CN103189359A

CN103189359A - 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐

Info

Publication number: CN103189359A
Application number: CN201180052813XA
Authority: CN
Inventors: A.C.布莱克本; W.L.贝茨三世; J.K.鲁特; 单芸; A.西弗里纳; S.斯特恩
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-09-01
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2013-07-03
Also published as: CA2808909A1; MX2013002422A; AU2011296014A1; US20130310369A1; WO2012030938A1; US20160151381A1; US9248133B2; JP2013539470A; SG10201506870PA; SG188364A1; KR20130138770A; EP2611782A1

Abstract

本申请披露了8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

Description

5-HT2C激动剂的光学活性酸盐

技术领域

本发明涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

与光学活性酸的盐以及包含它们的药物组合物，其具体可用于体重控制。

背景技术

肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。

在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中的活动减少。目前约30％的美国人群被认为是肥胖的。

是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他们的体重(千克-kg)除以其身高的平方(平方米-m²)而计算的体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是kg/m²，并可能计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。在25-30kg/m²范围内的BMI定义为超重，超过30kg/m²的BMI定义为肥胖(参见下表)。

表1依照体重指数(BMI)对重量的分类

BMI	分类
		<18.5	体重不足
18.5-24.9	正常
		25.0-29.9	超重
30.0-34.9	肥胖(类型I)
		35.0-39.9	肥胖(类型II)
>40	极度肥胖(类型III)

随着BMI的增加，由不依赖于其它风险因素的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(具体是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(具体是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是不同的。最紧密联系之一是与II型糖尿病的联系。过量的体脂肪是男性中64%的糖尿病病例以及女性中77%的糖尿病病例的根本原因(Seidell,Semin.Vasc.Med.,5:3-14(2005))。研究表明，甚至适度的体重减轻也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。

然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体重比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖进行定义：男性大于25%而女性大于30%。

肥胖也显著地增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。据估计，若整个人群都具有理想的体重，则冠状动脉功能不全的风险将下降25%，而心功能不全和脑血管意外的风险将下降35%。在超重30%的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30%的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现突出了糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防此病症的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.,et al.,BMJ310,560-564(1995))。

糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因，并且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。

对患者的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要从药物治疗获得额外的帮助以保持这些努力结果。

多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(Redux^TM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。

另外，已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat)(Xenical^TM)，一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(Sibutramine)(Reductil^TM)，一种5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期应用。据报导，Xenical^TM治疗会在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者中的血压升高有关。

血清素(5-HT)神经传递在身体病症和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5-HT已经牵涉进食行为的调节。5-HT据信通过导致饱胀感觉而发挥作用，从而使具有提高的5-HT的受试者饮食较早停止而摄入较少的卡路里。已经表明5-HT对5HT_2C受体的刺激作用在控制饮食和d-芬氟拉明的抗肥胖效应中起重要作用。由于5HT_2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结构、锥体外系通路、丘脑和下丘脑，即PVN和DMH中，且主要在脉络从中)并且在外周组织中低密度表达或缺失，选择性5HT_2C受体激动剂可为更有效且安全的抗肥胖药剂。同样，5-HT_2C敲除小鼠是超重的且具有认知缺损和癫痫发作易感性。

据信5HT_2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症中起重要作用。因此，5HT_2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。

总而言之，5-HT_2C受体是用于治疗肥胖症和精神病症的受体靶点，并且可看出，需要能安全降低食物摄取和体重的选择性5-HT_2C激动剂。

本发明涉及选择性5-HT_2C-受体激动剂8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的一些盐以及包含其的药物组合物。与很多药学上有用的化合物一样，8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

也包含不对称碳原子，因此它可以以不同光学异构体存在。药学上有用的化合物的光学异构体可具有显著不同的生理学活性，因此需要可用于拆分光学异构体混合物的化合物。拆分含有一个或多个不对称碳原子的药学上有用的化合物的一种方法是通过形成非对映异构体盐。一旦得到拆分，则这样的盐可用于直接制备药物组合物，而无需进一步将经拆分的药学上有用的化合物处理成另一盐形式或者游离碱或游离酸。

本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(化合物1)的光学活性酸盐，且具体用于体重控制，所述体重控制包括体重减轻和体重减轻的保持。化合物1披露于PCT专利出版物WO2003/086303中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

及其相关盐、对映异构体、晶型和中间体的各种合成途径已报道于PCT公开WO 2005/019179、WO2006/069363、WO 2007/120517、WO 2008/070111、WO 2009/111004和美国临时专利申请61/396,752，将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合以及所述组合在疗法中的用途描述于WO2006/071740中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。

以下美国临时专利申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂：61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；61/403,185；将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。

以下申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

且具有与本申请相同的提交日期：代理参考号码178.WO1，要求美国临时专利申请61/402,578和61/403,143的优先权的PCT申请；代理参考号码186.WO1，要求美国临时专利申请61/402,628和61/403,149的优先权的PCT申请；代理参考号码187.WO1，要求美国临时专利申请61/402,589的优先权的PCT申请；代理参考号码188.WO1，要求美国临时专利申请61/402,611的优先权的PCT申请；以及代理参考号码192.WO1，要求美国临时专利申请61/402,565和61/403,185的优先权的PCT申请；将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐酸盐(氯卡色林(lorcaserin)盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂且显示降低动物模型和人类中的肥胖的有效性。2009年12月，Arena Pharmaceuticals向FDA提交了氯卡色林的新药申请(或者NDA)。该NDA提交是基于来自包括18个临床试验总计8,576个患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的III期临床试验程序评估了近7,200个接受治疗的患者达两年，且显示了氯卡色林持续产生具有优异耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5%的体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10%的体重减轻。平均而言，患者体重减轻了17至18磅或者约8%的体重。第二终末点(包括机体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数)相比于安慰剂而言得到改善。此外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病风险。氯卡色林改善了生活质量，且不存在抑郁或者自杀观念的信号。超过安慰剂比率达5%的唯一不良事件通常是轻度或者中度的短暂头痛。根据正常BMI为25，在第一个III期试验中的患者体重减轻了约三分之一的它们过量的体重。对于第二个III期试验中的上四分位数(top quartile)的患者，平均体重减轻为35磅或者16%的体重。

鉴于对可用于治疗与5-HT2C受体相关的障碍的化合物日益增长的需求，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

涌现为一种重要的新化合物。因此，需要(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的新型盐和药物组合物及它们的制备方法。本申请所述的盐和方法有助于满足这些和其它需求。

发明内容

经验上，难以确信地预测具体化合物的何种盐会是固体的、稳定的、且易于分离的。手性胺与光学活性酸的盐也不例外。只有通过勤勉的实验才能发现稳定的固态盐；然而，一旦可以获得这样的盐，本领域普通技术人员具有拆分其非对映异构体的能力。在制备本发明的盐的过程中，研究了在制药业中常用的多种成盐试剂(参见例如Berge,et al.,Journal of PharmaceuticalSciences,66:1-19(1977))。制备了(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的DL-乳酸盐、D-葡萄糖酸盐和D-乳糖醛酸盐，但是与本发明的晶体盐不同，它们未能结晶。

(化合物1)的一些光学活性酸盐及其药用溶剂化物和水合物。

化合物1的一些光学活性酸盐。

本发明的一个方面涉及盐，其选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-苹果酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。

本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本发明的盐和药用载体。

本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括使本发明的盐和药用载体混合。

本发明的一个方面涉及包含本发明的盐和药用载体的散装药物组合物，其适用于制备用于体重控制的剂型。

本发明的一个方面涉及制备适用于制造用于体重控制的剂型的散装药物组合物的方法，其包括混合本发明的盐和药用载体。

本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途.

