CN101152148A - 草乌甲素微乳及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种草乌甲素微乳及其制剂的制备方法。将草乌甲素溶于油相，加入乳化剂、助乳化剂及其他添加剂，制成透明或略带浊光、粒径在100nm以下的微乳。与草乌甲素原料药相比，含药微乳化学稳定性和粘膜透过能力明显提高。以草乌甲素微乳为释药载体，与药剂学上可接受的赋形剂组合，采取适当的制备方法，可制成生物吸收程度高、安全、稳定和方便的鼻腔制备和各种经皮释药制剂，用于各种疼痛的治疗。

Description

草乌甲素微乳及其制剂

技术领域

本发明涉及草乌甲素微乳及其制剂的制备技术。将草乌甲素溶于油相，加入乳化剂、助乳化剂及其他添加剂，制备透明或略带浊光、粒径在

100nm以下的微乳，改善药物长期贮存稳定性和粘膜渗透性能，提高鼻腔给药制剂或经皮释药制剂的生物有效性。

背景技术

慢性疼痛的特点为反复发作、持续时间长、程度时轻时重，因此临床治疗药物需要具有抗炎镇痛作用持久、安全性良好的特点。目前，针对慢性疼痛特点，临床用药原则可归纳为(1)按时给药，以保持药物在血液中的浓度，将疼痛刺激控制在痛域之下，(2)个体化给药，根据不同情况及疼痛程度，随时随地使用药物或中断给药，(3)交替用药，避免身体产生耐受性，(4)积极预防和防治止痛药物的副作用。

草乌甲素是一种从中药中提取得到的难溶性生物碱。药理实验证实草乌甲素有明显的镇痛、抗炎作用和一定的局麻解热作用。其镇痛作用较吗啡强，且无吗啡类镇痛药的成瘾性，起效比吗啡慢，更适于各种慢性疼痛疾患的治疗，临床证实对肩周炎、风湿及类风湿关节炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、带状疱疹、晚期癌症疼痛等疗效显著。

但是，草乌甲素毒性较大，小鼠灌胃给药LD₅₀为2.93mg/kg，治疗窗窄，临床使用过程中的毒副反应与其剂量相关。目前上市的剂型有肌肉注射剂、口服制剂(片剂、胶囊剂)等。草乌甲素注射剂规格为0.2mg，每日剂量为0.2-0.4mg，分1-2次注射；口服制剂规格为0.2mg和0.4mg两种，每日剂量为0.8-1.2mg，分2-3次服用。注射和口服这两种给药方式均存在明显的血药浓度波动，“波谷”现象显著，不利于最大程度的发挥药物疗效和控制药物毒副反应。此外，注射给药有严重的肌肉刺激性，患者顺应性差，而口服给药有口腔发麻的不适反应，且生物利用度较低，这在某种程度上限制了该药在临床上的广泛应用。

从药剂学的角度考虑，对于分子量不太大的药物，鼻腔给药制剂在吸收速率与生物利用度方面接近静脉给药，显著优于口服给药，具有速效和高效的特点，可代替注射给药，刺激性小，顺应性高，使用方便；而经皮释药制剂则可平稳血药浓度、减少用药次数，延长作用时间，提高治疗指数，降低毒副作用。

药物经鼻粘膜或皮肤粘膜的吸收为被动扩散，药物的溶解度、分子量、熔点、解离程度及粘膜亲和性是吸收的限制性因素。溶解度大的药物易于在生物膜表面形成浓度梯度，有利于被动扩散的进行；粘膜亲和性强的药物易于穿透皮肤或粘膜；分子量越小、熔点越低，越有利于粘膜吸收；非解离的分子型药物更易透过生物膜进入全身循环。

