria)、班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)。
此外还能够防治原生动物，例如艾美球虫属(Eimeria)。
异翅目(Heteroptera)，例如南瓜缘蝽(Anasa tristis)、Antestiopsis spp.、土长蝽属(Blissus spp.)、俊盲蝽属(Calocorisspp.)、Campylomma livida、异背长蝽属(Cavelerius spp.)、臭虫属(Cimex spp.)、Creontiades dilutus、Dasynus piperis、Dichelopsfurcatus、胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)、棉红蝽属(Dysdercusspp.)、美洲蝽属(Euschistus spp.)、扁盾蝽属(Eurygaster spp.)、Heliopeltis spp.、Horcias nobilellus、稻缘蝽属(Leptocorisaspp.)、Leptoglossus phyllopus、草盲蝽属(Lygus spp.)、Macropesexcavatus、盲蝽科(Miridae)、绿蝽属(Nezara spp.)、Oebalus spp.、Pentomidae、方背皮蝽(Piesma quadrata)、壁蝽属(Piezodorusspp.)、棉跳盲蝽(Psallus seriatus)、Pseudacysta persea、红猎蝽属(Rhodnius spp.)、可可褐盲蝽(Sahlbergella singularis)、黑蝽属(Scotinophora spp.)、梨冠网蝽(Stephanitis nashi)、Tibracaspp.、椎猎蝽属(Triatoma spp.)。
同翅目(Homoptera)，例如无网长管蚜属(Acyrthosiphon spp.)、Aeneolamia spp.、Agonoscena spp.、粉虱属(Aleurodes spp.)、蔗裂粉虱(Aleurolobus barodensis)、粉虱属(Aleurothrixus spp.)、杧果叶蝉属(Amrasca spp.)、飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)、肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)、梨矮蚜(Aphanostigma piri)、蚜属(Aphisspp.)、葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)、小圆盾蚧属(Aspidiellaspp.)、圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)、Atanus spp.、土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)、粉虱属(Bemisia spp.)、李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)、Brachycolus spp.、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、小褐稻虱(Calligypona marginata)、Carneocephala fulgida、甘蔗粉角蚜(Ceratovacuna lanigera)、沫蝉科(Cercopidae)、蜡蚧属(Ceroplastes spp.)、草莓钉蚜(Chaetosiphon fragaefolii)、Chionaspis tegalensis、茶绿叶蝉(Chlorita onukii)、核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)、褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)、玉米叶蝉(Cicadulina mbila)、Coccomytilus halli、软蚧属(Coccus spp.)、茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)、Dalbulus spp.、粉虱属(Dialeurodes spp.)、桔木虱属(Diaphorina spp.)、白背盾蚧属(Diaspis spp.)、Doralisspp.、履绵蚧属(Drosicha spp.)、西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)、灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)、叶蝉属(Empoasca spp.)、绵蚜属（Eriosoma spp.）斑叶蝉属(Erythroneura spp.)、Euscelisbilobatus、咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)、假桃病毒叶蝉(Homalodisca coagulata)、桃大尾蚜(Hyalopterus arundimis)、吹绵蚧属(Icerya spp.)、片角叶蝉属(Idiocerus spp.)、扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、球蚧属(Lecanium spp.)、蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)、萝卜蚜(Lipaphiserysimi)、长管蚜属(Macrosiphum spp.)、Mahanarva fimbriolata、高梁蚜森林型(Melanaphis sacchari)、Metcalfiella spp.、麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)、黑缘平翅斑蚜(Monellia costalis)、Monelliopsis pecanis、瘤蚜属(Myzus spp.)、莴苣衲长管蚜(Nasonovia ribisnigri)、黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、Oncometopia spp.、Orthezia praelonga、杨梅缘粉虱(Parabemisia myricae)、Paratrioza spp.、片盾蚧属(Parlatoria spp.)、瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)、玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)、绵粉蚧属(Phenacoccus spp.)、杨平翅绵蚜(Phloeomyzus passerinii)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、Phylloxera spp.、百合并盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)、臀纹粉蚧属(Planococcus spp.)、梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)、粉蚧属(Pseudococcusspp.)、Psylla spp.、金小蜂属(Pteromalus spp.)、Pyrilla spp.、笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)、Quesada gigas、平刺粉蚧属(Rastrococcus spp.)、缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)、黑盔虫介属(Saissetia spp.)、Scaphoides titanus、麦二叉蚜(Schizaphisgraminum)、苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)、长唇基飞虱属(Sogata spp.)、白背飞虱(Sogatella furcifera)、Sogatodesspp.、Stictocephala festina、Tenalaphara malayensis、Tinocalliscaryaefoliae、广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)、声蚜属(Toxopteraspp.)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、个木虱属(Triozaspp.)、小叶蝉属(Typhlocyba spp.)、尖盾蚧属(Unaspis spp.)、Viteus vitifolii。
膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomoriumpharaonis)、胡蜂属(Vespa spp.)。
等足目(Isopoda)，例如Armadillidium vulgare、Oniscusasellus、Porcellio scaber。
等翅目(Isoptera)，例如散白蚁属(Reticulitermes spp.)、土白蚁属(Odontotermes spp.)。
鳞翅目(Lepidoptera)，例如桑剑纹夜蛾(Acronicta major)、烦夜蛾(Aedia leucomelas)、地夜蛾属(Agrotis spp.)、棉叶波纹叶蛾(Alabama argillaceae)、干煞夜蛾属(Anticarsia spp.)、甘蓝夜蛾(Barathra brassicae)、Bucculatrix thurberiella、松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)、黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)、Capuareticulana、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)、禾草螟属(Chilo spp.)、云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、Cnaphalocerus spp.、埃及钻夜蛾(Earias insulana)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、切夜蛾属(Euxoa spp.)、Feltia spp.、蜡螟(Galleria mellonella)、谷实夜蛾属(Helicoverpa spp.)、实夜蛾属(Heliothis spp.)、褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)、茶长卷蛾(Homonamagnanima)、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、贪夜蛾属(Laphygmaspp.)、Lithocolletis blancardella、绿果冬夜蛾(Lithophaneantennata)、Loxagrotis albicosta、毒蛾属(Lymantria spp.)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)、Mocis repanda、Mythimna separata、Oria spp.、水稻负泥虫(Oulema oryzae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、棉红铃虫(Pectinophora gossypiella)、柑橘叶潜蛾(Phyllocnistiscitrella)、粉蝶属(Pieris spp.)、小菜蛾(Plutella xylostella)、斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)、Pseudaletia spp.、Pseudoplusiaincludens、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、贪夜蛾属(Spodopteraspp.)、Thermesia gemmatalis、袋谷蛾(Tinea pellionella)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)、粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)。
直翅目(Orthoptera)，例如居屋艾蟋(Acheta domesticus)、东方蜚蠊(Blatta orientalis)、德国小蠊(Blattella germanica)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、飞蝗属(Locusta spp.)、黑蝗属(Melanoplus spp.)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)。
蚤目(Siphonaptera)，例如角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)。
Symphyla，例如Scutigerella immaculata。
缨翅目(Thysanoptera)，例如稻蓟马(Baliothrips biformis)、Enneothrips flavens、花蓟马属(Frankliniella spp.)、实夜蛾属(Heliothrips spp.)、温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)、卡蓟马属(Kakothrips spp.)、葡萄蓟马(Rhipiphorothripscruentatus)、硬蓟马属(Scirtothrips spp.)、Taeniothripscardamoni、蓟马属(Thrips spp.)。
缨尾目(Thysanura)，例如台湾衣鱼(Lepisma saccharina)。
植物寄生线虫包括，例如瘿线虫属(Anguina spp.)、滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)、刺线虫属(Belonolaimus spp.)、伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp.)、起绒草茎线虫(Ditylenchusdipsaci)、球胞囊线虫属(Globodera spp.)、螺旋线虫属(Helicotylenchus spp.)、异皮线虫属(Heterodera spp.)、长针线虫属(Longidorus spp.)、根结线虫属(Meloidogyne spp.)、短体线虫属(Pratylenchus spp.)、相似穿孔线虫(Radopholus similis)、盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)、毛刺线虫属(Trichodorus spp.)、矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)、小垫刃线虫属(Tylenchulusspp.)、半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)、剑线虫属(Xiphinema spp.)。