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

附图说明

图1：化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I的PXRD。

图2：化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I的DSC和TGA。

图3：化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I的DMS。

图4：化合物1半-L-苹果酸盐形式I的PXRD。

图5：化合物1半-L-苹果酸盐形式I的DSC和TGA。

图6：化合物1半-L-苹果酸盐形式I的DMS。

图7：化合物1L-谷氨酸盐形式I的PXRD。

图8：化合物1L-谷氨酸盐形式I的DSC和TGA。

图9：化合物1L-谷氨酸盐形式I的DMS。

图10：化合物1L-天冬氨酸盐形式I的PXRD。

图11：化合物1L-天冬氨酸盐形式I的DSC和TGA。

图12：化合物1L-天冬氨酸盐形式I的DMS。

图13：化合物1半粘酸盐形式I的PXRD。

图14：化合物1半粘酸盐形式I的DSC和TGA。

图15：化合物1半粘酸盐形式I的DMS。

图16：化合物1焦谷氨酸盐形式I的PXRD。

图17：化合物1焦谷氨酸盐形式I的DSC和TGA。

图18：化合物1焦谷氨酸盐形式I的DMS。

图19：化合物1葡萄糖醛酸盐形式I的PXRD。

图20：化合物1葡萄糖醛酸盐形式I的DSC和TGA。

图21：化合物1葡萄糖醛酸盐形式I的DMS。

图22：化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I的PXRD。

图23：化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I的DSC和TGA。

图24：化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I的DMS。

具体实施方式

应当理解的是，出于清楚的目的而描述于分开的实施方案的上下文中的本发明的一些特征也可以在单一实施方案中组合地提供。相反，出于简洁的目的而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的不同特征也可分开提供或者以任何适当的亚组合来提供。

定义

为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。

术语“激动剂”意指作用于和激活诸如5HT_2c受体等受体且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。

术语“个体”是指人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括但不限于啮齿动物诸如小鼠和大鼠等、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马以及非人类灵长类动物诸如猴和猿等。

术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物服从用于在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果的研究。本领域的普通技术人员应理解且意识到，本领域技术人员能够根据需要，确定合适的技术来确定一种活性成分是否具有所期望的有效结果。

术语“治疗有效量”意指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生或关注者探寻的在组织、系统、动物或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者药剂的量，其包括以下的一种或者多种：

(1)预防疾病，例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或者障碍；

(2)抑制疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或者障碍(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及

(3)改善疾病，例如在经历或者显示所述疾病、病症或者障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或者障碍(即逆转病理和/或症状)。

本申请所用的术语“治疗”是指以下的一种或者多种：

是否个体需要治疗是由关注者(例如在人的情形下为从业护士、医师、医师助理、护士等；在包括非人类的动物的情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将从预防或者治疗受益的判断。此判断是基于多种在关注者专业领域内的因素而做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者障碍的结果。因此，化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可以以保护性或者预防性的方式使用，或者化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善疾病、病症或者障碍。

本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本公开的上下文中指向体重减轻以及体重减轻的保持(本申请也称为体重保持)。除了控制体重之外，体重控制还包括控制与体重相关的参数例如BMI、体脂百分数和腰围。例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可以意指以将体重保持在较健康范围内为目标的减轻体重。同样，例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可包括减少体脂或者腰围，同时减轻体重或者不减轻体重。

本申请使用的术语“体重减轻的保持”或者“体重保持”是指在体重减轻后预防、降低或者控制体重增加。熟知的是体重增加通常在体重减轻之后发生。体重减轻可由例如节食、运动、疾病、药物治疗、手术或者这些方法的任何组合而发生，但是通常具有体重减轻的个体将重新获得一些或者所有减轻的体重。因此，在具有体重减轻的个体中的体重保持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后降低体重增加量、在体重减轻后控制体重增加或者在体重减轻后减缓体重增加速率。

本申请使用的术语“光学活性酸盐”是指其中阴离子由光学活性酸脱质子衍生得到的盐。下表提供光学活性酸的一些非限制性实例。

本申请使用的术语“非对映异构体”是指立体异构体之间的关系不是对映体。类似地，本申请使用的术语“非对映异构体盐”是指同时包含手性阴离子和手性阳离子的盐之间的关系，其中所述盐是立体异构体的但不是对映体。

例如，在由具有1个手性中心的阴离子和具有1个手性中心的阳离子组成的盐中，该盐存在4种可能的立体异构体：

A.(R)-阴离子-(R)-阳离子；

B.(R)-阴离子-(S)-阳离子；

C.(S)-阴离子-(R)-阳离子；以及

D.(S)-阴离子-(S)-阳离子。

在该实例中，各盐具有以一种对映体盐和两种非对映异构体盐。在上述4种盐之间的不同关系示于下表中：

盐	盐的对映体	盐的非对映异构体
			A	D	B和C
B	C	A和D
			C	B	A和D
D	A	B和C

通过进一步示例，在由具有2个手性中心的阴离子和具有1个手性中心的阳离子组成的盐中，该盐存在8种可能的立体异构体：

E.(R,R)-阴离子-(R)-阳离子；

F.(R,R)-阴离子-(S)-阳离子；

G.(R,S)-阴离子-(R)-阳离子；

H.(R,S)-阴离子-(S)-阳离子；

I.(S,R)-阴离子-(R)-阳离子；

J.(S,R)-阴离子-(S)-阳离子；

K.(S,S)-阴离子-(R)-阳离子；以及

L.(S,S)-阴离子-(S)-阳离子。

在该实例中，各盐具有1种对映体盐和6种非对映异构体盐。在上述8种盐之间的不同关系示于下表中：

盐	盐的对映体	盐的非对映异构体
			E	L	F、G、H、I、J和K
F	K	E、G、H、I、J和L
			G	J	E、F、H、I、K和L
H	I	E、F、G、J、K和L
			I	H	E、F、G、J、K和L
J	G	E、F、H、I、K和L
			K	F	E、G、H、I、J和L
L	E	F、G、H、I、J和K

本发明的盐

本发明具体涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

及其药用溶剂化物和水合物的固体的、稳定的且易于分离的盐。本发明盐的晶型的固态性质总结在下文中。

半-L-苹果酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。

本发明的一个方面涉及盐，其选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-苹果酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。

半-L-苹果酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐溶剂化物。

二-樟脑酸盐溶剂化物。

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

半-L-苹果酸盐。

L-谷氨酸盐。

L-天冬氨酸盐。

半粘酸盐。

焦谷氨酸盐。

葡萄糖醛酸盐。

二-樟脑酸盐溶剂化物。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-苹果酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐。

本发明的一个方面涉及8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐溶剂化物。

本发明的一个方面涉及(±)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

半-L-苹果酸盐。

L-谷氨酸盐。

L-天冬氨酸盐。

半粘酸盐。

焦谷氨酸盐。

本发明的一个方面涉及(±)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐。

二-樟脑酸盐溶剂化物。

本发明的一个方面涉及(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

半-L-苹果酸盐。

L-谷氨酸盐。

L-天冬氨酸盐。

半粘酸盐。

焦谷氨酸盐。

葡萄糖醛酸盐。

二-樟脑酸盐溶剂化物。

本发明的一个方面涉及包含本发明盐的药物组合物。

本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括混合本发明的盐和药用载体。

本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于食物消耗减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进食相关饱腹感增加的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进食前的饥饿感减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进食中食物摄取减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥30kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一方面涉及本发明的盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。

晶体盐

多晶型现象是物质以两种或多种结晶相存在的能力，在这些结晶相的晶格中，分子的排列和/或构象不同。多晶型物在液态或者气态时显示相同性质，但它们在固态时可具有不同的行为。

除了单一组分多晶型物之外，药物也可作为盐和其它多组分结晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可含有活性药物成分(API)宿主以及分别作为客体的溶剂或者水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得的形式通常称为共晶。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶型现象。共享相同API宿主但它们的客体不同的结晶相可彼此称作为假多晶型物(pseudopolymorphs)。

溶剂化物在明确晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物称为水合物。由于水是大气的组成成分，因此药物的水合物可相对容易地形成。

最近，对245个化合物的多晶型物筛选显示了它们中约90%展现出多重固体形态。总体上，约一半所述化合物为多晶型，其通常具有一至三种形态。约三分之一的所述化合物形成水合物且约三分之一的所述化合物形成溶剂化物。来自64个化合物的共晶筛选数据显示60%的化合物形成了共晶而不是水合物或者溶剂化物(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026)。

本发明具体涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的晶体盐及其水合物和溶剂化物。本发明的盐的晶型可通过独特的固态特征来鉴定，例如，差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(PXRD)以及其它固态方法。关于本发明的晶体盐的水或者溶剂含量的进一步表征可通过下述方法中的任一种来测量：例如，热重量分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知的是所观察到的温度将取决于样品纯度、温度变化速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，本申请报道的涉及DSC热分析图的数值可变化约±6°C。本申请报道的涉及DSC热分析图的数值也可变化约±20焦耳/克。对于PXRD，峰的相对强度可取决于样品制备技术、样品固定操作以及采用的具体仪器而变化。此外，仪器差异以及其它因素常常可影响2θ值。因此，衍射图的峰分配可变化约±0.2°2θ。所报道的峰的相对强度也可变化。对于TGA，本申请报道的特征可变化约±5°C。本申请报道的TGA特征也可变化由于例如样品差异导致的约±2%重量变化。关于晶体盐的吸湿性的进一步表征可通过例如动态吸湿(DMS)来测量。本申请报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度。本申请报道的DMS特征也可变化约±5%重量变化。由水活度测量仪进行的潮解相对湿度(DRH)测量对于样品的质和量是敏感的。本申请报道的DRH测量可变化约±5%RH。

化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I(化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I)。化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I的物理性质总结于下表1。

