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CN103342729B - 咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物及其用途 - Google Patents

咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物及其用途 Download PDF

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CN103342729B CN201310100286.6A CN201310100286A CN103342729B CN 103342729 B CN103342729 B CN 103342729B CN 201310100286 A CN201310100286 A CN 201310100286A CN 103342729 B CN103342729 B CN 103342729B
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一类式I所示的咖啡酰基取代的五环三萜衍生物及其在制备预防和治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。经实验证实，该类化合物具有在缺糖、缺氧条件下保护神经细胞的功能，对脑缺血诱发的神经功能损伤具有显著改善作用，有望开发为预防和治疗脑缺血、低糖、缺氧引发的脑损伤及改善相应的神经行为学功能的药物。

Description

咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一类咖啡酰基取代的五环三萜衍生物及其在制备预防和治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。
背景技术
治疗脑缺血损伤药物的研究进展
急性缺血脑卒中属于一类突发性的脑血液循环障碍性疾病，通过广泛影响大脑内细胞信号的转导，继而诱发脑部的神经元大量死亡，最后造成严重的神经功能损伤。基于该疾病的病理特点，寻找具有神经保护作用的药物具有非常重要的意义，这类药物通过抑制缺血所诱发的级联病变反应从而发挥保护神经元的作用，最终能够有效地改善神经功能。当前，神经保护剂已成为研发急性缺血脑卒中治疗药物的主要研究策略。
针对脑缺血诱发的级联反应中的不同环节，曾出现了数以百计的不同作用机理的神经保护剂，遗憾的是，临床上除了自由基清除剂依达拉奉以外再无其他有效的神经保护剂可用。一方面，相当大部分的神经保护剂在体外起效或者动物实验有效，进入到临床实验时却没有显示预期效果或效果很差；另一方面，部分神经保护剂的临床药效结果并不强，而且兼具较大毒副作用从而限制了临床应用。因此，通过新的途径寻找新型神经保护剂已成为目前的研究重点。
已有统计数据表明，现代临床药物中约有25%是直接或间接来源于天然产物【WANGY.，et al；Acta Pharmacol Sin，2010，31(6):649-664】。因此，近些年来，新型药物的研发越来越多地关注于中草药中提取分离出来新型结构，从这些新型结构来源的化合物具有天然的优势：作用靶点新颖、起效途径复杂、毒副作用少而轻，如用于治疗心脑血管疾病的灯盏细辛酚是来源于灯盏细辛【Liu Y.M.，et al；J Pharm Pharmacol，2008，60(3):349-355】、治疗老年痴呆的石杉碱甲是来源于蛇足石杉【王许杰等；中国新药与临床杂志，2012，31(12)：707-712】。据此，从天然产物中寻找到新型的神经保护剂具有巨大的可能性。
咖啡酸、五环三萜和咖啡酰基取代五环三萜衍生物的生物活性研究
咖啡酸是一种天然的双羟基苯丙烯酸，广泛存在于多种植物中。药理研究表明咖啡酸能抑制5-脂氧酶的活性、减少炎症介质白三烯的生成，且自身具有较强的抗氧化作用。咖啡酸能有效抑制局灶性脑缺血大鼠模型的脑萎缩，减少脑梗死面积，保护缺血周边区神经元的损伤【Tsai S.K.,et al;Life Sciences,2006,78(23):2758-2762】。目前很多含有咖啡酸片段的天然产物，如丹酚酸A【杜冠华等；药学学报，1995，30(3):184-188】、丹酚酸B【王秋华等；北京中医药大学学报，2006,29(12):820-822,825】、咖啡酸苯乙酯【KhanM.,et al;Journal of Neurochemistry,102(2):365-377】等化合物被报道具有较强的神经保护活性。一系列具有神经保护活性咖啡酸衍生物也被合成报道【Liu J.Y.,et al;WO2012/068038A2[P]】。
五环三萜类化合物是一类重要的天然产物，广泛存在于中草药、食物及其它植物中。这类化合物数目庞大，结构复杂，多以游离或者苷类形式存在。大量研究表明含有五环三萜母核的化合物具有广泛生物活性，尤其在抗炎、护肝、抗肿瘤以及集体免疫调节等方面已经显现令人关注的药理特性。近年药理研究表明常见的几种五环三萜类化合物，如桦木醇【Lu Q.et al;Nitric Oxide,2011,24(3):132-138】、齐墩果酸【Rong Z.T.,et al;Pharmaceutical Biology,49(1),78-85】和熊果酸【李俐涛；河北医科大学，博士论文，导师：张祥建】也具有潜在的神经保护作用。五环三萜衍生物内皮素受体拮抗剂S-0139(SB-737004)曾作为治疗出血性、缺血性中风的药物进行临床研究。
多种咖啡酰基取代的五环三萜类化合物在植物中被发现或者被化学合成，并表现出抗肿瘤和护肝等生物活性。卫矛科南蛇藤属植物南蛇藤[Celastrus orbiculatus Thunb.（C.articulates Thunb.）]，又名过山风、黄藤、降龙草等，其始载于清代《植物名实图考》，其藤茎、根、叶、果实及种子均可入药，在临床上可用于治疗神经衰弱，具有镇静安神的作用。
发明内容
本发明的发明人对南蛇藤进行化学成分研究，得到咖啡酰基取代的五环三萜类化合物，生物活性筛选显示该类化合物对氧糖剥夺（OGD）诱导损伤的细胞具有保护作用。本发明的发明人进而合成了一系列具有不同骨架和取代基团的咖啡酰基取代的五环三萜类化合物，在OGD诱导损伤的细胞模型上确定其具有保护作用，而咖啡酸和不连接咖啡酰基的三萜类化合物不具备这种保护作用。本发明所提供的咖啡酰基取代的五环三萜类化合物（式I）具有神经保护作用，可减轻缺氧、缺血所诱发的神经功能损伤，经深入研究有望开发出治疗缺氧、缺血所致脑损伤的药物。
本发明的一个目的是提供一种式I所示咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐、前药、水合物或异构体：
其中，
咖啡酰基可通过基团B连接在五环三萜C-2、C-3、C-6、C-16、C-23、C-27、C-28或C-30位；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9可各自独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHRa、-CORa、-CONHRa、-COORa或-CH2OCORa；
R3、R4、R10各自独立地为H或ORa；
R11-R13可各自独立地为H、-ORa或-OC(O)Ra；
A选自-CH2-、>C=O、>CH(ORa)-、>CH(OCORa)、-COO-，>C=NOH、>CH(NHRa)和>C(NHCORa)；
B选自O、NH、S、>NRa、-NHRcNH-、-ORcO-、-NHRcO-、-ORcNH-和-ORcS-；
X选自-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-C(CH3)2-、-CH(CH3)-C(CH3)(ORa)-、-CH(β-CH3)-C(α-CH3)(β-OH)-、-CH(β-CH3)-CH(α-CH3)-、-CH2-C(α-CH3)(β-CH2ORa)-、-CH2-C(α-CH3)(β-COORa)-、-CH2-C(α-CH3)(β-COORa)-、-CH2-C(α-CH3)(β-CH2NHRa)-、-CH2-C(α-CH3)(β-CONHRa)-和>CH(Ra)；
Y为>CH2、>CH(α-OH)或>C=O，
Ra选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C6-C10芳基C2-C6烯基、5-10元杂芳基C1-C6烷基和5-10元杂芳基C2-C6烯基，其中，所述杂芳基含有选自O、N和S中的1至3个，
Rb选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-RcCOORa、-CORa和-OC(O)Ra，
Rc选自C1-C8亚烷基和C2-C8亚烯基。
优选地，
咖啡酰基可通过基团B连接在五环三萜C-3、C-23、C-27、C-28和C-30位；
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9可各自独立地为H、-CH3、-CH2OH或-COOH；
R3、R4、R10各自独立地为H或OH；