如合适，本发明化合物在某些浓度或施用率也可以用作除草剂、安全剂、生长调节剂或改善植物性质的试剂，或用作杀微生物剂如杀真菌剂、抗真菌剂、杀细菌剂、杀病毒剂(包括对抗类病毒的试剂)或者作为对抗MLO(类菌质生物体)和RLO(类立克次氏体生物体)的试剂。如合适，它们还可以被用作合成其它活性化合物的中间体或前体。
在本发明此方面的另一个实施方式中，本发明的化合物和组合物适于防治有害生物，如选自德国小蠊(Blatella germanica)、烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、马铃薯叶甲(Leptinotarsadecemlineata)、铺道蚁(Tetramorium caespitum)或其组合的昆虫。
在本发明的各方面，本发明的化合物和组合物可被用来对抗单独的有害生物，或其组合。
本发明包含1-芳基-5-烷基吡唑的组合物可通过已知方法连续给药用来处理或预防。通常，满意地将从约0.001到约50mg每kg体重的剂量以单一剂量或者在1到5天期间以分开剂量提供，不过，当然也可以显示更高或更低剂量范围，这属于本发明范围。本领域技术人员的一般技术完全可以针对特定宿主和寄生物确定具体剂量制度。
在一个处理实施方式中，所述处理可以这样进行：一次向动物给药从约0.001到约100mg/kg的1-芳基-5-烷基吡唑化合物或从约0.1到约200μg/kg或约100μg/kg的化合物的剂量。在另一个处理实施方式中，所述处理通过直接局部给药如糊剂、倾注、即用、点滴等类型的制剂。可以提供更高的量从而大大延长在动物身体内或其上的释放。在另一个处理实施方式中，用于小型鸟类或动物的1-芳基-5-烷基吡唑化合物的量大于约0.01mg，在处理小型鸟类或动物的另一个实施方式中，1-芳基-5-烷基吡唑化合物的量为从约1到约100mg/kg动物体重。
本发明的溶液可以任何本身已知的方法如使用施用枪或计量容器来施用。
通过灭除存在于动物及其残余和粪便上的寄生物，上述方法适用于清洁所述动物的皮肤和毛发，此过程的结果是所述动物不再因寄生物和其叮咬而紧张，这对如它们的生长和它们的食物定量的使用具有正面效应。
在一个实施方式中，当所述溶液被施用于动物背部如沿背部方向的一个或多个点时，本发明的直接倾注皮肤制剂可以提供长效广谱的效力。
按照施用直接倾注制剂的第一个实施方式，所述方法包含向动物施用溶液，每月或每两月重复所述施用。
按照施用直接倾注制剂的第二个实施方式，所述方法包含在家畜动物到达饲槽前向其施用溶液，该施用可能是动物被宰杀前最后一次施用。
明显地，所述方法还可以包含上述两种实施方式的组合，即第一种后是第二种。
在另一个实施方式中，本发明化合物可以以点滴制剂给药。不希望被理论限制，据信这些制剂通过所述剂量在宿主皮肤、皮毛或羽毛的天然油中溶解来起作用。由此，活性试剂通过皮肤的皮脂腺分布于宿主的整个身体。所述药物试剂也保留在所述皮脂腺内。从而，所述腺体提供所述活性试剂的天然容器，得以使所述试剂回流出小囊从而重新展布于皮肤和毛发上。反过来，这提供施用之间的更长的时间间隔，还避免在所述宿主因淋雨或洗澡等被淋湿后需要重新给药所述药剂。所述创造性制剂还具有不直接沉积在皮肤或毛皮上的进一步优势，这避免了自梳理动物因吞服所述药物试剂生病或与其它口服给药药物试剂相互作用的可能。
在给药位置的一个实施方式中，将试剂给药于如动物两肩之间的局部区域，所述试剂是包含在实质上的液体载体中的活性试剂的单一制剂并且能够单次施用或者少次数重复施用的形式。在本发明的一个实施方式中，所述局部区域具有约10cm2或更大的表面积。在本发明的另一个实施方式中，所述局部区域具有约5到约10cm2面积的表面。
本发明还通过下述进一步举例说明的非限制性实施例来进一步描述，这并不意在或被解释为限制本发明范围。
实施例
制备实施例
全部温度以摄氏度给出；室温指20到25℃。试剂购自商业来源或者按照文献方法制备。
除非另外注明，通过反相柱色谱法的纯化是通过将粗残余物溶于少量DMSO中并通过0.45微米(尼龙圆片)的注射器式滤器过滤来进行的。然后在ChromeleonTM软件管理的HPLC纯化体系上纯化，使用50mmVarian Dynamax HPLC21.4mm Microsorb Guard-8C8柱。根据目标化合物选择合适的初始MeOH:H2O溶剂混合物。保持初始混合物0.5分钟，然后在5分钟内通过线性梯度改变至100%MeOH的最终浓度。100%MeOH保持2分钟以上。整个运行时间为8分钟。分析产生的级分，适宜地合并，然后蒸发以提供经纯化的物质。
在Varian INOVA NMR光谱计[400MHz(1H)和377MHz(19F)]上记录质子和氟的磁共振(分别为1H NMR和19F NMR)谱图。所有谱图都在指明的溶剂中测定。以四甲基硅烷(TMS)的ppm低场报道化学位移，参照各溶剂1H NMR峰的残余质子峰。以赫兹(Hz)记录质子间偶合常数。用Thermofinnigan AQA MS ESI仪器获得LC-MS谱图，使用Phenomenex Aqua5微米C18125A50x4.60mm柱以及在3分钟内从H2O中的55%MeOH:1%CH3CN到100%MeOH的线性梯度。100%MeOH保持2分钟。使用Thomas Hoover毛细管熔点装置测定熔点，未校正。
实施例1.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No1)
在-78℃将L-selectride(14.2mL,1M的THF溶液)溶液加入5-溴甲基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(6.75g)的THF溶液。在一小时内，搅拌下将反应混合物放暖至室温，随后加入过氧化氢(2.6mL,30%w/v)，接着加入水和乙酸乙酯。分离有机层，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩。通过色谱法(SiO2，庚烷/EA)纯化粗产物，提供标题化合物，是白色固体(3.67g,65%)。MS(ES):M/Z[M+NH4]=437.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.30(s,3H)和8.39(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-44.03(s,3F)和-61.98(s,3F)。
原料5-溴甲基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑制备如下：
a.将按EP-A-0 295 117的描述制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(87.5g)溶液滴加至亚硝酸叔丁酯(32mL)、丙烯酸甲酯(149mL)和溴化铜(55.6g)的乙腈悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜。产生的混合物用二乙醚稀释并用水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩。自乙酸乙酯和庚烷中研制残余物，提供5-(2′-溴-2′-甲氧羰基)乙基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，是黄褐色固体(73.7g,78%)。
b.将1,8-二氮杂双环-[5.4.0]-十一碳-7-烯(4.4mL)加入5-(2′-溴-2′-甲氧羰基)乙基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(15.1g)的甲苯溶液。搅拌40分钟后，用乙酸乙酯稀释上述混合物，用水、10%盐酸水溶液和水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤并减压浓缩，给出3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(E-2-甲氧羰基乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(11.0g85%)。
c.在-78℃下，在3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(E-2-甲氧羰基-乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑(4.8g)的二氯甲烷/甲醇溶液中通臭氧3小时。3小时后用氧气使上述深蓝色溶液退色，然后在-78℃下用二甲硫醚处理。将上述反应混合物放暖至室温，紧接着用10%硫酸氢钠水溶液洗涤该混合物。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩，给出3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲酰基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.2g)。
d.将3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲酰基-4-三氟甲硫基吡唑(4.2g)溶于绝对乙醇并在0℃下分批加入硼氢化钠(0.61g)。搅拌上述反应混合物，并在2h内放暖至室温，紧接着加水。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.03g,94%)。
e.将溴(2.8mL)缓慢加入三苯基膦(12g)的二氯甲烷溶液中。搅拌30分钟后，通过注射器将其转移至3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑(9g)的二氯甲烷溶液。搅拌2小时后，减压蒸发溶剂。残余物用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供5-溴甲基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基
吡唑，是淡黄色固体(9.9g,96%)。
实施例2.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No7)
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-三氟-甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H)和8.27(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-43.96(s,3F),-62.08(s,3F)和-115.04(s,1F)。
5-氨基-3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑制备如下：
a.在氮气下，将N-氯代琥珀酰亚胺(4.1g)加入2-氟-4-三氟甲基苯胺的乙腈溶液，将此混合物加热至75℃过夜。浓缩上述混合物，用乙醚稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩，给出2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯胺，是液体(5.9g)。Rf=0.6(2:8EA/庚烷);1H NMR:(400MHz,CDCl3)4.41(bs,2H);7.20(dd,1H,J=10.5,1.5Hz)和7.36(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-130.78(s,1F)和-61.98(s,3F)。
b.在15℃下，将2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯胺(5g)的乙酸溶液滴加至亚硝酰硫酸(11.2g)的乙酸悬浮液。搅拌1小时后，在7℃下，将上述反应混合物滴加至1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐(10g)和三水合乙酸钠(32g)在乙酸钠/水混合物中的悬浮液中。搅拌1小时后，上述反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。用30%的氢氧化铵溶液激烈搅拌有机层10分钟，分离，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑，是黄-橙色固体(5.1g,71%)。Rf=0.25(3:7EA/庚烷);1H NMR(400MHz,DMSO-d6):5.94(s,1H),6.14(s,2H)和8.06-8.10(m,2H)。19F NMR(376,DMSO-d6):-61.98(s,3F)和-114.38(s,1F)。
所述1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐制备如下：
在5℃下，将叔丁基醇钾(29g)的叔丁醇溶液滴加至琥珀腈(20g)和甲酸乙酯(22.7g)在5:1的甲苯/叔丁醇混合物中的溶液中。搅拌6小时后，滤去固体，用乙醇洗涤一次，用甲基叔丁基醚洗涤三次，在真空炉中55℃下干燥过夜，给出1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐，是黄褐色固体(35g,96%)。
c.在0℃下，搅拌5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑(3g)的二氯甲烷溶液并在1小时期间滴加三氟甲硫基氯(2g)的二氯甲烷溶液处理。在室温搅拌过夜后，将溶液通氮5分钟。将上述混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(3.5g,86%)。Rf=0.4(3:7EA/庚烷);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.21(bs,2H)和8.10-8.14(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6):-45.33(s,3F),-62.08(s,3F)和-114.62(s,1F)。
实施例3.3-氰基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No13)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.38(s,3H),7.89(d,1H),8.05(t,1H)和8.16-8.19(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-43.68(s,3F),-61.86(s,3F)和-119.69(m,1F)。
按照与实施例2步骤b、c中的描述类似的方法，原料5-氨基-3-氰基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑制备自2-氟-4-三氟甲基苯胺。
