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CN100574757C - 乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物 - Google Patents

乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物 Download PDF

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CN100574757C
CN100574757C CN200610043586A CN200610043586A CN100574757C CN 100574757 C CN100574757 C CN 100574757C CN 200610043586 A CN200610043586 A CN 200610043586A CN 200610043586 A CN200610043586 A CN 200610043586A CN 100574757 C CN100574757 C CN 100574757C
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含有有效剂量的乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐，和至少一种抗感染药物的药物组合物及其制备方法和用途，其中抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和/或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和/或苦参碱中的一种或几种，该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型，在用于制备治疗由敏感菌引起的肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等方面疾病具有协同增效作用，且稳定性好，比同剂量的药物各自单用效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。

Description

乙酰半胱氨酸或其盐和抗感染药物的组合物
1、技术领域
本发明涉及一种含有乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和和至少一种抗感染药物的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
在我国人口统计中，呼吸系统疾病为第二死因，主要包括上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，肺炎等症，其主要症状有咳嗽、咳痰及哮喘等，呼吸系统疾病多发于冬春季，多由病毒感染引起，少数由细菌直接感染所致。但临床上可供选择的药物并不多且起效较慢。
乙酰半胱氨酸，为N-乙酰基-L-半胱氨酸。乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂，具有较强的粘痰溶解作用，其分子中所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S-)断裂，降低痰的粘滞性，并使之液化。乙酰半胱氨酸还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓性痰。适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。乙酰半胱氨酸结构式如下：
Figure C20061004358600031
乙酰半胱氨酸结构式
其中抗感染药物：包括新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、苦参碱。
鱼腥草为三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb的带根全草，味辛、性凉，具有清热解毒、消痈排脓、利尿通淋等功效，用于肺痈吐脓，痰热喘咳，热淋，痈肿疮毒。新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonat)是从鱼腥草全草中提取的一种醛类单一有效成分的化学合成物，化学名为亚硫酸氢钠十二酰乙醛，具有抗菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、促进免疫、提高机体免疫功能的作用；对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并可用于上呼吸道感染，慢性支气管肺炎、病毒性肺炎等呼吸系统感染。同时，新鱼腥草素钠具有很好的安全性，无明显的毒副作用或过敏反应，是鱼腥草素钠的替代产品。新鱼腥草素钠结构式如下：
Figure C20061004358600041
新鱼腥草素钠结构式
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Ness的干燥地上部分，具有清热解毒、凉血、消肿的功效，其主要活性成分为穿心莲内酯。14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是从穿心莲提取的穿心莲内酯，经半合成后，制成的有高度生物活性的穿心莲的衍生物，使给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。药理研究表明其钾钠盐(即炎琥宁)能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用；其单钾盐(即穿琥宁)具有解热、镇静、增加机体对病原体感染的应急能力，对流感病毒、肺炎腺病毒、肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒有灭活作用。
苦参碱是从豆科植物苦豆子(Sophora alopecuroidesL.)果实或地上部分提取的一种生物碱，其含C15H24N2O不得少于98.0％，已做为化学药物应用于临床。苦参碱具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤作用及对中枢神经系统的镇静、镇痛解热降温作用和强心、降压、抗心率失常等多种药理作用，对慢性肝炎的治疗也有良好疗效，且不良反应较少。苦参碱结构式如下：
苦参碱结构式
目前利用乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、苦参碱中的一种或几种的相互作用，配伍组方，用于治疗由敏感菌引起的肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等方面疾病的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗呼吸系统疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法，该组合物含有有效剂量的乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐，和至少一种抗感染药物，其中抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和/或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和/或苦参碱中的一种或几种。