草乌甲素水溶性差(约113.6μg/ml)，分子量大(643)，熔点高(166-168℃)，不利于粘膜吸收。前期研究结果表明，草乌甲素pKa≈6.5，pH＞6.0，药物解离度较低，大部分药物以分子型存在，有利于透过生物膜，在pH6.0-7.0时最有利于草乌甲素透过粘膜吸收。草乌甲素溶解度随pH升高而降低，在pH6.0-7.0环境中，饱和溶解度小于1mg/ml，不能很好地形成浓度梯度，不利于被动扩散。此外，药物在pH＞6.0的环境中化学性质不稳定，易发生降解。因此，若直接将草乌甲素制成鼻腔喷雾液或经皮释药制剂，则很难满足粘膜透过量和稳定性的双重要求。

02383238专利公开了“草乌甲素透皮贴片”制备方法，该专利直接将草乌甲素制成含药物贮库、背衬层和保护层的透皮贴片，其粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成。其中以压敏胶基质制成的水不溶性贴片，可在室温条件下长期贮存，但使用时由于皮肤表面水分较少，药物溶解速率较慢，因此经皮渗透速率较差；而对于巴布剂水性贴片，基质中水分含量较高(一般达系统的30％以上)，有利于药物溶解，基质pH在6.0以上(以获得满意的粘贴性能)，有利于经皮渗透。但在此环境下长期贮存，草乌甲素极易发生降解，无法满足室温长期贮存的要求。

虽然鼻腔或皮肤给药有利于提高草乌甲素的用药顺应性和安全性，但受理化性质的影响，不宜直接制成鼻腔喷雾剂或经皮释药贴片(压敏胶基质水不溶性贴片或巴布剂基质水性贴片)。

发明内容

本发明目的是通过药剂学新技术方法，将难溶性药物草乌甲素制成粒径在100nm以下的微乳，改善草乌甲素的溶解度及粘膜亲和性，提高药物化学稳定性和粘膜渗透能力。以含药微乳为释药载体，在pH6.0以上条件下药物仍有较高的稳定性，且经鼻粘膜或皮肤渗透性能明显优于草乌甲素。

本发明所述的含药微乳系由草乌甲素、油相、乳化剂、助乳化剂和亲水相组成，其中，药物为0.05-5重量份，油相为1-60重量份，乳化剂为10-40重量份，助乳化剂为5-30重量份，亲水相为0-80重量份。油相可选自乙二醇化的植物油、中链脂肪酸甘油酯、长链和中链有不同饱和度的甘油三酯中的一种或它们的混合物，还可选自亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂醇酯(IsostearylIsostearate)、辛酸/癸酸三甘油酯(Captex 355、Captex 200、LabracCC、Miglyol 810/812)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、Labrafil WL 2619 BS、Labrafil WL 1944 CS、LabrafilWL 2125 CS、Labrafil Lipophile、油酸、豆油、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、橄榄油、乙酰化单甘油酯的一种或它们的混合物；所述的乳化剂为非离子化表面活性剂，可选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化烯蓖油(Cremophor RH40)、杏仁油聚乙二醇甘油酯(LabrafacM1944CS)、椰子油辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)、吐温80、司盘80的一种或它们的混合物；所述的助乳化剂为醇类及聚甘油的衍生物，可选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、甘油的一种或它们的混合物，还可选自聚甘油、Lauroglycol、聚甘油-6-6二油酸酯(Plurol oleique)、聚甘油-3-3双异硬脂酸酯(PlurolDiisostearique)、聚甘油-6-6异硬脂酸酯(Plurol isostearique)、辛苯昔醇-11和聚山梨醇酯(solubilisant gamma 2428)、乙二醇单基醚(Transcutol P)、乙氧基二乙二醇(Transcutol CG)的一种或它们的混合物；所述的亲水相包括重蒸水、生理盐水、pH为6.8或7.4的磷酸盐缓冲液、稀盐酸溶液。

本发明还公开了所述的含药微乳的制备方法：取油相(若选用的油相在室温下为固体或半固体，需在30-50℃水浴条件下加热溶解)，在油相中加入草乌甲素原料药，搅拌使药物全部溶解；另取乳化剂和助乳化剂，根据其性质加入水相或油相中，混匀；取水相，缓慢加入油相混合液中，边加边搅拌，得透明(略带浊光)的微乳。

