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CN103313703A - 制剂用崩解型核粒子 - Google Patents

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CN103313703A
CN103313703A CN2011800628320A CN201180062832A CN103313703A CN 103313703 A CN103313703 A CN 103313703A CN 2011800628320 A CN2011800628320 A CN 2011800628320A CN 201180062832 A CN201180062832 A CN 201180062832A CN 103313703 A CN103313703 A CN 103313703A
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CN
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particle
nuclear particle
weight
disintegration
inorganic material
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Application number
CN2011800628320A
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English (en)
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小西正志
川本有洋
大久保彰
柚木正志
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Tomita Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Tomita Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明特别提供能够在规定的时机较大量地释放医药有效成分的制剂用核粒子。本发明涉及一种制剂用崩解型核粒子，其特征在于，是用于在表面形成包含医药有效成分的被膜的核粒子，其中，(1)所述核粒子包含药学上可允许的无机材料和崩解促进成分，(2)所述无机材料相对于水为难溶性，(3)所述无机材料的含量为50～95重量％，(4)所述核粒子的堆密度为0.6g/mL以上。

Description

制剂用崩解型核粒子
技术领域
本发明涉及核粒子本身在规定的时机发生崩解的制剂用核粒子。
背景技术
作为制剂的制造技术中的一种，已知使核粒子成为流动状态，在该状态下单独投入药剂(有效成分)或投入药剂与赋形剂的混合物，在核粒子表面涂敷该药剂或混合物的方法。在这种情况下，要求核粒子：1)一般而言粒径均匀且为球状、2)在涂覆工序中核粒子不发生破裂(具有规定的机械强度)。
作为现有公知的核粒子，主要使用有机材料。例如有：仅含有晶态纤维素的核粒子(专利文献1)，仅含有糖的核粒子(专利文献2)，由糖和晶态纤维素组成的核粒子(专利文献3)，由糖和淀粉组成的核粒子(专利文献4)，使用选自糖醇、维生素C及氯化钠中的一种的核粒子(专利文献5)等。但是，如上所述，这些核粒子以核粒子不会发生破裂为前提。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平7-173050号公报
专利文献2：日本特开平6-205959号公报
专利文献3：日本专利第3219787号
专利文献4：日本特开平9-175999号公报
专利文献5：日本专利第3447042号
发明内容
发明所要解决的问题
与此相对，近年来，随着药物递送系统的技术的提高，要求能够以任意的速度、时机等释放出医药有效成分这样的制剂。另一方面，制剂用核粒子以其本身不会发生崩解为前提而被制造，迄今为止尚不知道使核粒子崩解这样的概念。
因而，本发明的主要目的在于，特别提供一种能够在规定的时机较大量地释放医药有效成分的制剂用核粒子。
用于解决问题的方法
本发明人鉴于现有技术的问题进行了深入研究，结果发现，通过采用含有规定的构成的核粒子而能够实现上述目的，进而完成了本发明。
