CN103432073A - 一种肿瘤靶向纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种肿瘤靶向纳米制剂及其制备方法，其是由以下成分所制成：活性药物、脂溶性乳化剂、油相基质、水溶性蛋白、聚乙二醇材料和肿瘤靶向短肽和交联剂。内核油相可显著地提高难溶性活性药物的溶解度，提高制剂的载药能力；水溶性蛋白外壳经过交联可显著的提高制剂的稳定性并获得较好的缓释效果；制剂经肿瘤靶向短肽修饰后可显著提高肿瘤靶向能力。本发明的特点是载药量高，稳定性较常规纳米乳好，生物相容性高，具有肿瘤靶向性，可提高药物的疗效。
Description
技术领域：本发明涉及一种新型具有壳核结构的以纳米乳为模板的纳米递药载体，具有肿瘤靶向特性，属于新型纳米靶向药物制剂领域研究。
背景技术：目前，众多种类的纳米递药系统被开发，其优点包括：(1)增加难溶性药物的溶解度；(2)提高药物透过细胞生物膜能力，改善吸收并提高生物利用度；(3)控制药物释放和提高药物稳定性；(4)靶向定位给药，提高疗效，降低药物的毒副作用；(5)可以改变药物药动学性质和在各器官或组织的分布等。这类纳米载体包括脂质体、纳米粒、聚合物胶束等，虽然这些载体从某些方面解决了药物应用存在的问题，但都存在一定的缺点，包括稳定性差、载药量低等。例如实心纳米粒只能在表面载药，这极大的限制了载药量并且降低了药物的稳定性，也不能灵活的释放药物。一般纳米粒和脂质体的载药量不会超过10％，为了达到治疗效果，必定需要增加给药剂量或给药次数，不仅给病患带来痛苦，由于更多辅料的摄取，势必增加了制剂的系统毒性，带来用药风险。相比之下微乳、纳米乳制剂可以获得较高的载药量，不过大量表面活性剂、助表面活性剂的使用，增加了制剂潜在的毒性，与此同时其稳定性相对较差容易破乳、聚集。
相比之下，具有壳核结构的纳米载体正在被开发利用以解决过往载体载药量低的缺点，一般这些载体都是通过用各种材料包裹胶体微粒或者液滴等形成的。受此启发，本研究拟开发的是一种以纳米乳为基础，具有壳核结构的新型纳米载体，将药物溶解在油相中，形成纳米微粒即载药内核，实现高载药量；利用蛋白包覆表面形成亲水性保护囊壳，同时卵磷脂辅助稳定油相，并用碱土金属离子交联蛋白，实现高稳定性。由于交联剂的加入，表面形成坚固囊壳，该纳米载体的缓释性能也大大提，而且作为囊壳材料的蛋白也具有很好的生物相容性，表面蛋白大量的氨基和羧基也提供了更多的修饰位点。将肿瘤靶向性的短肽修饰至表面蛋白所具有的的位点上，从而使纳米载体具有肿瘤靶向的活性，提高载体在肿瘤部位的蓄积量，从而提高治疗肿瘤的效果。
发明内容：本发明目的是提供一种利用蛋白作为稳定剂具有壳核结构的通过iRGD介导靶向肿瘤组织的纳米制剂及其制备方法。该制剂的给药途径为静脉注射，用于抗肿瘤治疗。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种肿瘤靶向纳米制剂，它的主要组分以及各组分的重量份数比为：活性药物1份、脂溶性乳化剂2-4份、油相基质100-150份、水溶性蛋白20-30份、聚乙二醇材料份0.3-0.6份、肿瘤靶向短肽0.1-0.4份、交联剂0.004份，其中优选的主要组分的重量份数比为：活性药物1份、脂溶性乳化剂3.5份、油相基质135份、水溶性蛋白20-30份、聚乙二醇材料0.45份、肿瘤靶向短肽0.25份、交联剂0.004份。
所述油相基质可选自大豆油、玉米油、氢化玉米油、大豆油、花生油、橄榄油、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乙氧基化饱和甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、中链甘油三脂的一种或几种，其中优选的油相基质为油酸聚乙二醇甘油酯和大豆油。
所述的活性药物可选自紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、阿霉素、苯芥胆甾醇、哌泊舒凡、他莫昔芬、洛莫司汀、藤黄酸、冬凌草甲素、鬼臼毒素的一种或几种，其中优选的活性药物为紫杉醇。
所述的交联剂为二价或三价金属离子，其中优选的交联剂为氯化钙。
所述的脂溶性乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、吐温85、司盘60、司盘80、双硬脂酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵、油溶性羊毛脂的一种，其中优选的脂溶性乳化剂为蛋黄卵磷脂。
所述的水溶性蛋白可选自大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、β-乳球蛋白、丙种球蛋白、牛血清蛋白、α-乳白蛋白、11s大豆球蛋白、b-伴球蛋白、人血清蛋白中的一种或几种，其中优选的水溶性蛋白为β-乳球蛋白、大豆分离蛋白和乳清分离蛋白。
所述的聚乙二醇材料为马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺(MAL-PEG-NHS)。
所述的短肽可选自iRGD(氨基酸序列为CRGDKGPDC)、F3(氨基酸序列为CKDEPQRRSARLSAKPAPPKPEPKPKKAPAKK)、Angiopep-2(氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)中的一种，其中优选的肿瘤靶向短肽为iRGD肽。
