CN103417577B - 防治骨质疏松的海洋中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治骨质疏松的海洋中药制剂，由下列重量份的原料药制成：海马20-100份；海燕20-100份。本发明海洋中药制剂经药效学研究表明，能显著改善雌激素缺失骨质疏松大鼠和老年骨质疏松大鼠骨骼生理状态，包括提高骨密度、改善骨微细结构和提高骨组织的生物力学等，同时促进成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收能力，从而具有显著的抗骨质疏松作用。本发明还公开了前述防治骨质疏松的中药制剂的制备方法。

Description

防治骨质疏松的海洋中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种防治骨质疏松的海洋中药制剂；此外，本发明还涉及该中药制剂的制备方法。

背景技术

骨质疏松是妇女和老年人常见病之一，是一种以骨量减少，骨微观结构退化为特征的一种全身性骨骼疾病，临床上常表现疼痛、驼背、骨折等。随着世界人口增长和老龄化，骨质疏松对人患病率和死亡率不断上升，给整个社会带来巨大的负担。目前临床治疗骨质疏松药物多以西药为主，存在毒副作用大、价格高等缺点。近20年来，科学家们致力于从海洋中药开发新药和新产品，并取得了很好的经济效益和社会效益，像海带开发出降压药血海灵，临床效果很好；珍珠系列“珍珠片”、“珍珠胶囊”等；“海参口服液”等大量的海洋保健食品。海洋中药资源丰富，开发潜力很大。

海马收载于《中华人民共和国药典》2010版(一部)，具温肾壮阳、散结消肿功效。海燕收载于《中药大辞典》和《中华海洋本草》，具祛风湿、止痛、补肾，壮阳，制酸等功效。两药均归肾经，善补肾阳，适用于肾阳不足之男子阳萎症。海马和海燕常出现临床常用温肾补阳方剂中。据《中国食疗本草新编》、《山东中草药手册》和《中医补肾壮阳大全》记载：海马与海燕等量配伍是民间常用的补肾壮阳经验方。我们经过研究发现，海马与海燕组方具有很好的抗骨质疏松作用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺稳定、质量可控、疗效确切、无毒副作用的治疗骨质疏松症的海洋中药制剂，并提供其制备方法。

根据实施例，本发明防治骨质疏松的海洋中药制剂，由下列重量份的原料药制成：海马20-100份，海燕20-100份。

根据实施例，本发明前述防治骨质疏松的中药制剂可做成常规口服制剂，如片剂、胶囊剂型和泡腾片剂型。

本发明前述防治骨质疏松的中药制剂的制备包括如下步骤：按重量配比称取海马和海燕，粉碎，过40目筛，搅拌均匀；加10-20倍重量体积浓度为20-95%的乙醇提取1-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，减压干燥成固体，粉碎，过60目筛；将粉末直接或加入赋形剂制成临床可接受的片剂、胶囊剂和泡腾片剂。

本发明的中药制剂胶囊剂的制备为：将乙醇提取物粉末加淀粉，混合均匀，制成颗粒；将颗粒干燥，整粒，制成胶囊。

本发明的海洋中药方剂（以下称海马海燕组方）经药效学研究表明，能显著改善雌激素缺失骨质疏松大鼠和老年骨质疏松大鼠骨骼生理状态，包括提高骨密度、改善骨微细结构和提高骨组织的生物力学等，同时促进成骨细胞骨形成和抑制破骨细胞骨吸收能力，从而具有显著的抗骨质疏松作用。因此，本中药组合具有可开发为抗骨质疏松药物的潜力和应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

实施例1（制备海马海燕总提取物）

分别称取0.5kg海马和海燕粗粉，用10倍量80%乙醇浸泡，70℃回流提取3次，每次2小时，得到提取液；将所得到的提取液抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，继续浓缩至60℃相对密度0.8-1.2kg/L，喷雾干燥，制成颗粒。