以草乌甲素微乳为释药载体，与药剂学上允许的赋形剂混合，可制成鼻腔给药制剂。除微乳外，鼻腔给药制剂中还可加入渗透促进剂及pH缓冲剂，还可加入适量的增稠剂、稳定剂或芳香剂。

以草乌甲素微乳为释药载体，与药剂学允许的压敏胶基质、巴布剂基质、乳膏型基质、软膏基质、凝胶基质、膜剂型基质等混合，可制成各种经皮释药制剂，如压敏胶水不溶性胶粘贴剂、巴布剂水基质贴剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和膜剂等。

压敏胶贴片基质中含有水不溶性高分子胶粘剂、交联剂和增塑剂，还可加入高分子控释材料和渗透促进剂。水不溶性高分子胶粘剂可选自聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类；交联剂优选琥珀酸；增塑剂优选葵二酸二丁酯。

本发明所述的含药微乳水不溶性压敏胶基质贴剂可采取如下方法制备：取水不溶性压敏胶高分子材料和交联剂，分次加到乙醇溶液中，不断搅拌，使完全溶解，再精密量增塑剂加入上述溶液中，搅拌均匀后超声脱气；另取增塑剂分次加入至上述乙醇溶液中，搅拌均匀；加入草乌甲素微乳，搅拌，混合均匀，涂布，烘干，即得。

巴布剂水性胶粘基质中含水溶性高分子胶粘剂、交联剂、有机酸和保湿剂。水溶性高分子胶粘剂为聚丙烯酸、聚丙烯酸盐中的一种或它们的混合物；交联剂为氢氧化铝、甘氨酸钠中的一种或它们的混合物；有机酸为酒石酸、枸橼酸、乳酸、富马酸的一种或它们的混合物；保湿剂为甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、尿素的一种或它们的混合物。此外，制剂中还可加入高分子控释材料和渗透促进剂。

控释材料可选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、壳聚糖、卡泊姆中的一种或它们的混合物。

本发明所述的含药微乳巴布剂水性基质贴剂可采用如下方法制备：将交联剂加入甘油中，充分分散，再加入聚丙烯酸、聚丙烯酸钠等高分子聚合物，混合形成凝胶。另制备含有机酸的水溶液，缓慢加入上述凝胶中，边加边搅拌，使形成透明和粘性适中的基质。在搅拌条件下将含药微乳加入基质中，搅拌均匀，涂铺，在室温或30-50℃条件下干燥，即得。

如含有控释材料和透皮吸收促进剂，可制备控释材料和吸收促进剂溶液，最后加入即可。

按本发明方法制备含草乌甲素5mg/ml的微乳(调节亲水相pH6.0)，另以pH6.0缓冲液为溶剂，制备草乌甲素饱和水溶液(1mg/ml)。以上样品分别于室温下存放6个月，HPLC测定药物杂质变化情况。结果表明，含药微乳有关物质与初始相比无明显变化，质量稳定。药物饱和水溶液则出现了明显的降解产物，含量下降，质量不稳定。

利用改良Franz扩散池，以昆明种小鼠腹部皮肤作透皮屏障，HPLC法考察上述两种溶液在12小时内的皮肤透过量，并绘制Q-t经皮释药曲线，结果表明，含药微乳渗透系小于草乌甲素饱和水溶液，但透皮速率却明显高于饱和水溶液(附图1)。溶解度水平对透皮速率起到关键作用。

取上述含药微乳适量，加入聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甘油、柠檬酸、三氯化铝、双蒸水等成分，按前述方法制备含药微乳水性基质贴剂，载药量为0.3mg/ml；另以草乌甲素原料药代替含药微乳，同法制备载药量为0.3mg/ml的普通水性基质贴剂。

利用改良Franz扩散池，以昆明种小鼠腹部皮肤作透皮屏障，HPLC法考察上述两种贴剂在不同释药时间的透过量Q，绘制Q-t经皮释药曲线，结果见附图2。结果表明，含药物制成微乳后再制备贴片，透皮速率明显提高。