R11-R13可各自独立地为H、-ORa或-OC(O)Ra；
A选自-CH2-、>C=O和-CH(ORa)-；
B选自O、NH、-NH(CH2)2NH-、-O(CH2)2O-和-NH(CH2)2O-；
X为-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-C(CH3)2-、-CH(CH3)-C(CH3)(ORa)-、-CH(β-CH3)-C(α-CH3)(β-OH)-、-CH(β-CH3)-CH(α-CH3)-、-CH2-C(α-CH3)(β-COOH)-、-CH2-C(α-CH3)(β-CH2OH)-、-CH2-C(α-CH3)(β-CH2NH2)-或>CH(Rb)；
Y为-CH2-、-CH(α-OH)-或>C=O，
Ra选自H和C1-C3烷基，
Rb选自H和C2-C3烯基，
在一个实施方案中，式I的化合物为式Ia的化合物：
其中，
咖啡酰基可通过基团B连接在羽扇豆烷型三萜的C-3、C-23、C-28和C-30位；
取代基R1、R3、R9、A和B如上所定义；
R14选自-C(CH3)=CH2、-C(CH2ORa)=CH2和-C(CH3)CHO；
Ra如上所定义。
优选地，式Ia的化合物为式Ia-1的化合物:
其中，咖啡酰基以酯键连接在羽扇豆烷型三萜的C-3位；
取代基R1、R3、R9和R14如上所定义。
优选地，式Ia的化合物为式Ia-2的化合物：
其中，咖啡酰基以酯键连接在羽扇豆烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R14和A如上所定义
优选地，式Ia的化合物为式Ia-3的化合物：
其中，咖啡酰基以酯键连接在羽扇豆烷型三萜的C-23位；
取代基R3、R9、R14和A如上所定义。
优选地，式Ia的化合物为式Ia-4的化合物：
其中，咖啡酰基以酯键连接在羽扇豆烷型三萜的C-30位；
取代基R1、R3、R9和A如上所定义。
优选地，式Ia的化合物为式Ia-5的化合物：
其中，咖啡酰基以酰胺键连接在羽扇豆烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R14和A如上所定义。
优选地，式Ia的化合物为式Ia-6的化合物：
其中，咖啡酰基通过基团B连接在羽扇豆烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R14和A如上所定义；
B选自-NH(CH2)2NH-、-NH(CH2)2O-、-O(CH2)2O-和-O(CH2)2NH-。
在一个实施方案中，式I的化合物为式Ib的化合物:
其中，咖啡酰基通过基团B连接在齐墩果烷型三萜的C-2、C-3、C-23、C-27、C-28或C-30位；
取代基R1、R3、R8、R9、R10、A、B和Y如上所定义；
R15选自H、CH3、-COORa、-C(O)Ra、-CONHRa、-CH2NHRa和-CH2OC(O)Ra；
其中，Ra如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-1的化合物：
其中，咖啡酰基通过酯键连接在齐墩果烷型三萜的C-3位；
取代基R1、R3、R8、R9、R10和R15如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-2的化合物：
其中，咖啡酰基通过酯键连接在齐墩果烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R8、R10、R15和A如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-3的化合物：
其中，咖啡酰基通过酯键连接在齐墩果烷型三萜的C-23位；
取代基R3、R8、R9、R10、R15和A如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-4的化合物：
其中，咖啡酰基通过酯键连接在齐墩果烷型三萜的C-27位；
取代基R1、R3、R9、R10、R15和A如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-5的化合物：
其中，咖啡酰基通过酯键连接在齐墩果烷型三萜的C-30位；
取代基R1、R8、R9、A和Y如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-6的化合物：
其中，咖啡酰基通过酰胺键连接在齐墩果烷型三萜的C-28位；
取代基R1和A如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-7的化合物：
其中，咖啡酰基通过基团B连接在齐墩果烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R8、A和B如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-8的化合物：
其中，咖啡酰基通过酰胺键连接在齐墩果烷型三萜的C-30位；取代基A和Y如上所定义。
优选地，式Ib的化合物为式Ib-9的化合物：
其中，咖啡酰基通过基团B连接在齐墩果烷型三萜的C-30位；
取代基A、Y和B如上所定义。
在一个实施方案中，式I的化合物为式Ic的化合物:
其中，咖啡酰基通过基团B连接在熊果烷型三萜的C-2、C-3、C-23或C-28位；
取代基R1、R3、R4、R9、A和B如上所定义；
R16选自H、ORa或OC(O)Ra，其中，Ra如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Ic-1的化合物:
其中，咖啡酰基通过酯键连接在熊果烷型三萜的C-3位；
取代基R1、R3、R4、R9和R16如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Ic-2的化合物:
其中，咖啡酰基通过酯键连接在熊果烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R4和A如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Ic-3的化合物:
其中，咖啡酰基通过酯键连接在熊果烷型三萜的C-23位；
取代基R3、R4、R9和A如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Ic-4的化合物:
其中，咖啡酰基通过酰胺键连接在熊果烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R4和A如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Ic-5的化合物:
其中，咖啡酰基通过基团B连接在熊果烷型三萜的C-28位；
取代基R1、R3、R4、A和B如上所定义。
在一个实施方案中，式I的化合物为式Id的化合物:
其中，咖啡酰基通过基团B连接在木栓烷型三萜的C-28或C-29位；
取代基R9、A和B如上所定义；
R17选自-CH3、-CH2ORa、-COORa和-CH2NHRa，Ra如上所定义。
优选地，式I的化合物为式Id-1的化合物:
其中，取代基R9和A如上所定义。
具体地，式I化合物选自以下化合物：
其中，示例性化合物包括从天然植物南蛇藤中分离得到的咖啡酸五环三萜酯类化合物(化合物001-005)以及合成的衍生物（006–021）。
本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一个目的是提供式I所示咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐、前药、水合物或异构体用于制备预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品中的用途。
本发明的另一个目的是提供一种组合物，该组合物包含治疗有效量的式I所示咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐、前药、水合物或异构体。
根据本发明的另一个方面，提供了一种预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的方法，所述方法包括向患者施用包含治疗有效量的本发明化合物的组合物。
优选地，所述脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍包括脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑外伤、缺血性神经退行性疾病及高山缺氧导致的不适。
根据本发明，可以将治疗有效量的本发明化合物和药学上允许的任意一种或多种辅料制成药物组合物。其制剂可以是药学上的任意一种剂型，包括但不限于，片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂等。
为实施本发明的方法，所述化合物可通过口服、肠胃外、皮下、静脉注射、吸入式喷雾或通过植入式贮存器等给药。
