CN100464745C - 乙酰半胱氨酸或其药用盐和细辛脑的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种主要由乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和细辛脑制成的药物组合物及其制备方法，该组合物主要由下列重量份的原料药制成：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐20～1200份、细辛脑1～200份，该组合物可制成各种药学上可接受的剂型；组合物在用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症等方面具有协同增效作用，且稳定性好，比单用同剂量的乙酰半胱氨酸或细辛脑的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。

Description

乙酰半胱氨酸或其药用盐和细辛脑的药物组合物

1、技术领域

本发明涉及一种主要由乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和细辛脑制成的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二死因，主要包括上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，肺炎等症，其主要症状有咳嗽、咳痰及哮喘等，呼吸系统疾病多发于冬春季，多先由病毒感染引起，少数由细菌直接感染所致。但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。

乙酰半胱氨酸，为N-乙酰基-L-半胱氨酸。乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂，具有较强的粘痰溶解作用，其分子中所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S-)断裂，降低痰的粘滞性，并使之液化。乙酰半胱氨酸还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓性痰。适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。乙酰半胱氨酸结构式如下：

细辛脑主要成份为a-细辛脑，化学名称为：2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，能对抗组胺、乙酰胆碱，缓解支气管痉挛起到平喘作用，对咳嗽中枢也有较强的抑制作用，细辛脑可引起分泌物增加，使浓痰变稀，降低痰液黏滞，易于咳出；有类似氨茶碱松弛支气管平滑肌作用；还能提高大脑皮质的电刺激阈，抑制电刺激的突触传导及癫痫性电的扩散。适用于支气管炎和支气管哮喘。细辛脑结构式如下：

目前利用乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和细辛脑的相互作用，配伍组方，用于治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症等方面的药物，尚未见报道。

3、发明内容

为了满足临床需要，更好的治疗呼吸系统疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，该组合物主要由乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和细辛脑的制备而成，其重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐20～1200份、细辛脑1～200份；优选为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐50～600份、细辛脑5～120份；进一步优选为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份、细辛脑16～60份。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。

本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。

本发明的药物组合物，乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐可以为有机氮盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。

本发明还提供了上述药物组合物用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症等疾病的药物的用途。

本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、颗粒、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等；还可制成喷雾剂。本组合物的优选的剂型是注射剂、口服制剂和喷雾剂。

本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、聚乙二醇类、丙二醇、丙三醇等助溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、蔗糖、甘氨酸、氯化钠等。

本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

本发明组合物具有以下优点：

(1)首次提供了一种乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和细辛脑配伍用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症等方面疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需。

(2)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现组合物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤有明显的防治作用，使肺系数极显著降低、肺NF-_kB相对灰度明显升高、血清NO浓度极明显降低、血清MDA浓度极明显降低；使哮喘小鼠肺Clara细胞中CC16含量极明显增加、Clara细胞免疫阳性强度增加；显著增加家兔呼吸道痰液分泌量；上述各实验组中，组合物实验组与单用乙酰半胱氨酸组或细辛脑组相比，统计学差异均显著(p<0.05)，表明乙酰半胱氨酸和细辛脑两药合用治疗呼吸系统疾病效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。

(3)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比。

(4)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定。

(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。

(6)本发明组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。

以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：乙酰半胱氨酸、细辛脑的组合物以下简称乙氨细辛组合物。

实验例1  乙氨细辛组合物药效研究——对脂多糖所致大鼠急性肺损伤的防治作用

供试品：0.9％生理盐水注射液，市购；脂多糖(LPS)；乙酰半胱氨酸(NAC)注射液，规格：20ml：4g，自制；细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；乙氨细辛组合物注射液(不同配比)，自制(制备方法参见实施例2)。

实验动物及分组：健康雄性SD大鼠130只，体重180～250只，随机分成13组。分别为空白对照组、大鼠肺损伤模型组(LPS组)、NAC干预组(N&L组)、细辛脑干预组(细辛脑&L组)、乙氨细辛组合物(不同配比)9组(乙酰半胱氨酸&细辛脑&脂多糖)，每组10只。

实验方法：大鼠急性肺损伤复制采用大鼠尾静脉注射LPS(5mg/kg，LPS O₅₅:B₅，Sigma)方法建立。注入LPS前1h NAC干预组(200mg/kg)、细辛脑干预组(20mg/kg)和乙氨细辛组合物不同配比组(20mg/kg)分别腹腔注射NAC、细辛脑和乙氨细辛组合物注射液。空白对照组相应予等量生理盐水。

