CN103202817B - 一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法，其特征是：取甘露醇，将其粉碎并过80目筛，得甘露醇粉体；将甘露醇粉体采用流化床进行顶喷制粒，以粘合剂水溶液为顶喷浆液，造粒后过筛，即得可直压性甘露醇颗粒。本发明造粒工艺简单，节省劳动力，优先选用混合粘合剂，所得颗粒在碎脆度、均匀度、硬度方面均能满足要求，具有更好的均匀性、流动性和分散性，更便于包装和运输。
Description
技术领域
本发明涉及药品片剂用直压性颗粒的制备方法，具体的是可直压性甘露醇颗粒的制备方法。
背景技术
甘露醇（mannitol）又叫甘露糖醇，分子式C6H8(OH)6，分子量为182.17，为白色晶体，其结构式如下所示：
甘露醇在医药上是良好的利尿剂，降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂。作为片剂的赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。此外，也用于醒酒药、口中清凉剂等口嚼片剂。
目前国内常使的甘露醇为针状晶体，流动性差，而且晶体不能直接用于压片，晶体的溶解速度也比颗粒慢，国内片剂厂家主要靠进口直压性甘露醇颗粒。目前直压性甘露醇颗粒制备方法有以下几种：
美国专利US5160680公开了一种可直压的甘露醇颗粒的生产方法，该方法是在166℃将甘露醇晶体或粉末与2-4%的水分混合加热，到50-80%的甘露醇熔融后挤压成棒状，然后敲击粉碎并筛分。其粒径分布为1000-250μm（泰勒筛约18-60目），平均620μm。
美国专利US3341415公开了一种甘露醇含量>50%的甘露醇颗粒的制备方法，该方法是甘露醇熔融后，加入至多50%的其他糖类，继续加热熔融，然后冷却，粉碎并筛分。
以上两种方法都采用熔融制粒，没有使用粘合剂，熔融制粒技术要求高，操作不易控制，物料高温变色会影响外观；制得的甘露醇颗粒甘露醇含量低，结构紧密，不易溶解，操作不易，难以进行工业化生产。
南宁化学制药的专利200610019626.2公开了一种直压甘露醇的制备方法，该方法是将粘合剂（该方法使用的粘合剂有麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇等）的水溶液和甘露醇充分混合均匀，然后真空干燥、粉碎、筛分。该方法生产的颗粒粒度分布为2000μm-154μm（泰勒筛约9-100目）、表观密度为0.3-0.7g/ml、熔点为164-168℃，甘露醇含量大于95%。但是该方法的甘露醇产品收率过低，为60%左右。
江苏江山制药的专利201110340624.4中公开了一种速崩直压型甘露醇制剂的制备方法，该方法是将0.2-5%的粘合剂制备成8-20%的水溶液，然后与粉碎的甘露醇粉末进行搅拌制粒，然后整粒过筛。其中，该方法使用的粘合剂有淀粉、麦芽糊精、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。该方法比较易于操作，但是需要整粒的颗粒过多，整粒容易产生粉末，降低整体流动性，不易与其他辅料混匀。
而现有的流化床造粒技术制得的颗粒粒度分布均匀、可压性强，但是颗粒脆度太高，易碎，在包装和运输过程中颗粒粒度变小、容易产生粉末，产品的直压效果和流动性都会降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法，该方法操作简单，所得产品颗粒分布均匀，可压性强，碎脆度低，硬度高。
发明人对甘露醇制粒工艺进行了深入研究，对造粒工艺、粘合剂选取进行了广泛的筛选，通过反复实验获得了经济、高效的粘合剂配方和造粒工艺参数，从而使所得甘露醇颗粒直压性好、颗粒粒度分布小、碎脆度和硬度高。
本发明具体技术方案如下：
一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法，其特征是：取甘露醇，将其粉碎并过80目筛，得甘露醇粉体；将甘露醇粉体采用流化床进行顶喷制粒，以粘合剂水溶液为顶喷浆液，造粒后过筛，即得可直压性甘露醇颗粒。
本发明以水为溶剂，将甘露醇粉碎至80目以下，粒度低，使用粘合剂水溶液作为顶喷浆液时，可以有效避免甘露醇流化床造粒时的结晶问题，成粒效果好。
上述制备方法中，所述粘合剂为预糊化淀粉、乳糖、羧甲基纤维素（CMC）、可溶性膳食纤维、甲基纤维素（MC）、羟丙基纤维素（HPC）、硫酸软骨素和胶原蛋白中的两种或两种以上。
上述制备方法中，粘合剂优选为预糊化淀粉、乳糖和羧甲基纤维素（CMC）的混合物，其中预糊化淀粉含量为35-45wt%，乳糖含量为20-30wt%，羧甲基纤维素余量。
上述制备方法中，粘合剂优选为可溶性膳食纤维、甲基纤维素（MC）和羟丙基纤维素（HPC）的混合物，其中羟丙基纤维素含量为20-30wt%，甲基纤维素含量为30-35wt%，可溶性膳食纤维余量。