表1

化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I持有残留的溶剂或少量的水。根据TGA的小的重量损失(0.215%)是太小的，不是化学计量的溶剂化物；它可能是无水溶剂化的晶体相的混合物。根据DSC，熔融开始为176°C。

化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I根据DMS分析是非吸湿性的，其在25°C保持在至多并包括90%RH下增加约0.49%。根据具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量，在25°C的DRH测定为99.8%RH。

化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表2中。

表2

本发明的一个方面涉及化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其具有包含在约18.25°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.45°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.25°和约16.45°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.25°和约18.57°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.25°、约16.45°和约18.57°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.25°、约16.45°、约18.57°、约20.97°、约11.58°、约9.93°和约16.88°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.25°、约16.45°、约18.57°、约20.97°、约11.58°、约9.93°、约16.88°、约23.14°、约15.32°和约14.90°。本发明的一个方面涉及化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐，其具有包含表2中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约160°C和约190°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约176°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约92焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有基本上如图2中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有基本上如图2中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐具有基本上如图3中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I可如实施例1中所述制备。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐制备。

化合物1半-L-苹果酸盐

半-L-苹果酸盐形式I(化合物1半-L-苹果酸盐形式I)。化合物1半-L-苹果酸盐形式I的物理性质总结于下表3中。

表3

化合物1半-L-苹果酸盐的形式I是结晶性的，熔融开始温度为155-156°C。DMS分析证实在80～90%RH潮解。

化合物1半-L-苹果酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表4中。

表4

本发明的一个方面涉及化合物1半-L-苹果酸盐，其具有包含在约10.84°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约11.7932°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约10.84°和约11.7932°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约10.84°和约21.97°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约10.84°、约11.7932°和约21.97°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约10.84°、约11.7932°、约21.97°、约21.26°、约7.18°、约15.09°和约20.34°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约10.84°、约11.7932°、约21.97°、约21.26°、约7.18°、约15.09°、约20.34°、约20.45°、约23.25°和约19.36°。本发明的一个方面涉及化合物1半-L-苹果酸盐，其具有包含表4中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中该晶型具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约140°C和约170°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约156°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约106焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有基本上如图5中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有基本上如图5中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐具有基本上如图6中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1半-L-苹果酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐的形式I可如实施例2中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半-L-苹果酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1半-L-苹果酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半-L-苹果酸盐制备。

化合物1L-谷氨酸盐

L-谷氨酸盐(化合物1L-谷氨酸盐)。在一些实施方案中，所述(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐是形式I(化合物1L-谷氨酸盐形式I)。化合物1L-谷氨酸盐的形式I的物理性质总结于下表5中。

表5

化合物1L-谷氨酸盐形式I具有187°C的熔融开始。基于TGA结果，在熔融之前损失该盐、分解物(degradant)或组分的大部分。该盐是无水的且非吸湿性的。

化合物1L-谷氨酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表6中。

表6

本发明的一个方面涉及化合物1L-谷氨酸盐，其具有包含在约25.59°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约17.63°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约25.59°和约17.63°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约25.59°和约21.78°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约25.59°、约17.63°和约21.78°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约25.59°、约17.63°、约21.78°、约23.73°、约20.25°、约18.06°和约21.27°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约25.59°、约17.63°、约21.78°、约23.73°、约20.25°、约18.06°、约21.27°、约5.79°、约18.24°和约16.88°。本发明的一个方面涉及化合物1L-谷氨酸盐，其具有包含表6中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图7中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约170°C和约200°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约187°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约288焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有基本上如图8中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有基本上如图8中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐具有基本上如图9中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1L-谷氨酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐的形式I可如实施例3中所述制备。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1L-谷氨酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1L-谷氨酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1L-谷氨酸盐制备。

化合物1L-天冬氨酸盐

L-天冬氨酸盐形式I(化合物1L-天冬氨酸盐形式I)。化合物1L-天冬氨酸盐形式I的物理性质总结于下表7中。

表7

化合物1L-天冬氨酸盐的形式I是无水晶体相，其在173.9°C熔融。它显示背靠背的吸热事件，对应于同时损失分解物或盐的组分和熔融。TGA显示大阶梯跃变(重量损失)，因此DSC吸热事件伴随着样品中一些部分的挥发。

DMS显示它在70%RH时是略微吸湿性的，高于70%RH时是潮解的，其在保持于80%RH期间增加28%重量，在25°C保持在水中直至并包括90%RH下增加45%的其重量。

化合物1L-天冬氨酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表8中。

表8

本发明的一个方面涉及化合物1L-天冬氨酸盐，其具有包含在约21.22°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约8.49°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约21.22°和约8.49°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约21.22°和约13.40°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约21.22°、约8.49°和约13.40°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约21.22°、约8.49°、约13.40°、约15.28°、约29.85°、约29.85°和约22.08°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约21.22°、约8.49°、约13.40°、约15.28°、约29.85°、约29.85°、约22.08°、约23.29°、约22.38°和约16.55°。本发明的一个方面涉及化合物1L-天冬氨酸盐，其具有包含表8中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图10中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约160°C和约190°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约174°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐具有基本上如图11中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐具有基本上如图11中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐具有基本上如图12中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1L-天冬氨酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐的形式I可如实施例4中所述制备。在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1L-天冬氨酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1L-天冬氨酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1L-天冬氨酸盐制备。

化合物1半粘酸盐

半粘酸盐形式I(化合物1半粘酸盐形式I)。化合物1半粘酸盐形式I的物理性质总结于下表9中。

表9

化合物1半粘酸盐的形式I显示在208°C的熔融开始。大的熔化热(357.5J/g，在图14中所示)主要是由于超过一半的样品的蒸发，这表明该盐在降解下熔融。

化合物1半粘酸盐是基本上非吸湿性的，其在25°C保持在水中直至并包括90%RH下仅增加0.26%重量。

化合物1半粘酸盐形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表10。

表10

本发明的一个方面涉及化合物1半粘酸盐，其具有包含在约5.06°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.60°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.06°和约18.60°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.06°和约20.92°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.06°、约18.60°和约20.92°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.06°、约18.60°、约20.92°、约14.57°、约10.06°、约21.63°和约18.89°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.06°、约18.60°、约20.92°、约14.57°、约10.06°、约21.63°、约18.89°、约15.90°、约21.46°和约25.61°。本发明的一个方面涉及化合物1半粘酸盐，其具有包含表10中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图13中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约190°C和约220°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约208°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约358焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有基本上如图14中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有基本上如图14中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐具有基本上如图15中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1半粘酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐的形式I可如实施例5中所述制备。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半粘酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1半粘酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1半粘酸盐制备。

化合物1葡萄糖醛酸盐。

葡萄糖醛酸盐形式I(化合物1葡萄糖醛酸盐形式I)。化合物1葡萄糖醛酸盐形式I的物理性质总结于下表11中。

表11

化合物1葡萄糖醛酸盐是无水结晶性物质，熔融开始为～164°C。基于始于即将熔融开始之前的约20%的快速重量损失，该盐在降解下熔融。根据DMS，它是非吸湿性的，其在25°C保持在至多并包括90%RH下增加约0.16%。

化合物1葡萄糖醛酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表12中。

表12

本发明的一个方面涉及化合物1葡萄糖醛酸盐，其具有包含在约16.46°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约5.59°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.46°和约5.59°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.46°和约18.40°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.46°、约5.59°和约18.40°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.46°、约5.59°、约18.40°、约12.54°、约20.48°、约17.41°和约20.69°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约16.46°、约5.59°、约18.40°、约12.54°、约20.48°、约17.41°、约20.69°、约22.12°、约27.85°和约29.57°。本发明的一个方面涉及化合物1葡萄糖醛酸盐，其具有包含表12中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图16中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约150°C和约180°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约164°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约124焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有基本上如图17中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有基本上如图17中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐具有基本上如图18中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1葡萄糖醛酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐的形式I可如实施例6中所述制备。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1葡萄糖醛酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1葡萄糖醛酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1葡萄糖醛酸盐制备。

化合物1焦葡萄糖酸盐。

焦葡萄糖酸盐形式I(化合物1焦葡萄糖酸盐形式I)。化合物1焦葡萄糖酸盐形式I的物理性质总结于下表13中。

表13

化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I是结晶型固体，在熔融吸热之前具有小的宽吸热，熔融吸热开始于139°C，熔化热70.8J/g。根据TGA，在熔融开始之前存在最小的重量损失，熔融时存在逐渐并完全的重量损失，表明该分离出的晶体相不是溶剂化物。

在高于约50%RH时，化合物1焦谷氨酸盐形式I是吸湿性的，其在70%RH时在吸附循环期间增加接近17%水，在25°C保持在至多并包括90%RH下增加接近50%水，并且在90%RH时2h之后还增加重量。样品保持大部分的水，即使降低10%RH也是如此。样品在从动态吸湿分析仪中移出之后是粘性油状物，因此未进行进一步分析。