各组动物注射LPS或生理盐水后4h腹腔注射盐酸氯胺酮(100mg/kg)麻醉，摘取眼球取血，收集血清置-70℃冰箱保存待测一氧化氮(nitric oxide，NO)、丙二醛(malondialdehyde，NDA)(NO及NDA测试试剂盒均购自南京建成生物工程研究所)。取血后，腹主动脉放血快速处死动物，速取肺，观察并称肺湿重，计算肺系数(肺系数＝肺湿重(g)÷大鼠体重(g)×100)。取左肺下部固定、包埋，后切片H-E染色观察肺改变，免疫组织化学法检测核因子(NF)-_kB染色强度：按SABC试剂盒说明行ABC染色，一抗用兔抗大鼠NF-_kB P65抗体，DAB显色(SABC、DAB试剂盒、兔抗大鼠NF-_kB P65抗体均购自武汉博士德公司)，同时以PBS代替一抗作阴性对照。然后以多功能真彩病理图像分析系统测定各组NF-_kB免疫组化片及相应阴性对照片高倍视野下平均灰度值，计算相对灰度(相对灰度＝NF-_kB免疫组化片平均灰度值÷相应阴性对照片平均灰度值)，相对灰度越大，染色强度越小。

实验结果：(1)肺组织病理学检查肺大体观察，空白对照组肺外观无明显异常改变；LPS组肺体积增大，表面暗红，包膜下点状、片状出血，切面疏松，有黄色或淡红色液体溢出；NAC干预组与细辛脑干预组病变较LPS组明显减轻，但较空白对照组仍有显著差别；乙氨细辛组合物不同配比组与空白对照组相比无显著差异。光镜下，空白对照组肺组织结构完整，肺泡隔无水肿、炎症，肺泡腔清晰；LPS组肺泡隔增宽，部分肺泡内见出血，肺间质见多量炎症细胞浸润；NAC干预组与细辛脑干预组肺部炎症细胞浸润、渗出、出血较LPS组明显减轻但较空白对照组仍有显著差别；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组相比差异极其显著，与NAC干预组或细辛脑干预组比较有显著差异，与空白照组相比无显著差异。

(2)肺系数变化LPS组与空白对照组比较，肺系数明显增加(p<0.01)；NAC干预组或细辛脑干预组与LPS组比较明显降低(p<0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(p<0.05)；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组比较极明显降低(p<0.01)，与NAC干预组或细辛脑干预组比较有显著差异(p<0.05、p<0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p>0.05)，其中以乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg时作用最好。见表1。

(3)肺组织NF-_kB免疫组化检测阳性染色为棕黄色。空白对照组见胞浆有阳性着色，胞核着色较少；LPS组胞核明显阳性着色，胞浆亦见阳性着色；NAC干预组或细辛脑干预组胞核着色较LPS组明显降低，较空白对照组略高；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组比较极明显降低，较空白对照组无显著差异。LPS组NF-_kB染色相对灰度值较空白对照组明显减小(p<0.01)，表示LPS组较空白对照组NF-_kB染色强度明显增加；NAC干预组或细辛脑干预组较LPS组染色强度明显降低(p<0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(p<0.05)；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组比较极明显降低(p<0.01)，与NAC干预组或细辛脑干预组比较有显著差异(p<0.05、p<0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p>0.05)，其中以乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg时灰度值最大，染色强度最低。见表1。

(4)血清NO浓度变化LPS组与空白对照组比较，血清NO浓度明显增加(p<0.01)；NAC干预组或细辛脑干预组与LPS组比较明显降低(p<0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(p<0.05)；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组比较极明显降低(p<0.01)，与NAC干预组或细辛脑干预组比较有显著差异(p<0.05、p<0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p>0.05)，其中以乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg时血清NO浓度最小。见表1。

(5)血清MDA浓度变化LPS组血清MDA浓度较空白对照组明显增高(p<0.01)；NAC干预组或细辛脑干预组与LPS组比较明显降低(p<0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(p<0.05)；乙氨细辛组合物不同配比组与LPS组比较极明显降低(p<0.01)，与NAC干预组或细辛脑干预组比较有显著差异(p<0.05、p<0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p>0.05)，其中以乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg时血清MDA浓度最小。见表1。

表1 各组大鼠肺系数、肺NF-_kB相对灰度、血清NO、MDA浓度比较(x±s，n＝10)

注：^*p<0.05，^**p<0.01与空白对照组相比；^#p<0.05，^##p<0.01，与LPS组相比；^&p<0.05，与NAC干预组相比；^△p<0.05，与细辛脑干预组相比。