附图说明

图1：含药微乳与药物饱和溶液经皮释药曲线。

图2：含药微乳水性基质贴剂与药物水性基质贴剂经皮释药曲线。

具体实施方式

实施例1：含药微乳(1)制备方法

[处方组成]  成分              用量

            草乌甲素          0.5g

            油酸              4.0g

            Cremophor RH40    20g

            Labrosol          20g

            重蒸水            55.4g

                                           

            共制成            100g

[制备工艺]将油酸在40℃水浴中加热溶化，加入草乌甲素；另取Cremophor RH40加热溶化，与Labrosol混合，加入油相中，混匀；取重蒸水，缓慢加入油相混合液中，边加边搅拌，得透明(略带浊光)的微乳。

实施例2：含药微乳(2)制备方法

[处方组成]      成分           用量

        草乌甲素            0.5g

        油酸                4.0g

        Cremophor  RH40     20g

        无水乙醇            20g

        重蒸水              55.4g

                                         

        共制成              100g

[制备工艺]将Labrosol更换为无水乙醇，其他同实施例1。

实施例3：含药微乳(3)制备方法

[处方组成]   成分          用量

             草乌甲素     0.5g

             油酸         4.0g

             Transcutol   20g

             Labroso l    20g

             重蒸水       55.4g

                                         

             共制成       100g

[制备工艺]同实施例1。

实施例4：含药微乳(4)制备方法

[处方组成]       成分             用量

                 草乌甲素         0.5g

                 油酸             4.0g

                 Cremophor RH40   20g

                 Transcutol       20g

                 重蒸水           55.4g

                                                

共制成                 100g

[制备工艺]同造实施例1。

实施例5含药自微乳(5)制备方法

[处方组成]  成分        用量

            草乌甲素    0.5g

            油酸乙酯    75g

            吐温80      24.5g

                                       

            共制成      100g

[制备工艺]将油酸乙酯在40℃水浴中加热溶化，加入草乌甲素和吐温80，搅拌，却得。

实施例6含药微乳水性基质贴片制备方法

[处方组成]        成分         用量

                  实施例4微乳  10g

                  聚丙烯酸     2.7g

                  聚丙烯酸钠   3.6g

                  甘油         23.6g

                  柠檬酸       0.27g

                  三氯化铝     0.1g

                  重蒸水       60g

                                               

                  共制成       100g

[制备工艺]将聚丙烯酸钠溶于甘油中，搅拌均匀，形成A相，将处方量三氯化铝、柠檬酸用少量蒸馏水溶解形成B相，将聚丙烯酸溶于适量水中形成C相。将B相加入A相中，混合均匀后加入C相，混合形成胶状物后，加入含药微乳，用力搅拌均匀后，涂布，烘干，即得。

实施例7含药微乳水不溶性压敏胶基质贴片制备方法

[处方组成]     成分             用量

               实施例5自微乳    10g

               Eudragit E100    28.5g

               无水乙醇         55g

               琥珀酸           1.5g

               葵二酸二丁酯     5.0g

                                            

               共制成           100g

[制备工艺]将琥珀酸、葵二酸二丁酯加入乙醇溶解，取处方量Eudragit E100，分次加入上述乙醇溶液中，搅拌均匀，待Eudragit E100溶胀后，加入草乌甲素自微乳液，搅拌均匀，涂布，烘干，即得。

Claims (15)

1.一种草乌甲素微乳，其特征在于，该微乳系由草乌甲素、油相、乳化剂、助乳化剂和亲水相组成，其中草乌甲素为0.05-5重量份，油相为1-60重量份，乳化剂为10-40重量份，助乳化剂为5-30重量份，亲水相为0-80重量份。