化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I的一些X-射线粉末衍射峰显示于下表14中。

表14

本发明的一个方面涉及化合物1焦葡萄糖酸盐，其具有包含在约6.78°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约18.80°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约6.78°和约18.80°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约6.78°和约16.95°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约6.78°、约18.80°和约16.95°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约6.78°、约18.80°、约16.95°、约18.40°、约24.47°、约20.66°和约22.72°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约6.78°、约18.80°、约16.95°、约18.40°、约24.47°、约20.66°、约22.72°、约17.61°、约22.99°和约27.84°。本发明的一个方面涉及化合物1焦葡萄糖酸盐，其具有包含表14中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图19中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约120°C和约150°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约139°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约73焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有基本上如图20中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有基本上如图20中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐具有基本上如图21中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I可如实施例7中所述制备。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1焦葡萄糖酸盐制备。在一些实施方案中，化合物1焦葡萄糖酸盐的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1焦葡萄糖酸盐制备。

化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物。

二-樟脑酸盐溶剂化物形式I(化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I)。化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I的物理性质总结于下表15中。

表15

根据DSC，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I显示在约90°C时宽的熔融开始和55J/g的熔化焓。根据TGA，样品在熔融/去溶剂化期间损失约4%的其重量，并且在该熔融之后继续损失重量。

在化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的DMS分析期间，样品在25°C保持在水中直至并包括90%RH下增加1.8%的重量。在解吸等温线上明显存在滞后。样品在25°C和10%RH的解吸阶段损失超过1.2%的重量，其在40°C和～1%RH的干燥步骤中未被除去。在DMS分析之后，样品保持白色固体，该材料的PXRD图案与原始材料的PXRD图案一致，表明晶体相没有发生变化。

化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I的一些X-射线粉末衍射峰示于下表16中。

表16

本发明的一个方面涉及化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物，其具有包含在约15.70°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.58°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.70°和约15.58°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.70°和约17.83°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.70°、约15.58°和约17.83°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.70°、约15.58°、约17.83°、约7.80°、约15.20°、约7.39°和约13.01°。在一些实施方案中，该晶型具有包含下述以2θ计的峰的X射线粉末衍射图：在约15.70°、约15.58°、约17.83°、约7.80°、约15.20°、约7.39°、约13.01°、约23.00°、约15.01°和约8.91°。本发明的一个方面涉及化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物，其具有包含表16中列出的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，该晶型具有基本上如图22中所示的X射线粉末衍射图，其中“基本上”是指报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。

在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约75°C和约105°C之间的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有在约90°C的外推开始温度。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有包含吸热的差示扫描量热法热分析图，所述吸热具有约55焦耳/克的相关热流。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有基本上如图23中所示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有基本上如图23中所示的热重分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。

在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物具有基本上如图24中所示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。

化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I可通过本领域已知的适用于制备结晶型多晶型物的任何工序制备。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I可如实施例8中所述制备。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I可通过浆化包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物制备。在一些实施方案中，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I可通过重结晶包含不同于形式I的一种或者多种晶型的结晶化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物制备。

本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括混合本发明的晶体盐和药用载体。

本发明的一个方面涉及制备散装药物组合物的方法，其包括混合本发明的晶体盐和药用载体。

本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的晶体盐。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于保持体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于食物消耗减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进食相关饱腹感增加的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进食前的饥饿感减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进食中食物摄取减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥30kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的晶体盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。

光学拆分

尽管存在多种复杂的用于制备单一对映体的对映异构选择性合成以实现工业和科学目的，但是分离和纯化对映体(外消旋化合物的组分)还是必要的。

拆分光学异构体的方法包括但不限于自发拆分、诱导结晶、通过形成非对映异构体来拆分、通过形成非共价的非对映异构体来拆分、通过形成非对映异构体盐来拆分、通过形成非对映异构体复合物来拆分、拆分的半当量法、通过结晶分离、通过蒸馏分离、通过超临界流体萃取分离、用拆分剂的混合物拆分、用目标化合物的衍生物进行拆分、对映异构选择性色谱、通过形成共价非对映异构体来拆分、通过底物选择性反应来拆分、无酶的动力学拆分、通过酶催化的动力学拆分、通过水解酶和氧化还原酶的拆分、动力学和热力学控制、与第二级不对称转化组合的拆分，以及部分拆分混合物的富集(Fogassy et al.Optical resolution methods.Organic&Biomolecular Chemistry,(2006),4(16),3011-3030)。

通过形成非对映异构体盐的拆分是拆分碱的主流方法。例如，二(苯甲酰基)酒石酸(DBTA)和二-对-甲苯酰基酒石酸(DPTA)常常用于分离手性碱(Kozma et al.,Chirality,1999,11,373)。有效的抗癌试剂黄酮吡醇(flavopyridol)的中间体用(R,R)-DBTA得到拆分(Kim et al.J.Med.Chem.,2000,43,4126)。顺式-1-氨基-2-茚满醇(茚地那韦的中间体)用(S)-2-苯基丙酸得到拆分(Sakuraiand Sakai,Tetrahedron:Asymmetry,2003,14,411)。3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)丙-1-醇(度洛西汀的中间体)用(S)-扁桃酸得到拆分(Sakurai et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2003,14,3713)。用DPTA拆分N-甲基苯丙胺的最佳条件(摩尔比、溶剂等)进行了详细讨论(Kozma et al.,Chirality,1999,11,373)。最近报道了涉及N-乙酰基-苯丙氨酸作为用于一系列苯并二氮杂□的拆分试剂的类似研究(Burnouf et al.,J.Med.Chem.,2000,43,4850)。樟脑磺酸是托哌酮的代谢产物[1-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-甲基-3-(1-哌啶基)-丙酮]的拆分试剂(Bálint et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2000,11,1323)。托哌酮对映体显示不同的生物特性：R对映体是支气管扩张药，而S对映体是中枢性肌肉弛缓剂。(1R)-(+)-3-溴代樟脑-8-磺酸[(R)-BRCS]也是有效的拆分试剂，例如用于拆分抗菌药氟甲喹的四氢喹啉中间体(Bálint et al.,Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,1079)。用(S)-2,3-异丙叉甘油半邻苯二甲酸酯拆分β,γ-不饱和胺是值得一提的，因为该拆分试剂的手心中心被来自羧基的6个键分开(Pallavicini et al.,Tetrahedron:Asymmetry,2000,11,4017)。

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂可经8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的半-L-酒石酸盐的分级结晶拆分制备(实施例5)。氯卡色林即(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐酸盐可通过将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-酒石酸盐转化为游离碱然后用HCl处理来制备。

鉴于对可用于治疗与5-HT2C受体相关的障碍的化合物的日益增长的需求，需要具有光学活性抗衡离子的外消旋的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的新型盐形式，作为制备相应的盐酸盐的中间体。具有光学活性抗衡离子的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐形式也可用于直接制备用于治疗体重减轻的药物组合物中。在所述组合物中，API是具有光学活性抗衡离子的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐形式。具有光学活性抗衡离子的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐形式可通过用光学活性酸处理化合物1或者通过使用本领域普通技术人员熟知的技术将具有光学活性抗衡离子的外消旋的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐形式拆分成其非对映异构体来制备。

水合物和溶剂化物

应该理解的是当涉及本申请所述的化合物时使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或者短语“药用盐、溶剂化物或者水合物”时，其涵盖化合物的药用溶剂化物和/或水合物、化合物的药用盐以及化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应该理解的是当涉及作为盐的本申请所述的化合物时使用短语“药用溶剂化物和水合物”或者短语“药用溶剂化物或者水合物”时，其涵盖所述盐的药用溶剂化物和/或水合物。

对于本领域技术人员显而易见的是，本申请所述的剂型可包含作为活性成分的本申请所述的盐或者其晶型，或者其溶剂化物或者水合物。此外，本申请所述的盐或者其晶型的不同水合物和溶剂化物可用作制备药物组合物的中间体。除了本申请提及之外的用于制备和鉴定适当的水合物和溶剂化物的典型的操作对于本领域技术人员而言是熟知的；参见例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,New York,1999的第202-209页。

因此，本发明的一个方面涉及给予本申请所述的盐或者其晶型的水合物和溶剂化物和/或它们的药用盐的方法，所述物质可通过本领域已知的方法进行分离和表征，诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔.费舍尔滴定法、高分辨X-射线衍射等。存在若干商业实体，其提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速且有效的服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。