本发明中目标化合物及其衍生物对OGD诱导的细胞损伤有较强的保护作用，而且在动物实验上，目标化合物能够降低大脑缺血损伤区域并修复缺血所诱发的神经功能损伤。
本发明公开了所述化合物在治疗脑血管损伤诱发的神经功能异常的药物中的用途。通过动物实验手段首次证明，所述化合物能显著减少脑缺血诱发的大脑损伤，同时能明显改善动物的神经行为学功能。经实验证实，本发明的化合物对脑缺血诱发的神经功能损伤具有显著改善作用，有望开发为改善脑缺血等引发的脑卒中疾病并能改善相应的神经行为学功能。
附图说明
图1：MTT测定的SH-SY5Y细胞存活率的统计图，在化合物001-012（10μM）存在或不存在下，经过氧糖剥夺后，24小时继续培养后，将细胞存活计算为相对DMSO溶剂对照的百分比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于正常对照组。
图2：MTT测定的神经元活性统计图，结果表明氧糖剥夺条件下神经元的活性显著下降，而给予目标化合物006后，神经元活性得到明显恢复。*p<0.05，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于正常对照组。
图3：TTC测定的大鼠脑部的损伤情况及神经功能的表现，结果表明缺血能造成大鼠的脑部出现明显的大区域死亡，同时神经功能损伤严重，而给予目标化合物006后，
脑部死亡区域显著减少，相应的神经功能得到显著修复。*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于假手术组，每组10-15只动物。
具体实施方式
如下实施例所述，存在多种合成途径，通过它们，本领域的技术人员能制备本发明的化合物和中间体。
方案1-3提供某些合成途径，依据这些途径可以获得本发明的某些咖啡酰基五环三萜类衍生物。
方案1：显示了以桦木醇化合物为原料合成本发明中的部分化合物：
方案2：显示了以齐墩果酸和甘草次酸为原料合成本发明的部分化合物：
方案3：显示了以熊果酸、积雪草酸和羟基积雪草酸为原料合成本发明中的部分化合物：
实施例
下面的具体实施例可使本专业技术人员能够全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述缩写在实施和本发明的整个说明书中使用：TBSCl/TBDMSCl:叔丁基二甲基硅烷；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸;LAH：氢化铝锂；PDC：二氯铬酸吡啶鎓盐(pyridiniumdichlorochromate)；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；Ac：乙酰基；DMSO：二甲基亚砜。
使用本领域技术人员已知的各种反应，可以如下所述合成本发明范围内的化合物。本领域的技术人员还承认可以使用备选方法来合成本发明的目标化合物，且本文主体中描述的方法不是穷尽的，但的确提供了目标化合物的广泛适用和实用途径。
用于合成本文关键化合物的实验过程的详细描述得到这样的分子，所述分子用鉴定它们的物理数据以及与它们相关的结构说明来描述。
实施例1：化合物001–005的制备
阴干、粉碎的南蛇藤(C.orbiculatus，2009年4月采自湖南怀化)根皮(20Kg)室温下用95%乙醇渗漉提取(30L×3)，提取液减压浓缩得乙醇浸膏。将乙醇浸膏悬溶于10%甲醇(1.5L)，经乙酸乙酯萃取三次(1.5L×3)，得乙酸乙酯部位浸膏(400g)。乙酸乙酯浸膏经正相分离，石油醚-乙酸乙酯(10:1,6:1,4:1,2:1,1:1)梯度洗脱，得4个组分(Fr.1-4)。其中Fr.2经反相、正相、LH-20、HW-40反复柱层析得化合物002和化合物004；Fr.3经反相、正相、LH-20、HW-40反复柱层析得化合物001、003和化合物005。
化合物001为白色无定形粉末：[α]D 22:-23(c0.088,丙酮);UV(甲醇)λmax(logε)329(4.51),244(4.29),2.18(4.44)nm;IR(KBr)νmax3369,2935,2872,1701,1678,1630,1599,1518,1261,754cm-1;1H NMR(300MHz,氘代丙酮):0.72(s,3H),0.86(s,3H),0.88(d,J=7.8Hz,3H),1.02(s,3H),1.04(s,3H),1.10(s,3H),1.22(s,3H),3.86(s,2H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),7.56(d,J=15.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,氘代丙酮):6.8,14.5,18.0,18.5,18.6,20.8,22.4,26.5,28.5,30.3,30.7,31.0,32.2,32.3,32.9,35.9,36.3,37.8,38.7,39.6,40.3,41.4,41.4,42.2,42.4,53.5,57.9,59.4,74.7,114.9,115.5,116.0,122.2,127.3,145.2,167.3,146.0,148.4,211.3;HREIMS:m/z604.4131[M]+(C39H56O5,计算值：604.4128)。
化合物002为白色无定形粉末：[α]D 22:-8(c0.055,氯仿);UV(甲醇)λmax(logε)328nm;IR(KBr)νmax3539,3381,2970,1707,1676,1631,1514,1444,1379,1275,1186,1111,978,812cm-1;1H NMR(300MHz,氘代氯仿):0.80(m,6H),0.91(m,6H),0.94(s,3H),0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.08(s,3H),4.62(t,J=7.5Hz,1H),5.13(m,1H),6.25(d,J=15.6Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.56(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,氘代氯仿):15.7,16.9,16.8,17.5,18.2,21.4,23.2,23.3,23.6,26.6,28.1,28.1,28.7,31.2,32.9,33.7,36.8,37.9,38.4,39.6,39.6,40.0,41.5,42.0,47.6,55.2,59.0,81.5,114.3,115.3,115.7,122.4,124.2,127.1,139.6,144.0,145.1,146.7,168.2;HREIMS:m/z588.4177[M]+(C39H56O4,计算值：588.4179)。
化合物003为白色无定形粉末：[α]D 22:+35(c0.060,氯仿);UV(甲醇)λmax(logε)327nm;IR(KBr)νmax3539,3390,2949,1707,1678,1633,1605,1516,1446,1365,1273,1180,1115,978,812cm-1;1H NMR(300MHz,氘代氯仿):0.83(s,3H),0.88(s,3H),0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.95(s,3H),1.01(s,3H),1.21(s,3H),4.02(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),4.64(t,J=7.5Hz,1H),5.31(d,J=2.4Hz,1H),6.22(d,J=15.6Hz,1H),6.90(m,2H),7.10(s,1H)7.56(d,J=15.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,氘代氯仿):16.8,16.9,18.1,18.2,23.6,23.8,25.0,26.2,26.7,28.2,28.4,31.0,32.3,33.2,34.6,36.9,38.0,38.1,39.1,41.7,43.2,46.4,47.0,50.5,55.3,76.2,80.8,114.0,115.2,115.6,121.2,122.4,127.1,144.3,145.1,146.9,150.5,167.8;HREIMS:m/z604.4105[M]+(C39H56O5,计算值：604.4128)。
