CN103483170B - 一种拆分手性二酮化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拆分手性二酮化合物的方法，特征是以2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮消旋体和R-1,1'-联-2-萘酚或S-1,1'-联-2-萘酚为底物，以甲苯为溶剂，在15-35℃反应1-24小时，过滤，分别用氢氧化钠水溶液洗涤固体和母液，用甲苯萃取，然后浓缩有机相；对所得固体采用乙酸乙酯重结晶，最高得到ee值99.9%的化合物。采用本发明方法可以直接对二酮进行拆分，一次拆分可以得到ee值99%以上的R和S型的手性二酮的总产率是55%，远远超出文献的17%的总产率。
Description
技术领域
本发明属于手性酮类化合物的拆分方法技术领域，具体涉及通过氢键的相互作用拆分2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮消旋体的方法。
背景技术
据德国《手性》(CHIRALITY,2004,16:614-624)中介绍，对于手性2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮(简称二酮)的获得，目前只有一种方法，即对合成该化合物的前体2,4-二苯基戊二酸进行手性拆分：首先要对其消旋体2,4-二苯基戊二酸重结晶多次以除去其中的内消旋体，然后再采用奎宁对所得到的外消旋体进行拆分；采用这种方法所得到手性2,4-二苯基戊二酸的产率仅有17.6％，且ee值也仅有73％；在获得手性2,4-二苯基戊二酸后，再通过傅克(Friedel—Crafts)反应合成二酮，然后对二酮进行一次重结晶得到手性的二酮化合物；这样所得到的手性二酮化合物总产率仅有13.5％，ee值也仅有97％。上述方法虽然可以从2,4-二苯基戊二酸得到ee值为97％的R和S型的手性二酮化合物，但是总产率仅有17％，耗时耗力，效率极低，成本较高。
上面所述ee值是指对映体过量的缩写，定义为：在对映体混合物中，一个异构体A比另一个异构体B多出来的量占总量的百分数，计算式为
发明内容
本发明的目的是提供一种拆分手性二酮化合物的方法，得到ee值达57％-98％的光学化合物，再重结晶后最高得到ee值99.9％的手性2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮化合物。
本发明拆分手性二酮化合物的方法，先把二碘甲烷、苯乙腈和粉末状氢氧化钠按1：2：2的摩尔比混合均匀，在145℃反应2小时后，冷却至室温，按照每摩尔二碘甲烷配用125mL乙醚和125mL水的比例进行稀释，然后按照每摩尔二碘甲烷配用250mL乙醚的比例用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙醚和没有反应完全的苯乙腈，得到化合物2,4-二苯基戊二腈；按照每克2,4-二苯基戊二腈配用10mL乙醇和10mL 5mol/L的氢氧化钾水溶液的比例将2,4-二苯基戊二腈与乙醇和氢氧化钾水溶液混合均匀，加热回流16小时后，冷却到室温，蒸馏除去乙醇，按每克2,4-二苯基戊二腈配用2mL乙醚的比例用乙醚洗涤，水相用浓盐酸酸化至pH<7，按每克2,4-二苯基戊二腈配用4mL乙酸乙酯的比例用乙酸乙酯萃取水相，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙酸乙酯，产物为2,4-二苯基戊二酸；按每克2,4-二苯基戊二酸配用浓硫酸2mL的比例将2,4-二苯基戊二酸和浓硫酸混合均匀，加热到85℃，反应2小时后，按每克2,4-二苯基戊二酸配用10克冰的比例，将反应液倒入冰中，按每克2,4-二苯基戊二酸配用甲苯6mL的比例用甲苯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，至pH>7，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到结构式为的2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮；其特征在于：用结构式为的R-1,1'-联-2-萘酚或结构式为的S-1,1'-联-2-萘酚对该2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮进行手性拆分，按0.5～1:1的摩尔配比将1,1'-联-2-萘酚与2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮混合，以甲苯或乙酸乙酯作溶剂，控制2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮的反应浓度为0.1-0.33mol/L，混合均匀，在15-35℃反应1-24小时后，过滤；将所得固体再与相同体积的甲苯或乙酸乙酯溶剂混合，得到的混合物用1-5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤，浓缩有机相后，得到固体产物，采用乙酸乙酯为重结晶溶剂，对所得到的固体产物进行重结晶，得到ee值更高的构型与所使用的1,1'-联-2-萘酚构型相反的二酮化合物；再对前述过滤所得到的母液，用1-5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相，得到固体产物，采用乙酸乙酯为重结晶溶剂，对得到的固体产物进行重结晶，得到ee值更高的构型与所使用的1,1'-联-2-萘酚构型相同的二酮化合物。