即，本发明涉及下述的制剂用崩解型核粒子。
1.一种制剂用崩解型核粒子，其特征在于，是用于在表面形成包含医药有效成分的被膜的核粒子，其中，
(1)上述核粒子包含药学上可允许的无机材料和崩解促进成分，
(2)上述无机材料相对于水为难溶性，
(3)上述无机材料的含量为50～95重量％，
(4)上述核粒子的堆密度为0.6g/mL以上。
2.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，上述核粒子的粒子硬度为200g/mm2以上。
3.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，上述核粒子具有粒径小于45μm的粒子为5重量％以下、粒径为45μm以上且小于500μm的粒子为90重量％以上、粒径为500μm以上的粒子为5重量％以下的粒度分布。
4.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，上述核粒子具有粒径小于45μm的粒子为5重量％以下、粒径为45μm以上且小于150μm的粒子为90重量％以上、粒径为150μm以上的粒子为5重量％以下的粒度分布。
5.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，在20℃时无机材料相对于水的溶解度为1g/30mL以下。
6.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，上述无机材料为氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙及硅酸铝中的至少一种。
7.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，上述崩解促进成分为聚乙烯聚吡咯烷酮、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、淀粉、瓜尔胶、阿拉伯胶及聚乙烯醇中的至少一种。
8.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其平均粒径为50μm以上。
9.根据上述项1所述的制剂用崩解型核粒子，其是通过对包含上述无机材料和崩解促进成分的组合物进行造粒而得到的。
10.一种含有药物的粒子，其是通过在上述项1所述的制剂用核粒子的表面形成包含医药有效成分的被膜而成的。
11.根据上述项10所述的含有药物的粒子，其中，上述被膜包含医药有效成分和赋形剂。
发明的效果
本发明的制剂用崩解型核粒子包含无机材料和崩解促进成分，由此，通过服用后在一定时间内核粒子本身在体内发生崩解，从而能够使其表面的被膜所含有的医药有效成分比较大量地释放。而且，通过对至其发生崩解为止的时间等进行控制，从而能够有效地将医药有效成分导入到规定的器官、组织等中，因此，能够获得更高的治疗效果等。
附图说明
图1为表示使用扫描型电子显微镜(400倍)对实施例中使用的原料粉末(碳酸镁粉末)进行观察的结果的图。
图2为表示使用扫描型电子显微镜(2000倍)对实施例中使用的原料粉末(无水碳酸氢钙粉末)进行观察的结果的图。
图3为表示使用扫描型电子显微镜(2000倍)对实施例中使用的原料粉末(氧化镁粉末)进行观察的结果的图。
图4为表示使用扫描型电子显微镜(500倍)对实施例中使用的原料粉末(L-HPC粉末)进行观察的结果的图。
图5为表示使用扫描型电子显微镜(1000倍)对实施例中使用的原料粉末(聚乙烯聚吡咯烷酮)进行观察的结果的图。
图6为表示使用扫描型电子显微镜(130倍及800倍)对实施例1中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图7为表示使用扫描型电子显微镜(150倍及850倍)对实施例2中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图8为表示使用扫描型电子显微镜(350倍及1100倍)对实施例3中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图9为表示使用扫描型电子显微镜(350倍及950倍)对实施例4中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图10为表示使用扫描型电子显微镜(150倍及750倍)对实施例5中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图11为表示使用扫描型电子显微镜(50倍及500倍)对实施例6中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图12为表示使用扫描型电子显微镜(50倍及600倍)对实施例7～10中得到的核粒子进行观察的结果的图。