本发明还提供了所述肿瘤靶向纳米制剂的制备方法，它是由以下步骤所制成：
(1)利用超声将药物、交联剂和脂溶性乳化剂溶解于油相基质形成油相待用；
(2)将水溶性蛋白溶解于纯净水中，沸水浴变性后冷却调节pH值至6.0-11.0，形成水相待用；
(3)将上述油相、水相混合后，高速分散并高压均质，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐，得到反应液一；
(4)将iRGD和NHS-PEG-MAL溶解于羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二；
(5)再将反应液二加入到反应液一中，调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时。
本发明最后提供了所述肿瘤靶向纳米制剂在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
本发明是利用具有双功能基团的聚乙二醇材料(NHS-PEG-MAL)将肿瘤靶向短肽与蛋白连接。双功能基团的聚乙二醇材料的功能基团包括琥珀酰亚胺基和马来酰亚胺基，其中马来酰亚胺基在pH6.8-7.2的条件下与靶向短肽氨基酸序列中的巯基反应键合，琥珀酰亚胺基在pH8.0-9.0的条件下与水溶性蛋白氨基酸序列中的氨基反应键合。
有益效果：内核油相可显著地提高难溶性活性药物的溶解度，提高制剂的载药能力；水溶性蛋白外壳经过交联可显著的提高制剂的稳定性并获得较好的缓释效果；制剂经肿瘤靶向短肽修饰后可显著提高肿瘤靶向能力。
附图说明：
图1为实施例1制得肿瘤靶向纳米制剂的粒径分布图
图2为实施例1制得肿瘤靶向纳米制剂的泽塔电位图
图3为实施例1制得肿瘤靶向纳米制剂的扫描电镜图
图4为实施例1制得肿瘤靶向纳米制剂的透射电镜图
图5为实施例1制得肿瘤靶向纳米制剂、市售紫杉醇制剂抑制肿瘤生长的曲线图。
具体实施方式：
实施例1
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml油酸聚乙二醇甘油酯中，超声至澄清透明，加入60μl氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将300mgβ-乳球蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
实施例1-实施例6中所制备得到的肿瘤靶向纳米制剂利用动态光散射纳米粒径仪测定粒径、粒径多分散系数和泽塔电位；利用扫描电镜和透射电镜进行表征。实施例1中所制备得到的肿瘤靶向纳米制剂粒径为206.3±3.1nm，多分散系数为0.142±0.031，泽塔电位为-33.41±2.06mV(如图1、图2所示)。其外观形态如图3、图4所示。
利用肿瘤异位移植的小鼠对实施例1中制备得到的肿瘤靶向纳米制剂的抗肿瘤效果进行考察，结果如图5所示。本发明涉及的肿瘤靶向纳米制剂的抑制肿瘤生长效果显著高于市售制剂。
实施例2
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml大豆油中，超声至澄清透明，加入60μl氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将300mgβ-乳球蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
实施例3
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml油酸聚乙二醇甘油酯中，超声至澄清透明，加入60μl氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将450mg乳清分离蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
实施例4
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml油酸聚乙二醇甘油酯中，超声至澄清透明，加入60μl氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将450mgβ-乳球蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD肽和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
实施例5
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml大豆油中，超声至澄清透明，加入60μl饱和氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将450mg大豆分离蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
实施例6
处方：
制备方法：