实验结论：上述实验结果表明，乙酰半胱氨酸与细辛脑合并用药对脂多糖所致大鼠急性肺损伤的具有明显的防治作用，使肺系数极显著降低、肺NF-_kB相对灰度明显升高、血清NO浓度极明显降低、血清MDA浓度极明显降低。其中以乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg组效果最好。

实验例2  乙氨细辛组合物对哮喘小鼠Clara细胞及CC16的影响

供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；卵蛋白(OVA，gradeV)、DAB，美国Sigma公司；Marker、NBT/BCIP，华舜生物工程有限公司；乙酰半胱氨酸(NAC)注射液，规格：20ml：4g，自制；细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；乙氨细辛组合物注射液(乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg)，自制(制备方法参见实施例2)；羊抗小鼠CC16多克隆抗体，购自美国Santa Cruz公司；生物素标记猪抗山羊抗体、碱性磷酸酶标记兔抗山羊抗体、辣根过氧化物酶标记链酶卵白素，均购自北京中山生物技术有限公司。

实验动及物：6周龄BALB/c小鼠70只，体重15～20g。按随机数字表法将70只小鼠分为以下7组：对照组、哮喘组、NAC干预组、细辛脑干预组、乙氨细辛组合物低、中、高剂量3组(乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg)，每组各10只。

实验方法；

(1)哮喘模型的建立及各组处理除对照组外，其余各组小鼠均在第0、7、14天腹腔注射OVA混悬液0.2ml(含20μg OVA，2.6mg氢氧化铝)致敏，第21～26天鼻腔滴入50μl 2mg/ml OVA生理盐水溶液激发。对照组小鼠以生理盐水代替OVA，分别腹腔注射及鼻腔滴入。除对照和哮喘组的各组在第15～26天分别腹腔注射给药，每天1次，第21～26天在OVA滴鼻前1h进行。

(2)处死及标本采集全部小鼠于末次激发后24h放血处死。经气管插管分3次注入生理盐水进行支气管肺泡灌洗，每次1ml。BALF离心后，细胞进行计数及分类，上清液冻存于—80℃备用。取整个肺置于10％中性缓冲甲醛中固定，用于H-E染色和免疫组化。

(3)H-E染色及免疫组化常规石蜡包埋切片，H-E染色观察肺组织病理改变。免疫组化：4μm组织切片，脱蜡至水，0.3％H₂O₂抑制内源性过氧化物酶活性，微波修复抗原，10％猪血清封闭，山羊抗小鼠CC16多克隆抗体(1:4000)37℃孵育1h，生物素标记猪抗山羊抗体(1:200)37℃孵育30min，辣根过氧化物酶标记链酶卵白素(1:200)37℃孵育30min，DAB显色。光镜下观察，胞质内棕色颗粒为阳性，计算阳性细胞数。在每只小鼠的终末或呼吸性细支气管上任取50个免疫阳性细胞，每组共500个细胞，按如下标准计数不同阳性程度细胞的个数：-，细胞内无棕色颗粒沉淀；±，棕色颗粒少量、稀疏；+，胞质内1/2区域出现棕色颗粒沉淀；++，胞质内3/4区域出现棕色颗粒沉淀；+++，胞质内全部区域出现棕色颗粒沉淀。

实验结果：(1)肺组织切片H-E染色哮喘组小鼠支气管及血管周围可见大量炎细胞浸润，以嗜酸粒细胞(EOS)、中性粒细胞、淋巴细胞为主，支气管上皮细胞肿胀，且有部分脱落，部分杯状化生，管壁平滑肌肥大，基底膜增厚。NAC干预组、细辛脑干预组、乙氨细辛组合物低、中、高剂量3个组上述炎症反应均减轻。

(2)BALF细胞计数及分类哮喘组小鼠BALF中细胞总数及EOS比例较对照组均明显增多(p<0.01)；NAC干预组、细辛脑干预组细胞总数及EOS比例较哮喘组均减少(p<0.05)，与对照组比较仍有显著差异(p<0.05)；乙氨细辛组合物低、中、高剂量3个组小鼠BALF中细胞总数及EOS比例与哮喘组相比有极显著差异(p<0.01)，与NAC干预组或细辛脑干预组相比有显著差异(p<0.05和p<0.05)，与对照组相比没有显著差异(p>0.05)。见表2。