同位素

本发明包括存在于本发明盐及其晶型中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而不同质量数的那些原子。本发明的一个方面包括被具有相同原子序数而不同质量数的原子代替的存在于本发明盐及其晶型中的一个或者多个原子的每种组合。一个所述实例为将存在于本发明盐及其晶型中的作为最天然富集(most naturally abundant)的同位素诸如¹H或者¹²C的原子用作为非最天然富集的同位素诸如²H或³H(代替¹H)或者¹¹C、¹³C或¹⁴C(代替¹²C)的不同原子来代替。其中发生所述代替的盐通常称为同位素标记的。本发明盐及其晶型的同位素标记可使用本领域普通技术人员已知的多种不同合成方法来完成且所述技术人员容易地理解需要进行所述同位素标记的合成方法和可用试剂。作为一般性实例且不进行限制，氢的同位素包括²H(氘)和³H(氚)。碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。氮的同位素包括¹³N和¹⁵N。氧的同位素包括¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O。氟的同位素包括¹⁸F。硫的同位素包括³⁵S。氯的同位素包括³⁶Cl。溴的同位素包括⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。碘的同位素包括¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。本发明的另一方面包括诸如在合成、处方设计等过程中制备的组合物，以及诸如意在用于在哺乳动物中治疗一种或者多种本申请所述的病症而制备的药物组合物，所述组合物以及药物组合物包含一种或者多种本发明盐及其晶型，其中干扰了组合物中同位素的天然存在的分布。本发明另一方面包括包含本申请所述的盐及其晶型的组合物以及药物组合物，其中所述盐在一个或者多个位置富集有除了最天然富集的同位素之外的同位素。存在易于测量所述同位素干扰或者富集的方法，诸如质谱法，且就作为放射性同位素的同位素而言，可使用其它方法，诸如与HPLC或者GC联用的放射性检测器。

药物组合物

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐以及一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐以及药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合。

本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或多种盐与一种或多种药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐与药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合与药用载体混合。

制剂可通过任何适当方法来制备，典型地通过将活性盐与液体或者精细分散的固体载体或者以上两者以需要的比例均匀混合，然后，如果需要，使得所得的混合物成形为预期形状。

常规赋形剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可在用于口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可为溶液剂、乳剂、水性或者油性混悬剂和糖浆剂的形式。可供选择地，所述口服制剂可为干粉形式，其可在使用前用水或者另外适当的液体媒介物重建。另外的添加剂诸如助悬剂或者乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂以及矫味剂和着色剂可加至液体制剂中。肠胃外剂型可通过将本发明盐溶解于适当的液体媒介物中并且过滤灭菌所述溶液、之后填充并密封于适当的小瓶或者安瓿中来制备。这些仅为本领域熟知的用于制备剂型的许多适当方法中的几种实例。

本发明的盐可配制成适用于使用该领域的技术人员熟知的技术制备剂型的药物组合物和散装药物组合物。除了本申请提及的之外的适当的药用载体为本领域已知的；例如，参见Remington,The Science and Practice ofPharmacy,20^th Edition,2000,Lippincott Williams&Wilkins,(Editors:Gennaroet al.)。

尽管可能的是在预防或者治疗中使用的本发明盐可(在可替换的用途中)作为原料或者纯化学药品来给予，但是优选的是使得所述盐或者活性成分作为进一步包含药用载体的药物制剂或者组合物提供。

药物制剂包括用于口服、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道或者肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)给药的适当的制剂或者为适于吸入给药、吹入给药或者经透皮贴剂给药的形式。透皮贴剂通过使得所述药物以具有最小药物降解的有效方式吸收而以可控速率分配药物。典型地，透皮贴剂包括不能渗透的支持层、单一的压敏粘合剂以及具有释放衬里的可移去的保护层。本领域技术人员将理解和认识到适于制造理想有效的透皮贴剂的技术取决于技术人员的需要。

由此，本发明盐以及常规辅料、载体或者稀释剂可配制为药物制剂及其单位剂量的形式，且该形式可采用固体(诸如片剂或者填充的胶囊剂)，或者液体(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或者用其填充的胶囊剂)，其均作为口服使用，以及用于直肠给药的栓剂形式；或者用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射用溶液剂形式。所述药物组合物及其单位剂型可包括常规比例的常规成分(含有或者不含有额外的活性化合物或者成分)，且所述单位剂型可含有与采用的预期每日剂量范围相称的任何适当有效量的活性成分。

对于口服给药，所述药物组合物可为例如片剂、胶囊剂、混悬剂或者液体的形式。所述药物组合物优选地制备为含有特定量的活性成分的剂量单位的形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂或者混悬剂，其含有常规添加剂诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；含有粘合剂诸如微晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；含有崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠；以及含有润滑剂诸如滑石或者硬脂酸镁。所述活性成分也可作为组合物通过注射给予，其中例如盐水、葡萄糖或者水可用作适当的药用载体。

本发明的盐或者其溶剂化物、水合物或生理功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，具体是5-HT_2C-受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”意在表示提供主要药理学作用的药物组合物的组分，这与通常可认为不提供药物益处的“惰性成分”相反。

使用本发明的盐时的剂量可在宽限度内变化且对于医师而言是常规且已知的，在每个单独情况下将其针对个体情况进行修改。其取决于例如待治疗的疾病的性质和严重性、患者的病症、采用的盐、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防、或者是否进一步给予除了本发明的盐之外的活性化合物。代表性的本发明剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，0.001mg至约500mg，0.001mg至约250mg，约0.001mg至100mg，约0.001mg至约50mg以及约0.001mg至约25mg。多重剂量可在一天内给予，特别是当认为需要相对大的量时，例如2、3或者4次给药。取决于个体并且患者的医师或者护理员认为适当时，可能必要的是向上或者向下偏离本申请所述的剂量。

需要在治疗中使用的活性成分或者其活性盐或衍生物的量不仅根据所选择的具体盐而变化，而且还取决于给药途径、待治疗的病症性质以及患者的年龄和病症而变化，且最终取决于主治医师或者临床医师的判定。一般而言，本领域技术人员应该理解如何将在模型系统(典型地动物模型)中获得的体内数据外推至另外的系统诸如人类。在一些情况下，这些外推可仅仅基于与另外模型诸如哺乳动物(优选人)相比的动物模型的重量，然而，更通常的是，这些外推不仅仅取决于重量，而且还结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重性、给药途径，以及药理学因素诸如采用的具体盐的活性、效能、药代动力学和毒性分布、是否采用药物递送系统、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防，或者是否给予除了本发明盐之外的并且作为药物组合的一部分的其它活性化合物。针对使用本发明的盐和/或组合物治疗疾病病症的给药方案根据如上所述的多种因素进行选择。因此，采用的实际给药方案可在很大程度上变化且因此可偏离优选的给药方案，并且本领域技术人员将认识到可对在这些典型范围之外的剂量和给药方案进行测试，当适当时，其可在本发明方法中使用。

理想剂量可方便地以单一剂量提供或者作为在适当间隔给予的分开剂量(例如每日二、三、四或者更多个亚剂量)的形式提供。所述亚剂量本身可进一步分为例如多次分开的不精确间隔的给药。当认为适当时给予相对大的量时，每日剂量可分为若干次例如2、3或者4次给药。适当时，取决于个体行为，可能必要的是向上或者向下偏离指定的每日剂量。

本发明的盐可以广泛多种的口服和肠胃外剂型给药。对于本领域技术人员明显的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明盐或者本发明盐的溶剂化物或者水合物。

为了由本发明化合物制备药物组合物，所选择的合适药用载体可以是固体、液体或者这两者的混合物。固体制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或者多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包囊材料。

在粉末剂中，载体是精细分散的固体，其与精细分散的活性组分形成混合物。

在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。

粉末剂和片剂可含有不同百分量的活性盐。代表性的在粉末剂或者片剂中的量可含有0.5至约90%的活性盐，然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉末剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”意在包括对活性盐与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或者不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。

为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或者可可脂)熔化，并如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。

适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或者喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。

液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或者水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或者油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液剂或者混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或者助悬介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。

因此，可将本发明化合物配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或者连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或者多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或者水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或者乳剂，并可含有配制试剂(formulatory agent)诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或者通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。

适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或者悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。

适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将精细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质诸如天然胶或者合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它公知的助悬剂。

本发明还包括这样的固体制剂，其预期在即将使用前才转化成用于口服给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造增甜剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

就局部给药至表皮而言，可将本发明的盐配制成软膏剂、乳膏剂或者洗剂或者透皮贴剂。

例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或者油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或者油性基质配制，并通常还将含有一种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或者着色剂。

适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其包含在经矫味的基质(flavored base)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；以及漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。

通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或者喷雾器将溶液剂或者混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或者多剂量形式来提供。就点滴器或者吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或者混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果本发明的盐或者包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或者通过吸入来给药，则其可使用例如喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pump nebulizer)、吸入装置、计量吸入器或者干燥粉末吸入器来进行。用于将本发明的盐以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可使用本发明的盐于水、水/醇混合物或者合适盐水溶液中的溶液剂或者分散剂，它们使用常规添加剂，例如苯甲醇或者其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂及其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂，例如包括二氧化碳、CFC(诸如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷或者二氯四氟乙烷)等。气雾剂也可便利地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。