实施例4A.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑(化合物No26)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H+CH3OH]=468。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.34(s,3H),7.57(dd,J=8.3,1.4Hz1H)和7.74(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-21.10(s,1F),-63.78(s,3F)和-113.47(d,J=8.3Hz,1F)。
原料5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑按下述方法制备：
a.在10℃下，将一氯化硫(0.78g)加入实施例2步骤b中描述的5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑(3.54g)的二氯甲烷溶液。在室温搅拌过夜后，将溶液通氮5分钟。过滤固体沉淀，用二氯甲烷、庚烷洗涤，减压干燥，给出5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-基二硫化物，是淡黄色固体(2.8g,72%)。Rf=0.3(4:6EA/庚烷)
b.在15℃下，搅拌下将连二亚硫酸钠(6.2g)、磷酸氢二钠(4.3g)和三氯氟甲烷(5.2g)加入5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-基二硫化物(5.15g)的2:1的N,N-二甲基甲酰胺/水混合物中的溶液。搅拌一小时后，将混合物倾入冰中，搅拌30分钟。滤去固体，用水洗涤并干燥，给出5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.1g,64%)。Rf=0.4(3:7EA/庚烷)。
实施例4B.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑(化合物No26–备选方法)。
a.将氢氧化钠(1.65M,250mL))加入1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-5-甲基-4-氟二氯甲硫基吡唑(66.0g)的乙醇(750mL)/THF(100mL)溶液。搅拌60分钟后，缓慢加入六当量浓度(normal)的盐酸水溶液(70mL)。浓缩上述混合物，将残余物溶于500mL乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机相，过滤并减压浓缩，给出浅黄色固体残余物，将其不经进一步纯化用于后续步骤。MS(ES):M/Z[M+H]=455。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.79(s,2H),6.66(s,1H)和2.18(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-20.35(s,1F),-63.74(s,3F)和-113.34(d,J=7.9Hz,1F)。
b.在冰浴冷却下，将草酰氯(35mL)滴加至二氯甲烷(350mL)中的上述残余物的混合物。加入三滴N,N-二甲基甲酰胺，将混合物从冰浴中移出。搅拌两小时后，减压蒸发溶剂，给出固体残余物，将其溶于二氯甲烷并冷却至0℃。在将反应混合物放暖至室温前，将反应混合物通干燥氨气5分钟。搅拌一小时后，将混合物浓缩成粗固体，将其用水洗涤，干燥，给出米色固体残余物，其不经进一步纯化用于后续步骤。Rf=0.25(3:7EA/庚烷)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.72(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H)和2.36(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-20.35(s,1F),-63.74(s,3F)和-113.32(d,J=7.9Hz,1F)。
c.在0℃下，草酰氯(42mL)滴加至搅拌中的N,N-二甲基甲酰胺(36mL)的乙腈(500mL)溶液。搅拌10分钟后，滴加上述残余物的乙腈(400mL)/N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，搅拌该反应混合物1h，将其放暖至室温。将上述反应混合物快速倾至搅拌中的冰水中，过滤产生的固体，用水洗涤，干燥，给出标题化合物，是白色固体(57.0g,96%)。Rf=0.75(3:7EA/庚烷)。MS(ES):M/Z[M+H]=436。元素分析:计算值：C,35.76,H,1.15,N,9.62,S,7.34,Cl,24.36和F,21.76；实验值：C,35.88,H,1.15,N,9.53,S,7.39,Cl,24.29和F,21.80。1H NMR(500MHz,CD2Cl2):7.77(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H)和2.34(s,3H)。19F NMR(470MHz,CD2Cl2):-21.43(s,1F),-64.17(s,3F)和-114.35(d,J=8.4Hz,1F)。13C NMR(126MHz,CD2Cl2):159.04(d,J=259.9Hz,1C),151.10(s,1C),135.90(s,1C),135.51(qd,J=34.9,8.8Hz,1C),134.21(s,1C),128.00(d,J=15.2Hz,1C),124.18(q,J=3.3Hz,1C),122.60(qd,J=273.5,3.0Hz,1C),121.58(d,J=334.1Hz,1C),114.09(dq,J=23.0,3.6Hz,1C),112.14(s,1C),110.75(s,1C),10.81(s,1C),
原料1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑制备如下：
在冰浴冷却下，将1.1当量浓度的盐酸乙醇溶液(115mL)加入2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯肼(24g)的200mL乙醇溶液。加入3-二氯氟甲硫基-2,4-二氧代戊酸乙酯(38.4g)并将产生的混合物搅拌过夜，放暖至室温。除去150mL乙醇使混合物浓缩，在冰浴中冷却至约0℃，过滤固体沉淀，用冷乙醇洗涤，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-5-甲基吡唑，是白色固体(34.5g,68%)。Rf=0.65(3:7EA/庚烷)。MS(ES):M/Z[M+H]=483。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(s,1H),7.52(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),4.47(m,2H),2.33(s,3H)和1.42(t,J=7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-20.36(s,1F),-63.74(s,3F)和113.24(d,J=8.6Hz,1F)。
上面使用3-二氯氟甲硫基-2,4-二氧代戊酸乙酯的制备如下：
在0℃下，将三乙胺(5.5mL,4.0g)加入2,4-二氧代戊酸乙酯(5mL,5.6g)的125mL二氯甲烷溶液。搅拌10分钟后，在0℃下滴加二氯氟甲硫基氯(4mL,6.8g，来自Marshallton,King,NorthCarolina-USA)的30mL二氯甲烷溶液。在约0℃搅拌30分钟后，将混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩，溶于乙酸乙酯，过滤并浓缩，给出油状残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供3-二氯氟甲硫基-2,4-二氧代戊酸乙酯，是淡黄色液体(7.5g,81%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2):4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.51(s,3H)和1.34(t,J=7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD2Cl2):-21.67(s,1F)。
使用另一种备选方法来制备1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑：
将固体碳酸钾(100mg)加入4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基-1-H-吡唑(100mg)和3-氯-4,5-二氟代三氟甲苯(110)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液。使用微波合成系统(CEM,Matthews,NorthCarolina-USA)将密封管中的混合物加热至100℃，持续10分钟，然后冷却至室温并在C盐垫上过滤。减压浓缩滤液，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-乙氧羰基-5-甲基-吡唑，是白色固体(51mg,30%)。
上面使用的4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基-1-H-吡唑的制备描述如下。
在冰浴冷却下，将1.1当量浓度的盐酸乙醇溶液(32mL)加入肼(1.25g,1.23mL)的100mL乙醇溶液。加入3-二氯氟甲硫基-2,4-二氧代戊酸乙酯(9.3g)并将产生的混合物搅拌过夜，放暖至室温。浓缩上述混合物，将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，过滤并减压浓缩给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基-1-H-吡唑，是白色固体(8.0g,87%)。Rf=0.5(1:1EA/庚烷)。1H NMR(400MHz,CDCl3):12.64(br s,1H),4.43(q,2H),2.50(s,3H)和1.39(t,3H,CH3)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.92(br s,1H),4.28(q,2H),2.53(s,3H)和1.28(t,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-153.31(s,1F)。
实施例5.3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑(化合物No15)
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H+CH3OH]=485。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.31(s,3H)和8.39(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-20.88(s,1F)和-61.97(s,3F)。
按照与实施例4步骤a、b的描述类似的方法，原料5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟甲硫基吡唑制备自5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，后者用与实施例2步骤b、c的描述类似的步骤制备自2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。
实施例6.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No17)
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从描述于EP-A-0295117中的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H]=436。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.29(s,3H)和8.08(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-44.09(s,3F)和-57.41(s,3F)。
实施例7.3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基吡唑(化合物No23)
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]=485。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.30(s,3H)和7.44(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-20.99(s,1F)和-58.28(s,3F)。
按照与实施例4步骤a、b中的描述类似的方法，原料5-氨基-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑制备自5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑，后者用与实施例2步骤b、c的描述类似的方法制备自2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯胺。
实施例8.1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑(化合物No27)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.35(s,3H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)和7.91(d,J=1.5Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-21.10(s,1F),-63.78(s,3F)和-113.47(d,J=8.3Hz,1F)。
按照与实施例4步骤a、b中的描述类似的方法，原料5-氨基-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑制备自5-氨基-1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑，后者用与实施例2步骤b、c的描述类似的方法制备自2-氯-4-三氟甲基苯胺。
实施例9.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No34)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.31(s,3H)和7.96(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-44.10(s,3F),62.68(d,J=152Hz,4F)和78.16-79.77(五重峰,J=154Hz,1F)。
