CN103193651A - 一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 - Google Patents
一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103193651A CN103193651A CN2013101253845A CN201310125384A CN103193651A CN 103193651 A CN103193651 A CN 103193651A CN 2013101253845 A CN2013101253845 A CN 2013101253845A CN 201310125384 A CN201310125384 A CN 201310125384A CN 103193651 A CN103193651 A CN 103193651A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl alcohol
- solvent
- methyl
- synthesis
- raw material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种重要的医药中间体3，5-二羟基苯甲酸甲酯的合成。其是以3，5-二羟基苯甲酸为原料，经过酸催化酯化得到高含量3，5-二羟基苯甲酸甲酯，然后经结晶纯化得到高纯度合格产品。主要特征在于反应中采用简单易得的酸性催化降低了成本；并使用简单的溶剂粗品纯化，得到纯度极高的产品。
Description
技术领域
本发明设计一种重要的医药中间体3，5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺。
背景技术
3，5-二羟基苯甲酸甲酯，熔点164-169℃，是一种重要的医药化工中间体。是化工原料3，5-二羟基苯甲醛和3，5-二羟基苯乙酮的合成中间体，也是白藜芦醇等多酚类等合兴化合物的重要原料，这些化合物多用于保健品和食品添加剂，同时还是原料药如亮菌甲素、伯尼康力和溴莫普林等的重要合成中间体。所以，有及其广阔的市场，每年全球用量不小于1000吨。所以，建立一个高效、低能耗、低成本的3，5-二羟基苯甲酸甲酯合成工艺是非常重要，目前，绝大多数3，5-二羟基苯甲酸甲酯的制备途径主要是以3，5-二羟基苯甲酸为原料进行合成。
已有文献报道，在装有回流分水装置的三颈瓶中加入10.0g3，5-二羟基苯甲酸，300ml甲醇，120ml环己烷，5.23g对甲基苯磺酸，回流分出反应产生的水，4h停止反应，低压旋除体系中的甲醇和环己烷，加入10ml饱和NaHCO3溶液，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并，再用10ml水洗涤乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂后得白色固体10.2g，收率93.5％。
上述路线中，反应装置复杂，需分水装置；反应体系为混合溶剂，不利于回收重复利用，增加成本；反应时间过长等缺点.
发明内容
在150L的玻璃反应釜中加入与原料摩尔比为10∶1-25∶1的(甲醇，乙酸乙酯，石油醚，丙酮)，原料重量0.01％-20％催化剂(TFA，浓硫酸，盐酸，对甲基苯磺酸)，5kg3，5-二羟基苯甲酸，加热回流2-6h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L溶剂(乙酸乙酯，石油醚，二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷)溶解，分两次加入20L碱液(氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠)中和过量的酸ph＝7，再用10L清水洗涤有机相，水相合并萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L溶剂(甲醇，乙酸乙酯，丙酮，水，50％甲醇，5％甲醇)重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98％。
附图说明
附图为3，5-二羟基苯甲酸甲酯合成反应式
具体实施方式
实施例1
在100L的玻璃反应釜中加入80L甲醇，搅拌下加入800g对甲基苯磺酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流4h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用5％的甲醇20L重结晶，得到3，5-二羟基苯甲酸甲酯4.9kg，收率90.7％。
实施例2
在100L的玻璃反应釜中加入50L甲醇，搅拌下加入600g对甲基苯磺酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流4h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L水重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯4.8kg，收率88.88％。
实施例3
在100L的玻璃反应釜中加入80L甲醇，5-10℃，搅拌下缓慢加入800ml浓硫酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流2h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L水重结晶，得3，5-二羟基苯甲酸甲酯5kg，收率92.6％。
实施例4
在100L的玻璃反应釜中加入50L甲醇，室温搅拌下加入500ml浓硫酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流2h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用5％的甲醇20L重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98％。
Claims (3)
1.一种3，5-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)酯化：以3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，甲醇体系中，以浓硫酸做催化剂，温度80～85℃，反应2h，回收甲醇(甲醇与原料的体积重量比为10∶1，浓硫酸与原料的体积重量比为1∶10，反应温度80～85℃)；(2)纯化：将酯化过程中的3，5-二羟基苯甲酸甲酯，5％的甲醇作溶剂，温度50℃溶解，降温至5～10℃以下，过滤(溶剂与原料的体积重量比4∶1，溶解温度50℃，结晶温度5～10℃以下)。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)中所使用的催化剂为硫酸。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)中重结晶所用的溶剂为5％的甲醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101253845A CN103193651A (zh) | 2013-04-12 | 2013-04-12 | 一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013101253845A CN103193651A (zh) | 2013-04-12 | 2013-04-12 | 一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103193651A true CN103193651A (zh) | 2013-07-10 |