上述药物组合物，其重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐20～1200份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是1～100份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是10～200份，对于苦参碱是10～400份。
上述药物组合物，其重量份数优选为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐50～600份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是4～20份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是20～80份，对于苦参碱是40～160份。
上述药物组合物，其重量份数进一步优选为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是8份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是40份，对于苦参碱是80份。
上述药物组合物，其重量份数特别优选的为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份和新鱼腥草素或其药学上可接受的盐8份；或者为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份和14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份；或者为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份和苦参碱80份的组合物。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明药物组合物中，乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐可以为有机氮盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。
本发明药物组合物中，新鱼腥草素药学上可接受的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐等，优选为钠盐。
本发明药物组合物中，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐、钾钠盐、单镁盐、单钙盐、单锌盐，优选单钾盐(即穿琥宁)、单钠盐或钾钠盐(即炎琥宁)。目前已有实验证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的单钾盐、单钠盐或钾钠盐等不同盐类之间的变化，对其药效作用并不会有明显的影响。
本发明还提供了上述药物组合物在用于制备治疗由敏感菌引起的肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎症等方面疾病的应用。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等；还可制成喷雾剂。本组合物的优选的剂型是注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、聚乙二醇类、丙二醇、丙三醇等助溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠和葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、蔗糖、甘氨酸、氯化钠等。
本发明的药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和和至少一种抗感染药物配伍用于制备治疗由敏感菌引起的肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、伴肺部急性炎症等方面疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)首次对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了药物组合物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤有明显的防治作用，使肺系数极显著降低、肺NF-kB相对灰度明显升高、血清NO浓度极明显降低、血清MDA浓度极明显降低，能够显著增加家兔呼吸道痰液分泌量，对被细菌感染的小鼠有明显的保护作用；对病毒感染小鼠引起的肺炎有明显的抑制作用；还对菌苗引起的家兔体温升高有明显的抑制作用；上述各实验中，药物组合物实验组与单用乙酰半胱氨酸组或新鱼腥草素钠组或炎琥宁组或苦参碱组相比，统计学差异均显著(p＜0.05)，表明乙酰半胱氨酸和抗感染药物合用治疗呼吸系统疾病效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(3)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定；
(4)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(5)本发明组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。下列实验例中：乙酰半胱氨酸、新鱼腥草素钠的组合物以下简称乙新组合物；乙酰半胱氨酸、炎琥宁的组合物以下简称乙炎组合物；乙酰半胱氨酸、苦参碱的组合物以下简称乙参组合物。
实验例1乙新组合物、乙炎组合物、乙参组合物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤的防治作用
供试品：0.9％生理盐水注射液，市购；脂多糖(LPS)；乙酰半胱氨酸(NAC)注射液，规格：20ml:4g，自制；乙新组合物(乙酰半胱氨酸+新鱼腥草素钠＝100mg+8mg)，自制(制备方法参见实施例2)；乙炎组合物(乙酰半胱氨酸+炎琥宁＝100mg+40mg)，自制(制备方法参见实施例2)；乙参组合物(乙酰半胱氨酸+苦参碱＝100mg+80mg)，自制(制备方法参见实施例2)。
实验动物分组：健康雄性SD大鼠120只，体重180～250只，随机分成12组。分别为空白对照组、大鼠肺损伤模型组(LPS组)、NAC干预组(N&L组)、乙新组合物低、中、高剂量3组(乙酰半胱氨酸&新鱼腥草素钠&脂多糖)、乙炎组合物低、中、高剂量3组(乙酰半胱氨酸&炎琥宁&脂多糖)、乙参组合物低、中、高剂量3组(乙酰半胱氨酸&苦参碱&脂多糖)，每组10只。
实验方法：大鼠急性肺损伤复制采用大鼠尾静脉注射LPS(5mg/kg，LPS O55：B5，Sigma)方法建立。注入LPS前1h NAC干预组(200mg/kg)、乙新组合物低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)、乙炎组合物低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)、乙参组合物低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)分别腹腔注射给予相应药物。空白对照组相应予等量生理盐水。