实施例2（制备海马海燕总提取物）

分别称取0.5kg海马和海燕粗粉，用20倍量50%乙醇浸泡，80℃回流提取2次，每次2小时，得到提取液；将所得到的提取液抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，继续浓缩至60℃相对密度0.8-1.2kg/L，喷雾干燥，制成颗粒。

实施例3（制备海马海燕总提取物）

分别称取0.5kg海马和海燕粗粉，用10倍量70%乙醇浸泡，超声提取2次，每次1小时，得到提取液；将所得到的提取液抽滤，合并滤液，减压回收乙醇，继续浓缩至60℃相对密度0.8-1.2kg/L，喷雾干燥，制成颗粒。

实施例4（制备胶囊）

准确称取各原料重量如下：海马500g和海燕500g，按实施例1、2或3的制备方法制备得到海马、海燕的乙醇提取物干燥颗粒；加入赋形剂淀粉后，再将其制成胶囊1000粒。

实施例5（制备胶囊）

准确称取各原料重量如下：海马500g和海燕500g，按实施例1、2或3的制备方法制备得到海马、海燕的乙醇提取物干燥颗粒；加入赋形剂羟基纤维素钠后，再将其制成胶囊1000粒。

以下通过药理实验具体说明本中药组方防治骨质疏松的药效。

实验例1（海马海燕组方对成骨细胞骨形成的影响）

成骨细胞是负责骨形成的细胞，对骨组织的生长发育、骨代谢平衡、骨量维持和损伤修复起关键作用。成骨细胞富含碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP），并最终可以矿化形成骨结节，这为成骨细胞的两个典型特征表型，一般作为成骨细胞活性指标。本实验参照刘祖德的方法培养新生颅盖骨成骨细胞，考察对0.5,1.0,2.0，4.0mg/kg海马海燕组方对第三代成骨细胞增殖、ALP活性和骨结节形成数目的影响。

1.实验材料

1.1药材与试剂

动物：新生1-2天的同窝SD大鼠5只，雌雄不限，体重7-8g，由第二军医大学实验动物中心提供；

药材：海马海燕组方：按实施例5和实施例4制备得到，100％(按生药计)，使用时以蒸馏水溶解稀释；Ⅱ型胶原酶、特级胎牛血清、胰蛋白酶、α-MEM培养基为美国Gibco公司产品；地塞米松购自美国Sigma公司。

2.实验方法

2.1新生大鼠颅盖骨成骨细胞的培养

取新生2-3天的SD大鼠5只，置于75%的乙醇浸泡5min处死，在无菌条件下取其颅顶盖骨，去除骨膜、血管及结缔组织，用D-Hanks液冲洗3次；将骨片剪碎(约lmm×lmm)，转移至灭菌的培养皿中，0.25%的胰蛋白酶37℃消化30min，弃去上清液，D-Hanks液冲洗2次，再用0.05%胰蛋白酶及3mg/ml的II型胶原酶37℃消化1h，收集上清液，经140目尼龙网过滤，再用α-MEM培养液冲洗消化的骨残集，收集冲洗液，并与消化液混合转入离心管，1000rpm离心10min，弃上清，收集细胞，即为新鲜的成骨细胞，加入5ml含10%胎牛血清的α-MEM培养基，接种于培养瓶中，置37℃，5%CO₂培养箱中培养。24h后换液。以后每3天换一次培养基。

2.2成骨细胞增殖能力的测定

将第四代大鼠颅盖骨成骨细胞，消化分离出来，以α-MEM培养基配制成浓度为2×10⁴/ml的细胞悬液，以100μl/孔接种于96孔培养板，置于37℃5%CO₂培养箱培养。24h后，换含有药物的培养基，在检测前4h时，每孔加入20μl用PBS缓冲液配制的5mg/ml的MTT溶液，放入培养箱中继续孵育4h，取出培养板，弃去上清液，每孔加入150μl二甲亚砜（DMSO），震荡5-10分钟，使形成的甲臜颗粒完全溶解，DMSO的颜色变成紫色，于570nm处检测OD值。