上述制备方法中，粘合剂优选为硫酸软骨素、乳糖、胶原蛋白和羧甲基纤维素的混合物，其中硫酸软骨素的含量为0.5-1.5wt%，胶原蛋白的含量为1-3wt%，乳糖的含量为35-40wt%，羧甲基纤维素余量。
本发明通过对粘合剂的筛选和大量实验，得出了优选的粘合剂配方，优选的粘合剂含量可在3%以下，还能使颗粒的均匀度、碎脆度和硬度都得到较好的改善。
上述制备方法中，甘露醇颗粒中，粘合剂含量为1-3%，甘露醇含量为97-99%，优选的：粘合剂含量为1-2%，甘露醇含量为98-99%。
上述制备方法中，粘合剂水溶液的浓度为5-10wt%。
上述制备方法中，顶喷制粒时，雾化压力为20-80kPa，进风量为40-80m3/h，蠕动泵转速8-20r/min，进风温度为50-90℃，甘露醇粉体温度为25-45℃，粘合剂水溶液温度为60-85℃。
上述制备方法中，造粒所得的颗粒先后过20目、80目泰勒筛，得可直压性甘露醇颗粒。
与当前应用比较广泛的湿法造粒相比，本发明有以下优点：
（1）造粒工艺简单，节省劳动力，粘合剂成本降低，综合成本显著下降；
（2）回收率高、颗粒流动性高、可压性强，成品颗粒中细粉含量低，在较低的压片压力下就可产生硬度高的片剂；
（3）优先选用混合粘合剂，所得颗粒在碎脆度、均匀度、硬度方面均能满足要求，颗粒硬度高，不易碎，流动性、直压性能基本不受包装、运输等外界因素影响；
（4）制得的甘露醇颗粒具有更好的均匀性、流动性和分散性，与其他辅料混合更均匀，更适合片剂生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体工艺条件、物料配比及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。
实施例1 用羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）和可溶性膳食纤维做粘合剂生产97%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取12.5g可溶性膳食纤维调于250ml纯化水中制成溶液。
3. 取10gMC溶于250 ml步骤2溶液（45℃）中制成浆液。
4. 取 7.5gHPC溶于步骤2溶液制成粘合剂浆液
5. 称取970 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力25-35KPa，蠕动泵转速8r/min，进风量45-55m3/h，进风温度75-90℃，物料（甘露醇粉末）温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在70-80℃。
6. 造粒结束后，造粒回收97.7%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
7. 泰勒筛过筛后，20目以下99.2%，其中80目以下占5.9%，松装密度0.446g/cm3，安息角37.00°。
8. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.21%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.51g，脆碎度0.57%，可压硬度119N，崩解时间46s。
实施例2用乳糖、预糊化淀粉和羧甲基纤维素（CMC）做粘合剂生产99%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取3g乳糖溶于200ml纯化水中制成溶液。
3. 取3.5g预糊化淀粉溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中。
4. 取3.5gCMC溶于步骤3溶液中制备成粘合剂浆液（顶喷浆液）。
5. 称取990 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力55-65KPa，蠕动泵转速10r/min，进风量65-75m3/h，进风温度50-65℃，物料温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在60-70℃。
6. 造粒结束后，造粒回收98.1%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
7. 泰勒筛过筛后，20目以下99.0%，其中80目以下占5.1%，松装密度0.514g/cm3，安息角36.81°。
8. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.20%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.52g，脆碎度0.49%，可压硬度117N，崩解时间45s。
实施例3 用乳糖、预糊化淀粉和羧甲基纤维素（CMC）做粘合剂生产98.5%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取3g乳糖溶于200ml纯化水中制成溶液。