在上述本发明方法中，所述甲苯或乙酸乙酯溶剂可以优选为甲苯；拆分试剂R-1,1’-联-2-萘酚或S-1,1'-联-2-萘酚与消旋体二酮的摩尔比可以优选为0.6：1；可以优选在反应温度为25℃反应6小时；消旋体二酮的摩尔浓度可以优选为0.2mol/L。
本发明由于采用了通过氢键的相互作用拆分手性二酮化合物的方法，首次实现了将2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮从其消旋体中拆分出来。以前文献报道得到此手性二酮化合物必须对合成该化合物的前体2,4-二苯基戊二酸进行手性拆分，这种方法所得到的手性2,4-二苯基戊二酸产率仅有17.6％，ee值也仅有73％，还要进行一步傅克(Friedel—Crafts)反应才可以得到二酮化合物，而且对于内消旋体2,4-二苯基戊二酸并不能进行利用。按照文献中的方法，从2,4-二苯基戊二酸得到ee值97％的R和S型的二酮化合物总产率仅有17％，因此该方法耗时耗力，利用率较低，成本较高；而采用本发明方法可以直接对二酮拆分，一次拆分可以最高以49％的产率、73％以上的ee值得到S型的二酮化合物，和最高以68％的产率、57％以上的ee值得到R型的二酮化合物。从2,4-二苯基戊二酸合成2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮，再进行一次拆分，得到ee值99％以上的R和S型的手性二酮的总产率最高可以达到55％，远远超过了文献报道的现有技术所能达到的17％的总产率。采用本发明的方法，把氢氧化钠水溶液洗涤得到的水相用3％-37％的盐酸溶液酸化至pH<7，过滤，以最高97％的产率回收R-1,1'-联-2-萘酚或S-1,1'-联-2-萘酚，且R-1,1'-联-2-萘酚或S-1,1'-联-2-萘酚的ee值与反应前相同，不影响再次使用。
具体实施方式
实施例1：
本实施例中，首先参照德国《手性》(CHIRALITY,2004,16:614-624)中所公开的合成二酮的方法，制备得到结构式为的2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮，再以结构式为的2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮为原料来实施本发明提出的通过氢键的相互作用拆分手性二酮化合物的方法。所使用的二碘甲烷、苯乙腈、R-1,1’-联-2-萘酚、S-1,1’-联-2-萘酚和粉末状氢氧化钠固体都可以从试剂公司直接购买。
取214g(0.8mol)二碘甲烷、187g(1.6mol)苯乙腈和64g(1.6mol)粉末状氢氧化钠混合均匀，在145℃反应2小时后，冷却至室温，加入体积比为1:1的乙醚和水的混合溶液200mL，用乙醚萃取3次，每次用乙醚200mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙醚和没有反应完全的苯乙腈，得到2,4-二苯基戊二腈；将110g 2,4-二苯基戊二腈加入到1.1L 5mol/L的氢氧化钾水溶液和1.1L乙醇的混合溶液中，加热回流16小时后，冷却到室温，蒸馏除去乙醇，用乙醚洗涤4次，每次用乙醚220mL，水相加入浓盐酸酸化至pH<7，用乙酸乙酯萃取水相3次，每次用乙酸乙酯440mL，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙酸乙酯，产物为2,4-二苯基戊二酸；将5g 2,4-二苯基戊二酸和10mL浓硫酸混合均匀，加热到85℃，反应2小时后，趁热倒入50g冰中，用甲苯萃取3次，每次用甲苯30mL，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH>7，饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到结构为的消旋体2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮。