图13为表示使用扫描型电子显微镜(50倍及450倍)对实施例11～12中得到的制剂进行观察的结果的图。
图14为表示实施例11中得到的制剂的溶出试验的结果的图表。
图15为表示实施例12中得到的制剂的溶出试验的结果的图表。
具体实施方式
本发明的制剂用崩解型核粒子的特征在于，是用于在表面形成包含医药有效成分的被膜的核粒子，其中，
(1)上述核粒子包含药学上可允许的无机材料和崩解促进成分，
(2)上述无机材料相对于水为难溶性，
(3)上述无机材料的含量为50～95重量％，
(4)上述核粒子的堆密度为0.6g/mL以上。
1.制剂用崩解型核粒子
作为本发明的制剂用崩解型核粒子(本发明核粒子)所包含的无机材料，其为药学上(药理上)可允许的无机材料，使用相对于水为难溶性的无机材料。特别是，可以优选使用在20℃时相对于水的溶解度为1g/30mL以下、特别是1g/100mL以下的无机材料。如果是可溶解于水的材料，则有时由于水的浸透而导致保形性降低，与此相对，在本发明中通过使用在水中为难溶性的无机材料，从而可以实现稳定的保形性等。
作为无机材料的种类，只要在水中为难溶性，则没有特别限制，也可以使用作为制剂用而使用的公知或市售的无机材料。例如，可以例示出磷酸盐、硅酸盐、氧化物及氢氧化物的无水物或水合物中的至少一种的水难溶性无机材料。其中，可以优选使用氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙及硅酸铝中的至少一种。通过使用这些无机材料，可以很好地形成在直至发生崩解为止的期间内能够维持规定的保形性、粒子硬度等的核粒子。
本发明核粒子中的无机材料的处方没有特别限制，通常优选为50重量％以上，特别优选为70重量％以上，进一步优选为80～95重量％。通过设定为上述的范围，从而能够具有崩解促进成分并发挥优异的保形性等。
作为崩解促进成分，只要是在水的存在下引起溶解、膨润等，并具有使核粒子崩解的功能的物质，则没有特别限定，例如可以使用公知或市售的崩解剂。例如，可以使用聚乙烯聚吡咯烷酮、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、淀粉、瓜尔胶、阿拉伯胶、聚乙烯醇等中的至少一种。
就本发明核粒子中的崩解促进成分的含量而言，只要按照在服用后～体外排出的期间内在所要求的部位/时间发生崩解的方式进行调节即可，可以根据所使用的崩解促进成分及无机材料的种类等进行适当设定，但是通常设为5～50重量％左右，优选设为5～20重量％的范围内即可。
在本发明核粒子中，除了上述的无机材料及崩解促进成分之外，还可以根据需要包含公知或市售的医药用添加剂。即，可以配合除了作为上述无机材料和崩解促进成分而使用的成分以外的医药用添加剂。作为医药用添加剂，例如可以使用赋形剂(乳糖等)、粘合剂(乙基纤维素等)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙等)、pH调节剂(柠檬酸、醋酸、硫酸、盐酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧化钾等)等。医药用添加剂的含量只要在不妨碍本发明的效果的范围内，就没有特别限制，通常优选设为20重量％以下的范围内。
本发明核粒子的形状没有特别限定，例如可以是球状、筒状、板状、不定形状等中的任意一种，一般从流动性等的方面考虑，优选为球状。
本发明核粒子的堆密度一般设为0.6g/mL以上。由此，作为核粒子，能够获得优异的性能(例如优异的涂敷加工性)。根据上述见解，在本发明中，特别优选将本发明核粒子的堆密度设为0.7～1.0g/mL。
本发明核粒子的硬度没有特别限制，通常优选为200g/mm2以上。通过将粒子硬度设为上述范围，从而在在本发明核粒子表面形成包含医药有效成分的被膜的涂敷工序中，能够有效地防止核粒子发生破裂或发生粉化的情况。在这种情况下，硬度的上限值没有限定，但一般设为3000g/mm2左右即可。