按照与实施例2步骤a、b、c中的描述类似的方法，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-4-三氟甲硫基吡唑制备自4-五氟硫苯胺，只是在步骤a中使用2.2当量的N-氯代琥珀酰亚胺。
实施例10.4-氯二氟甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基吡唑(化合物No36)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-氯二氟甲硫基-3-氰基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]437.1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.33(s,3H),7.56(dd,J=8.3,1.4Hz1H)和7.74(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.79(s,3F),-113.48(d,J=8.4Hz,1F)和-161.99(s,2F)。
按照与实施例4步骤a、b中的描述类似的方法制备原料5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-氯二氟甲硫基-3-氰基吡唑，只是在步骤b中使用二氟溴氯甲烷来代替三氯氟甲烷。
实施例11.3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-5-甲基吡唑(化合物No42)。
使用与实施例1中的描述类似的方法，只是从5-氨基-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.31(s,3H)和7.96(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-21.03(s,1F),62.70(d,J=152Hz,4F)和78.19-79.81(五重峰,J=154Hz,1F)。
按照与实施例4步骤a、b的描述类似的方法，原料5-氨基-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)吡唑制备自5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)吡唑，后者用与实施例2步骤a、b的描述类似的方法制备自4-五氟硫苯胺，只是在步骤a中使用2.2当量的N-氯代琥珀酰亚胺。
实施例12.3-氰基-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No6)
将氟化铯(2.7g)加入3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(0.7g)的N-甲基吡咯烷酮溶液。将反应混合物在100℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温并加水。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供标题化合物，是白色固体(0.38g,59%)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.38(s,3H)和7.49(d,J=8Hz,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-43.83(s,3F),-63.91(s,3F)和-113.98(d,J=7Hz,2F)。
3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑的制备描述于实施例1。
实施例13.1-(2-氯-6-甲基-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No43)
在微波中130℃下，在10ml密封的Pyrex玻璃管中加热三甲基环三硼氧烷(83mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg)、Xantphos(18mg)、碳酸钾(165mg)和3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(250mg)的二氧六环溶液20分钟。将反应混合物冷却至室温，随后用乙酸乙酯稀释，在C盐上过滤。用水洗涤有机滤液，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]=417.1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.13(s,3H),2.26(s,3H),7.60(bs,1H)和7.73(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-44.25(s,3F)和-63.63(s,3F)。
3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑的制备描述于实施例1。
实施例14.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No5)
将30wt%的过氧化氢水溶液(29μL)加入实施例1中描述的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(116mg)的三氟乙酸溶液。将反应混合物搅拌过夜，紧接着减压蒸发溶剂，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供标题化合物，是白色固体(100mg,83%)。MS(ES):M/Z[M+NH4]=453.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.35(s,3H)和8.41(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-62.01(s,3F)和-74.18(s,3F)。
实施例15.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No9)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例2中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.45(bs,3H),7.59(d,J=8.3Hz,1H)和7.76(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.84(s,3F),-73.85(d,3F)和-113.29(dd,1F)。
实施例16.3-氰基-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No12)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例12中描述的3-氰基-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.50(s,3H)和7.51(d,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.96(s,3F),-73.63(s,3F)和-114.52到-114.76(d,2F)。
实施例17.3-氰基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No14)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例3中描述的3-氰基-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。
实施例18.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No19)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例6中描述的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H]452。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.34(s,3H)和8.10(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-57.40(s,3F)和-74.24(s,3F)。
实施例19.3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑(化合物No20)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例5中描述的3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]485。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.39(s,3H)和8.40(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-61.99(s,3F)和-64.05(s,1F)。
实施例20.3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基吡唑(化合物No24)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例7中描述的3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]501。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.43(s,3H)和7.45(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-58.25(s,3F)和-63.02(s,1F)。
实施例21.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑(化合物No29)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例4中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]469。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.39(s,3H),7.51(d,1H)和7.68(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.00到-63.06(d,1F),-63.82(s,3F)和-113.01到-113.30(m,1F)。
实施例22.1-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑(化合物No30)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例8中描述的4-氯二氟甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.47(s,3H),7.63(d,1H),7.80(d,1H)和7.93(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-62.97(bs,1F),-63.54(s,3F)。
实施例23.4-二氟氯甲基亚磺酰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基吡唑(化合物No37)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例10中描述的4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]453。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.46(s,3H),7.59(dd,J=8.3,1.5Hz1H)和7.76(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-60.68到-62.28(m,2F),-63.83(s,3F)和-112.99到113.31(m,1F)。
实施例24.1-(2-氯-6-甲基-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No44)。
使用与实施例14中的描述类似的方法，只是从实施例13中描述的1-(2-氯-6-甲基-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]433。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.15(s,3H),2.38(s,3H),7.63(bs,1H)和7.74(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.67(s,3F)和-73.96(s,3F)。
实施例25.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲基磺酰基吡唑(化合物No4)
将高碘酸钠(20mg)和氯化钌(3mg)加入实施例1中描述的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-三氟甲硫基吡唑(100mg)的乙腈-水(4:1)混合物的溶液中。将上述反应混合物搅拌过夜，紧接着用乙酸乙酯稀释此混合物，在硅胶上过滤。用水洗涤有机滤液，在无水硫酸镁上干燥，在C盐上过滤，减压浓缩，给出标题化合物，是白色固体(73mg,68%)。MS(ES):M/Z[M+H]=452。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.46(s,3H)和7.87(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-63.77(s,3F)和-79.83(s,3F)。
实施例26.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基磺酰基-5-甲基吡唑(化合物No31)。
使用与实施例25中的描述类似的方法，只是从实施例4中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.50(bs,3H),7.61(d,J=8.3Hz,1H)和7.78(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.77(bs,1F),-63.84(s,3F)和-112.96(bs,1F)。