2.3成骨细胞ALP活性的测定

将第四代大鼠颅盖骨成骨细胞，消化分离出来，以α-MEM培养基配制成浓度为2×10⁴/ml的细胞悬液，以100μl/孔接种于96孔培养板，置于37℃5%CO₂培养箱培养。24h后，换含有药物的培养基，加药培养至第6天时，弃去培养液，加入PBS震荡冲洗细胞3次。弃掉PBS后，加100μl50mmol/L的二乙醇胺，50μl2.5mmol/L的对硝基苯酚磷酸二钠，37℃反应30分钟后，再用0.3mol/L的NaOH终止反应，于波长405nm处测得吸光度值。以不同浓度的对硝基苯酚溶液在405nm处的OD值作标准曲线。每孔释放的对硝基苯酚的μmol数表示ALP的活性。

2.4成骨细胞骨结节诱导

成骨细胞第三代细胞，按每孔5×10⁴的细胞数接种于24孔板内，用含10%胎牛血清的α-MEM培养基培养24h，换含0.1%BSA的新鲜培养基，使细胞适应，12h后换骨结节含药的诱导培养基（0.1%BSA，10nM地塞米松，10mMβ-甘油磷酸钠和50μg/ml抗坏血酸以及10%胎牛血清的α-MEM培养基），之后每三天换药一次，连续培养观察14天后即可进行以下染色。染色前，用预冷的10%中性甲醛缓冲液中固定10min，PBS冲洗3次。加入0.1%茜素红-Tris-Hcl染液(pH8.3),37℃下染色30min。蒸馏水冲洗,干燥,封片。倒置相差显微镜200倍下进行观察并拍照，随机选20个视野，用image-ProPlus(IPP6.0)分析图片，得出每张图片骨结节数目。

3.实验结果

以新生大鼠颅盖骨成骨细胞为模型，考察了海马海燕组方(相当于原药材0.5，1，2，4mg/mL)对成骨细胞增殖、碱性磷酸酶(ALP)活性和骨结节生成数目的影响，如表1所示。表1结果显示药物作用于成骨细胞24h后，0.5mg/mL和1mg/mL药物组显著促进OB增殖(P﹤0.01)。0.5-2mg/mL药物浓度干预48h后，均表现出显著的促进细胞增殖作用。药物干预48h后，0.5mg/mL对ALP的刺激作用最为显著，在0.5-2mg/mL范围内均可显著的提高碱性磷酸酶(ALP)的活性(P﹤0.05)，4mg/mL呈现抑制ALP活性的趋势。0.5-4mg/mL干预后能显著提高骨钙结节数目(P﹤0.05)。

表1.海马海燕组方对新生大鼠颅盖骨成骨细胞的影响

（n=10，）

^*P＜0.05,^**P＜0.01vsControl

实验例2（海马海燕组方对破骨细胞骨吸收的影响）

破骨细胞表达丰富的胞浆内酶系统，在破骨细胞前体细胞向成熟破骨细胞分化的过程中有一系列的标志性蛋白质产生，可以作为破骨细胞的识别及其分化阶段的标志。其中，分化后的破骨细胞前体细胞所表达的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacidphosphatase，TRAP）被认为是破骨细胞的标志酶。本实验采用骨髓细胞与成骨细胞共培养诱导破骨细胞模型，考察对海马海燕组方对破骨细胞分化，TRAP活性的影响。

1.实验材料

1.1药材与试剂

动物：新生1-2天的同窝SD大鼠5只，雌雄不限，体重7-8g，由第二军医大学实验动物中心提供；

药材：海马海燕组方：按实施例5和实施例4制备得到，100％(按生药计)，使用时以蒸馏水溶解稀释；1,25-双羟基维生素D₃（1,25-(OH)₂VitaminD₃）、地塞米松、购自美国Sigma公司。

2.实验方法

2.1新生大鼠颅盖骨成骨细胞的培养（实验例1，2.1）

2.2骨髓源性破骨细胞的诱导分化

选取新生3d的SD大鼠5只，脱颈椎处死，75%的乙醇浸泡5min，在无菌条件下分离胫骨，用5mL含10^-8mol/L1,25-(OH)₂-VD₃、10^-7mol/L地塞米松及10%胎牛血清的α-MEM培养基冲洗骨髓腔，将骨髓内的细胞冲出，用PBS缓冲液洗细胞2次，即得新鲜的骨髓细胞^[23,24]。