化合物004为白色无定形粉末：[α]D 22:+38(c0.050,氯仿);UV(甲醇)λmax(logε)330nm;IR(KBr)νmax3411,2949,2875,1681,1631,1604,1516,1446,1275,1178,978cm-1;1HNMR(300MHz,氘代吡啶):0.86(s,6H),0.93(s,3H),1.01(s,3H),1.06(s,3H),1.09(s,3H),1.19(s,3H),1.34(s,3H),4.64(dd,J=3.6,8.7Hz,1H),4.98(dd,J=5.1,10.8Hz),5.54(d,J=3.6Hz,1H),6.70(d,J=15.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.66(s,1H)8.03(d,J=15.9Hz,1H);13C NMR(100MHz,氘代吡啶):17.0,17.2,18.4,18.7,23.7,24.5,25.9,26.5,27.0,28.3,28.6,31.1,32.6,33.3,33.6,34.8,37.3,38.5,40.9,42.0,43.6,46.4,47.8,55.8,56.0,66.8,80.5,115.7,115.8,116.7,122.0,127.0,127.9,145.5,146.4,147.7,150.4,167.3;HREIMS:m/z586.3976[M-H2O]+(C39H54O4,计算值：586.4022)。
化合物005为白色无定形粉末：[α]D 22:+31(c0.065,氯仿/甲醇);UV(甲醇)λmax(logε)330,244,217nm;IR(KBr)νmax3535,3431,2935,1685,1633,1603,1529,1446,1386,1275,1192,978,758cm-1;1H NMR(300MHz,氘代吡啶):0.84(s,3H),0.96(s,3H),0.97(s,6H),0.98(s,3H),1.02(s,3H),1.32(s,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),4.86(dd,J=4.8,11.3Hz),6.70(d,J=15.8Hz,1H),7.23(s,2H),7.67(s,1H)8.04(d,J=15.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,氘代吡啶):14.9,16.1,16.2,16.9,18.0,18.5,18.6,21.4,21.8,24.2,26.9,28.1,28.7,34.5,35.9,37.0,38.2,38.5,38.7,38.4,39.0,40.7,41.4,42.4,43.2,48.1,49.5,55.4,74.0,80.4,115.6,115.8,116.7,122.0,127.0,145.6,147.7,150.5,167.4;HREIMS:m/z606.4292[M]+(C39H56O5,计算值：606.4284)。
实施例2:3β-羟基-28-咖啡酰氧基-20(29)-烯-羽扇豆烷(006)的合成
冰浴条件下，向桦木醇(200mg,452.5mmol)的DCM(CH2Cl2)溶液(20mL)中加入新制的咖啡酰氯（179.2mg,905.0mmol），室温搅拌。经TLC检测所述反应完成后，加入饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭。用DCM(50mL x3)萃取，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸干DCM后的残留物用正相硅胶柱纯化，石油醚:乙酸乙酯（5:1）洗脱，得白色粉末状固体，即化合物006，164mg，产率60%。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)：δ0.77(s,3H),0.82(s,3H),0.97(s,3H),0.98(s,3H),1.04(s,3H),1.69(s,3H),0.68-2.00(m,25H),2.46(dt,J=10.8,5.7Hz,1H),2.68(m,1H),3.21(dd,J=11.3,4.6Hz,1H),3.97(d,J=11.0Hz,1H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.60(s,1H),4.70(s,1H),6.28(d,J=16.0Hz,1H),6.45(br s,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.57(d,J=16.0Hz)；ESI MS：m/z603[M-H]-。
实施例3：3β-咖啡酰氧基-20(29)-烯-28-醇-羽扇豆烷(007)的合成。
步骤1：冰浴搅拌条件下，向新制备的3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯的干燥DCM(5ml)溶液中，加入3β-羟基-20(29)-烯-28-乙酰氧基-羽扇豆烷(218mg，0.45mmol)、吡啶(113mg，1.35)，室温搅拌反应4h。反应液浓缩后直接用正相柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯(10:1)洗脱，得化合物3β-(3,4-二乙酰氧基-咖啡酰氧基)-20(29)-烯-28-乙酰氧基-羽扇豆烷(230mg,0.32,产率71%)。
步骤2：向反应产物3β-(3,4-二乙酰氧基-咖啡酰氧基)-20(29)-烯-28-乙酰氧基-羽扇豆烷(200mg,0.27mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入催化量的金属钠，室温搅拌反应30min,TLC检测无原料点，加入盐酸溶液(1M,10mL)，室温搅拌30min后，用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，萃取液减压除去溶剂后，用HPLC纯化，90%-95%乙腈梯度洗脱，即得化合物007(108mg,0.18mmol,产率67%)。1H NMR(300MHz，氘代氯仿):δ0.87(s,3H),0.88(s,3H),0.99(s,3H),1.03(s,3H),1.69(s,3H),1.00-2.00(m,24H),2.39(dt,J=10.0,4.5Hz,1H),3.35(d,J=11.0Hz,1H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.59(m,2H),4.68(s,1H),6.26(d,J=16.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),7.00(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.56(d,J=16.0Hz)；ESI MS：m/z603[M-H]-。
实施例4：3β-咖啡酰氧基-20(29)-烯-28-羧酸-羽扇豆烷(008)的合成。
冰浴搅拌条件下，向新制备的3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯的干燥DCM(5ml)溶液中，加入3β-羟基-20(29)-烯-28-羧酸-羽扇豆烷(205mg，0.45mmol)、吡啶(113mg，1.35mmol)，室温搅拌反应4h。反应液浓缩后直接用正相柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯(8:1)洗脱，得化合物3β-(3,4-二乙酰氧基-咖啡酰氧基)-20(29)-烯-28-羧酸-羽扇豆烷(225mg,0.32,产率71%)。
向反应产物3β-(3,4-二乙酰氧基-咖啡酰氧基)-28-乙酰氧基-桦木醇(200mg,0.28mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入催化量的金属钠，室温搅拌反应30min,TLC检测无原料点，加入盐酸溶液(1M,10mL)，室温搅拌30min后，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，萃取液减压除去溶剂后，用HPLC纯化，90%-95%乙腈梯度洗脱，即得化合物008(127mg,0.20mmol,产率73%)。1H NMR(300MHz，氘代氯仿):δ0.87(s,3H),0.88(s,3H),0.99(s,3H),1.03(s,3H),1.69(s,3H),2.39(dt,J=10.0,4.5Hz,1H),3.35(d,J=11.0Hz,1H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.59(m,2H),4.68(s,1H),6.26(d,J=16.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),7.00(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.56(d,J=16.0Hz)；ESI MS：m/z603[M-H]-。
实施例5：3β-羟基-12-烯-28-咖啡酰氧基-齐墩果烷(009)的合成。