实施例27.4-二氟氯甲基磺酰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基吡唑(化合物No39)。
使用与实施例25中的描述类似的方法，只是从实施例10中描述的4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]469。1H NMR:(400MHz,CDCl3):2.49(s,3H),7.60-7.63(m,1H)和7.78(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.86(s,3F),-64.87(s,2F)和-112.92(m,1F)。
实施例28.3-氰基-4-二氯氟甲基磺酰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑(化合物No41)。
使用与实施例25中的描述类似的方法，只是从实施例5中描述的3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]501。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):2.50(s,3H)和8.44(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-62.04(s,3F)和-65.19(s,1F)。
下面的反应流程描述用来合成实施例1、14和25化合物的一般反应流程的应用。
Figure BDA0000386147290001201
实施例29.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No2)
将含催化量钯/碳的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(2-乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑(120mg)的乙醇溶液加入50psi氢气压力的钢质压力容器中，并加热至80℃过夜。冷却至室温后，在C盐上过滤混合物，减压浓缩，给出残余物，将其在反相柱色谱上纯化，给出标题化合物，是白色固体(39mg,32%)。MS(ES):M/Z[M+H+CH3OH]=466。1H NMR:(400MHz,CDCl3):1.11(t,3H),2.71(四重峰,2H)和7.82(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-43.92(s,3F)和-63.68(s,3F)。
原料3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(2-乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑制备如下：
a.将按EP-A-0 295 117的描述制备的5-溴-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(100mg)的二氧六环溶液通过注射器转移到10ml密封Pyrex玻璃管中，其中事先加入氟化铯(30mg)、四(三苯基膦)合钯(11mg)和乙烯基三丁基锡(0.07mL)。将上述玻璃管在微波中180℃下加热10分钟。冷却至室温后，在C盐上过滤混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤并减压浓缩给出残余物，将其在反相柱色谱上纯化，提供3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(2-乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(24mg,28%)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.80-6.02(m,2H),6.54-6.61(mt,1H)和8.39(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-43.65(s,3F)和-61.99(s,3F)。
下面的反应流程描述用此方法合成实施例29描述的化合物的应用：
Figure BDA0000386147290001211
实施例30.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No3)
将二甲基氨基三氟化硫(2.27mL)加入3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑(2.9g)的二氯甲烷溶液。搅拌3小时后，加水，随后加二氯甲烷。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供标题化合物，是白色固体(2.45g,84%)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.38(d,J=47.5Hz,2H)和7.83(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-43.83(s,3F),-63.76(s,3F)和-84.12(t,J=47.5Hz,1F)。
原料3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-羟甲基-4-三氟甲硫基吡唑按如下描述制备：
a.将按EP-A-0 295 117的描述制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(87.5g)溶液滴加至亚硝酸叔丁酯(32mL)、丙烯酸甲酯(149mL)和溴化铜(55.6g)的乙腈悬浮液中。将反应混合物搅拌过夜。产生的混合物用二乙醚稀释并用水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩。自乙酸乙酯和庚烷中研制残余物，提供5-(2′-溴-2′-甲氧羰基)乙基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，是黄褐色固体(73.7g,78%)。
b.将1,8-二氮杂双环-[5.4.0]-十一碳-7-烯(4.4mL)加入5-(2′-溴-2′-甲氧羰基)乙基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑(15.1g)的甲苯溶液。搅拌40分钟后，用乙酸乙酯稀释上述混合物，用水、10%盐酸水溶液和水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤减压浓缩，给出3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(E-2-甲氧羰基乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(11.0g85%)。
c.在-78℃下，在3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-(E-2-甲氧羰基-乙烯基)-4-三氟甲硫基吡唑(4.8g)的二氯甲烷/甲醇溶液中通臭氧3小时。3小时后用氧气使上述深蓝色溶液退色，然后在-78℃下用二甲硫醚处理。将上述反应混合物放暖至室温，紧接着用10%硫酸氢钠水溶液洗涤该混合物。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩，给出3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲酰基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.2g)。
d.将3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲酰基-4-三氟甲硫基吡唑(4.2g)溶于绝对乙醇并在0℃下分批加入硼氢化钠(0.61g)。搅拌上述反应混合物，并在2h内放暖至室温，紧接着加水。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.03g,94%)。
实施例31.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No8)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.46-5.67(m,2H)和8.41(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-43.57(s,3F),-62.14(s,3F),-82.55(t,J=47Hz,1F)和-114.79(m,1F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑制备自5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基吡唑，后者制备如下：
a.在氮气下，将N-氯代琥珀酰亚胺(4.1g)加入2-氟-4-三氟甲基苯胺的乙腈溶液，将此混合物加热至75℃过夜。浓缩上述混合物，用乙醚稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩，给出2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯胺，是液体(5.9g)。Rf=0.6(2:8EA/庚烷);1H NMR:(400MHz,CDCl3)4.41(bs,2H);7.20(dd,1H,J=10.5,1.5Hz)和7.36(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-130.78(s,1F)和-61.98(s,3F)。
b.在15℃下，将2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯胺(5g)的乙酸溶液滴加至亚硝酰硫酸(11.2g)的乙酸悬浮液。搅拌1小时后，在7℃下将上述反应混合物滴加至1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐(10g)和三水合乙酸钠(32g)在乙酸钠/水混合物中的悬浮液中。搅拌1小时后，上述反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。用30%的氢氧化铵溶液激烈搅拌有机层10分钟，分离，在无水硫酸镁上干燥，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑，是黄橙色固体(5.1g,71%)。Rf=0.25(3:7EA/庚烷);1H NMR(400MHz,DMSO-d6):5.94(s,1H),6.14(s,2H)和8.06-8.10(m,2H)。19F NMR(376,DMSO-d6):-61.98(s,3F)和-114.38(s,1F)。
所述1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐制备如下：
在5℃下，将叔丁基醇钾(29g)的叔丁醇溶液滴加至琥珀腈(20g)和甲酸乙酯(22.7g)在5:1的甲苯/叔丁醇混合物中的溶液中。搅拌6小时后，滤去固体，用乙醇洗涤一次，用甲基叔丁基醚洗涤三次，在真空炉中55℃下干燥过夜，给出1,2-二氰基-3-羟基丙-2-烯钾盐，是黄褐色固体(35g,96%)。
c.在0℃下，搅拌5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑(3g)的二氯甲烷溶液并在1小时期间滴加三氟甲硫基氯(2g)的二氯甲烷溶液处理。在室温搅拌过夜后，将溶液通氮5分钟。将上述混合物用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，过滤并减压浓缩给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基吡唑，是白色固体(3.5g,86%)。Rf=0.4(3:7EA/庚烷);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.21(bs,2H)和8.10-8.14(m,2H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6):-45.33(s,3F),-62.08(s,3F)和-114.62(s,1F)。
实施例32.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No16)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H]454。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.47(d,J=46Hz,2H)和8.09(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-43.67(s,3F),-57.37(s,3F)和-82.82(t,J=45Hz,1F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑制备自描述于EP-A-0 295 117的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑。
实施例33.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-氟甲基吡唑(化合物No25)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-羟基甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.29-5.54(m,2H),7.57(dd,J=8,1.5Hz,1H)和7.74(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-21.99(s,1F),-37.00(t,J=47Hz,1F),-63.81(s,3F)和-113.28(bs,1F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-羟基甲基吡唑制备自5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑，后者制备如下：
a.在10℃下，将一氯化硫(0.78g)加入实施例31步骤b中描述的5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑(3.54g)的二氯甲烷溶液。在室温搅拌过夜后，将溶液通氮5分钟。过滤固体沉淀，用二氯甲烷、庚烷洗涤，减压干燥，给出5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-基二硫化物，是淡黄色固体(2.8g,72%)。Rf=0.3(4:6EA/庚烷)