各组动物注射LPS或生理盐水后4h腹腔注射盐酸氯胺酮(100mg/kg)麻醉，摘取眼球取血，收集血清置-70℃冰箱保存待测一氧化氮(nitric oxide，NO)、丙二醛(malondialdehyde，NDA)(NO及NDA测试试剂盒均购自南京建成生物工程研究所)。取血后，腹主动脉放血快速处死动物，速取肺，观察并称肺湿重，计算肺系数(肺系数：肺湿重(g)÷大鼠体重(g)×100)。取左肺下部固定、包埋后切片H-E染色观察肺改变，免疫组织化学法检测核因子(NF)-kB染色强度：按SABC试剂盒说明行ABC染色，一抗用兔抗大鼠NF-kB P65抗体，DAB显色(SABC、DAB试剂盒、兔抗大鼠NF-kB P65抗体均购自武汉博士德公司)，同时以PBS代替一抗作阴性对照。然后以多功能真彩病理图像分析系统(Video pm 32型，澳大利亚)测定各组NF-kB免疫组化片及相应阴性对照片高倍视野下平均灰度值，计算相对灰度(相对灰度＝NF-kB免疫组化片平均灰度值÷相应阴性对照片平均灰度值)，相对灰度越大，染色强度越小。
统计学分析处理：各组定量资料均采用x±s表示，两组间比较用t检验，显著性检验水平a＝0.05，资料计算应用SPSS软件。
实验结果：(1)肺组织病理学检查肺大体观察，空白对照组肺外观无明显异常改变；LPS组肺体积增大，表面暗红，包膜下点状、片状出血，切面疏松，有黄色或淡红色液体溢出；NAC干预组病变较LPS组明显减轻，但较空白对照组仍有显著差别；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与空白对照组相比无显著差异。光镜下，空白对照组肺组织结构完整，肺泡隔无水肿、炎症，肺泡腔清晰；LPS组肺泡隔增宽，部分肺泡内见出血，肺间质见多量炎症细胞浸润；NAC干预组肺部炎症细胞浸润、渗出、出血较LPS组明显减轻但较空白对照组仍有显著差别：乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组相比差异极其显著，与NAC干预组比较有显著差异，与空白照组相比无显著差异。
(2)肺系数变化LPS组与空白对照组比较，肺系数明显增加(**p＜0.01)；NAC干预组与LPS组比较明显降低(#p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(*p＜0.05)；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组比较肺系数极明显降低(##p＜0.01)，与NAC干预组比较有显著差异(&p＜0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p＞0.05)。见表1。
(3)肺组织NF-kB免疫组化检测阳性染色为棕黄色。空白对照组见胞浆有阳性着色，胞核着色较少；LPS组胞核明显阳性着色，胞浆亦见阳性着色；NAC干预组胞核着色较LPS组明显降低，较空白对照组略高；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组比较极明显降低，较空白对照组无显著差异。LPS组NF-kB染色相对灰度值较空白对照组明显减小(**p＜0.01)，表示LPS组较空白对照组NF-kB染色强度明显增加；NAC干预组较LPS组染色强度明显降低(#p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(*p＜0.05)；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组比较极明显降低(##p＜0.01)，与NAC干预组比较有显著差异(&p＜0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p＞0.05)，其中以高剂量时灰度值最大，染色强度最低。见表1。
(4)血清NO浓度变化LPS组与空白对照组比较，血清NO浓度明显增加(**p＜0.01)；NAC干预组与LPS组比较明显降低(#p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(*p＜0.05)；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组比较血清NO浓度极明显降低(##p＜0.01)，与NAC干预组比较有显著差异(&p＜0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p＞0.05)，其中以高剂量时血清NO浓度最小。见表1。
(5)血清MDA浓度变化LPS组血清MDA浓度较空白对照组明显增高(**p＜0.01)；NAC干预组与LPS组比较明显降低(#p＜0.05)；但与空白对照组比较仍有显著差异(*p＜0.05)；乙新组合物低、中、高剂量组、乙炎组合物低、中、高剂量组和乙参组合物低、中、高剂量组与LPS组比较血清MDA浓度极明显降低(##p＜0.01)，与NAC干预组比较有显著差异(&p＜0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p＞0.05)，其中以高剂量时血清MDA浓度最小。见表1。
结论：实验结果表明乙新组合物、乙炎组合物和乙参组合物对脂多糖所致大鼠急性肺损伤有明显的防治作用，使肺系数极显著降低、肺NF-kB相对灰度明显升高、血清NO浓度极明显降低、血清MDA浓度极明显降低，与LPS组比较有极明显差异(##p＜0.01)，与NAC干预组比较有显著差异(&p＜0.05)，且与空白对照组相比无显著性差异(p＞0.05)。
表1各组大鼠肺系数、肺NF-kB相对灰度、血清NO、MDA浓度比较(x±s，n＝10)
Figure C20061004358600091
注：*p＜0.05，**p＜0.01与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与LPS组相比；&p＜0.05，与NAC干预组相比。
实验例2乙新组合物对家兔痰液分泌的影响
供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；乙酰半胱氨酸(NAC)注射液，规格：20ml:4g，自制；乙新组合物注射液(乙酰半胱氨酸+新鱼腥草素钠＝100mg+8mg)，自制(制备方法参见实施例2)。
实验方法：将家兔50只，随机分成5组，每组10只，分别为空白对照组、乙酰半胱氨酸组、乙新组合物低、中、高三个剂量组。动物用乌拉坦耳缘静脉麻醉，插上气管导管，与一个恒定提供预热(37℃)和恒温(80％)呼吸空气的装置连接，在十字形气管插管的下端连接一个固定好的刻度量筒，用于收集分泌物。为防止产生冷凝水，采用一个用棉花隔开的装置，所有的动物均自由呼吸并保证其所需的呼吸空气量。经过2小时的稳定观察，将实验药物经腹腔注射给药，给药剂量见下表。给药后立即连续收集3个小时分泌物，测定分泌量。计算出痰液分泌的变化率。变化率＝(各实验组痰液量均值-生理盐水组痰液量均值)/生理盐水组痰液量均值×100％
统计分析所有数据用均数±标准差(x±s)表示，数据的统计分析用t检验。
表2乙新组合物对家兔痰液分泌的影响(x±s，n＝10)
Figure C20061004358600092