在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述盐通常可具有小的粒度(例如10微米或者更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。

可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末例如为所述盐于合适粉末基质(诸如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或者药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或者明胶药筒)或者泡罩包装(blister pack)中，可从所述胶囊或者药筒或者泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。

药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊剂和粉末剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或者锭剂本身，或者其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。

用于口服给药的片剂或者胶囊剂和用于静脉内给药的液体制剂是优选的组合物。

本发明的一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括使得本申请披露的任何盐的实施方案中的至少一种盐与本申请所述的至少一种已知的药剂以及药用载体混合。

应注意，当将本发明的盐用作药物组合物中的活性成分时，其并不旨在仅用于人类，而是也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的发展要求考虑将活性剂诸如5HT2C受体调节剂用于在伴侣动物(例如猫和犬等)和家畜动物(例如牛、鸡、鱼等)中治疗5-HT2C-受体相关疾病或者病症。相信本领域的普通技术人员容易了解所述盐在所述环境下的应用。

本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的药物组合物。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于食物消耗减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食相关饱腹感增加的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食前的饥饿感减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进食中食物摄取减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。

适应症

肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如但不限于II型糖尿病、高血压、中风、某些形式的癌症和胆囊疾病的并发疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。

在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于日益增加的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。虽然越来越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于主要健康问题的更大风险中。因此，超重或者肥胖的个体的数量看起来将持续增长。

是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(Kg)除以其身高的平方(m²)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是Kg/m²。与任何其它身高和体重的指标相比，BMI与体脂更加高度相关。当人们具有在25-30Kg/m²范围内的BMI时，视为超重，而将具有超过30kg/m²的人分类为肥胖。将肥胖进一步分为三类：第I类(BMI为约30至约34.9kg/m²)、第II类(BMI为约35至约39.9kg/m²)和第III类(约40kg/m²或者以上)；参见以下用于完全分类的表。

依照体重指数(BMI)对重量的分类

BMI	分类
		<18.5	体重不足
18.5-24.9	正常

25.0-29.9	超重
		30.0-34.9	肥胖(类型I)
35.0-39.9	肥胖(类型II)
		>40	极度肥胖(类型III)

相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m²和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸如(但不限于)高血压、心血管疾病(具体高血压)、高血液胆固醇(high blood cholesterol)、血脂障碍、II型(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠癌症)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸如性功能障碍，为男性和女性的，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸性肾石病(uric acid nephrolithiasis)、心理病症(诸如抑郁、进食障碍、扭曲的身体形象和自尊心差(low self esteem))。研究表明，甚至适度的体重降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险的显著降低。

如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。这些发现强调II型糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防这些病症的整合方法的潜在价值[Perry,I.J.,et al.BMJ310,560-564(1995)]。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状动脉功能不全的风险将降低25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将降低35％。

糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发展。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。

对超重或肥胖的个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要自药物治疗获得额外帮助以保持这些努力结果。

多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征而用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(Redux^TM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年被FDA撤销。

5-HT_2C受体被识别为作为广泛接受的用于治疗肥胖症、精神病及其其它病症的受体靶标。参见，例如，Halford et al.,Serotonergic Drugs Effects onAppetite Expression and Use for the Treatment of Obesity,Drugs2007;67(1):27-55；Naughton et al.,A Review Of The Role Of Serotonin Receptors InPsychiatric Disorders.Human Psychopharmacology(2000),15(6),397-415。

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(氯卡色林盐酸盐)为5-HT_2C受体激动剂且在动物模型和人类中显示降低肥胖的效应。在评价氯卡色林在体重控制中的安全性和效能的III期人类临床试验中，统计显著性(p<0.0001)根据对于使用氯卡色林/安慰剂治疗的患者的所有三种分级排列的共同主要终末点来获得。使用氯卡色林的治疗通常为非常好地耐受的。超声心动图的判定表明历时两年治疗期对于美国食品与药品管理局(FDA)-定义的心瓣病的发展无明显的药物相关作用。分级排列的终末点为在12个月后实现5%或者更大的体重减轻的患者的比例、在12个月后相比于安慰剂而言的平均体重减轻的差异、以及在12个月后实现10%或者更大的体重减轻的患者的比例。与安慰剂相比，使用(意向治疗/实施的最后观察(intent-to-treat last observation carried forward，ITT-LOCF)分析，在12个月后使用氯卡色林的治疗伴有高度统计学显著(p<0.0001)的明确的(categorical)且平均的自基线的体重减轻：47.5%的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于5%的其体重(相比于安慰剂组中的20.3%的患者而言)。该结果满足了在最近FDA起草的指导中的效能基准。5.8%体重或者12.7磅的平均体重减轻在氯卡色林组中得到实现(相比于安慰剂组中的2.2%体重或者4.7磅的平均体重减轻)。与安慰剂组的统计学分离通过第2周第一次基线后测量观察到。22.6%的氯卡色林患者自基线减少了大于或者等于10%的其体重(相比于安慰剂组中的7.7%的患者而言)。根据规程完成52周治疗的氯卡色林患者减少了平均8.2%的体重或者17.9磅(相比于安慰剂组中的3.4%的体重或者7.3磅)(p<0.0001)。

除此之外，所述5-HT_2C受体还涉及其它疾病、病症和障碍，诸如强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症。因此，5-HT_2C受体激动剂可具有抗惊恐特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT_2C受体激动剂在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍的个体中用于治疗精神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体常常表现出社交性隔离。厌食症个体常常出现抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症包括神经性厌食症、神经性贪食症、无节制进食障碍(强迫性进食)和ED-NOS(即没有另外指定的进食障碍-一种正式诊断)。经诊断患有ED-NOS的个体患有非典型的进食障碍，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数之外的所有标准的情形。关于食物和体重的所述个体所为既不正常也不健康。

所述5HT_2C受体在阿尔兹海默病(Alzheimer Disease)(AD)中起作用。现在对阿尔兹海默病(AD)的处方治疗药剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在具有AD的患者中适当地改善神经元功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，但是以这些药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有有限的成功，也许是因为可以给药的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥等外周胆碱能副作用的限制。另外，当AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其效能。

因此，需要在AD中具有有益效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT_2C受体是吸引人的靶标。

另一种可与5HT_2C受体的功能相关的疾病、障碍或者病症是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起用于交合、射精或者两者。估计2-3千万美国男性在其生命的一些时间具有此病症。所述病症的发病率随年龄而增加。百分之五的40岁男性报导ED。此比率在65岁时增加至15％和25％之间，并且在超过75岁的男性中达到55％。

勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、早泄、不射精以及不能达到高潮。经常地，一个以上的这些问题同时存在于其本身。所述病症可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、抗精神病药等)治疗的继发症或者精神问题的结果。当勃起功能障碍是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病和高血压有关的血管不规则。

存在将血清素5HT_2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的证据。血清素5HT_2C受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、摄食行为和脑脊液产生[Tecott,L.H.,et al.Nature374:542-546(1995)]。另外，血清素5HT_2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。

总而言之，5HT_2C受体是一个有效且广泛接受用于预防及/或治疗诸如肥胖、进食障碍、精神病症、阿尔兹海默病、性功能障碍和与其相关病症等5HT_2C介导的受体疾病和病症的受体靶标。可见，需要可安全地解决这些需要的选择性5HT_2C受体激动剂。本发明涉及这些以及其它重要目标。

本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或剂型。

在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重控制包括食物消耗减少。

在一些实施方案中，所述体重控制包括进食相关饱腹感增加。

在一些实施方案中，所述体重控制包括进食前的饥饿感减少。

在一些实施方案中，所述体重控制包括进食中食物摄取减少。

在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食。

在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期运动计划。

在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体是存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥30kg/m²。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m²。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥27kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m²。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥25kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，有需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m²的初始体重指数。

在一些实施方案中，有需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m²的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，有需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m²的初始体重指数。

在一些实施方案中，有需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m²的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约22kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约22kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约23kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约23kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约24kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约24kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约25kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约25kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约26kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约26kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约27kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约27kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约28kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约28kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约29kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约29kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约30kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约30kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约31kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约31kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约32kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约32kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约33kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约33kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约34kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约34kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约35kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约35kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约36kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约36kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约37kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约37kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约38kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约38kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约39kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约39kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约40kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的有需要体重控制的个体的初始体重指数≥约40kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向所述个体给予芬特明。

本发明的一个方面涉及治疗在个体中与5-HT_2C受体活性相关的病症的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖症的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。

在一些实施方案中，用于治疗肥胖症的方法进一步包括胃电刺激。

本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴求的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及在个体中增加进食间隔的方法，包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