b.在15℃下，搅拌下将连二亚硫酸钠(6.2g)、磷酸氢二钠(4.3g)和三氯氟甲烷(5.2g)加入5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑-4-基二硫化物(5.15g)的2:1的N,N-二甲基甲酰胺/水混合物中的溶液。搅拌一小时后，将混合物倾入冰中，搅拌30分钟。滤去固体，用水洗涤，给出5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基吡唑，是白色固体(4.1g,64%)。Rf=0.4(3:7EA/庚烷)。
实施例34.3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基吡唑(化合物No21)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-羟基甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.59(d,J=46Hz,2H)和8.10(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-21.31(s,1F),-57.36(s,3F)和-83.08(t,J=45Hz,1F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-羟基甲基吡唑制备自5-氨基-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑，其按与实施例33步骤a、b的描述类似的方法制备自5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)吡唑，后者本身用与实施例31步骤b、c的描述类似的方法制备自2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯胺。
实施例35.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑(化合物No33)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.39(d,J=47Hz,2H)和7.96(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-43.76(s,3F),62.68(d,J=151Hz,4F)和78.84(五重峰,J=150Hz,1F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-5-羟基甲基-4-三氟甲硫基吡唑制备自5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-五氟硫苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，后者按与实施例31步骤a、b、c的描述类似的方法制备，只是在步骤a中使用2.2当量的N-氯代琥珀酰亚胺。
实施例36.4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑(化合物No35)。
使用与实施例30中的描述类似的方法，只是从4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羟基甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M-H]436。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.29-5.54(m,2H),7.57(dd,J=8,3,1.5Hz,1H)和7.74(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.83(s,3F),-84.17(t,J=47Hz,1F),-113.31(s,1F)和-162.04(s,2F)。
按与实施例30步骤a、b、c、d的描述类似的方法，原料4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羟基甲基吡唑制备自5-氨基-4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基吡唑，后者按与实施例33步骤a、b的描述类似的方法制备，只是在步骤b中使用二氟溴氯甲烷代替三氯氟甲烷。
实施例37.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No10)。
将30wt%的过氧化氢水溶液(50μL)加入按实施例30的描述制备的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑(205mg)的三氟乙酸溶液。将反应混合物搅拌6h，紧接着减压蒸发溶剂，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/DCM)纯化，提供标题化合物，是白色固体(66.5mg,32%)。MS(ES):M/Z[M-H]452。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.48-5.75(m,2H)和8.41(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-62.05(s,3F),-73.68(d,3F)和-82.41(m,1F)。
实施例38.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No11)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例31中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H]438。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.48-5.77(m,2H)和8.26(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-62.17(s,3F),-73.63(bs,3F),-82.18(m,1F)和-114.50到-114.84(m,1F)。
实施例39.3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑(化合物No18)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例32中描述的3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基-4-三氟甲硫基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+H]470。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):5.46-5.74(m,2H)和8.10(m,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6):-57.37(s,3F),-73.72(s,3F)和-82.46(t,J=46Hz,1F)。
实施例40.3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基吡唑(化合物No22)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例33中描述的3-氰基-4-二氯氟甲硫基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]519。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.50-5.72(m,2H)和7.44(s,2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-58.25(s,3F),-63.63(s,1F)和-85.23(t,1F)。
实施例41.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-氟甲基吡唑(化合物No28)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例34中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]487。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.20-5.87(m,2H),7.58(d,1H)和7.74(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.59到-63.69(d,1F),-63.83(s,3F)和-112.95到-113.38(m,1F)。
实施例42.4-二氟氯甲基亚磺酰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑(化合物No38)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例35中描述的4-二氟氯甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]471。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.45-5.82(m,2H),7.57(d,J=8,2Hz,1H)和7.74(s,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-8.59到-8.91(m,1F),-60.81到-62.41(m,2F),-63.84(s,3F)和-112.99到-113.35(m,1F)。
实施例43.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基磺酰基-5-氟甲基吡唑(化合物No32)。
将高碘酸钠(100mg)和氯化钌(3mg)加入按实施例33的描述制备的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-氟甲基吡唑(100mg)的乙腈-水(2:1)混合物的溶液中。将上述反应混合物搅拌过夜，紧接着用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释此混合物。分离有机萃取物，在C盐上过滤，减压浓缩，给出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]503。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.48-5.77(m,2H),7.60(dd,J=8.3,1.4Hz,1H)和7.77(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-63.77(bs,1F),-63.86(s,3F),-87.74到-87.99(m,1F)和-113.09(m,1F)。
实施例44.4-氯二氟甲基磺酰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑(化合物No40)。
使用与实施例43中的描述类似的方法，只是从实施例36中描述的4-氯二氟甲硫基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。MS(ES):M/Z[M+NH4]487。1H NMR:(400MHz,CDCl3):5.46-5.74(m,2H),7.61(dd,J=8.3,1.6Hz,1H)和7.77(bs,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-10.69(t,J=47Hz,1F),-63.87(bs,3F),-64.56(s,2F)和-113.04(m,1F)。
下面的反应流程描述用来合成实施例30、37和43的化合物的一般反应流程的应用。
Figure BDA0000386147290001301
实施例45.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-二氟甲基吡唑(化合物No45)。
将1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲酰基吡唑(450mg)和[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(660mg)在二氯甲烷中的混合物加热至回流，持续6h，然后冷却至室温并蒸发。通过色谱法(SiO2，庚烷/DCM)纯化粗产物，提供标题化合物，是白色固体(210mg,44%)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):6.88(t,J=51.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.72(s,1H)。19F NMR:(376MHz,CDCl3):-20.6(s,1F),-63.8(s,3F),-112.8(s,1H),-115.9到-118.0(m,2F)。
按与实施例30步骤a、b和c的描述类似的方法，原料1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲酰基吡唑制备自5-氨基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基吡唑，后者按实施例31步骤a、b和c的描述制备。
实施例46.1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-二氟甲基吡唑(化合物No46)。
使用与实施例37中的描述类似的方法，只是从实施例45中描述的1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-二氟甲基吡唑起始，分离出标题化合物，是白色固体。1H NMR:(400MHz,CDCl3):7.40(dd,J=51.9,8.0Hz,1H),7.56(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H)。19F NMR:(376MHz,CDCl3):-63.3(d,J=39Hz,1F),-63.9(s,3F),-112.1到-112.8(m,1F),-116.2到-116.7(m,2F)。
下面的反应流程描述用来合成实施例45和46化合物的该方法的应用：
Figure BDA0000386147290001311
实施例47.1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氰基-4-二氯氟甲硫基-5-甲基吡唑(化合物47)
将30wt%氢氧化铵水溶液(50mL)加入1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基吡唑(9.0g)的乙醇溶液(150mL)。在室温搅拌一星期后，减压蒸发溶剂，给出固体残余物，将其溶于甲醇(40mL)中并且用更多的氢氧化铵溶液(30%水溶液,12mL)处理。3天后减压除去部分溶剂，给出含有固体的混合物，滤去固体。用水洗涤收集的固体，干燥，给出白色固体(6.25g,74%)，将其不经进一步纯化用于后续步骤。Rf=0.2(3:7EA/庚烷)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.82(d,J=1.3Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),6.80(br s,1H),5.77(br s,1H)和2.46(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-62.69(s,3F)和-153.47(s,1F)。