冰浴搅拌条件下，向LAH(458mg,12.38mmol)的无水THF(5mL)溶液中，加入齐墩果酸(1.0g,2.19mmol)的无水THF(10mL)溶液。随后加热回流反应8h，TLC检测无原料。反应液冷却至室温，冰浴条件下，向反应液中依次加入水(460μL),NaOH溶液(15%,460μL),水(1.38mL)。搅拌30min后，向反应液中加入饱和酒石酸钠(30mL)溶液后，用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。萃取液合并，减压除去有机溶剂，即得3β,28-二羟基-12-烯-齐墩果烷(940mg,2.13mmol，产率97%)。
与化合物007的合成类似，化合物009由化合物3β,28-二羟基-12-烯-齐墩果烷和3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯反应后经碱水解制得，产率为70%。1H NMR(400MHz，氘代氯仿):δ0.80(s,3H),0.90(s,6H),0.92(s,3H),0.99(s,3H),1.00(s,3H),1.71(s,3H),2.11(dd,J=13.0,4.0Hz,1H),3.25(d,J=10.7Hz,1H),3.85(d,J=11.0Hz,1H),4.16(d,J=11.0Hz,1H),6.22(t,J=3.2Hz,1H),6.27(d,J=16.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=16.0Hz)；13C NMR(126MHz，氘代氯仿):δ168.27,146.79,145.13,144.22,143.69,127.40,123.06,122.51,115.57,115.46,114.26,79.55,71.07,55.27,47.69,46.39,42.63,41.77,39.87,38.90,38.70,37.02,36.18,34.13,33.31,32.63,31.64,31.07,28.23,27.21,26.14,25.75,23.73,22.50,18.46,16.81,15.76,15.64；ESI MS：m/z603[M-H]-。
实施例6：化合物010的合成。
向3,4,5-三甲氧基-苯丙酸(129mg,0.54mmol)和DCC(336mg,1.63mmol)的无水DCM溶液(5mL)中加入催化量的DMAP，室温搅拌30min后，向反应液中加入桦木醇(200mg,0.45mmol)的无水DCM溶液(5mL),室温搅拌2d。TLC检测，大部分原料已反应，反应液过滤，DCM(10mL x3)洗涤。滤液合并，减压除去有机溶剂后，通过正相分离纯化，石油醚-乙酸乙酯(15:1–8:1)梯度洗脱得化合物010(229mg,0.35mmol,产率64%)。1H NMR(400MHz，氘代氯仿):δ1H NMR(400MHz，氘代氯仿):δ0.76(s,3H),0.83(s,3H),0.96(s,3H),0.99(s,3H),1.05(s,3H),1.69(s,3H),2.50(dt,J=10.0,4.5Hz,1H),3.18(dd,J=11.2,5.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.89(s,6H),3.99(d,J=11.2Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.71(s,1H),6.36(d,J=15.9Hz,1H),6.76(s,2H),7.58(d,J=15.9Hz,1H);ESI MS：m/z661[M-H]-。
实施例7：化合物011的合成。
与化合物010的合成方法相同，化合物011由化合物3-羰基-20(29)-烯-28-醇-羽扇豆烷和3,4,5-三羟基-苯丙酸经DCC缩合制得。1H NMR(400MHz，氘代氯仿):δ0.94(s,3H),1.00(s,3H),1.02(s,3H),1.07(s,3H),1.09(s,3H),1.70(s,3H),3.88(s,3H),3.89(s,6H),3.99(d,J=11.2Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,1H),4.61(s,1H),4.71(s,1H),6.36(d,J=15.9Hz,1H),6.76(s,2H),7.58(d,J=15.9Hz,1H)；ESI MS：m/z659[M-H]-。
实施例8：3β-羟基-20(29)-烯-28-咖啡酰胺基羽扇豆烷(012)的合成。
向3β-羟基-20(29)-烯-28-醛基-羽扇豆烷(500mg,1.14mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(127mg,1.84mmol)、乙醇钠(600mg,8.82mmol)，室温搅拌反应。TLC检测反应完成后，减压除去反应液中的有机溶剂，通过正相分离纯化，石油醚:乙酸乙酯(20:1–15:1)梯度洗脱，得3β-羟基-20(29)-烯-28-肟-羽扇豆烷(467mg，1.03mmol)，产率90%。1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.77(s,3H),0.82(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.42(s,3H),1.69(s,3H),2.50(dt,J=11.2Hz,5.1Hz,1H),3.19(dd,J=11.2Hz,5.1Hz,1H),4.60(s,1H),4.71(s,1H),7.55(s,1H)；ESI MS：m/z456[M+H]+;
向3β-羟基-20(29)-烯-28-肟-羽扇豆烷(300mg,0.66mmol)的无水乙醇溶液(5015ml),加入金属钠(1.2g,52.17mmol),室温搅拌至反应液中金属钠全部反应，向反应液中加入盐酸溶液(2M,26.0mL)，将反应液调至中性后，用乙酸乙酯萃取(50mL x3)。萃取液浓缩后经正相分离纯化，石油醚:乙酸乙酯(10:1–0:1)梯度洗脱，得3β-羟基-20(29)-烯-28-氨基-羽扇豆烷(232mg,0.53mmol),产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6氘代二甲基亚砜):δ0.65(s,3H),0.76(s,3H),0.87(s,3H),0.92(s,3H),0.97(s,3H),1.63(s,3H),2.22(d,J=13.2Hz,1H),2.37(m,1H),2.69(d,J=11.2Hz,1H),2.96(m,1H),4.54(s,1H),4.67(s,1H),；ESI MS：m/z442[M+H]+。
冰浴搅拌条件下，向新制备的3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯的干燥DCM(5ml)溶液中，加入3β-羟基-20(29)-烯-28-氨基-羽扇豆烷(200mg，0.45mmol)、吡啶(113mg，1.35)，室温搅拌反应4h。反应液浓缩后直接用正相柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯(3:1)洗脱，得化合物012，该混合物进一步通过反相柱色谱分离，95%乙腈洗脱，分别得化合物012(124mg,0.18,产率40%)。化合物012的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.76(s,3H),0.83(s,3H),0.96(s,3H),0.97(s,3H),1.08(s,3H),1.69(s,3H),2.30(s,6H),2.51(dt,J=11.2Hz,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=13.6Hz,5.1Hz,1H),3.19(dd,J=11.3Hz,5.1Hz,1H),3.65(dd,J=13.6Hz,5.1Hz,1H),4.60(s,1H),4.71(s,1H),5.54(m s,1H),6.35(d,J=15Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.34(d,J=1.7Hz,1H),7.36(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H),7.60(d,J=15Hz,1H)；ESI MS：m/z688[M+H]+。
实施例9:3β-羟基-12-烯-28-(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-齐墩果烷(013)和3β-羟基-12-烯-28-咖啡酰基-齐墩果烷(014)的合成。
向甘草次酸(5.0g,10.64mmol)的二氧六环(30mL)溶液中加入锌粉(2.0g,30.77mmol),随后向反应液中缓慢滴加浓盐酸至锌粉全部反应，室温搅拌过夜。减压除去有机相后，经正相柱层析，石油醚:丙酮(8:1–4:1)梯度洗脱，得3β,30-二羟基-20(29)-烯-齐墩果烷(4.2g,9.21mmol,产率87%)。冰浴条件下，向干燥的三口瓶中依次加入LAH(324.7mg,8.77mmol),无水THF(10mL)，3β,30-二羟基-20(29)-烯-齐墩果烷(1.0g,2.19mmol)和无水THF(20mL)。随后反应加热回流8h，TLC检测无原料。反应液冷却至室温，冰浴条件下，向反应液中依次加入水(330μL),NaOH溶液(15%,330μL),水(9.9mL)。搅拌30min后，向反应液中加入饱和酒石酸钠(30mL)溶液后，用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。萃取液合并，减压除去有机溶剂，即得3β,30-二羟基-12-烯-齐墩果烷(871mg,1.97mmol，产率90%)。