本发明的一个方面涉及用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐或药物组合物。

在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。

在一些实施方案中，所述病症为焦虑。

在一些实施方案中，所述病症为抑郁。

在一些实施方案中，所述病症为精神病。

在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。

在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重控制包括食物消耗减少。

在一些实施方案中，所述个体是初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者。

在一些实施方案中，所述个体是存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者。

在一些实施方案中，所述个体是存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥30kg/m²。

在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥27kg/m²。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥27kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥27kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，所述个体的初始体重指数≥25kg/m²。

在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥25kg/m²。

在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体的初始体重指数≥25kg/m²：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，用于体重控制的药物与芬特明组合使用。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中与5-HT_2C受体活性相关的障碍的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中治疗肥胖症的药物中的用途。

在一些实施方案中，治疗肥胖症的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。

在一些实施方案中，治疗肥胖症的方法进一步包括胃电刺激。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备在个体中用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱发饱腹感的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐或晶型在制备用于在个体中减少食物摄取的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少饥饿感的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少对食物的渴求的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中增加进食间隔的药物中的用途。

本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于治疗在个体中选自精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾的病症的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。

在一些实施方案中，所述病症为焦虑。

在一些实施方案中，所述病症为抑郁。

在一些实施方案中，所述病症为精神病。

在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中治疗涉及5-HT2C受体活性的病症的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中治疗肥胖症的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中减少食物摄取的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中减少饥饿感的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在个体中减少对食物的渴求的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，在个体中增加进食间隔的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。

在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。

在一些实施方案中，所述病症为焦虑。

在一些实施方案中，所述病症为抑郁。

在一些实施方案中，所述病症为精神病。

在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于食物消耗减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进食相关饱腹感增加的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进食前的饥饿感减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进食中食物摄取减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于进一步包括卡路里降低的饮食和定期运动计划的体重控制方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在初始体重指数≥30kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的初始体重指数≥25kg/m²的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗涉及5-HT2C受体活性的病症的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗肥胖症的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于个体准备减肥手术中诱导个体中体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在减肥手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少食物摄取的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少饥饿感的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少对食物的渴求的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中增加进食间隔的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于治疗在个体中选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。

在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。

在一些实施方案中，所述病症为焦虑。

在一些实施方案中，所述病症为抑郁。

在一些实施方案中，所述病症为精神病。

在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。

在一些实施方案中，所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。

在一些实施方案中，所述体重控制作为饮食和运动的辅助。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体选自：初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体给予第二抗肥胖药物。

在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

在一些实施方案中，该方法进一步包括向个体给予抗糖尿病药物。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

在一些实施方案中，所述药物用作饮食和运动的辅助。

在一些实施方案中，有需要体重控制的个体选自：

初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

在一些实施方案中，所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。

在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用。

在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药组合使用；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重控制的方法中其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用作用于体重控制的饮食和运动的辅助。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者；存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；以及存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

组合疗法

本发明的盐可与适当的药剂组合使用。

在一些实施方案中，本发明的盐可与第二抗肥胖药物组合使用。抗肥胖药物包括例如，肾上腺素再摄取抑制剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、铃蟾肽激动剂(bombesin agonist)、大麻素1受体拮抗剂、胆囊收缩素-A激动剂、睫状神经营养因子、多巴胺激动剂、促生长激素神经肽、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素受体激动剂或者拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂或者反相激动剂、人刺鼠相关蛋白、瘦蛋白受体激动剂、脂肪酶抑制剂、MCR-4激动剂、黑色素浓集激素拮抗剂、促黑素细胞激素受体类似物、单胺再摄取抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽-Y拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、兴奋药、拟交感神经药、拟甲状腺素药和尿皮质醇结合蛋白拮抗剂。

在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4-甲基苯丙胺、5-HTP、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、溴隐亭、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、新利司他、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、达匹勒明(dapiclermin)、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二硝基酚、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、伊必那班(ibipinabant)、茚达雷司、卡塔叶、左旋多巴、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、左丙己君、赖氨酸安非他命(lisdexamfetamine)、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、N-[[反式-4-[(4,5-二氢[1]苯并硫杂

并[5,4-d]噻唑-2-基)氨基]环己基]甲基]甲磺酰胺、马尼法辛(manifaxine)、马吲哚、美芬雷司、二甲双胍、去氧麻黄碱、哌甲酯、纳洛酮、纳曲酮、油酰基-雌酮、奥利司他、奥替那班(otenabant)、胃泌酸调节素、P57、匹莫林、肽YY、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛(radafaxine)、瑞波西汀、利莫那班、司他秦多、西布曲明、希蒙得木素(simmondsin)、苹婆属、溴乙那班(surinabant)、昔奈福林、利莫那班(taranabant)、特索芬辛(tesofensine)、托吡酯、维洛沙秦、赛洛丙胺、育亨宾、唑尼沙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

在一些实施方案中，第二抗肥胖药物选自：4-甲基苯丙胺、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、茚达雷司、卡塔叶、左丙己君、赖氨酸安非他命、马尼法辛、马吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛、瑞波西汀、司他秦多、西布曲明、昔奈福林、泰伦那班、特索芬辛、维洛沙秦、赛洛丙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

在一些实施方案中，本发明的盐可与抗糖尿病药物组合使用。抗糖尿病药物包括例如，DPP-IV抑制剂、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、抗糖尿病肽类似物和GPR119激动剂。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物选自：西他列汀、维格列汀、saxagliptin、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、氯胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remigliflozin)、舍格列净(sergliflozin)和4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸异丙酯。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：

3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5-二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈；以及(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的α-葡糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；以及(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：N-(4-(N-(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺)；5-氯-N-(4-(N-(环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨基甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯；以及碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷氨甲酰基)-3-苯基丙酸；以及(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为二甲双胍。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自在下述PCT申请中披露的GPR119激动剂中的GPR119激动剂：WO2006083491、WO2008081204、WO2009123992、WO2010008739、WO2010029089和WO2010149684。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-甲酸异丙酯。

在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为5-(4-(4-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基)丁-2-基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑。

其它抗肥胖药物以及抗糖尿病药物(包括下文阐述的药物)对于本领域技术人员而言是熟知的或者可根据本公开变得显而易见。应该理解的是本发明的盐与其它抗肥胖药物和与抗糖尿病药物的组合疗法的范围不限于如上所列的那些，而是原则上包括与用于治疗超重、肥胖和糖尿病个体的任何药剂或者药物组合物的任何组合。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的第二抗肥胖药物组合给药。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述调节释放剂型与本申请所述的抗糖尿病药物组合给药。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与第二抗肥胖药物组合使用用于体重控制。

本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与抗糖尿病药物组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和第二抗肥胖药物，其中所述调节释放剂型和第二抗肥胖药物同时、分开或者先后给予所述个体。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和抗糖尿病药物，其中所述调节释放剂型和抗糖尿病药物同时、分开或者先后给予所述个体。

本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用第二抗肥胖药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。

本发明的一个方面涉及在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用抗糖尿病药物进行治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。

本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，特征在于所述抗肥胖药物与本发明的盐组合给药。

本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，特征在于所述抗糖尿病药物与本发明的盐组合给药。

本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制。

本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制和治疗糖尿病。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予抗肥胖药物和本发明的盐，其中所述抗肥胖药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予抗糖尿病药物和本发明的盐，其中所述抗糖尿病药物和所述调节释放剂型同时、分开或者先后给予所述个体。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的第二抗肥胖药物。

本发明的一个方面涉及用于在有此需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的抗糖尿病药物。

本发明将通过具体实施例进行更详细地描述。出于示例说明的目的，提供下述实施例，且不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可变化或者修改多个非关键参数以得到基本上相同结果。

实施例

提供下述实施例以进一步定义本发明，而不是将本发明限定于这些实施例的细节。在本申请上文和下文所述的化合物及其盐根据CS ChemDrawUltra Version7.0.1、AutoNom version2.2或者CS ChemDraw Ultra Version9.0.7命名。在一些情况下，使用通用名且应该理解的是这些通用名是本领域技术人员所能够认识的。

粉末X-射线衍射(PXRD)研究使用具有设置在45kV和40mA的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器的X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.；EQ0233)来进行。将样品如原样或者轻微磨碎以减小大颗粒或者晶体的尺寸而置于PXRD样品板上。采用5°至40°2θ的样品旋转，采集数据。数据通过X’Pert Data Viewer软件版本1.0a进行分析以确定结晶度和/或晶型，且通过X’Pert HighScore软件版本1.0b进行分析以得到PXRD峰的表。

差示扫描量热法(DSC)研究使用加热速率为10°C/min的TA Instruments,Q2000(EQ1980)来进行。销售商使用铟标准物的熔点和熔化焓来对仪器的温度和能量进行校准。