在0℃下，将草酰氯(4.3mL)滴加至搅拌中的N,N-二甲基甲酰胺(3.7mL)的乙腈(150mL)溶液中。搅拌10分钟后，滴加上述白色固体的乙腈(60mL)溶液并且搅拌1h，使之放暖至温室。将上述反应混合物快速倾至搅拌中的冰水中，搅拌30分钟，过滤产生的固体，用水洗涤，干燥，给出标题化合物，是白色固体(5.35g,93%)。Rf=0.6(3:7EA/庚烷)。MS(ES):M/Z[M+H]=419。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.82(d,J=1.3Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H)和2.47(s,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3):-21.25(s,1F)和-62.69(s,3F)。
原料1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基吡唑制备如下：
将固体碳酸钾(7.0g)加入4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基-1-H-吡唑(7.25g)和2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(5.9g)的二甲氧基乙烷(100mL)溶液。将混合物加热至回流过夜，冷却至室温，在C盐垫上过滤。减压浓缩滤液，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-二氯氟甲硫基-3-乙氧羰基-5-甲基吡唑，是白色固体(9.0g,76%)。Rf=0.8(1:1EA/庚烷)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.82(d,1H),8.23(d,J=1.7Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),2.45(s,3H)和1.42(t,J=7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-20.43(s,1F)和-62.70(s,3F)。
实施例48.1-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑(化合物No.48)
将30wt%过氧化氢水溶液(550μL)加入1-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-氰基-5-甲基-4-氟二氯甲硫基吡唑(9.0g)的三氟乙酸(15mL)/二氯甲烷(30mL)溶液，在室温下搅拌过夜。加水(50mL)，随后加入碳酸钠直到达到中性pH。用二氯甲烷(100mL)萃取混合物。用饱和硫代硫酸钠溶液、随后用水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩，给出残余物，将其用色谱法(SiO2,庚烷/EA)纯化，提供1-(6-氯-4-三氟甲基吡啶-2-基)-3-氰基-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基吡唑，是白色固体(1.15g,55%)。MS(ES):M/Z[M+NH4]=452。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.84(s,1H),8.30(1,1H)和2.57(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3):-62.74(s,3F)和-62.85(s,1F)。
还可通过本发明方法制备另外的1-芳基-5-烷基吡唑和1-芳基-3,4,5吡唑化合物。在下表1中描述化合物的示例实施方式。
表1(R5=R7=H;Z=C-R13)
Figure BDA0000386147290001331
化合物# R1 R2 R3 R4 R6 Z
1 CN SCF3 CH3 Cl CF3 C-Cl
2 CN SCF3 CH2CH3 Cl CF3 C-Cl
3 CN SCF3 CH2F Cl CF3 C-Cl
4 CN S(O)2CF3 CH3 Cl CF3 C-Cl
5 CN S(O)CF3 CH3 Cl CF3 C-Cl
6 CN SCF3 CH3 F CF3 C-F
7 CN SCF3 CH3 Cl CF3 C-F
8 CN SCF3 CH2F Cl CF3 C-F
9 CN S(O)CF3 CH3 Cl CF3 C-F
10 CN S(O)CF3 CH2F Cl CF3 C-Cl
11 CN S(O)CF3 CH2F Cl CF3 C-F
12 CN S(O)CF3 CH3 F CF3 C-F
13 CN SCF3 CH3 H CF3 C-F
14 CN S(O)CF3 CH3 H CF3 C-F
15 CN SCCl2F CH3 Cl CF3 C-Cl
16 CN SCF3 CH2F Cl OCF3 C-Cl
17 CN SCF3 CH3 Cl OCF3 C-Cl
18 CN S(O)CF3 CH2F Cl OCF3 C-Cl
19 CN S(O)CF3 CH3 Cl OCF3 C-Cl
20 CN S(O)CCl2F CH3 Cl CF3 C-Cl
21 CN SCCl2F CH2F Cl OCF3 C-Cl
22 CN S(O)CCl2F CH2F Cl OCF3 C-Cl
23 CN SCCl2F CH3 Cl OCF3 C-Cl
24 CN S(O)CCl2F CH3 Cl OCF3 C-Cl
25 CN SCCl2F CH2F Cl CF3 C-F
26 CN SCCl2F CH3 Cl CF3 C-F
27 CN SCCl2F CH3 H CF3 C-Cl
28 CN S(O)CCl2F CH2F Cl CF3 C-F
29 CN S(O)CCl2F CH3 Cl CF3 C-F
30 CN S(O)CCl2F CH3 H CF3 C-Cl
31 CN S(O)2CCl2F CH3 Cl CF3 C-F
32 CN S(O)2CCl2F CH2F Cl CF3 C-F
33 CN SCF3 CH2F Cl SF5 C-Cl
34 CN SCF3 CH3 Cl SF5 C-Cl
35 CN SCClF2 CH2F Cl CF3 C-F
36 CN SCClF2 CH3 Cl CF3 C-F
37 CN S(O)CClF2 CH3 Cl CF3 C-F
38 CN S(O)CClF2 CH2F Cl CF3 C-F
39 CN S(O)2CClF2 CH3 Cl CF3 C-F
40 CN S(O)2CClF2 CH2F Cl CF3 C-F
41 CN S(O)2CCl2F CH3 Cl CF3 C-Cl
42 CN SCCl2F CH3 Cl SF5 C-Cl
43 CN SCF3 CH3 Cl CF3 C-CH3
44 CN S(O)CF3 CH3 Cl CF3 C-CH3
45 CN SCCl2F CHF2 Cl CF3 C-F
46 CN S(O)CCl2F CHF2 Cl CF3 C-F
47 CN SCCl2F CH3 Cl CF3 N
48 CN S(O)CCl2F CH3 Cl CF3 N
应用实施例方法
方法A:测试化合物对抗蜱的接触活性的筛选方法
将测试化合物的溶液用来涂覆玻璃小瓶的内壁并处理两张滤纸。干燥后，将一张滤纸置于小瓶的盖内，另一张置于小瓶底部。用10只血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)成虫侵染各个经处理的小瓶。通过将上述小瓶保持于受控环境(24℃,90-95%相对湿度)引起上述蜱与残余物的接触，在应用后24、48小时进行评测，与未处理对照相比较。化合物编号1、3、4、5、6、7、8、9、10,11、12、14、15、16、17、18、19、20、22、24、25、26、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、43和44在25ppm或更低的测试浓度于48小时评测给出对血红扇头蜱至少80%的防治；还在48小时评测具有低于6ppm的LD50值。
方法B:测试化合物对抗蚤的接触活性的筛选方法
用吸管将测试化合物的溶液配布至置于玻璃小瓶内的滤纸上。在用10只猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)成虫侵染各个小瓶之前使滤纸放置干燥。将经处理的猫栉首蚤置于受控环境(24℃,90-95%相对湿度)下，在应用后24、48和72进行评测，与未处理对照相比较。化合物编号1、6、7、15、20、21、23、25、26、28、29、31、32、33、34、35、36、37、39、40和42在25ppm或更低的测试浓度下于72小时评测给出至少80%的防治；还在72小时评测具有低于12ppm的LD50值。作为比较，用作正对照的氟虫腈(
Figure BDA0000386147290001351
的活性成分，用于防治蚤的已知化合物)在72小时评测具有约20ppm的LD50值。
方法C:测试化合物摄入后对抗蚤的活性的筛选方法。
向圆柱形测试容器中装入10只猫栉首蚤成虫。将圆柱形套管(well)的一端用自动封闭的柔韧性薄膜封闭并置于上述测试溶器上部，其位置使得蚤可以穿过膜并摄食圆柱体中的物质。然后将测试化合物溶液移取至牛血中并加入上述套管内。将具有猫栉首蚤的容器部分保持于20-22℃和40-60%相对湿度下，同时将含有经处理血液的套管部分保持于37℃和40-60%相对湿度下。应用72小时后进行评测，与未处理对照相比较。化合物编号1、5、6、7、9、15、20、25、26、28、29、31、32、33、34、41和42在2.5ppm或更低的测试浓度给出至少80%的防治；还在72小时测评具有低于1.5ppm的LD50值。
方法D:测试化合物对抗烟芽夜蛾(Heliothis virescens)的活性的筛选方法。
将实验化合物稀释于丙酮中。使用注射器，将1μl测试溶液应用于敏感三龄烟芽夜蛾幼虫的胸部。然后将幼虫置于人工食物上并保持在27℃和50-70%相对湿度下。在五天期间评测死亡率。用丙酮处理的幼虫仅用于对照。经过5天评测，化合物编号26和29在260微克活性成分每克昆虫的测试浓度对烟芽夜蛾给出至少50%的防治。
方法E:测试化合物对抗马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)的活性的方法。
将实验化合物稀释于包含5%DMSO和0.1%Triton X100的水性制剂中。从马铃薯(Solanum tuberosum)叶片切下的3cm直径的叶片圆片并将其浸于上述制剂中。干燥后，将两片经处理的叶片圆片置于含2%水琼脂(water agar)的测试盘中。经5%DMSO、0.1%Triton X100处理的圆片用作对照。然后将十只敏感的马铃薯叶甲成虫置于测试盘中。接着将测试盘在27℃下保持24小时，期间评测马铃薯叶甲的击倒率(knockdown)、死亡率和叶片消耗。化合物编号26和29在0.03%活性成分(w/v)的测试浓度下给出对马铃薯叶甲至少50%的防治。
方法F:测试化合物对抗德国小蠊(Blattella germanica)的活性的筛选方法。
将实验化合物稀释在含5%DMSO和0.1%Triton X100的水性制剂中并且均匀散布于测试盘内表面。上述盘干燥后，将10只雄性德国小蠊成虫置于各测试盘中。30分钟后，将昆虫移离经处理的表面，转移至具有水饱和的棉质牙灯芯(dental wick)的干净盘中。将盘在27℃下保持24小时，期间观察德国小蠊的击倒率和死亡率。经5%DMSO和0.1%Triton X100处理的盘用作对照。化合物编号26和29在3微克活性成分每cm2的测试浓度下给出对德国小蠊的至少50%的防治。
方法G:测试化合物对抗欧美散白蚁(Reticulitermes flavipes)和铺道蚁(Tetramorium caespitum)的活性的筛选方法。
将实验化合物稀释在含5%DMSO和0.1%Triton X100的水性制剂中并且均匀散布于测试盘内表面。上述盘干燥后，将12-15只欧美散白蚁工蚁或铺道蚁工蚁置于各测试盘中。30分钟后，将昆虫移离经处理的表面，转移至具有水饱和的棉质牙灯芯(dental wick)的干净盘中。将盘在27℃下保持24小时，期间观察上述昆虫的击倒率和死亡率。经5%DMSO和0.1%Triton X100处理的盘用作对照。化合物编号26和29在3微克活性成分每cm2的测试浓度下对欧美散白蚁给出至少50%的防治，在0.3微克活性成分每cm2的测试浓度下对铺道蚁给出至少50%的防治。
方法H:辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)测试(喷雾施用)
溶剂：  78重量份的丙酮
        1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂：0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用希望浓度的活性成分制剂喷雾白菜(Brassica pekinesis)叶片圆片。干燥后，用辣根猿叶甲幼虫侵染上述叶片圆片。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部叶甲幼虫而0%表示没有杀死叶甲幼虫。在此测试中，例如，制备实施例的化合物1-32和34-46在500g/ha浓度显示≥80%的活性。
方法I:草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)测试(喷雾施用)
溶剂：78重量份的丙酮
      1.5重量份的二甲基甲酰胺
湿润剂0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用希望浓度的活性成分制剂喷雾玉蜀黍(Zea mais)叶片区。干燥后，用草地夜蛾幼虫侵染上述叶片区。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部毛虫而0%表示没有杀死毛虫。
在此测试中，例如，制备实施例的下述化合物在500g/ha的浓度显示≥80%的活性：5,10,15,20,22,23,24,27,28,30,34,42,46。
方法J:桃蚜(Myzus persicae)测试(喷雾施用)
溶剂：  78重量份的丙酮
        1.5重量份的二甲基甲酰胺
湿润剂：0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用希望浓度的活性成分制剂喷雾用全龄桃蚜侵染的白菜(Brassica pekinesis)叶片-圆片。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部蚜虫而0%表示没有杀死蚜虫。
在此测试中，例如，制备实施例的下述化合物在500g/ha浓度显示≥80%的活性：1-12、14、15-32、34-40和42-46。