与化合物007的合成步骤1类似，化合物013由化合物3β,30-二羟基-12-烯-齐墩果烷和3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯反应后制得，产率为73%。化合物013的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.85(s,3H),0.86(s,3H),0.88(s,6H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),0.97(s,3H),2.30(s,3H),2.31(s,3H),3.22(dd,J=10.7,4.3Hz,1H),4.13(s,2H),5.18(t,J=3.51Hz,1H),6.41(d,J=16.0Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.62(d,J=16.0Hz,1H);ESI MS：m/z687[M-H]-。
与化合物007的合成步骤2类似，化合物013进一步碱(MeONa/MeOH)水解得化合物014(产率：87%)。化合物014的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.82(s,3H),0.86(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),0.99(s,3H),1.02(s,3H),1.17(s,3H),3.26(dd,J=10.8,4.3Hz,1H),4.14(s,2H),5.20(t,J=3.6Hz,1H),6.31(d,J=15Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.13(dd,J=8.5Hz,1.7Hz,1H),7.60(d,J=15Hz,1H)；ESIMS：m/z603[M-H]-。
实施例10：化合物3β-羟基-12-烯-28-O-(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-熊果烷(015)和化合物3β-羟基-12-烯-28-O-咖啡酰基-熊果烷(016)的合成。
同化合物009的合成类似，以熊果酸为原料经LAH原后得3,28-二羟基-12-烯-熊果烷(产率：93%)，然后将3,28-二羟基-12-烯-熊果烷与新制备的3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯反应得化合物015(产率：72%)。
化合物015进一步碱水解得化合物016(产率：85%)。
化合物015的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.79(s,3H),0.82(d,J=5.8Hz,3H),0.94(s,6H),0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.11(s,3H),2.30(s,3H),2.31(s,3H),3.22(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.75(d,J=11.0Hz,1H),4.21(d,J=11.0Hz,1H),5.16(t,J=3.4Hz,1H),6.38(d,J=16.0Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.59(d,J=16.0Hz,1H);ESI MS：m/z687[M-H]-。
化合物016的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.80(s,3H),0.82(d,J=5.8Hz,3H),0.94(m,6H),1.00(s,6H),1.11(s,3H),3.27(m,1H),3.74(d,J=11.0Hz,1H),4.20(d,J=11.0Hz,1H),5.15(t,J=3.4Hz,1H),6.27(d,J=16.0Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),7.00(d,J=2.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.56(d,J=16.0Hz,1H);ESI MS：m/z603[M-H]-;HRESI MS：m/z603.4058[M-H]-(C39H55O5，计算值：603.4050)。
实施例11：化合物3β,28-O-二(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-12-烯-熊果烷(017)和3β,28-O-二咖啡酰基-12-烯-熊果烷(018)的合成。
冰浴搅拌条件下，向新制备的3,4-二乙酰基咖啡酰氯(169mg,0.60mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中，加入化合物015(344mg,0.50mmol)、吡啶(200mg,2.53mmol)。室温反应4h后，反应液浓缩后直接用正相柱层析分离，石油醚:丙酮(7:1–4:1)梯度洗脱，得化合物017(280mg,0.30mmol,产率：60%)。化合物017的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.84(d,J=5.7Hz,1H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),1.00(s,3H),1.03(s,3H),3.75(d,J=11.1Hz,1H),4.22(d,J=11.1Hz,1H),4.63(t,J=8.2Hz,1H),5.17(t,J=3.0Hz,1H),6.39(d,J=16.0Hz,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.37(m,2H),7.41(dd,J=8.5,1.8Hz,2H),7.59(d,J=16.0Hz,2H);ESI MS：m/z933[M-H]-;HRESI MS：m/z957.4774[M+Na]+(C56H70O12Na,计算值：957.4765)。
与化合物007的合成步骤2类似，化合物017进一步经碱水解得化合物018(产率：69%)。化合物018的1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜):δ0.84(s,3H),0.91(m,15H),1.09(s,3H),2.29(d,J=1.7Hz,2H)，3.17(d,J=4.6Hz,2H),3.40(s,2H),4.15(m,2H),4.52(m,1H),5.14(s,1H),6.24(d,J=16Hz,2H),6.76(d,J=8.3Hz,2H),6.99(d,J=8.3Hz,2H),7.05(s,2H),7.46(d,J=16.0Hz,2H);ESI MS：m/z765[M-H]-;HRESI MS：m/z765.4383[M-H]-(C48H61O8,计算值：765.4366)。
实施例12：化合物3β-羟基-12-烯-28-O-(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-齐墩果烷(019)、28-羟基-12-烯-3β-O-(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-齐墩果烷(020)和3β,28-N-二(3,4-二乙酰基)咖啡酰基-12-烯-齐墩果烷(021)的合成。
向3β-O-乙酰基-齐墩果酸(500mg,1.00mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中,缓慢滴加SOCl2(2mL)。加热回流反应4h后，减压除去DCM和SOCl2。冰浴条件下，向所得产物的干燥DCM(10mL)溶液中快速滴加氨水(1mL)，搅拌反应1h后，TLC检测，已无原料点。减压除去反应液中的有机相和水，即得3β-O-乙酰基-12-烯-28-酰胺-齐墩果烷(490mg,0.99mol,产率：99%)。
冰浴条件下，向干燥的三口烧瓶中依次加入LAH(134mg,3.61mmol)、无水THF(10mL)、化合物3β-O-乙酰基-12-烯-28-酰胺-齐墩果烷(450mg,0.91mmol)、无水THF(20mL)。反应加热回流8h后，TLC检测已无原料。冰浴搅拌条件下，向反应液中依次缓慢滴加H2O(134μL)、15%的NaOH溶液(134μL)和H2O(402μL)。搅拌30min后，向反应液中加入饱和酒石酸钠(30mL)溶液，用乙酸乙酯萃取(30mL x3)。萃取液合并，减压除去有机溶剂，即得3β-羟基-12-烯-28-氨基-齐墩果烷(415mg,0.94mmol，产率95%)。
