CN103193608B - 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种重要医药化工中间体邻藜芦醛的制备方法。以藜芦醚为原料，经取代反应、氧化反应，经处理，获得邻藜芦醛晶体。此工艺具备原料易得、经济适用、条件温和、收率高、质量好、能耗低等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物中间体的制备，具体的说是一种邻藜芦醛的制备方法，是以藜芦醚为原料化学合成邻藜芦醛的制备方法。
背景技术
邻藜芦醛(o-veratraldehyde)，又名2，3-二甲氧基苯甲醛，CASNO.86-51-1，其化学名称为2，3-Dimethoxybenzaldehyde，分子式为C9H10O3，分子量为166.18。无色或白色针状结晶，不溶于水，溶于乙醇，熔点为51-53℃。邻藜芦醛作为一种药物化学合成原料，主要用于黄连素的合成，近年来，随着下游产品技术的开发，用途越来越广。
目前，国内外生产邻藜芦醛的工艺较少。产品主要来源于藜芦醛生产的副产物，产率极低，且生产厂家并不注意邻藜芦醛的回收及销售。随着邻藜芦醛的用途日益增加，导致其供应不能满足日益增长的市场需求，需要一种适合工业化生产的制备方法解决当前问题。
现在，有关邻藜芦醛制备工艺报道多数以邻香兰素为起始原料。其中最常用的方法是以邻香兰素为原料，以硫酸二甲酯作为甲基化试剂，在无机或有机碱类物质的催化下，加热回流反应10小时以上，可取得80％以上的产率。由于硫酸二甲酯属于剧毒化学品，使用过程中稍有不慎会对人体和环境造成巨大危害。同时，反应中生成大量的硫酸，一方面大量消耗碱液增加反应难度，另一方面严重腐蚀设备，增加了分离和提纯的难度。针对以上问题潘书刚等报道了《邻藜芦醛的绿色合成方法》，同样以邻香兰素为原料，不同之处是使用了新型环保原料碳酸二甲酯作为甲基化试剂，以碳酸钾为催化剂，在150℃下反应11小时，取得了很好的收率。此法虽然克服了传统工艺上的试剂毒性较大、设备要求高、环境不友好、催化剂消耗、设备腐蚀、后处理程序复杂等诸多缺点，依旧存在反应温度较高，且对于反应条件控制较为严苛等问题，并不适用于工业化生产。
由于邻香兰素本身作为一种化学药物合成重要中间体，其购买成本相对较高，用作工业化生产原料时存在着成本高、不经济的问题，且现有的工艺也存在着一些诸如设备要求高、毒性大、环境污染、条件不温和等不利于工业生产的因素，因此提供一种经济、条件温和、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的制备方法成为目前主要的研究方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以藜芦醚为起始原料的，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低、安全环保的适合工业化生产的邻藜芦醛的优化制备方法。
本发明采用如下技术方案：
该邻藜芦醛的合成方法包括以下步骤：
(1)以藜芦醚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，加热条件下，发生取代反应，生成2，3-二甲氧基苄基氯；
(2)待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相。向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。
所述步骤(1)中，藜芦醚、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0∶0.1-1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。最适宜摩尔比为1.0∶0.4∶1.5∶1.5。
所述步骤(1)中，可用路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。
所述步骤(1)中，盐酸的浓度为20％-37％，最适宜浓度为35％。
所述步骤(1)中，反应温度为40-100℃，最适宜温度为70℃。
所述步骤(1)中，反应时间为3-10h，最适宜反应时间为8h。
所述步骤(2)中，2，3-二甲氧基苄基氯与水、有机溶剂的重量比约为1.0∶5-20∶5-20，最适宜重量比约为1.0∶10∶8。
所述步骤(2)中，可用有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
所述步骤(2)中，2，3-二甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比约为1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
所述步骤(2)中，可用有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
本发明的优点是：
1、采用全新工艺路线，所用原料廉价易得，环保安全，降低环境毒性。
2、工艺过程易于操作，条件温和，能耗低。
3、反应收率好，总收率最高可达85％，纯度高达95％以上。
附图说明
附图为邻藜芦醛的合成反应式。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率85％，纯度95.0％(GC)。
实施例2：
在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应5h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率82％，纯度65.5％(GC)。
实施例3：
在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至50℃，反应10h。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率85％，纯度94.8％(GC)。
实施例4：
在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟化硼5g，滴加20％盐酸溶液28mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入50ml水和50ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加8ml乙酸，加入20g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率84％，纯度95.1％(GC)。
实施例5：
在250mL玻璃三口瓶中加入13.8g藜芦醚，开启搅拌，加入催化剂三氟甲磺酸钠7g，滴加35％盐酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升温至70℃，反应8h。反应结束后，待反应液冷却，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下层水层。上层有层滴加6ml乙酸，加入15g乌洛托品，常温搅拌反应2h，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。收率80％，纯度78.7％(GC)。
Claims (8)
1.一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于以藜芦醚为原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和盐酸，发生取代反应，生成2,3-二甲氧基苄基氯；待上述反应液冷却，向反应液中加水和有机溶剂萃取，静置分层，取有机相；向有机相中加入乌洛托品和有机酸，发生氧化反应，反应液水洗，静置分层，取有机相减压浓缩，冷却后，得到邻藜芦醛晶体。
2.根据权利要求1所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述藜芦醚、路易斯酸、乙醛酸、盐酸的摩尔比为1.0∶0.1-1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0；2,3-二甲氧基苄基氯与乌洛托品、有机酸的摩尔比为1.0∶1.0-3.0∶1.0-3.0。
3.根据权利要求1或2所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述路易斯酸为三氟甲磺酸盐、三氟化硼、氟化铌、氯化镍、氯化铝、氯化铁。
4.根据权利要求1或2所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述盐酸的浓度为20％-37％。
5.根据权利要求1所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述的取代反应温度为40-100℃。
6.根据权利要求1所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述的取代反应时间为3-10h。
7.根据权利要求1或2所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述有机溶剂为石油醚、乙酸乙酯中的一种或两种。
8.根据权利要求1或2所述的一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法，其特征在于所述有机酸为乙酸、丙酸中的一种或两种。
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2013
- 2013-04-12 CN CN201310125451.3A patent/CN103193608B/zh active Active
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| Publication number | Publication date |
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