方法K:二斑叶螨(Tetranychus urticae)测试；OP-抗性(喷雾施用)
溶剂：  78重量份的丙酮
        1.5重量份的二甲基甲酰胺
湿润剂：0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用希望浓度的活性成分制剂喷雾用所有阶段的二斑叶螨严重侵染的菜豆(Phaseolus vulgaris)。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部叶螨而0%表示没有杀死叶螨。
在此测试中，例如，制备实施例的下述化合物在100g/ha浓度显示≥80%的活性：14、20、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、37、38、39、40、42、46
方法L:西花蓟马(Frankliniella occidentalis)测试(喷雾施用)
溶剂：  78重量份的丙酮
        1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂：0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用含希望浓度活性成分的测试溶液喷雾菜豆叶片-圆片。干燥后，用西花蓟马侵染上述叶片圆片。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部蓟马而0%表示没有杀死蓟马。
在此测试中，例如，制备实施例的下述化合物在500g/ha浓度显示≥80%的活性：1-10、12、16、19-22、25、26、28、29、31、32、34-36、38-40、42、44-46。
方法M:三叶草斑潜蝇(Liriomyza trifolii)测试(喷雾施用)
溶剂：  78重量份的丙酮
        1.5重量份的二甲基甲酰胺
乳化剂：0.5重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备活性化合物的适宜制剂，将1重量份的活性化合物与上述量的溶剂和乳化剂混合，并用含乳化剂的水稀释此浓缩物至希望的浓度。
用含希望浓度活性成分的测试溶液喷雾用三叶草斑潜蝇幼虫侵染的菜豆叶片圆片。
在规定时间后，测定死亡率%。100%表示杀死全部斑潜蝇而0%表示没有杀死斑潜蝇。
在此测试中，例如，制备实施例的下述化合物在500g/ha浓度显示≥80%的活性：10、15、34。
虽然上文详细地描述了本发明的各种实施方式，应理解上述段落定义的发明并不限于上述说明中的具体细节，因为可以做出许多明显的改变而不偏离本发明的主旨和范围。

Claims (32)

1.式(I)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物：
Figure FDA0000386147280000011
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或-S(O)mR11，
R3是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基，
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或可选地被一个或多个卤素取代的环烷基；
R9是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R10是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
R11是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4卤代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基或环烷基；
R12是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1是氢、氰基、氟、氯、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或-S(O)mR11；
R3是可选地被一个到三个卤素取代的甲基、乙基；
R4、R5和R7独立地选自氢、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、氰基和硝基；
R6是氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基、C1-C2氯代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R9是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或C1-C2烷氧基；
R10是氢、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基或C1-C2烷氧基；
R11是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C2-C4链烯基、C2-C4氟代链烯基、C2-C4氯代链烯基、C2-C4炔基、C2-C4氟炔基或C2-C4氯炔基；
R12是C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基或C1-C2氯代烷基；
R13是氢、氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氯代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟代烷氧基或C1-C2氯代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是可选地被一个到三个卤素取代的甲基、乙基；
R4、R5、R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是可选地被一个或多个氟或氯取代的C1-C4烷基或卤素；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
5.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基、-CH2F或-CHF2；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
6.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基、-CH2F或-CHF2；
R4是氢、Cl或F；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
7.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基，
R4、R5、R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是可选地被一个或多个氟或氯取代的C1-C4烷基或卤素；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
8.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
9.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4是氢、Cl或F；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
10.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是被一个到三个卤素取代的甲基或乙基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或-SF5；
R11是C1-C4卤代烷基；
R13是C1-C4烷基或卤素；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
11.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是-CH2F或-CHF2；
R4是氢、氟或氯；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是甲基、氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
12.权利要求3的化合物，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是-CH2F或-CHF2；
R4是Cl；
R5和R7都是氢；
R6是-CF3、-OCF3或-SF5；
R11是-CF3、-CClF2或-CCl2F；
R13是氯或氟；以及
m是0、1或2；或者
其盐。
13.一种用于处理动物对抗外寄生物的组合物，包含权利要求1-12中任一项的化合物以及可接受的载体。
14.权利要求13的组合物，其中所述组合物是局部、皮肤或皮下制剂。
15.权利要求13的组合物，其中所述组合物是微乳剂、膏剂、倾注制剂、即用制剂、点滴制剂口服溶液、乳剂、可注射溶液、悬浮剂或肠衣制剂。
16.权利要求13的组合物，进一步包含另外的杀虫活性成分。
17.权利要求16的组合物，其中所述额外的杀虫活性成分选自芳基吡唑类、小结孢子酸或其衍生物类、大环内酯类、甲脒类、拟除虫菊酯类、昆虫生长调节剂类、苯二磺酰胺化合物类、驱绦虫剂、吡啶基甲基衍生物、缩肽类、氰氟虫腙(metaflumazone)及其混合物。
18.权利要求13-17中任一项的组合物在制造用于治疗性和/或预防性处理动物对抗外寄生物和/或内寄生物的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述处理对抗选自节肢动物、蜱螨目及其混合的外寄生物。
20.权利要求18的用途，其中所述外寄生物选自蚤、蝇、蜱、螨和虱。
21.权利要求18的用途，其中所述处理对抗内寄生物。
22.一种杀虫组合物，包含权利要求1到12中一项或多项的式I化合物以及可接受的载体。
23.权利要求1到12中任一项的式(I)化合物在制造用于防治有害生物的组合物中的用途。
24.一种制备农药组合物的方法，其特征在于将权利要求1到12中任一项的式(I)化合物与增容剂和/或表面活性物质混合。
25.一种防治有害生物的方法，其中将权利要求1到12中任一项的式(I)化合物或权利要求22的组合物作用于所述有害生物和/或它们的环境或者作用于要驱除所述有害生物的植物、植物部分、种子、土壤、区域、材料或空间。
26.权利要求1到12中任一项的式(I)化合物或权利要求22中定义的组合物用于防治有害生物的用途。
27.权利要求1到12中任一项的式(I)化合物或权利要求22中定义的组合物用于处理转基因植物的用途。
28.制备权利要求1化合物的方法，其包含：
(i)将式(V)化合物
Figure FDA0000386147280000091
与式(IV)化合物
Figure FDA0000386147280000092
其中RA选自烷基羰基、烷氧基羰基、氰基和硝基，式(V)化合物的R1、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，
在金属卤化物盐存在下反应从而形成式(III)化合物：
(ii)将式(III)化合物脱卤从而形成式(II)化合物：
Figure FDA0000386147280000094
(iii)氧化裂解式(II)化合物从而形成式(IIa)化合物：
Figure FDA0000386147280000101
(iv)还原和卤化从而形成化合物
(v)可选地，进一步衍生化式(IIb)化合物从而形成式(I)化合物。
29.式(Ia)化合物：
Figure FDA0000386147280000103
其中：
R1是氢、氰基、卤素、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-C(S)NH2；
R2是R8或-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基，各自可选地被1到3个相同或不同的卤素或者-OH取代；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R11是烷基、卤代烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；以及
n是0、1或2；或者
其盐。
30.制备权利要求1化合物的方法，所述方法包含：
(i)将式(II)化合物：
Figure FDA0000386147280000111
与式R2-Y化合物反应从而产生式(III)化合物：
Figure FDA0000386147280000112
其中
Ra是R8、-O-R8或NR9R10
R2、R3R8、R9和R10如上定义，以及
Y是如卤素的离去基团
(ii)将式(III)化合物与式(Va)化合物或其盐反应：
Figure FDA0000386147280000121
产生式(VI)化合物：
Figure FDA0000386147280000122
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z是如下定义的，以及
(iii)通过碱催化水解和随后酸化将其中Ra等同于O-R8并且R8如上定义的式(VI)的酯部分脱酯化，形成对应于式(VIa)的化合物：
Figure FDA0000386147280000123
以及
(iv)衍生化式(VIa)化合物从而产生式(I)化合物。
31.权利要求30的方法，其中步骤(iv)选自：
(a)脱羧步骤；
(b)将其中Ra等同于如氯的卤素的式(VIa)或式(VI)的化合物与其中R9和R10如上定义的HNR9R10反应；
(c)(i)将-CO2H部分还原为-CH2OH；
(ii)氧化步骤从而形成-CHO；
(iii)与格氏试剂(R8-Mg-卤素)反应；
(iv)另外的氧化步骤；或者
(ia)将(VIa)的-CO2H部分与试剂反应从而形成相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)；以及
(iia)与格氏试剂(R8-Mg-卤素)或有机锂试剂(R8-Li)反应。
32.制备权利要求1化合物的方法，所述方法包含：
Figure FDA0000386147280000131
(i)将式(III)化合物与肼或其盐反应从而形成式(IV)化合物：
Figure FDA0000386147280000132
其中Ra、R2和R3具有上述含义；
以及
(iii)将式(IV)化合物与其中L是离去基团的式(Vb)化合物反应从而形成式(VI)化合物：
Figure FDA0000386147280000141
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z具有上述含义并且L是离去基团(适宜的离去基团包括但不限于卤素、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基等)；
(iv)可选地，用-C(=O)Ra部分对式(VI)化合物进行官能团修饰。
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