本发明核粒子的平均粒径一般可以在50μm以上的范围内进行适当设定，特别优选为50～500μm，进一步优选为50～350μm。
此外，作为粒度分布，优选粒径小于45μm的粒子为5重量％以下，粒径为45μm以上且小于500μm的粒子为90重量％以上，粒径为500μm以上的粒子为5重量％以下。
因而，在本发明中，例如可以适当采用具有以下A)～C)这样的粒度分布的核粒子。
A)粒径小于45μm的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)、粒径为45μm以上且小于350μm的粒子为90重量％以上(优选为96重量％以上)、粒径为350μm以上的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)的核粒子
B)粒径小于45μm的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)、粒径为45μm以上且小于150μm的粒子为90重量％以上(优选为96重量％以上)、粒径为150μm以上的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)的核粒子
C)粒径小于350μm的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)、粒径为350μm以上且小于500μm的粒子为90重量％以上(优选为96重量％以上)、粒径为500μm以上的粒子为5重量％以下(优选为2重量％以下)的核粒子。
上述A)或B)的核粒子的粒径比较小，例如可以提供在用作片剂、散剂等的情况下不使舌头感觉粗糙等而易于饮用的药剂。这样的微细的核粒子难以甚至不可能由有机系核粒子来实现，因此，以无机材料的使用为前提是本发明的重要特征。此外，上述(C)的核粒子的粒径较大，例如可以适合作为用于填充至胶囊剂中的药剂所使用的核粒子来使用。
本发明核粒子的休止角通常设为40度以下，特别地设为37度以下，进一步设为35度以下，在向装置中均匀的投入/排出这样的方面、形成均匀的涂覆层的方面等是优选的。
本发明核粒子优选通过对包含上述无机材料及崩解促进成分的组合物(原料粉末)进行造粒而得到。在上述原料粉末中，除了上述无机材料及崩解促进成分之外，还可以根据需要包含上述所述的添加剂。造粒方法例如可以适宜采用后述2.中所说明的方法。
本发明核粒子可以通过在其表面形成包含医药有效成分的被膜来加以使用。例如，可以通过在本发明核粒子表面涂敷包含医药有效成分的组合物来制造含有规定的药物的粒子(医药品)。
就医药有效成分而言，没有特别限定，例如可以列举出：抗高血脂症药、抗溃疡药、降压药，抗抑郁药、抗哮喘药、抗癫痫药、抗过敏药、抗菌药、抗癌药、镇痛药、抗炎药、糖尿病药、代谢抑制剂、抗骨质疏松药、抗血小板药等，止吐药、激素药、麻醉药等。
此外，在上述组合物中，根据需要还可以包含除上述崩解促进成分以外的公知或市售的医药用添加剂。作为医药用添加剂，例如可以包含赋形剂、粘合剂、润滑剂、pH调节剂等医药品添加物。这些医药品添加物的含量可以根据该添加剂的种类、医药有效成分的含量等适当设定。
将包含医药有效成分的组合物涂敷于本发明核粒子表面的方法没有特别限定，例如可以采用搅拌造粒法、流化床造粒法、转动造粒法等公知的造粒方法。在这种情况下，只要使用公知或市售的造粒装置来实施造粒即可。在这种情况下，包含医药有效成分的被膜的厚度通常可以在1～100μm左右的范围内进行调节。
2.本发明核粒子的制造方法
本发明核粒子例如可以通过对包含上述无机材料及崩解促进成分的组合物(原料粉末)进行造粒而得到。
原料粉末为药学上可允许的无机材料，可以使用相对于水为难溶性的物质。即，可以使用上述所例示出的各无机材料的微粉。
原料粉末的平均粒径根据本发明核粒子的所要求的粒径等来适当决定，通常设为0.1～40μm即可，尤其是设为0.1～20μm即可。
造粒方法没有特别限制，例如除了转动造粒法、搅拌造粒法、流化床造粒法、压缩成型法(压缩造粒法)、成膜处理法、磁特性处理法、表面改性法、烧结成型法、振动成型法、变压吸附法(压力スイング法)、真空成型法、喷雾干燥法等之外，还可以是利用冷冻干燥法、共沉淀法等的方法等中的任一种。在造粒时，可以使用公知或市售的造粒装置来实施。在这些造粒方法中，就本发明而言，可以优选利用搅拌造粒法进行造粒。