向3β-羟基-12-烯-28-氨基-齐墩果烷(350mg,0.79mmol)的无水DCM(10mL)溶液中缓慢滴加新制备的3,4-二乙酰氧基咖啡酰氯(354mg,1.26mmol)的无水DCM(5mL)溶液和吡啶(1.5mL)，室温搅拌4h后，减压除去有机相，经正相柱层析分离和HPLC纯化得化合物019(53mg,0.08mmol,产率：10%)、020(113mg,0.16mmol，产率：21%)和021(221mg,0.24mmol，产率：30%)。
化合物019的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.81(s,3H),0.90(s,3H),0.91(s,3H),0.96(s,3H),1.02(s,3H),1.07(s,3H),1.44(s,3H),2.31(s,3H),2.32(s,3H),2.91(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),3.23(m.1H),3.68(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),5.27(t,J=3.5Hz,1H),5.51(t,J=5.5Hz,1H),6.36(d,J=16.0Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.36(m,2H),7.60(d,J=8.3Hz,1H);ESI MS：m/z688[M+H]-。
化合物020的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.93(s,3H),1.00(s,3H),1.04(s,3H),1.18(s,3H),1.67(s,3H),2.32(s,3H),2.33(s,3H),2.79(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),3.53(dd,J=13.8,5.5Hz,1H),4.65(t,J=7.2Hz,1H),5.24(t,J=3.5Hz,1H),5.37(t,J=5.5Hz,1H),6.40(d,J=16.0Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H);ESI MS：m/z688[M+H]-。
化合物021的1H NMR(400MHz,氘代氯仿):δ0.90(s,3H),0.92(s,3H),0.93(s,3H),0.96(s,3H),1.01(s,3H),1.08(s,3H),1.20(s,3H),2.33(m,12H),2.90(dd,J=13.8,5.2Hz,1H),3.70(dd,J=13.6,7.5Hz,1H)，4.65(t,J=8.6Hz,1H),5.27(t,J=3.0Hz,1H),5.56(t,J=6.0Hz,1H),6.36(d,J=16.0Hz,1H),6.41(d,J=16.0Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.36(m,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.60(d,J=16.0Hz,1H),7.62(d,J=16.0Hz,1H)；ESI MS：m/z934[M+H]+。
实施例13：化合物001-012保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤
本测定按常规采用噻唑蓝（MTT）比色试验法，即用人骨髓神经母细胞瘤细胞株（SH-SY5Y细胞），以含10%的胎牛血清的MEM/F12培养基，在37°C、5%CO2培养箱中培养。每四天传一代细胞，在倒置显微镜下观察传代细胞。当细胞均匀贴壁生长，生长至80至90%时，用0.125%的胰蛋白酶消化1～2分钟后，用含10%的胎牛血清的MEM/F12培养基调整细胞浓度为2.5*105/mL，接种在96孔培养板中，每孔100μL，于37°C、5%CO2培养箱中继续培养24小时。给药组的处理如下：24小时后往细胞培养基中分别加入化合物001-012（终浓度为10μM），于37°C、5%CO2培养箱孵育2小时，结束后用EBSS溶液（单位为mM:116NaCl，5.4KCl，1.8CaCl2，0.8MgSO4，1.25NaH2PO4·2H2O，26.2NaHCO3，pH7.2–7.4，0～4°C，使用前通入95%O2/5%CO2，平衡15分钟）润洗细胞一遍，并将培养基换为不含葡萄糖的DMEM培养基（Life technologies公司，货号为1227494），同时加入相应化合物001-012，并放进厌氧箱，在5%CO2/10%H2/85%N2、37°C的条件下培养4小时，结束后加入葡萄糖及胎牛血清使培养基的条件恢复到原来水平，并放回原来的培养环境继续培养；模型组的处理与给药组相似，但加入的是空白溶剂；而正常对照组则进行EBSS平衡溶液润洗一遍后换为了新的含葡萄糖及胎牛血清的DMEM培养基，继续培养。24小时后，每孔加入10μL MTT（5mg/mL），37°C孵育3小时，终止培养，小心吸出培养板中的液体，每孔加入100μL DMSO，37°C振荡5分钟，使紫蓝色甲瓒（formazan）结晶充分溶解，在酶标仪上以490nm波长测定各孔OD值，根据下式计算给药后对氧糖剥夺诱发的神经元存活率：
存活率=（OD给药组-OD空白组）/（OD正常组-OD空白组）×100%。
实验结果：统计结果显示，氧糖剥夺条件下神经元的活性显著下降，而给予目标化合物后，神经元活性得到明显恢复；而目标化合物不影响正常组神经元的活性。*p<0.05，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于正常对照组；每组6孔，独立重复实验3次。结果如图1所示。
实施例14：化合物006保护胎鼠皮层神经元免受氧糖剥夺损伤
目的和原理：
本实验采用噻唑蓝（MTT）比色试验法，噻唑蓝分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下，生成蓝色的formazan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比（死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原）。
实验材料：
MTT：Amresco公司（进口分装），货号：14041-03。
二甲基亚砜（DMSO）：国药集团化学试剂有限公司，批号：20120331。
Neurobasal培养液：Life Technologies公司，货号：21103049。
B27：Life Technologies公司，货号：17504044。
17天SD孕鼠（SPF级）：由中国科学院上海药物研究所AAALAC动物实验室提供，动物生产许可证：SCXK[沪]2004-0002。
5%CO2/10%H2/85%N2气体：由中国科学院上海有机化学研究所提供。
实验方法：
从怀孕17～18天的孕鼠腹中取出胎鼠，分离得到胎鼠大脑皮层，将皮层组织消化，进行细胞计数后以每孔3.0×104个细胞接种在96孔板中，以含2%B27（v/v）、0.5mM的Neurobasal培养基，在37°C、5%CO2培养箱中培养，直至第9天使用。培养板分为两块板，一块是：正常组，正常组+（1μM，10μM）药物组；另一块是氧糖剥夺的板，分别是：溶剂对照组，三个给药组（0.1μM，1μM，10μM）；每组重复6孔。在损伤前两个小时加药，预孵育2小时后，用EBSS溶液（单位为mM:116NaCl，5.4KCl，1.8CaCl2，0.8MgSO4，1.25NaH2PO4·2H2O，26.2NaHCO3，pH7.2–7.4，0～4°C，使用前通入95%O2/5%CO2，平衡15分钟）润洗一遍神经元，然后每孔加入90μL EBSS溶液及10μL相应的药物，并放进厌氧箱，在5%CO2/10%H2/85%N2、37°C的条件下培养4小时。结束后加入葡萄糖使培养基的条件恢复到原来水平，并放回原来的培养环境继续培养。
实验结果：统计结果显示，氧糖剥夺条件下神经元的活性显著下降，而给予目标化合物后，神经元活性得到明显恢复；而目标化合物不影响正常组神经元的活性。*p<0.05，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于正常对照组；每组6孔，独立重复实验3次。
实施例15：化合物006对急性脑缺血诱发神经损伤的保护作用
目的和原理：以手术方式将栓线插入，从颈外动脉切口入线，经颈内动脉进入到大脑中动脉，在阻塞大脑中动脉缺血往大脑供血，造成左侧大脑局部缺血，以模拟缺血型中风患者。缺血结束后给药，最终评价候选化合物对缺血诱发的大脑损伤程度以及短期的神经行为学变化。
实验材料：