将第4代成骨细胞和新鲜收集的骨髓细胞共同悬浮于含10^-8mol/L的1,25-(OH)₂-VD₃、10^-7mol/L地塞米松和10%胎牛血清的α-MEM含药培养基中，使成骨细胞的浓度为1×10⁵细胞/mL，骨髓单核细胞为1×10⁶细胞/mL，将细胞悬液接种于预先放置灭菌的玻片或骨片的96孔培养板中，每孔100μＬ，于37℃，5%CO₂培养箱中培养，之后每3天换液一次，8天后，破骨细胞分化成熟。对成熟细胞数目计数（细胞核数目≥3）。

2.3抗酒石酸酸性磷酸酶活性

将第4代成骨细胞和新鲜收集的骨髓细胞共同悬浮于含10^-8mol/L的1,25-(OH)₂-VD₃、10^-7mol/L地塞米松和10%胎牛血清的α-MEM培养基中，使成骨细胞的浓度为1×10⁵细胞/ml，骨髓单核细胞为1×10⁶细胞/ml，接种于96孔板内，每孔100μl，于37℃，5%CO₂培养箱中培养，24h后换新鲜的破骨细胞诱导培养基，以后每3天换液一次，培养8天后破骨细胞分化成熟，换加含药物培养基，培养48h后测定TRAP的活性：弃上清，PBS冲洗2次，20μＬ0.1%TritonX-100室温破碎细胞15min，加入100μl反应液（0.4g对硝基苯基磷酸二钠，去离子水溶解后加入2.0g酒石酸钾钠，加水溶解至150ml，HCl调节pH至3.5，再加水定容至200ml），于37℃反应30min，迅速加入100μl1mol/L的NaOH终止反应，于波长405nm处测定其OD值。

3.实验结果

本实验采用骨髓细胞与成骨细胞共培养诱导破骨细胞模型，考察对海马海燕组方原料(相当于原药材0.5，1，2，4mg/mL)对破骨细胞分化和TRAP活性的作用，如表2所示。表2的结果显示0.5-4mg/mL药物干预后破骨细胞分化数目受到明显的抑制(P﹤0.05)，且呈现明显剂量依赖性。骨髓细胞经诱导培养8天后发育为成熟的破骨细胞，经1-4mg/mL的药物作用48h后，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)活性被明显抑制(P﹤0.05)。

表2.海马海燕组方对骨髓源性破骨细胞的影响

（n=10，）

^*P＜0.05,^**P＜0.01,^***P＜0.001vsControl

实验例3（海马海燕组方对去卵巢骨质疏松大鼠的影响）

1.实验材料

动物：SD大鼠由上海斯莱克实验动物有限公司提供。许可证号：SCXK(沪)2007-0005；动物分笼饲养于空调温室内，温度21±1°C，湿度50～60%；用颗粒饲料喂养，自由饮水。

药材及试剂：尼尔雌醇，上海华联制药有限公司（批号：960301）；药材：海马海燕组方：按实施例5和实施例4制备得到，100％(按生药计)，使用时以蒸馏水溶解稀释。

2.实验方法

动物分组：将雌性SD大鼠60只（180-220g），按体重随机分为6组，每组10只，一组作为给生理盐水的假手术组(SHAM,10ml/kg)，其它5组大鼠进行卵巢切除手术，为骨质疏松模型组(OVX,给生理盐水10ml/kg)，尼尔雌醇阳性对照组(Nyl,1mg/kg/w)和海马海燕组方(0.5g/kg/d、1.0g/kg/d、2.0g/kg/d)3个剂量组。后恢复5天后，连续灌胃给药3个月。