然后，取消旋体2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮12.4g(50mmol)和结构为的R-1,1’-联-2-萘酚8.5g(30mmol)置于500mL圆底烧瓶中，加入250mL甲苯(二酮的反应浓度为0.2mol/L)，25℃搅拌12小时后，过滤，用少量甲苯溶液洗涤固体，将所得到的固体与250mL甲苯混合，得到的混合物用1-5mol/LNaOH水溶液洗涤3次，每次用氢氧化钠水溶液250mL，水相用100mL甲苯反萃一次，把溶解和萃取得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到结构为的S构型的固体二酮6.03g，ee值95％，再用乙酸乙酯对所得S构型的固体二酮重结晶一次，得到4.37g S构型的固体二酮，ee值99.9％；反应结束后，过滤所得母液用1-5mol/L NaOH溶液洗3次，每次用氢氧化钠水溶液250mL，水相用100mL甲苯反萃一次，把洗涤后的母液和萃取后的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到结构为的R构型的固体二酮6.37g，ee值80％，再用乙酸乙酯对所得R构型的固体二酮重结晶一次，得到4.55g R构型的固体二酮，ee值99.9％；用3％-37％的盐酸溶液酸化上述用氢氧化钠水溶液洗涤得到的水相，至pH<7，过滤，回收固体，干燥得8.25g R-1,1’-联-2-萘酚，产率为97％，ee值为99％。
实施例2：
在同实施例1中的步骤和其它条件基本不变的情况下，本实施例中取消旋体2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮0.248g(1mmol)和R-1,1’-联-2-萘酚0.170g(0.6mmol)置于10mL圆底烧瓶中，加入5mL甲苯(二酮的反应浓度为0.2mol/L)，15℃搅拌12小时，过滤，用少量甲苯溶液洗涤固体，将所得到的固体与5mL甲苯混合，得到的混合物用1-5mol/L NaOH水溶液洗涤3次，每次用氢氧化钠水溶液5mL，水相用2mL甲苯反萃一次，把溶解和萃取得到的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到S构型的固体二酮0.120g，ee值95％，再用乙酸乙酯对所得S构型的固体二酮重结晶一次，得到0.080g S构型的固体二酮，ee值99.9％；反应结束后过滤所得母液用1-5mol/L NaOH溶液洗3次，每次用氢氧化钠水溶液5mL，水相用2mL甲苯反萃一次，把洗涤后的母液和萃取后的有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到R构型的固体二酮0.128g，ee值80％，再用乙酸乙酯对所得R构型的固体二酮重结晶一次，得到0.084g R构型的固体二酮，ee值99.9％。
实施例3：
参考实施例2，其它条件基本不变；本实施例中，当把实施例2中反应温度改为35℃时，从沉淀中得到ee值82％的S构型的固体二酮0.123g，再用乙酸乙酯对所得S构型的固体二酮重结晶一次，得到0.088g S构型的固体二酮，ee值99.9％；从母液中得到ee值74％的R构型的固体二酮0.125g，再用乙酸乙酯对所得R构型的固体二酮重结晶一次，得到0.084g R构型的固体二酮，ee值99.9％。
实施例4：
参考实施例2，其它条件基本不变，本实施例中，当把实施例2中的R-1,1’-联-2-萘酚替换成结构为的S-1,1’-联-2-萘酚时，从沉淀中得到结构为的R构型的固体二酮0.121g，ee值95％，再用乙酸乙酯对所得R构型的固体二酮重结晶一次，得到0.089g R构型的固体二酮，ee值99.9％；从母液中得到结构为的S构型的固体二酮0.126g，ee值78％，再用乙酸乙酯对所得S构型的固体二酮重结晶一次，得到0.091g S构型的固体二酮，ee值99.9%。
实施例5：
本实施例中，参照实施例2中的基本步骤和实施条件，做了下面表格1中所列举归纳的实验1-15，归纳了拆分溶剂、拆分时间和手性拆分试剂的用量对拆分收率及ee值的影响。
表1、拆分溶剂、拆分时间和手性拆分试剂的用量对拆分收率及ee值的影响
根据上表1所列举给出的拆分溶剂、拆分时间和手性拆分试剂的用量对拆分收率及ee值的影响情况，可归纳比较分析如下：
其中，实验1-3，当以乙酸乙酯做溶剂，二酮的反应浓度为0.33mol/L时，改变R-1,1’-联-2-萘酚与二酮的摩尔比，实验结果表明，手性二酮化合物的ee值较高时产率偏低，产率较高时ee值偏低；
实验4-5，当以乙酸乙酯和甲苯混合溶液做溶剂，二酮的反应浓度为0.25mol/L时，改变乙酸乙酯和甲苯的比例，结果表明手性二酮产物的产率和ee值随着甲苯含量的增加有增长的趋势；
实验7-8，降低二酮的反应浓度时，结果表明手性二酮化合物的产率和ee值有降低的趋势；
实验5-6，和实验7,以及实验9-12，当改变R-1,1’-联-2-萘酚与二酮的摩尔比时，得出0.6：1是较好的条件；
实验13-15，当改变反应时间时，得出反应时间1-24小时是较优的条件。