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；&p＜0.05，与乙酰半胱氨酸组相比。
实验结果及结论：实验结果见表2。实验结果显示，各给药组均能增加家兔呼吸道痰液分泌量，与空白对照组相比，乙酰半胱氨酸的分泌量变化率显著(*p＜0.05)，乙新组合物低、中、高三个剂量组的分泌量变化率极其显著(**p＜0.01)，且与乙酰半胱氨酸组比较，差别亦显著(&p＜0.05)，实验表明乙新组合物具有很强的促痰液分泌作用，且乙新组合物的促痰液分泌作用与剂量呈明显的正相关，高剂量时作用最强。
实验例3乙炎组合物小鼠体内抑菌实验
供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；炎琥宁注射液，规格：5ml:80mg，海南灵康制药有限公司；乙炎组合物(乙酰半胱氨酸+炎琥宁＝100mg+40mg)，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：健康小鼠200只，体重18～22g，雌雄兼用。
菌液：用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
实验方法：取小鼠200只，随机分为10组，分别为空白对照组、炎琥宁组、乙炎组合物低、中、高三个剂量组，每组20只。每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别灌胃给予0.9％生理盐水、炎琥宁、乙炎组合物低、中、高三个剂量，给药剂量见表3。感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。
表3乙炎组合物对感染小鼠的保护作用
实验结果及结论：结果见表3。金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，乙炎组合物低、中、高三个剂量组对小鼠的保护作用均强于炎琥宁组和空白对照组，实验表明乙酰半胱氨酸与炎琥宁配伍对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠有很强的保护作用，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例4乙参组合物体内抗病毒实验
供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；流感病毒液(FM1)，市购；苦参碱注射液，规格：5ml:80mg，宁波市天衡制药有限公司；乙参组合物(乙酰半胱氨酸+苦参碱＝100mg+80mg)，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重18～22g。
实验方法：取昆明种小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分别为感染对照组、正常对照组、苦参碱组、乙参组合物低、中、高剂量三个组，每组10只。除正常组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以1/5个LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。从感染前一天开始灌胃给药，每天2次，连续5天，其中感染组与正常对照组给予同体积生理盐水。第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，逐个计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。公式：肺指数＝肺重(g)/体重(g)×100，肺指数抑制率％＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％。(注：肺指数大，表示肺重量大，肺病变程度严重)
表4乙参组合物对流感病毒感染小鼠肺部炎症的影响(x±s，n＝10)
Figure C20061004358600111
注：*p＜0.05，**p＜0.01与正常对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与感染对照组相比；&p＜0.05，与苦参碱组相比。
实验结果及结论：结果见表4。感染后小鼠肺指数值明显增大，与正常对照组相比，差异显著(**p＜0.01)。与感染对照组相比，各给药组都具有明显的抗病毒感染作用(#p＜0.05和##p＜0.01)，其中乙参组合物的抗病毒感染作用与单用苦参碱相比，差异显著(&p＜0.05)。表明乙酰半胱氨酸与苦参碱配伍对病毒感染小鼠引起的肺炎均有明显的抑制作用，肺指数值明显降低，肺组织病变程度明显减轻，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例5乙参组合物解热实验
供试品与材料：0.9％生理盐水注射液，市购；苦参碱注射液，规格：5ml:80mg，宁波市天衡制药有限公司；乙参组合物(乙酰半胱氨酸+苦参碱＝100mg+80mg)，自制(制备方法参见实施例2)。
致热源：伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗，市购。
受试动物：健康大耳白家兔，雌雄兼用，体重2.4～2.8kg。
实验方法：于实验前两天，每天测家兔正常肛门温度4次，选肛门温每天波动不超过0.2℃的家兔40只，随机分为5组，分别为对照组、苦参碱组、乙参组合物低、中、高三个剂量组，每组8只。实验当日早晨先测动物的基础体温，以0.5ml/kg的伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔耳静脉注射致热，半小时后分别测肛温，并灌胃给予相应的药物。给药后每1小时测肛温一次，共4次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。
实验结果及结论：结果见表5。各给药组都具有明显的解热作用，与对照组相比，差异显著(*p＜0.05和**p＜0.01)。其中乙参组合物对菌苗引起的家兔体温升高有明显的解热作用，且较单独使用苦参碱持续时间长，用药4小时后仍有解热效果，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
表5参组合物对菌苗致热家兔的解热作用(x±s，n＝8)
Figure C20061004358600121
注：*p＜0.05，**p＜0.01与对照组相比；&p＜0.05，与苦参碱组相比。
实验例6乙新组合物注射液、乙炎组合物注射液、乙参组合物注射液稳定性实验
供试品：乙新组合物注射液(自制，5ml：乙酰半胱氨酸+新鱼腥草素钠＝100mg+8mg)；
乙炎组合物注射液(自制，5ml：乙酰半胱氨酸+炎琥宁＝100mg+40mg)；
乙参组合物注射液(自制，5ml：乙酰半胱氨酸+苦参碱＝100mg+80mg)。
考察项目：性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品各组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1本发明组合物粉针剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
新鱼腥草素钠    20g
聚山梨酯80      50g
甘露醇          300g
无菌注射用水    加至3000ml
                              