(3)免疫组化结果所有切片的免疫组化阳性染色均集中于细支气管上皮的无纤毛细胞(Clara细胞)上，主要分布于终末及呼吸性细支气管。哮喘小鼠终末及呼吸性细支气管上皮Clara细胞占上皮细胞的(58.05±3.75)％和(63.70±1.79)％，明显少于对照组的(74.54±5.81)％和(78.46±1.68)％，而NAC组分别为(62.74±1.72)％和(67.47±3.53)％，细辛脑干预组分别为(65.56±1.99)％和(68.69±3.69)％，较哮喘组有所增加(p<0.05)，乙氨细辛组合物低、中、高剂量3个组分别为(71.56±4.25)％和(75.35±2.43)％、(72.65±4.81)％和(76.94±4.65)％、(73.48±4.67)％和(78.06±2.32)％，较哮喘组极显著增加(p<0.01)。哮喘组Clara细胞免疫阳性强度与对照组有显著差异(p<0.01)，而NAC组或细辛脑干预组与哮喘组有显著差异(p<0.05)，乙氨细辛组合物低、中、高剂量3个组与哮喘组有极显著差异(p<0.01)，与NAC组或细辛脑干预组比较有显著差异(p<0.05)，与对照组比较无显著差异(p>0.05)，见表3。这表明哮喘小鼠CC16含量较对照组明显减少(p<0.01)，而NAC组或细辛脑干预组CC16含量较哮喘组明显增多(p<0.05)，乙氨细辛组合物低、中、高剂量3个组较哮喘组极显著增多(p<0.01)。

     表2 各组小鼠BALF中白细胞计数及分类(x±s，n＝10)

注：^*p<0.05，^**p<0.01，与对照组相比；^#p<0.05，^##p<0.01，与哮喘组相比；^&p<0.05，与NAC干预组相比；^△p<0.05，与细辛脑干预组相比。

       表3 各组小鼠Clara细胞免疫阳性强度

实验结论：上述实验结果表明，乙氨细辛组合物可使哮喘小鼠肺Clara细胞中CC16含量极明显增加、Clara细胞免疫阳性强度增加，且效果与给药剂量相关，高剂量组效果最好，呈剂量依赖性。乙氨细辛组合物的效果优于单用乙酰半胱氨酸和细辛脑的效果；提示，两者具有协同增效作用。

实验例3  乙氨细辛组合物对家兔痰液分泌的影响

供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；乙酰半胱氨酸(NAC)注射液，规格：20ml:4g，自制；细辛脑注射液，规格：2ml:8mg，北京双鹤药业股份有限公司；乙氨细辛组合物注射液(乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg)，自制(制备方法参见实施例2)。

实验方法：将家兔60只，随机分成6组，每组10只，分别为空白对照组、乙酰半胱氨酸组、细辛脑组、乙氨细辛组合物低、中、高三个剂量组。动物用乌拉坦耳缘静脉麻醉，插上气管导管，与一个恒定提供预热(37℃)和恒温(80％)呼吸空气的装置连接，在十字形气管插管的下端连接一个固定好的刻度量筒，用于收集分泌物。为防止产生冷凝水，采用一个用棉花隔开的装置，所有的动物均自由呼吸并保证其所需的呼吸空气量。经过2小时的稳定观察，将实验药物经腹腔注射给药，给药剂量见下表。给药后立即连续收集3个小时分泌物，测定分泌量。计算出痰液分泌的变化率。变化率＝(各实验组痰液量均值—生理盐水组痰液量均值)/生理盐水组痰液量均值×100％

实验结果：实验结果见表4。实验结果显示，各给药组均能增加家兔呼吸道痰液分泌量，与空白对照组相比，乙酰半胱氨酸组、细辛脑组的分泌量变化率显著(p<0.05)，乙氨细辛组合物低、中、高三个剂量组的分泌量变化率极其显著(p<0.01)，且与乙酰半胱氨酸组或细辛脑组比较，差别亦显著(p<0.05、p<0.05)。

  表4 乙氨细辛组合物对家兔痰液分泌的影响(x±s，n＝10)

注：^*p<0.05，^**p<0.01，与空白对照组相比；^&p<0.05，与乙酰半胱氨酸组相比；^△p<0.05，与细辛脑组相比。

实验结论：上述实验结果表明，乙氨细辛组合物可显著增加家兔呼吸道痰液分泌量，且效果与给药剂量相关，高剂量组效果最好，呈剂量依赖性。乙氨细辛组合物的效果优于单用乙酰半胱氨酸和细辛脑的效果；提示，两者具有协同增效作用。

实验例4  小鼠注射给药急性毒性实验

(1)实验方法

供试品：乙氨细辛组合物注射液(自制，5ml，乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg)。

受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。

给药途径：静脉注射、腹腔注射。

观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。

(2)实验结果

按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.3ml/10g，腹腔注射0.3ml/10g，一日2次。