3. 取6.7g预糊化淀粉溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中。
4. 取5.3gCMC溶于步骤3溶液中制备成粘合剂浆液（顶喷浆液）。
5. 称取985 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力70-80KPa，蠕动泵转速18r/min，进风量60-70m3/h，进风温度70-85℃，物料温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在80-85℃。
6. 造粒结束后，造粒回收98.2%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
7. 泰勒筛过筛后，20目以下99.3%，其中80目以下占5.8%，松装密度0.532g/cm3，安息角36.21°。
8. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.21%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.57g，脆碎度0.23%，可压硬度114N，崩解时间47s。
实施例4 一种粘合剂和两种粘合剂生产的颗粒效果比较
1. 为与实施例3生产的颗粒效果作比较，设两个对比实验，对比1：粘合剂为15gCMC；对比2：粘合剂为15g预糊化淀粉；对比3：粘合剂为15g乳糖。其他步骤和工艺参数与实施例3相同。
2. 分别将实施例3、对比1和对比2的150g颗粒倒入V型混合机中转动混合30min，使颗粒随混合机上下转动以检验颗粒的脆性，然后过20目、40目、60目、80目泰勒筛再进行粒度分布测定。
3. 对混合前后粒度分布结果进行比较分析
4.结果分析：
由上述数据可以看出：
4.1. 只使用CMC或乳糖做粘合剂时，颗粒脆性太高，易碎，在V形混合机中转动30min后颗粒平均粒度有变小趋势，而且80目以下细粉量明显增加，这使颗粒的流动性和可压性都会明显降低。
4.2. 只使用预糊化淀粉做粘合剂时，颗粒硬度高，但是颗粒粒度不均匀，而且超过20目的大颗粒很多。
实施例5用硫酸软骨素、胶原蛋白、乳糖和羧甲基纤维素做粘合剂生产98%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取8g乳糖调于200ml纯化水中制成溶液。
3. 取11.5g羧甲基纤维素溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中。
4. 取0.1g硫酸软骨素和0.4g胶原蛋白溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中制成粘合剂浆液。
5. 称取980 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力50-55KPa，蠕动泵转速12r/min，进风量65-75m3/h，进风温度70-75℃，物料（甘露醇粉末）温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在70-80℃。
6. 造粒结束后，造粒回收98.7%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
7. 泰勒筛过筛后，20目以下99.5%，其中80目以下占4.1%，松装密度0.571g/cm3，安息角35.93°。
8. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.17%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.61g，脆碎度0.10 %，可压硬度112N，崩解时间46s。
实施例6 用硫酸软骨素、胶原蛋白、乳糖和羧甲基纤维素做粘合剂生产99%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取3.5g乳糖调于200ml纯化水中制成溶液。
3. 取6.25g羧甲基纤维素溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中。
4. 取0.15g硫酸软骨素和0.1g胶原蛋白溶于200 mL步骤2溶液（45℃）中制成粘合剂浆液。
5. 称取990 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力65-75KPa，蠕动泵转速12r/min，进风量60-70m3/h，进风温度65-75℃，物料（甘露醇粉末）温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在70-80℃。