共制备          1000支
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
炎琥宁          80g
甘露醇          300g
无菌注射用水    加至3000ml
                             
共制备          1000支
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
苦参碱          160g
聚山梨酯80      50g
甘露醇          300g
无菌注射用水    加至3000ml
                            
共制备         1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，再加入甘露醇和聚山梨酯80(根据处方需要)加热搅拌溶解完全，将乙酰半胱氨酸、新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱加入搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟。
5)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-40℃5小时，低温真空干燥-40℃～0℃35小时，然后升温至25℃真空干燥4小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例2本发明组合物水针剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
新鱼腥草素钠    8g
聚山梨酯80      30g
注射用水        加至5000ml
                              
共制备          1000支
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
炎琥宁          40g
注射用水        加至5000ml
                               
共制备          1000支
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
苦参碱          80g
乙醇            80ml
无菌注射用水    加至5000ml
                               
共制备          1000支
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的乙酰半胱氨酸、新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱，加入处方量的聚山梨酯80或乙醇(根据处方需要)加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟。
4)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3本发明组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    300g
新鱼腥草素钠    4g
聚山梨酯80      30g
氯化钠          900g
注射用水        加至100000ml
                                 
共制备          1000瓶
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    300g
炎琥宁          20g
氯化钠          900g
注射用水        加至100000ml
                               
共制备          1000瓶
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    300g
苦参碱          40g
氯化钠          900g
注射用水        加至100000ml
                                
共制备          1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，将乙酰半胱氨酸和新鱼腥草素钠加入加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量；
或者为：将炎琥宁或苦参碱加入配液量20％的注射用水加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于相应容积的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4本发明组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    50g
新鱼腥草素钠    8g
聚山梨酯80      50g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
                                         
共制备          1000瓶
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    50g
炎琥宁          40g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
                                         
共制备          1000瓶
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    50g
苦参碱          80g
葡萄糖          5000g
注射用水        加至100000ml
                                   
共制备          1000瓶
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80用注射用水配成20％的溶液，加入新鱼腥草素钠加热搅拌溶解，再加40％的注射用水，加入乙酰半胱氨酸溶解，将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，合并上述溶液补加注射用水至全量；
或者为：将乙酰半胱氨酸和炎琥宁或苦参碱加入加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.05％的针用活性炭，搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于相应容积的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5本发明组合物片剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸        200g
新鱼腥草素钠        8g
预胶化淀粉          120.0g
低取代羟丙基纤维素  20g
微晶纤维素          40.0g
2％HPMC水溶液       适量
硬脂酸镁            4.0g
羧甲淀粉钠          16.0g
                                  
