CN103421039B - 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,包括将乙二醇在催化剂存在下与三氯氧磷反应,得2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷;2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷在压力反应瓶中与甲基丙烯酸羟乙酯和三甲胺一锅反应得2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等步骤。本发明合成路线简单,合成方法新颖,？工艺简便,产品收率和纯度高,催化剂廉价易得,不影响环境,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法。
背景技术
2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱聚合物以其优异的血液相容性及组织相容性等特殊性能，在组织工程、人造器官、固定化酶、血液净化、生物传感器、日用化学品等方面都得到了深入的研究及广泛的应用。已有大量的研究结果显示，以2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱为单体的均聚物及共聚物均表现出良好的血液相容性，能够有效地抑制血液中蛋白质的吸附及细胞的粘附，这些研究结果对于构建生物相容性长循环药物传输载体具有重要的启示意义。
文献报道的关于2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成路线有：1978年，Kadoma等采用羟乙基溴与三氯氧磷为原料经过4步反应成功合成了2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱（KadomaY,NakabayashiN,MasuharaE,etal.Synthesisandhemolysistestofthepolymercontainingphophorylcholinegroups.KobunshiRonbunshu.1978,35(7)：423-427,所报道2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱熔点：138-141oC），但这种方法操作复杂、产率较低，且水解反应后体系中残余的水会影响最终产物2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的结晶，因而没有得到广泛地应用。1982年，Nakaya等采用三氯化磷与乙二醇为原料通过环构化反应制备中间体2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，再通过氧化、缩合、开环反应合成了2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱（UmedaT,NakayaT,ImotoM.Theconvenientpreparationofavinylmonomercontainingaphospholipidsanalogue.MacromolecularChemistryandPhysics.1982,3：457-459,所报道2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱熔点：15oC），但产品纯度低,熔点与之前报道的结果相差较大。1990年，Ishihara等对Nakaya等的方法进行了改进（IshiharaK,UedaT,NakabayashiN.Preparationofphospholipidpolymersandtheirpropertiesaspolymerhydrogelmembranes.PolymerJournal,1990,22(5)：355-360），使产品质量有所提高,熔点与Kadoma等的报道相符。但合成路线长、收率低。
发明内容
本发明用于解决现有2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法路线长、收率低的问题。提出一种合成路线简单、合成方法新颖、工艺简便、收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱合成方法。
解决上述问题所采用的技术方案是：
一种2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,它包括如下步骤：
a、将乙二醇和三氯氧磷在氯化亚铜催化下反应,生成2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷。
b、将2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与甲基丙烯酸羟乙酯和三甲胺在压力反应瓶中一锅反应得2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱。
上述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,步骤a中溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
上述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,步骤b中所用装置为压力反应瓶，溶剂为干燥四氢呋喃与乙腈混合物。
上述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,步骤a中乙二醇与三氯氧磷的摩尔比例为1:1~1:1.4。
上述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,步骤b中甲基丙烯酸羟乙酯：2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷：三甲胺的摩尔比为1.00:1.00~1.20:2.00~10.00。
本发明有效的解决了现有2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱合成方法路线长、收率低、不适合于工业生产的问题。实验证明,它与现有技术相比具有合成路线简单新颖、工艺简便可行、产品收率高、原辅料价廉易得、环保、适用于工业生产等优点。是制取2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱产品的新的合成方法。所制2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱衍生物在组织工程、人造器官、固定化酶、血液净化、生物传感器、日用化学品等方面都有广泛的应用。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明通过大量的实验、筛选、优化反应条件优选出下面合成路线：
实施例1
步骤a、合成2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷
取161克(1.05摩尔)三氯氧磷和100毫升苯于干燥三口瓶中,在0oC下加入0.5克氯化亚铜,然后滴加62克（1摩尔）乙二醇,保持温度在5oC以下,滴加完后在5oC以下搅1小时,然后在40℃下反应0.5小时,反应液精馏得到2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷产品,产率95%,产品纯度达99%。
步骤b、合成2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱
取26克甲基丙烯酸羟乙酯（0.2摩尔）、35.5克三甲胺（0.6摩尔）、100毫升四氢呋喃和100毫升乙腈于干燥压力反应瓶中,在-20oC下缓慢滴加28.5克2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（0.2摩尔）,滴加完毕后，保持-20℃下反应4h。然后在70℃下油浴加热反应24h。减压蒸馏除去大部分溶剂，得到淡黄色粘稠状液体，干冷二氯甲烷洗涤产品，干冷乙腈重结晶得2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱产品,产率63%,产品纯度达95%,熔点：138-140oC。
实施例2
步骤a、合成2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷
取62克（1摩尔）乙二醇和100毫升苯于干燥三口瓶中,在0oC下加入0.5克氯化亚铜,然后滴加161克(1.05摩尔)三氯氧磷,保持温度在5oC以下,滴加完后在5oC以下搅1小时,然后在40℃下反应0.5小时,反应液精馏得到2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷产品,产率93%,产品纯度达99%。
步骤b、合成2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱
取130克甲基丙烯酸羟乙酯（1摩尔）、177.5克三甲胺（3摩尔）、500毫升四氢呋喃和500毫升乙腈于干燥压力反应瓶中,在-20oC下缓慢滴加142.5克2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（1摩尔）,滴加完毕后，保持-20℃下反应4h。然后在70℃下油浴加热反应24h。减压蒸馏除去大部分溶剂，得到淡黄色粘稠状液体，干冷二氯甲烷洗涤产品，干冷乙腈重结晶得2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱产品,产率50%,产品纯度达93%,熔点：137-140oC。
Claims (5)
1.一种2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,其特征在于,它包括如下步骤：a)将乙二醇和三氯氧磷在氯化亚铜催化下反应,生成2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷；b)将2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷与甲基丙烯酸羟乙酯和三甲胺在压力反应瓶中一锅反应得2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱。
2.根据权利要求1所述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,其特征是：步骤a中溶剂为苯、甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,其特征是：步骤b中所用装置为压力反应瓶，溶剂为干燥四氢呋喃与乙腈混合物。
4.根据权利要求1所述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,其特征是：步骤a中乙二醇与三氯氧磷的摩尔比例为1:1～1:1.4。
5.根据权利要求1所述的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法,其特征是：步骤b中甲基丙烯酸羟乙酯：2-氯-2氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷：三甲胺的摩尔比为1.00:1.00～1.20:2.00～10.00。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20151223 Termination date: 20180903 |