2.根据权利要求1的草乌甲素微乳，其特征在于，

所述的油相选自聚乙二醇化的植物油、中链脂肪酸甘油酯、长链和中链有不同饱和度的甘油三酯中的一种或它们的混合物；

所述的乳化剂为非离子化表面活性剂；

所述的助乳化剂为醇类及聚甘油的衍生物中的一种或它们的混合物；

所述的亲水相包括重蒸水、生理盐水、pH为6.8或7.4的磷酸盐缓冲液、稀盐酸溶液。

3.根据权利要求1的草乌甲素微乳，其特征在于，

所述的油相选自亚油酸甘油酯(Maisine 35-1)、异硬脂酸异硬脂醇酯(Isostearyl Isostearate)、辛酸/癸酸三甘油酯(Captex355、Captex 200、Labrac CC、Miglyol 810/812)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)、聚乙二醇月桂酸甘油酯(Gelucire44/14)、Labrafil WL 2619BS、Labrafil WL 1944CS、LabrafilWL2125CS、Labrafil Lipophile、油酸、豆油、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)、橄榄油、乙酰化单甘油酯中的一种或它们的混合物；

所述的乳化剂选自聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化烯蓖油(CremophorRH40)、杏仁油聚乙二醇甘油酯(Labrafac M1944CS)、椰子油辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)、吐温80、司盘80的一种或它们的混合物；

所述的助乳化剂选自聚乙二醇、丙二醇、乙醇、异丙醇、甘油的一种或它们的混合物；聚甘油、Lauroglycol、聚甘油-6-6二油酸酯(Plurol  oleique)、聚甘油-3-3双异硬脂酸酯(PlurolDiisostearique)、聚甘油-6-6异硬脂酸酯(Plurol isostearique)、辛苯昔醇-11、聚山梨醇酯(so ubilisant  gamma 2428)、乙二醇单基醚(Transcutol P)、乙氧基二乙二醇(Transcutol CG)的一种或它们的混合物；

所述的亲水相选自重蒸水、生理盐水、pH为6.8或7.4的磷酸盐缓冲液、稀盐酸溶液。

4.一种鼻腔喷雾剂，其特征在于，包括权利要求1-3中任一草乌甲素微乳以及渗透促进剂，pH缓冲剂。

5.根据权利要求4鼻腔喷雾剂，其特征在于，还包括适量的增稠剂、稳定剂或芳香剂。

6.一种草乌甲素的经皮释药制剂，其特征在于，包括权利要求1-3中任一草乌甲素微乳，以及经皮释药基质。

7.根据权利要求6的草乌甲素经皮释药制剂，其特征在于，所述的制剂包括透皮贴剂、膜剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂。

8.一种草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，该贴剂含有保护层、粘贴层、药物储库和背衬层。

9.根据权利要求8的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，

药物储库由草乌甲素微乳和储库基质共同构成；

粘贴层为压敏胶基质或水性巴布剂基质。

10.根据权利要求9的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，所述的水性巴布剂基质含有胶粘剂、交联剂、有机酸和保湿剂。

11.根据权利要求10的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，胶粘剂选自聚丙烯酸、聚丙烯酸盐中的一种或它们的混合物；

交联剂选自氢氧化铝、三氯化铝、甘氨酸钠中的一种或它们的混合物；

有机酸选自酒石酸、枸橼酸、乳酸、富马酸的一种或它们的混合物；

保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、尿素的一种或它们的混合物。

12.根据权利要求9的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，

所述的压敏胶基质含有水不溶性高分子胶粘剂、交联剂和增塑剂。

13.根据权利要求12的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，所述的胶粘剂选自聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类；交联剂优选琥珀酸；

增塑剂优选葵二酸二丁酯。

14.根据权利要求12-13的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，还可加入高分子控释材料和/或渗透促进剂。

15.根据利要求14的草乌甲素微乳透皮贴剂，其特征在于，

所述的控释材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、壳聚糖、卡泊姆中的一种或它们的混合物。

所述的渗透促进剂选自油酸，磷脂，氮酮类化合物，表面活性剂类，醇类化合物，挥发油类一种或它们的混合物。

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