受试品为化合物006，淡黄色固体粉末，易溶于DMSO。使用前将受试品充分溶解于溶媒（1%DMSO，5%Cremophor EL，94%生理盐水）中，配置成所需要浓度（10mg/kg、30mg/kg）。
水合氯醛：国药集团化学试剂有限公司，批号：20120309。
DMSO：国药集团化学试剂有限公司，批号：20120331。
生理盐水：安徽双鹤药业有限责任公司，批号：1108045C。
Cremophor EL：Sigma-Aldrich公司，批号：BCBF7085V。
磷酸盐（PBS）缓冲液：迪申生物技术有限公司，批号：20100818001。
2，3，5-三苯基氯化四氮唑（TTC）：沃凯公司，批号：30187785。
尼龙鱼线：北京沙东生物技术有限公司，产品货号：2636-100（AAAA）。
实验动物：雄性SD大鼠，体重250-300g，中国科学院上海药物研究所AAALAC动物实验室提供，动物生产许可证：SCXK[沪]2004-0002。
实验方法：
（1）动物分组：该实验采用栓塞型大鼠大脑缺血手术模型评价动物的认知功能。实验分为三组：假手术组（不进行缺血手术）、溶剂对照组（进行缺血手术）、化合物006给药组（进行缺血手术），缺血后三小时腹腔注射给药，分别给予空白溶剂和化合物006。
（2）中脑动脉栓塞所致局灶性脑缺血（MCAO）模型：大鼠用水合氯醛（350mg/kg，i.p.）麻醉，仰卧位固定，颈部正中切口，分离左侧颈总及颈内、外动脉，颈总动脉上打活结，结扎颈外动脉远心端结扎，近心端上打活结，用动脉夹夹闭颈内动脉。在颈外动脉近分叉处剪一小口，将鱼线插入，松开动脉夹，将鱼线推进颈内动脉，遇轻微阻力时即停止，插入浓度约20mm。结扎颈外动脉插线处，固定鱼线。缝合伤口，动物放回笼统中饲养，2小时后将鱼线小心拔出。以上实验操作均在25-28°C环境中进行。给药组于拔线后1小时经腹腔注射给药，溶剂对照组给予等容量的空白溶剂。
（3）神经行为评分及脑缺血面积测定：术后24小时进行神经行为评分。改进的神经行为评分包括一系列的神经功能障碍测试，具体的评分标准如下：
A.运动功能测试：
1）提尾测试——提尾后通过比较对侧肢体瘫痪程度评价：前肢不能伸展－1分；后肢不能伸展—1分；30秒内头部侧弯与垂直轴角度超过10度—1分。
2)动物置于地上，不能直线行走—1分；朝对侧旋转运动—2分；对侧偏瘫—3分。
B.感觉功能测试：
1)视觉和触觉测试障碍—1分；
2)肢体本体感受功能测试障碍—1分。
C.平衡木评分测试：
抓住平衡木时间超过60秒—1分；单肢脱离抱住平衡木—2分；两肢脱离抱住平衡木—3分；40秒后从平衡木上掉下—4分；20秒后从平衡木上掉下—5分；20秒内从平衡木上掉下—6分。
D.反射和异常运动测试：
耳廓反射障碍—1分；角膜反射障碍—1分；惊吓反射障碍—1分；肌阵挛或肌张力障碍—1分。
上述的评价指标综合反映了运动、感觉、平衡以及反射功能，分数范围为0—18，分数越大表明神经行为损伤越明显【CHEN J，et al；Stroke，2001，32(11):2682-2688】。
神经行为评分结束后，将动物断头取脑，去掉嗅球、小脑、脑干和低位脑干，然后冠状切5刀共6片。脑片组织用TTC（1%，w/v）染色，正常组织为红色，梗死部位为白色，求算梗死体积及比值。同法操作，记录各组梗死体积及比值，进行ANOVA统计分析。
实验结果：
（1）与假手术组大鼠相比，模型组大鼠表现出明显的神经行为障碍；缺血3小时后注射给予化合物006，动物的神经行为症状得到明显改善，经统计学分析，给药组动物的行为评分与溶剂对照组动物相比都有显著性差异（分别是*p<0.01，***p<0.001）。
（2）TTC染色显示，大鼠脑缺血24小时后，脑组织出现明显缺血区。给予化合物006治疗后，脑缺血区明显小于溶剂对照组，经统计学分析，给药组动物的脑缺血损伤区域与溶剂对照组动物相比都有显著性差异（***p<0.001）。

Claims (10)

1.一种式I所示咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐或异构体用于制备预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途：
其中，
所述咖啡酰基通过基团B连接在五环三萜C-2、C-3、C-6、C-16、C-23、C-28或C-30位；
R1、R2、R5、R6、R7、R9各自独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2或-COORa；
R8为-CH3；
R3、R4、R10各自独立的为H或ORa；
R11-R13各自独立地为H、-ORa或-OC(O)Ra；
A选自-CH2-、>C＝O和>CH(ORa)；
B选自O和NH；
X选自-CH2-C(CH3)2-、-CH(β-CH3)-C(α-CH3)(β-OH)-、-CH(β-CH3)-CH(α-CH3)-和>CH(Ra)；
Y为>CH2或>CH(α-OH)，
Ra选自H、C1-C6烷基和C2-C6烯基。
2.一种式I所示咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐或异构体用于制备预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途：
其中，
所述咖啡酰基通过基团B连接在五环三萜C-3、C-23、C-28或C-30位；
R1、R2、R5、R6、R7、R9各自独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2或-COOH；
R8为-CH3；
R3、R4、R10各自独立地为H或OH；
R11-R13各自独立地为H、-ORa或-OC(O)Ra；
A选自-CH2-、>C＝O和-CH(ORa)-；
B选自O和NH；
X为-CH2-C(CH3)2-、-CH(β-CH3)-C(α-CH3)(β-OH)-、-CH(β-CH3)-CH(α-CH3)-或>CH(Rb)；
Y为-CH2-或-CH(α-OH)-，
Ra选自H和C1-C3烷基；
Rb选自H和C2-C3烯基。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，该用途为用于制备预防或治疗脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑外伤、缺血性神经退行性疾病及高山缺氧导致的不适的药物或保健品的用途。
4.选自以下式Ia至Id所示的咖啡酰基取代的五环三萜类化合物、其药学可接受的盐或异构体用于制备预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途：
其中，
在式Ia中，所述咖啡酰基通过基团B连接在羽扇豆烷型三萜的C-3、C-23、C-28或C-30位；在式Ib中，所述咖啡酰基通过基团B连接在齐墩果烷型三萜的C-2、C-3、C-23、C-28或C-30位；在式Ic中，咖啡酰基通过基团B连接在熊果烷型三萜的C-2、C-3、C-23或C-28位；在式Id中，咖啡酰基通过基团B连接在木栓烷型三萜的C-28或C-29位；
R1和R9各自独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2或-COORa；
R8为-CH3；
R3、R4、R10各自独立的为H或ORa；
A选自-CH2-、>C＝O和>CH(ORa)；
B选自O和NH；
Y为>CH2或>CH(α-OH)；
R14为-C(CH3)＝CH2；
R15选自H和CH3；
R16选自H或ORa；
R17为-CH3；
Ra选自H、C1-C6烷基和C2-C6烯基。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，
R1和R9各自独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2或-COOH；
R8为-CH3；
R3、R4、R10各自独立地为H或OH；
A选自-CH2-、>C＝O和-CH(ORa)-；
B选自O和NH；
Y为-CH2-或-CH(α-OH)-，
Ra选自H和C1-C3烷基。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其中，式Ia的化合物为下列化合物之一:
其中，R1、R3、R9、R14和A如权利要求4或5所定义；
B选自O和NH。
7.根据权利要求4或5所述的用途，其中，式Ib的化合物为下列化合物之一：
其中，R1、R3、R8、R9、R10、R15、A、Y和B如权利要求4或5所定义。
8.根据权利要求4或5所述的用途，其中，式Ic的化合物为下列化合物之一:
其中，R1、R3、R4、R9、R16、A和B如权利要求4或5所定义。
9.根据权利要求4或5所述的用途，其中，式Id的化合物为式Id-1的化合物:
其中，R9和A如权利要求4或5所定义。
10.以下化合物用于制备预防或治疗脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常和/或认知功能障碍的药物或保健品的用途：
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