将15mg紫杉醇和52.5mg蛋黄卵磷脂加入到2ml大豆油中，超声至澄清透明，加入60μl饱和氯化钙溶液(4M)，涡旋5分钟。将300mg乳清分离蛋白加至15ml纯净水中，搅拌30分钟。完全溶解后密闭置于沸水浴中加热30分钟，每10分钟取出搅拌30秒。冷却后补加15ml纯净水，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH至9.0。随后加入涡旋好的油相，用高速分散器10000rpm分散30秒，并用高压均质机在700bar条件下，均质120秒，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐使终浓度为20mM，得到反应液一。将3.75mgiRGD肽和6.75mgNHS-PEG-MAL溶解于0.5ml羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液(20mM)中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二。再将反应液二加入到2ml反应液一中，用0.5M氢氧化钠调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时，并最终得到目标产物。
Claims (10)
1.一种肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，它的主要组分以及各组分的重量份数比为：活性药物1份、脂溶性乳化剂2-4份、油相基质100-150份、水溶性蛋白20-30份、聚乙二醇材料份0.3-0.6份、肿瘤靶向短肽0.1-0.4份、交联剂0.004份，其中优选的主要组分的重量份数比为：活性药物1份、脂溶性乳化剂3.5份、油相基质135份、水溶性蛋白20-30份、聚乙二醇材料0.45份，肿瘤靶向短肽0.25份，交联剂0.004份。
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述油相基质可选自大豆油、玉米油、氢化玉米油、大豆油、花生油、橄榄油、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、乙氧基化饱和甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、中链甘油三脂的一种或几种，其中优选的油相基质为油酸聚乙二醇甘油酯和大豆油。
3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的活性药物可选自紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、5-氟尿嘧啶、卡莫司汀、阿霉素、苯芥胆甾醇、哌泊舒凡、他莫昔芬、洛莫司汀、藤黄酸、冬凌草甲素、鬼臼毒素的一种或几种，其中优选的活性药物为紫杉醇。
4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的交联剂为二价或三价金属离子盐，其中优选的交联剂为氯化钙。
5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的脂溶性乳化剂可选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、吐温85、司盘60、司盘80、双硬脂酸乙酯基羟乙基甲基硫酸甲酯铵、油溶性羊毛脂的一种，其中优选的脂溶性乳化剂为蛋黄卵磷脂。
6.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的水溶性蛋白可选自大豆分离蛋白、乳清分离蛋白、β-乳球蛋白、丙种球蛋白、牛血清蛋白、α-乳白蛋白、11s大豆球蛋白、b-伴球蛋白、人血清蛋白的一种或几种，其中优选的水溶性蛋白为β-乳球蛋白、大豆分离蛋白和乳清分离蛋白。
7.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的聚乙二醇材料为马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺(MAL-PEG-NHS)。
8.根据权利要求1所述的肿瘤靶向纳米制剂，其特征在于，所述的肿瘤靶向短肽可选自iRGD(氨基酸序列为CRGDKGPDC)、F3(氨基酸序列为CKDEPQRRSARLSAKPAPPKPEPKPKKAPAKK)、Angiopep-2(氨基酸序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)中的一种，其中优选的肿瘤靶向短肽为iRGD肽。
9.根据权利要求1所述肿瘤靶向纳米制剂的制备方法，其特征在于，它是由以下步骤所制成：
(1)利用超声将药物、交联剂和脂溶性乳化剂溶解于油相基质形成油相待用；
(2)将水溶性蛋白溶解于纯净水中，沸水浴变性后冷却调节pH值至6.0-11.0，形成水相待用；
(3)将上述油相、水相混合后，高速分散并高压均质，加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲盐，得到反应液一；
(4)将iRGD和NHS-PEG-MAL溶解于羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲液中，调节pH值至7.0在4℃氮气环境中搅拌反应12小时得到反应液二；
(5)再将反应液二加入到反应液一中，调节pH值至8.5，在4℃条件下搅拌反应2小时。
10.根据权利要求1所述肿瘤靶向纳米制剂的应用，其特征在于，所述纳米制剂在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
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