造模方法：各组大鼠用10%水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，在腹部切开1.5cm大小的切口，分离腹部肌肉，暴漏腹膜，剪开腹膜后取出双侧卵巢。假手术组切开腹部后将不做任何处理，缝合创口，消毒；手术组将双侧卵巢结扎后切除，缝合创口，消毒。

观察指标：

（1）体重：每周称量大鼠一次体重。

（2）脏器系数：大鼠处死后，迅速剥离其心、肝、脾、肺、肾和子宫的附属组织及脂肪，随即进行称重。脏器系数公式：脏器系数=脏器重量(mg)/体重(g)

（3）血钙、血磷、血清雌二醇及碱性磷酸酶

眼眶取血，置于抗凝剂肝素钠管中，以3000转离心10分钟，分离血清，冻于-80°C备用。依据试剂盒方法检测。

（4）骨密度

大鼠处死后，剥离左侧股骨，剔除骨周围附属组织，用生理盐水擦洗干净，用锡箔纸包好，-80°C冻存，用于检测骨密度。

（5）骨组织形态计量学

取胫骨近心端，沿胫骨粗隆行额状面切开暴露骨髓腔,置于10%的磷酸福尔马林缓冲液中固定24h,乙醇逐级脱水,二甲苯脱脂，用甲基丙烯酸甲酯进行不脱钙骨包埋。4μm切片经Goldner’sTrichrome染色，考察骨组织形态计量学静态参数.

（6）骨力学指标

大鼠处死后，剥离右侧股骨，剔除骨周围附属组织，用生理盐水擦洗干净，用于三点力学弯曲实验检测。将股骨置于WD-1型电子万能实验机作三点弯曲力学实验，跨距25mm，加载速度2mm/min,记录载荷-变形曲线。从曲线上计算最大载荷、最大桡度、抗弯刚度、能量吸收。

3.实验结果

3.1对体重和脏器系数的影响

表3.海马海燕组方对去卵巢大鼠体重变化的影响

ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

如表3所示，去卵巢模型组大鼠体重增加值明显高于Sham组，阳性药尼尔雌醇组与空白组接近，显著改善去卵巢模型组增加的体重重量，海马海燕组方的体重增加量与模型组相比较无显著性差异。

表4.海马海燕组方对去卵巢大鼠主要脏器系数的影响

^ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

如表4所示，去卵巢模型组大鼠各主要脏器系数（心、肝、脾、肺、肾）明显低于Sham组，阳性药尼尔雌醇组能使降低的脏器系数基本恢复到Sham组水平，海马海燕组方组与模型组相比较主要脏器系数（心、肝、脾、肺、肾）无显著性变化。子宫系数在NYL干预下基本恢复正常水平，显示了明显的子宫增生副作用，海马海燕组方没有出现这样的现象。

3.3对骨密度和骨计量学指标影响（如表5-6）

表5.海马海燕组方对去卵巢胫骨骨组织静态参数的影响

^ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

表5和6的结果显示，相对于去卵巢模型组(OVX)，海马海燕组方高、中剂量组大鼠骨密度显著升高(P﹤0.05)；高剂量组骨小梁面积显著增大、骨小梁厚度增大、骨小梁数目减少(P﹤0.05)、骨矿化率显著降低(P﹤0.05)及破骨细胞数目显著减少(P﹤0.05)；中剂量骨小梁面积、骨小梁数目、骨矿化率较OVX组有显著的恢复作用(P﹤0.05)。

表6.海马海燕组方对去卵巢胫骨骨组织动态参数的影响

^△△P<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^＊＊P<0.01vs.OVXgroup.%Label：(股骨标记周长百分数)

3.3对骨力学指标的影响（如表7）

表7.海马海燕组方对老年性骨质疏松大鼠骨力学参数的影响

^ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

表7结果显示：高剂量组能促进股骨最大载荷能力、屈服载荷能力和刚度的显著增高(P﹤0.05)。中剂量能促进最大载荷能力和刚度。

3.3对血清生化指标的影响（如表8）

表8.海马海燕组方对去卵巢胫骨骨组织动态参数的影响

ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^＊＊P<0.01vs.OVXgroup.