共制备              1000片
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸        200g
炎琥宁              40g
预胶化淀粉          120.0g
低取代羟丙基纤维素  20g
微晶纤维素          40.0g
2％HPMC水溶液       适量
硬脂酸镁            4.0g
羧甲淀粉钠          16.0g
                                  
共制备              1000片
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸        200g
苦参碱              80g
预胶化淀粉          120.0g
低取代羟丙基纤维素  20g
微晶纤维素          40.0g
2％HPMC水溶液       适量
硬脂酸镁            4.0g
羧甲淀粉钠          16.0g
                                   
共制备              1000片
2、具体步骤：
1)将乙酰半胱氨酸和新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将乙酰半胱氨酸、新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6本发明组合物胶囊剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
新鱼腥草素钠    8g
预胶化淀粉      60.0g
微晶纤维素      20.0g
2％HPMC水溶液   适量
硬脂酸镁        2.0g
微粉硅胶        4.0g
                               
共制备          1000粒
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
炎琥宁          40g
预胶化淀粉      60.0g
微晶纤维素      20.0g
2％HPMC水溶液   适量
硬脂酸镁        2.0g
微粉硅胶        4.0g
                                    
共制备          1000粒
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
苦参碱          80g
预胶化淀粉      60.0g
微晶纤维素      20.0g
2％HPMC水溶液   适量
硬脂酸镁        2.0g
微粉硅胶        4.0g
                                
共制备          1000粒
2、具体步骤：
1)将乙酰半胱氨酸和新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将乙酰半胱氨酸、新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7本发明组合物颗粒剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸        100g
新鱼腥草素钠        8g
糖粉                2000.0g
甜菊素              10g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
                                    
共制备              1000包
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸        100g
炎琥宁              40g
糖粉                2000.0g
甜菊素              10g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
                                    
共制备              1000包
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸        100g
苦参碱              80g
糖粉                2000.0g
甜菊素              10g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
                                    
共制备              1000包
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将乙酰半胱氨酸和新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将乙酰半胱氨酸和新鱼腥草素钠或炎琥宁或苦参碱与糖粉、甜菊素以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8本发明组合物喷雾剂的制备
1、处方：
乙新组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
新鱼腥草素钠    8g
聚乙二醇400     100g
氯化钠          65g
尼泊金甲酯      0.5g
尼泊金乙酯      0.5g
纯化水          加至10000ml
                                     
共制备          1000瓶
乙炎组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
炎琥宁          40g
氯化钠          65g
尼泊金甲酯      0.5g
尼泊金乙酯      0.5g
纯化水          加至10000ml
                                      
共制备          1000瓶
乙参组合物处方
乙酰半胱氨酸    100g
苦参碱          80g
氯化钠          65g
尼泊金甲酯      0.5g
尼泊金乙酯      0.5g
纯化水          加至10000ml
                                      
共制备          1000瓶
2、具体步骤：
1)按照处方量称取原料和辅料。
2)将新鱼腥草素钠加入处方量的聚乙二醇400中加热溶解完全，边搅拌边加入纯化水，至500ml，得澄明液体；
或者为：将炎琥宁或苦参碱加入纯化水中加热溶解完全，至500ml，得澄明液体。
3)将乙酰半胱氨酸和氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯加入纯化水200ml中，加热搅拌溶解完全，与上述溶液混合均匀。
4)测定溶液得pH值，用1mol/L得氢氧化钠溶液调节溶液得pH值在6.0左右。
5)补充纯化水至10000ml，搅拌均匀。
6)溶液过0.8微米的滤膜精滤，半成品化验。
7)分装入喷雾剂瓶中，拧盖。
8)成品全检，包装入库。

Claims (7)

1.一种乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐和至少一种抗感染药物组成的药物组合物，其特征在于，所述的抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐和/或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐和/或苦参碱，其中组合物的重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐50～600份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是4～20份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是20～80份，对于苦参碱是40～160份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的重量份数为：乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐100～300份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是8份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是40份，对于苦参碱是80份。
3.如权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。
4.如权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。
5.如权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为其单钾盐、单钠盐、钾钠盐、单镁盐、单钙盐、单锌盐。
6.如权利要求1～2任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的临床上或药学上可接受的剂型为注射剂和口服剂型。
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