死亡数：未出现死亡。

一般状态：未见异常变化。

体重：于给药前1天、给药日、给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。

剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。

(3)结论

本实验中未出现死亡，推测乙氨细辛组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.6ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量30ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。

实验例5  乙氨细辛组合物注射液稳定性实验

供试品：乙氨细辛组合物注射液(自制，5ml，乙酰半胱氨酸+细辛脑＝100mg+16mg)。

考察项目：性状、pH值、澄明度。

长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1  乙氨细辛组合物粉针剂的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)取配液量80％的无菌注射用水，再加入甘露醇和聚山梨酯80加热搅拌溶解完全，将乙酰半胱氨酸和细辛脑加入加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。

4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

5)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。

7)检查溶液的澄明度，半成品化验。

8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-40℃5小时，低温真空干燥-40℃～0℃35小时，然后升温至25℃真空干燥4小时。

9)冻干结束，压塞，轧盖。

10)成品全检，包装入库。

实施例2  乙氨细辛组合物水针剂的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)取处方量的乙醇加等量的水混匀，将细辛脑溶解，加入40％的注射用水加聚乙二醇400将乙酰半胱氨酸溶解，两者混合，补加注射用水至全量。

3)加入配液量0.05％的针用活性炭，40℃搅拌15分钟。

4)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)将溶液罐装熔封于玻璃安瓿中。

8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。

10)灯检，成品全检，包装入库。

实施例3  乙氨细辛组合物氯化钠输液的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，将乙酰半胱氨酸和细辛脑加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。

3)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)灌装于相应容积的输液瓶中。

8)115℃热压灭菌30分钟。

9)灯检，成品全检，包装入库。

实施例4  乙氨细辛组合物葡萄糖输液的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。

2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，将乙酰半胱氨酸和细辛脑加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。

3)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。

4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。

5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。

6)检查溶液的澄明度，半成品化验。

7)灌装于相应容积的输液瓶中。

8)115℃热压灭菌30分钟。

9)灯检，成品全检，包装入库。

实施例5  乙氨细辛组合物片剂的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)将乙酰半胱氨酸和细辛脑粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将乙酰半胱氨酸、细辛脑、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的片重压片。

10)成品全检，包装入库。

实施例6  乙氨细辛组合物胶囊剂的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)将乙酰半胱氨酸和细辛脑粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。

4)将乙酰半胱氨酸、细辛脑、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

5)过20目筛制颗粒。

6)颗粒在60℃的条件下烘干。

7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。

8)取样，半成品化验。

9)按照化验确定的装量装入胶囊。

10)成品全检，包装入库。

实施例7  乙氨细辛组合物颗粒剂的制备

1、处方：

乙氨细辛组合物处方1

乙氨细辛组合物处方2

2、具体步骤：

1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将乙酰半胱氨酸和细辛脑粉碎过100目筛备用。

2)按照处方量称取原料和辅料。

3)将乙酰半胱氨酸和细辛脑与糖粉、甜菊素以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。

4)过20目筛制颗粒。

5)颗粒在60℃的条件下烘干。

6)干颗粒过18目筛整粒。

7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。

8)包装，成品全检，包装入库。

实施例8  乙氨细辛组合物喷雾剂的制备

1、处方：

2、具体步骤：

1、按照处方量称取原料和辅料。

2、将细辛脑加入处方量的聚乙二醇400中加热溶解完全，加入聚山梨酯80搅拌完全，边搅拌边加入纯化水，至500ml，得澄明液体。

3、将乙酰半胱氨酸和氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯加入纯化水200ml中，加热搅拌溶解完全，与上述溶液混合均匀。

4、测定溶液得pH值，用1mol/L得氢氧化钠溶液调节溶液得PH值在6.0左右。

5、补充纯化水至1000ml，搅拌均匀。

6、溶液过0.8微米的滤膜精滤，半成品化验。

7、分装入喷雾剂瓶中，拧盖。

8、成品全检，包装入库。

Claims (9)

1、一种药物组合物，其特征在于该组合物主要由下列重量份的原料药制成：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐20～1200份和细辛脑1～200份。

2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的原料药的重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐50～600份和细辛脑5～120份。

3、如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的原料药的重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份和细辛脑16～60份。

4、如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐或门冬氨酸盐。

5、如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物在用于制备治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症疾病的药物的应用。

6、如权利要求1～3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。

7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。

8、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的临床上或药学上可接受的剂型为口服制剂。

9、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的临床上或药学上可接受的剂型为喷雾剂。