此外，造粒可以为湿式法或干式法中的任一种，就本发明而言，可以特别适宜利用湿式法进行造粒。在利用湿式法进行造粒的情况下，溶剂的种类没有限定，可以适宜使用水或水系溶剂。作为水系溶剂，例如可以适宜使用乙醇-水的混合溶剂(以体积比计，乙醇∶水＝1∶0～5左右)。就溶剂的使用量而言，只要相对于原料粉末100重量份通常设为30～300重量份左右即可。
作为适宜的造粒方法的一例，例如可以通过使用高速搅拌型混合造粒机，将原料粉末投入到上述造粒机中，在喷射溶剂的同时使用搅拌机进行搅拌而加以流动化，从而进行造粒。就上述的高速搅拌型混合造粒机而言，在使用搅拌器和切碎机作为搅拌机的情况下，在兼顾其他条件的同时，例如可以通过将搅拌器转速设定为500～1000rpm左右且将切碎机转速设定为1000～1500rpm左右，从而适当地进行造粒。所形成的湿式造粒物可以在造粒机(进料斗)内进行干燥，或者从造粒机(进料斗)中取出湿式造粒物来进行干燥。之后，通过以达到目标粒度分布的方式进行分级，从而可以得到本发明核粒子。
实施例
以下示出实施例及比较例，对本发明的特征更具体地进行说明。但是，本发明的范围并不限定于实施例。
实施例1～10及比较例1～3
作为初始原料，使用表1所示的无机材料和医药用添加剂(崩解剂等)，投入到高速搅拌型混合造粒机(深江POWTEC制造“LFS-GS-2J”)中以成为表2所示的组成，添加水进行了湿式造粒后，在80℃下干燥24小时，由此制备出核粒子。各实施例及比较例的造粒条件如表2所示。
[表1]
Figure BDA00003410326200091
[表2]
Figure BDA00003410326200101
试验例1
关于在各实施例和比较例中得到的核粒子，对粒子的外观形状、粒子硬度、堆密度、休止角及粒度分布进行了测定。将其结果示于表2。需要说明的是，各物性的测定方法如下所述。
(1)粒子的外观形状
利用扫描型电子显微镜进行观察。
(2)粒子硬度
使用粒子硬度测定装置(冈田精工(株)制造“GRANO”)，对一个粒子的压碎强度的峰值(g)进行测定，求出20个粒子的平均值。
(3)堆密度
将试样20g放入到50mL的量筒中，将该量筒置于粉体减少程度测定仪器(筒井理化学器械制造“TMP-7-P”)中，以轻敲100次、轻敲高度为4cm、轻敲速度为36次/分钟作为测定条件，进行了试验，然后目视测定容量F(mL)。之后，通过20/F来算出堆密度(g/mL)。
(4)休止角
在直径50mm的表面皿的上方的高度100mm的位置处配置进料斗，从该进料斗每次使少量的试样向表面皿落下而制作出圆锥状的试样的山，对该山状的试样不再滑落而稳定时的高度(h)进行测定，算出表面皿与山的斜面所成的角度〔休止角α＝tan-1(h/25mm)〕。
(5)粒度分布
在对试料进行超声波搅拌(频率为400Hz)后使其分散在丙酮中，利用激光衍射法在丙酮溶剂中进行测定。使用Honeywell公司制造的“MICROTRAC HRA Mode No.9320-X100”作为测定装置。
试验例2
关于实施例及比较例中使用的原料粉末，使用扫描型电子显微镜进行观察。将其结果分别示于图1～图5。此外，对于使用这些原料粉末而在实施例1～10中得到的本发明核粒子，使用扫描型电子显微镜进行观察。将其结果分别示于图6～图12。由这些结果可清楚地知道：可以使用由不定形状的粒子形成的原料来制备近似球状的粒子。
试验例3
对于在实施例和比较例中得到的核粒子的崩解性进行了考察。试验方法如下所述。首先，将核粒子1g投入到200mL的三角烧瓶中，放入水至50mL的刻度。使用振动机在37℃、100rpm的条件下将其振动10分钟。此时，通过在1分钟后、3分钟后、5分钟后及10分钟后测定平均粒径(D50)，从而对粒子的崩解程度的经时变化进行了考察。将其结果示于表3。
[表3]
如表3所示，对平均粒径(D50)达到一半的时间进行观察，相对于在比较例中粒径几乎未发生变化的情况而言，在实施例1中为3分钟后，在实施例2中为10分钟后，在实施例3中为1分钟后，在实施例4中为1分钟以内，在实施例5中为1分钟以内，在实施例6中为3分钟后，在实施例7中为1分钟以内，在实施例8中为3分钟以内，在实施例9中为1分钟以内，在实施例10中为1分钟以内，从而可知在本发明中不仅使核粒子发生崩解，而且可以控制至发生崩解为止的时间。
实施例11～12
使用由实施例7得到的核粒子，通过对该粒子表面进行涂敷处理，从而制备出由两种含有药物的粒子组成的制剂。就组成而言，相对于上述核粒子200g，使用表4中示出的成分。涂敷处理的条件也示于表4。
[表4]
Figure BDA00003410326200141