6. 造粒结束后，造粒回收98.7%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
7. 泰勒筛过筛后，20目以下99.4%，其中80目以下占4.2%，松装密度0.498g/cm3，安息角38.56°。
8. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.18%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.59g，脆碎度0.11 %，可压硬度119N，崩解时间51s。
实施例7用羧甲基纤维素（CMC）和可溶性膳食纤维做粘合剂生产97%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取15g可溶性膳食纤维调于600ml纯化水中制成溶液。
3. 取15gCMC溶于600 mL步骤2溶液（45℃）中制成粘合剂浆液。
4. 称取970 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力55-65KPa，蠕动泵转速10r/min，进风量65-75m3/h，进风温度50-65℃，物料温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在60-70℃。
5. 造粒结束后，造粒回收97.7%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
6. 泰勒筛过筛后，20目以下99.0%，其中80目以下占7.9%，松装密度0.446g/cm3，安息角37.00°。
7. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.21%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.51g，脆碎度0.64%，可压硬度112N，崩解时间46s。
实施例8用羟丙基纤维素（HPC）和预糊化淀粉做粘合剂生产97%的甘露醇颗粒
1. 将甘露醇晶体用冲击式粉碎机粉碎成80目（泰勒筛）以下的粉末。
2. 取10g预糊化淀粉调于400ml纯化水中制成浆。
3. 取20 gHPC溶于400 mL预糊化淀粉浆（45℃）中制成粘合剂浆液。
4. 称取970 g甘露醇粉末（<80目）于流化床中进行流化床顶喷制粒，工艺参数为：雾化压力25-35KPa，蠕动泵转速8r/min，进风量45-55m3/h，进风温度75-90℃，物料（甘露醇粉末）温度控制在25-45℃，粘合剂浆液温度控制在70-80℃。
5. 造粒结束后，造粒回收98.2%，从物料斗中倒出制得的甘露醇颗粒，过20目、80目筛，然后进行各项指标的检测，密封包装，室温保存备用。
6. 泰勒筛过筛后，20目以下99.1%，其中80目以下占7.5%，松装密度0.532g/cm3，安息角36.21°。
7. 压片检验
（1）甘露醇压片：将所得颗粒加入1%硬脂酸镁混合，混匀后水分占0.21%，用10mm圆冲进行压片；
（2）片剂检验：平均片重0.57g，脆碎度0.67%，可压硬度114N，崩解时间47s。
Claims (4)
1.一种可直压性甘露醇颗粒的制备方法，其特征是：取甘露醇，将其粉碎并过80目筛，得甘露醇粉体；将甘露醇粉体采用流化床进行顶喷制粒，以粘合剂水溶液为顶喷浆液，造粒后过筛，即得可直压性甘露醇颗粒，甘露醇颗粒中，粘合剂含量为1-3wt%，甘露醇含量为97-99wt%；
所述粘合剂为下述a、b、c中的任一种：
a．所述粘合剂为预糊化淀粉、乳糖和羧甲基纤维素的混合物，其中预糊化淀粉含量为35-45wt%，乳糖含量为20-30wt%，羧甲基纤维素余量；
b．所述粘合剂为可溶性膳食纤维、甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，其中羟丙基纤维素含量为20-30wt%，甲基纤维素含量为30-35wt%，可溶性膳食纤维 余量；
c．所述粘合剂为硫酸软骨素、乳糖、胶原蛋白和羧甲基纤维素的混合物，其中硫酸软骨素的含量为0.5-1.5wt%，胶原蛋白的含量为1-3wt%，乳糖的含量为35-40wt%，羧甲基纤维素余量。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：顶喷制粒时，雾化压力为20-80kPa，进风量为40-80m3/h，蠕动泵转速8-20r/min，进风温度为50-90℃，甘露醇粉体温度为25-45℃，粘合剂水溶液温度为60-85℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：粘合剂水溶液的浓度为5-10wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：造粒所得的颗粒先后过20目、80目泰勒筛，得可直压性甘露醇颗粒。
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