说明：虽然上述表1中所列举采用的手性拆分试剂是R-1,1’-联-2-萘酚，并没有列举使用S-1,1’-联-2-萘酚的情况，但实际上两种试剂都能达到同样的效果，这是因为R-1,1’-联-2-萘酚与构型为S型的二酮对称性匹配，它们在所使用的溶剂中通过氢键的作用有序堆积，结合成新的配合物，新的配合物在所使用的溶剂中溶解度低，从而以固体的形式析出，而R构型的二酮与R-1,1’-联-2-萘酚对称性不匹配，它们在所使用的溶剂中不能通过氢键的作用有序堆积，因此不会以沉淀的形式析出；相应的，S-1,1’-联-2-萘酚与R构型的二酮化合物对称性匹配，它们在所使用的溶剂中通过氢键的作用有序堆积，结合成新的配合物，新的配合物在所使用的溶剂中溶解度低，从而以固体的形式析出，正如实施例4中所述，当使用S-1,1’-联-2-萘酚为拆分试剂时，从沉淀中得到的为R构型的固体二酮，从母液中得到的为S构型的固体二酮。所以，使用不同构型的1,1’-联-2-萘酚作为拆分试剂都能达到拆分的效果，其不同之处在于，当用R-1,1’-联-2-萘酚时，通过沉淀得到的固体产物为S型二酮，通过母液得到的产物为R型二酮，而用S-1,1’-联-2-萘酚时，通过沉淀得到的固体产物为R型二酮，通过母液得到的产物为S型二酮。
通过上面实施例所列举的对拆分溶剂、拆分时间、反应温度、手性拆分试剂和手性拆分试剂的用量对拆分收率及ee值的影响所做的一系列实验，可以归纳得出如下优选条件：溶剂优选为甲苯；拆分试剂为R-1,1’-联-2-萘酚或S-1,1’-联-2-萘酚，拆分试剂与手性二酮的摩尔比优选为0.6:1；优选在反应温度为25℃反应6小时；手性二酮的摩尔浓度优选为0.2mol/L。
Claims (5)
1.一种拆分手性二酮化合物的方法，先把二碘甲烷、苯乙腈和粉末状氢氧化钠按1：2：2的摩尔比混合均匀，在145℃反应2小时后，冷却至室温，按照每摩尔二碘甲烷配用125mL乙醚和125mL水的比例进行稀释，然后按照每摩尔二碘甲烷配用250mL乙醚的比例用乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙醚和没有反应完全的苯乙腈，得到化合物2,4-二苯基戊二腈；按照每克2,4-二苯基戊二腈配用10mL乙醇和10mL 5mol/L的氢氧化钾水溶液的比例将2,4-二苯基戊二腈与乙醇和氢氧化钾水溶液混合均匀，加热回流16小时后，冷却到室温，蒸馏除去乙醇，按每克2,4-二苯基戊二腈配用2mL乙醚的比例用乙醚洗涤，水相用浓盐酸酸化至pH<7，按每克2,4-二苯基戊二腈配用4mL乙酸乙酯的比例用乙酸乙酯萃取水相，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去乙酸乙酯，产物为2,4-二苯基戊二酸；按每克2,4-二苯基戊二酸配用浓硫酸2mL的比例将2,4-二苯基戊二酸和浓硫酸混合均匀，加热到85℃，反应2小时后，按每克2,4-二苯基戊二酸配用10克冰的比例，将反应液倒入冰中，按每克2,4-二苯基戊二酸配用甲苯6mL的比例用甲苯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，至pH>7，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去甲苯，得到结构式为的2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮；其特征在于：用结构式为的R-1,1'-联-2-萘酚或结构式为的S-1,1'-联-2-萘酚对该2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮进行手性拆分，按0.5～1:1的摩尔配比将1,1'-联-2-萘酚与2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮混合，以甲苯或乙酸乙酯为溶剂，控制2,3:6,7-二苯并双环[3.3.1]辛-2,6-二烯-4,8-二酮的反应浓度为0.1-0.33mol/L，混合均匀，在15-35℃反应1-24小时后，过滤；将所得固体再与相同体积的甲苯或乙酸乙酯溶剂混合，得到的混合物用1-5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤，浓缩有机相后，得到固体产物，采用乙酸乙酯为重结晶溶剂，对所得到的固体产物进行重结晶，得到ee值更高的构型与所使用的1,1'-联-2-萘酚构型相反的二酮化合物；再对前述过滤所得到的母液，用1-5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤后，浓缩有机相，得到固体产物，采用乙酸乙酯为重结晶溶剂，对得到的固体产物进行重结晶，得到ee值更高的构型与所使用的1,1'-联-2-萘酚构型相同的二酮化合物。
2.如权利要求1所述拆分手性二酮化合物的方法，特征在于所述溶剂采用甲苯。
3.如权利要求1所述拆分手性二酮化合物的方法，特征在于所述拆分试剂R-1,1’-联-2-萘酚或S-1,1’-联-2-萘酚与手性二酮的摩尔比为0.6:1。
4.如权利要求1所述拆分手性二酮化合物的方法，特征在于在反应温度为25℃，反应6小时。
5.如权利要求1所述拆分手性二酮化合物的方法，特征在于所述手性二酮的摩尔浓度为0.2mol/L。
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