表8结果显示，海马海燕组方三个剂量组中血清钙(Ca)和磷(P)水平与OVX组比较无显著差异。三个剂量组血清雌激素含量显著升高(P﹤0.05)，高剂量组血清碱性磷酸酶(ALP)的含量显著降低(P﹤0.05)。

实验例4（海马海燕组方对地塞米松诱导老年骨质疏松大鼠的影响）

1.实验材料（同实验例3）

购买11个月龄SD雄性大鼠，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。许可证号：SCXK(沪)2007-0005；

2.实验方法

分组：将SD大鼠60只（11月龄），按体重随机分为6组，分组同（实验例3，2.1）模型组为地塞米松诱导骨质疏松模型。

造模方法：除正常组外，其余各组均给予地塞米松磷酸钠注射液，后肢臀部肌肉注射，剂量为2.5mg/kg，每周2次，连续9周。各组大鼠每周称重1次，根据体质量变化调整地塞米松给药剂量。

观察指标：

（1）骨密度（同实验例3）

（2）骨组织形态计量学（同实验例3）

（3）骨力学强度（同实验例3）

（4）血钙、血磷、血清雌二醇及碱性磷酸酶（同实验例3）

3.实验结果

3.1对骨密度和骨计量学指标的影响（如表9-10）

表9.海马海燕组方对老年性骨质疏松大鼠静态参数的影响

^ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

表10.药物对老年性骨质疏松大鼠胫骨骨组织动态参数的影响

^△△P<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^＊＊P<0.01vs.OVXgroup.%Label：(股骨标记周长百分数)

表9和表10显示，高剂量组能显著抑制老龄大鼠骨密度的降低。相对于模型组，高、中剂量组促使骨小梁面积显著增大(P﹤0.05)、骨小梁数目显著增多(P﹤0.05)，骨小梁厚度增大，骨小梁间距缩短。高剂量组能显著降低大鼠骨矿化率(P﹤0.05)，显著减少骨股骨破骨细胞数目(P﹤0.05)，显著降低股骨标记周长百分数(%Label)(P﹤0.01)

3.2对骨力学指标的影响（如表11）

表11.药物对老年性骨质疏松大鼠骨力学参数的影响

^ΔΔP<0.01vs.shamgroup;^*P<0.05,^**P<0.01vs.OVXgroup.

表11结果显示：高、中剂量组能促进股骨最大载荷能力、屈服载荷能力和刚度的显著增高(P﹤0.05)。

3.3对血清生化指标的影响（如表12）

表12.药物对去卵巢大鼠血清生化指标的影响

表12结果显示，海马海燕组方三个剂量组中血清钙(Ca)和磷(P)水平与OVX组比较无显著差异。高剂量组和中剂量组血清碱性磷酸酶(ALP)的含量显著降低(P﹤0.05)，雌激素含量显著升高(P﹤0.05)。

结论

本发明考察了海马海燕组方的骨形成活性（成骨细胞增殖、ALP活性骨结节生成数量）和骨吸收活性（破骨细胞生长数量和TRAP活性），结果发现海马海燕组方在体外具有较好的抗骨质疏松作用。同时，本发明采用去卵巢大鼠模型和地塞米松诱导两种不同类型骨质疏松大鼠模型来考察海马海燕组方作用，结果显示海马海燕组方对雌激素缺失骨质疏松和老年骨质疏松都有较好的活性。结合实验室前期对海马海燕组方的临床观察，海马海燕组方具有进一步开发为抗骨质疏松药物的潜力和应用前景。

Claims (1)

1.由下列重量份的原料药制成的海洋中药制剂在制备防治骨质疏松的药物中的应用：海马20-100份，海燕20-100份，该海洋中药制剂的制备包括如下步骤，按配比称取海马和海燕，粉碎，过40目筛，搅拌均匀；加10-20倍重量体积浓度为20-95％的乙醇提取1-3次，每次1-2小时，过滤，合并滤液，减压干燥成固体，粉碎，过60目筛；将粉末直接或加入赋形剂制成临床可接受的片剂或胶囊剂。