试验例4
对于由实施例11和12得到的包含含有药物的粒子的制剂，使用与试验例1相同的方法对粒子的外观形状、粒子硬度、休止角及粒度分布进行了考察。将其结果示于表5。此外，将粒子的外观形状的观察结果示于图13。
[表5]
Figure BDA00003410326200151
试验例5
对于由实施例11～12得到的包含含有药物的粒子的制剂，按照表6～8以及如下所示的步骤进行了溶出试验。将其结果示于表9～10和图14～15。
·布洛芬(实施例11)
(1)布洛芬的含量的测定
布洛芬的含量的测定方法如下所述。首先，精密称量上述核粒子115mg，放入装有约80mL的日本药典第二液的容量瓶中，使用日本药典第二液添加至100mL。将其取出20mL以上，使用孔径为0.45μm以下的滤膜进行过滤。除去初始的10mL的滤液，将剩余的滤液作为试样溶液。另外，精密地称量布洛芬(标准品)25mg，使其溶解于乙腈中，精确地添加至50mL。精确地量取该溶液5mL，精确地加入日本药典第二液至25mL，制成标准溶液(约100ppm)。接着，精确地量取试样溶液和标准溶液各50μL，按照日本药典一般试验法的液相色谱<2.01>，分别测定各液体的布洛芬的峰面积AT和AS，通过下式算出布洛芬的含量。
布洛芬的含量(重量％)＝WS×5/50×1/25×(AT/AS)×10/C
(WS：布洛芬标准品的称取量(mg)，C：布洛芬的称取量(g))
需要说明的是，上述的液相色谱的试验条件如表6所示。
[表6]
Figure BDA00003410326200161
(2)溶出试验
将溶出试验中取样出的液体直接作为试样溶液。对于该试样溶液，进行基于液相色谱<2.01>的分析。试样溶液中的布洛芬的含量的试验条件按照上述(1)来进行。
另外，精密称量布洛芬标准品25mg，使其溶于乙腈，精确地添加至50mL。精确地量取该溶液5mL，精确地加入日本药典第二液至25mL，制成标准溶液(约100ppm)。另外，精确地量取该溶液5mL，将精确地加入日本药典第二液至50mL的溶液作为50ppm标准溶液，精确地量取该溶液10mL，将精确地加入日本药典第二液至25mL的溶液作为200ppm标准溶液。利用液相色谱对这些标准溶液进行分析，求出绘制布洛芬标准品的峰面积和浓度时所得到的直线的斜率(a)和截距(t)。在此基础上，通过将试样溶液的含量B用于下式而求出溶出率。
溶出率(％)＝{(Qt-t)/a×900/1000}/(C×B/100)×100
(Qt：试样溶液的峰面积，C：布洛芬的称取量(mg)，B：涂敷品的布洛芬含量(％))
·雷贝拉唑(实施例12)
(1)雷贝拉唑的含量的测定
雷贝拉唑的含量的测定方法如下所示。首先，精密称量上述核粒子20mg，加入NaOH水溶液(0.5M)30mL而使其溶解，加入甲醇45mL之后，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至100mL。精确地量取该溶液2mL，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至20mL，制成标准溶液。使用液相色谱对该标准溶液进行分析，求出雷贝拉唑的峰面积(Qs)。(※直线性的确认范围：4ppm)。另外，精密称量试样230mg，加入NaOH水溶液(0.5M)30mL使其溶解，加入甲醇45mL之后，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至100mL。以3000rpm将该溶液离心10分钟，精确地量取其上清液2mL，精确地加入水∶甲醇溶液(2∶3)至20mL，制成试样溶液。利用液相色谱对试样溶液进行分析，求出雷贝拉唑的峰面积(Qt)。
含量(％)＝(Qt)/(Qs)×20×10×100/1000/雷贝拉唑钠采集量(mg)×100
需要说明的是，上述的液相色谱的试验条件如表7所示。
[表7]
<定量条件>n＝3校正曲线法
检测器 紫外吸光光度计(测定波长：290nm)
色谱柱 内径4.6mm、长度15cm ODS(GL Science公司制造)
色谱柱温度 室温
流速 1.5mL/分钟
分析时间 6分钟
流动相 甲醇/50mM磷酸缓冲液(pH∶7.0)＝3∶2
分析装置 SHIMADZU液相色谱
分析条件 ATTFN＝5、Slope＝500、Min.Area＝200
(2)溶出试验