Family
ID=48716488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2013101253845A Pending CN103193651A (zh) | 2013-04-12 | 2013-04-12 | 一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103193651A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0900777A1 (de) * | 1997-09-01 | 1999-03-10 | Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureestern niederer Alkohole |
| CN1303848A (zh) * | 1999-11-25 | 2001-07-18 | 河南省科学院化学研究所 | β－联苯双酯的合成新方法 |
| CN1498883A (zh) * | 2002-11-05 | 2004-05-26 | 罗 伟 | 3，4，5－三羟基苯甲酸甲酯制备工艺 |
| CN1884259A (zh) * | 2006-06-08 | 2006-12-27 | 南开大学 | 2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法 |
| CN101066926A (zh) * | 2007-06-01 | 2007-11-07 | 上海康鹏化学有限公司 | 3－三氟甲基苯甲酸酯的制备方法 |
| CN101225045A (zh) * | 2008-01-31 | 2008-07-23 | 浙江科技学院 | 一种制备水杨酸甲酯的微波合成方法 |
-
2013
- 2013-04-12 CN CN2013101253845A patent/CN103193651A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0900777A1 (de) * | 1997-09-01 | 1999-03-10 | Hüls Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureestern niederer Alkohole |
| CN1303848A (zh) * | 1999-11-25 | 2001-07-18 | 河南省科学院化学研究所 | β－联苯双酯的合成新方法 |
| CN1498883A (zh) * | 2002-11-05 | 2004-05-26 | 罗 伟 | 3，4，5－三羟基苯甲酸甲酯制备工艺 |
| CN1884259A (zh) * | 2006-06-08 | 2006-12-27 | 南开大学 | 2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法 |
| CN101066926A (zh) * | 2007-06-01 | 2007-11-07 | 上海康鹏化学有限公司 | 3－三氟甲基苯甲酸酯的制备方法 |
| CN101225045A (zh) * | 2008-01-31 | 2008-07-23 | 浙江科技学院 | 一种制备水杨酸甲酯的微波合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 方和琳等: "3,5-二羟基苯甲醇合成工艺研究", 《精细化工中间体》, vol. 31, no. 01, 28 February 2001 (2001-02-28), pages 31 - 33 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103274959B (zh) | 一种凉味剂n,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺的合成方法 | |
| CN106008290A (zh) | 一种环磺酮的制备方法 | |
| CN102731333B (zh) | 一种丁卡因的制备方法 | |
| CN103224451A (zh) | 一种合成3,5-二氯苯甲酸的方法 | |
| CN103193608B (zh) | 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法 | |
| CN103524595A (zh) | 公斤级新方法合成伪二肽Fmoc-Gly-Thr(ψMe, Me pro)-OH的方法 | |
| CN104725252A (zh) | 一种制备溶剂蓝35的方法 | |
| CN103896945B (zh) | 一种简便的叶酸环保生产方法 | |
| CN103193651A (zh) | 一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺 | |
| CN104447621A (zh) | 一种Vortioxetine的制备方法 | |
| CN103396292A (zh) | 一种工业化法生产α,α’-二羟基-1,3-二异丙基苯的方法 | |
| CN104725437B (zh) | 碱性水解莱鲍迪苷i制备昆布二糖和莱鲍迪苷b | |
| CN103288650B (zh) | 一种盐酸1-氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备方法 | |
| CN101735165A (zh) | 3-吗啉酮的制备方法 | |
| CN106565424B (zh) | 一种高纯度丙泊酚的制备方法 | |
| CN103183588A (zh) | 一种藜芦醚的制备方法 | |
| CN103102327A (zh) | 橡胶促进剂dz制备方法 | |
| CN103183592B (zh) | 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 | |
| CN102453068B (zh) | 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 | |
| CN105503668A (zh) | 一种4-氯-2-(n-甲基-n-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN104478717A (zh) | 一种非诺贝特的纯化方法 | |
| CN101648855B (zh) | 一种佛尔酮的合成方法 | |
| CN104447511A (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的合成方法 | |
| CN103694284B (zh) | 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130710 |