精密称量雷贝拉唑Na20mg，加入NaOH水溶液(0.5M)30mL而使其溶解，加入甲醇45mL后，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至100mL。精确地量取该溶液2mL，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至100mL，制成4ppm标准溶液。此外，另外精确地量取该溶液2mL，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至200mL，制成2ppm的标准溶液。使用液相色谱对这些标准溶液进行分析，求出绘制雷贝拉唑的峰面积和浓度时所得到的直线的斜率(a)和截距(t)。
在各时间的试样溶液5mL中追加NaOH水溶液(0.5M)1mL，充分地进行混合。精确地量取该溶液4mL，加入NaOH水溶液(0.5M)2mL和甲醇8mL后，使用水∶甲醇溶液(2∶3)精确地添加至20mL，使用液相色谱在上述的条件下进行分析，求出雷贝拉唑的峰面积(Qt)。将使用0.2μm的滤膜将标准溶液和试样溶液过滤后而得的溶液作为注射溶液。
溶出率(％)＝(Qt-t)/a×5×6/5×900/1000/雷贝拉唑钠采集量(mg)×100
[表8]
Figure BDA00003410326200181
[表9]
[表10]
Figure BDA00003410326200192
根据表9～10和图14～15的结果明确可知，与医药有效成分的单品相比，对于实施例11～12的制剂而言，其医药有效成分的溶出速度并未变快。

Claims (11)

1.一种制剂用崩解型核粒子，其特征在于，是用于在表面形成包含医药有效成分的被膜的核粒子，其中，
(1)所述核粒子包含药学上可允许的无机材料和崩解促进成分，
(2)所述无机材料相对于水为难溶性，
(3)所述无机材料的含量为50～95重量％，
(4)所述核粒子的堆密度为0.6g/mL以上。
2.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，所述核粒子的粒子硬度为200g/mm2以上。
3.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，所述核粒子具有粒径小于45μm的粒子为5重量％以下、粒径为45μm以上且小于500μm的粒子为90重量％以上、粒径为500μm以上的粒子为5重量％以下的粒度分布。
4.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，所述核粒子具有粒径小于45μm的粒子为5重量％以下、粒径为45μm以上且小于150μm的粒子为90重量％以上、粒径为150μm以上的粒子为5重量％以下的粒度分布。
5.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，在20℃时无机材料相对于水的溶解度为1g/30mL以下。
6.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，所述无机材料为氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、磷酸氢钙、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙及硅酸铝中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其中，所述崩解促进成分为聚乙烯聚吡咯烷酮、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素L-HPC、羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、淀粉、瓜尔胶、阿拉伯胶及聚乙烯醇中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其平均粒径为50μm以上。
9.根据权利要求1所述的制剂用崩解型核粒子，其是通过对包含所述无机材料和崩解促进成分的组合物进行造粒而得到的。
10.一种含有药物的粒子，其是通过在权利要求1所述的制剂用核粒子的表面形成包含医药有效成分的被膜而成的。
11.根据权利要求10所述的含有药物的粒子，其中，所述被膜包含医药有效成分和赋形剂。
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