热重量分析(TGA)使用加热速率为10°C/min的TA仪器TGA Q5000(EQ1982)来进行。销售商使用Alumel和Nickel居里点来对仪器校准炉温，并且使用标准重量校准天平。

动态吸湿(DMS)研究使用动态吸湿分析器VTI Corporation,SGA-100仪器#0228来进行。样品针对DMS分析如下制备：将5mg至20mg样品置于去皮重的试样架上。将样品置于VTI天平的垂下的金属丝上。通常在40°C和0.5-1%RH进行干燥步骤达1-2小时。等温温度为25°C。定义的%RH通常保持在10%RH至90%RH或者95%RH的范围，间隔为10至20%RH。在继续下一个%RH保持之前，需要达到在具体的分钟数(通常为10-20分钟)小于0.010%的重量变化百分数或者经历至多2小时(以先发生的为准)。在每个%RH保持中，确定如上所述保持平衡的样品的含水量。

如果在含有过量固体的水中达到饱和，则在密闭系统中在给定温度保持平衡的潮解化合物或者其盐在该密闭系统中产生这样的%RH，其等于在该温度的潮解%RH(DRH)。分数相对湿度(fractional relative humidity)等于在气相中的且在密闭系统中保持平衡的水活度(a_w)，在水溶液中的所述a_w等于该溶液上方的气相中的a_w(参见等式1)。

等式1

水活度测量仪用于测量本申请所述的选择的盐的DRH。用于该研究的仪器为Decagon Devices AquaLab4TE水活度测量仪，仪器#2169。该仪器设计为在封闭的样品上方具有温度控制和小的顶空以快速建立在溶液和气相之间的平衡。针对含有过量固体的水饱和的化合物1盐样品测量的a_w值(25°C)乘以100%以得到以%RH计的DRH值。

来自Waters的Acquity超高效液相色谱(UPLC)用于溶解度和化学计量的确定。仪器编号为SY-EQ1889。UPLC配备有Acquity PDA检测器。UPLC流动相溶剂A为0.1%TFA在去离子水中的溶液，溶剂B为0.1%TFA在乙腈中的溶液。流动相梯度如下表中示：

时间(min)	流速(mL/min)	%A	%B	曲线
						0.600	95.0	5.0
2.00	0.600	5.0	95.0	6
					2.50	0.600	5.0	95.0	6

2.75	0.600	95.0	5.0	1
					5.00	0.000	95.0	5.0	11

柱温为40±5°C。使用Acquity

HSS T31.8μm,2.1×50mm柱。

将已知量的样品溶于水中并用UPLC分析。化合物1在盐样品中的重量百分数通过将UV信号与标准物、化合物1盐酸盐半水合物或者化合物1游离碱的信号比较来确定。将确定的化合物1百分数或者抗衡离子百分数与理论值进行比较以建立化学计量。

实施例 1:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的形式I(化合物1(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐形式I).

标题盐通过如下方法制备：激烈搅拌下滴加1摩尔当量的～3.6M的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸水溶液至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙腈中的溶液中。观察到立即沉淀，固体通过过滤收集并用异丙醇洗涤。

标题盐在25°C的DRH根据具有过量固体的饱和水溶液的水活度测量确定为99.8%RH，这表明其是非潮解的。

将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的量测定为39.7%。这略微低于理论值45.7%。标题盐的水溶性通过UPLC测定为20mg/mL(最终pH7)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图1。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图2。标题盐的DMS分析示于图3。

实施例2:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-苹果酸盐的形式I(化合物1半-L-苹果酸盐形式I).

标题盐通过如下方法制备：将L-苹果酸(0.5eq.)以在热MeOH中的溶液或者作为固体形式滴加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

在乙酸异丙酯中的溶液中。将混合物加热至约60°C并保持在该温度～1h。然后使混合物冷却至室温并搅拌1-3天。固体产物通过减压过滤分离，在过滤器上干燥或者在40°C的烘箱中干燥。试图制备1:1盐的努力产生了单-L-苹果酸盐与半-L-苹果酸盐的混合物。

标题盐在25°C的DRH根据具有过量固体的饱和水溶液的水活度测定测量为89.9%RH。

将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为76.5%。这与化合物1的半-L-苹果酸盐的理论量(74.5%)具有可接受的一致。标题盐的水中溶解度是486.3mg/mL，最终pH6.0。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图4。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图5。标题盐的DMS分析示于图6。

实施例3:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐的形式I(化合物1L-谷氨酸盐形式I).

方法1

标题盐通过如下方法制备：将L-谷氨酸(0.5-1eq.)在热EtOH/H₂O(～2:1)中的溶液加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

在乙酸异丙酯中的溶液中，然后蒸发溶剂过夜得到固体。该固体在乙酸异丙酯中浆化，然后通过过滤分离。

方法2

标题盐通过将L-谷氨酸(1eq.)在热H₂O中的溶液加至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

溶液中制备。该产物无需蒸发溶剂即结晶。

这两方法的产物得到的结晶固体具有基本上相同的PXRD图案。

标题盐在25°C的DRH根据具有过量固体的饱和水溶液的水活度测定测量为98.3%RH。

将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为59-60%。这与计算量57.1%具有可接受的一致。标题盐的水中溶解度是176.2mg/mL(最终pH5.5)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图7。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图8。标题盐的DMS分析示于图9。

实施例4:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐的形式I(化合物1L-天冬氨酸盐形式I).

标题盐通过将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

在丙酮或乙腈中的溶液加入1当量的天冬氨酸固体中制备。将混合物加热至50°C然后缓慢冷却并搅拌过夜。

将已知量的标题盐溶于水中，通过UPLC进行分析。化合物1在样品中的量为59.5%。这与理论值61.7%具有很好的一致。标题盐的水中溶解度是42mg/mL。该盐的近饱和溶液的最终pH是4.82。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图10。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图11。标题盐的DMS分析示于图12。

实施例5:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半粘酸盐的形式I(化合物1半粘酸盐形式I).

标题化合物由(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(2当量)和粘酸(1当量)在含有4%水的THF、丙酮或IPA(～10mg/mL)中合成。

将已知量的化合物1半粘酸盐溶于甲醇中，并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为64.4%。这与化合物1在1:0.5化合物1半粘酸盐中的理论百分数(65.1%)接近。

化合物1半粘酸盐的水溶性测定为0.85mg/mL(pH1.48)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图13。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图13。标题盐的DMS分析示于图15。

实施例6:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐的形式I(化合物1葡萄糖醛酸盐形式I).

标题盐通过在60°C将摩尔当量的D-葡萄糖醛酸加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

在异丙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的溶液中制备。在激烈搅拌下滴加在60°C溶解在相应的溶剂中的D-葡萄糖醛酸。立即出现沉淀，使混悬液冷却并搅拌过夜。所得的固体通过滤回收，在通风橱中干燥过夜。

将已知量的化合物1葡萄糖醛酸盐溶于甲醇中，并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为56.9%。这略微高于化合物1在无水化合物1葡萄糖醛酸盐中的理论百分数(50.2%)。

化合物1葡萄糖醛酸盐的水溶性通过UPLC测定为2.5mg/mL(最终pH6.80)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图16。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图17。标题盐的DMS分析示于图18。

实施例7:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐的形式I(化合物1焦谷氨酸盐形式I)

标题盐通过如下方法制备：将1当量的焦谷氨酸与(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂在乙酸乙酯中的溶液在60°C合并，然后缓慢冷却并搅拌过夜。所得的白色固体通过过滤分离，干燥。

将已知量的化合物1焦谷氨酸盐溶于甲醇中，并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为61.1%。这与化合物1在1:1的化合物1焦谷氨酸盐中的理论百分数(60.3%)一致。

化合物1焦谷氨酸盐在水中溶解度测定为>161.5mg/mL(pH3.94)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图19。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图20。标题盐的DMS分析示于图21。

实施例8:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐溶剂化物的形式I(化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物形式I).

标题盐通过将等摩尔量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

与(1R,3S)-(+)-樟脑酸在含有4%水的乙酸乙酯中的溶液合并制备。将溶液加热至50°C然后缓慢冷却。冷却后样品为透明溶液，在加入MTBE之后未发生变化。蒸发样品得到澄清的油状物，其在室温静置时形成白色固体。

将已知量的化合物1二-樟脑酸盐(溶剂化)溶于甲醇中，并通过UPLC进行分析。化合物1在盐样品中的百分数测定为28.9%。这与化合物1在化合物1二-樟脑酸盐水合物中的理论百分数31.9%接近。

在pH5.2时，化合物1二-樟脑酸盐溶剂化物在水中溶解度中测定为38.6mg/mL(12.3mg/mL的游离碱)。

标题盐的粉末X-射线衍射图示于图22。标题盐的热分析(TGA和DSC)示于图23。标题盐的DMS分析示于图24。

实施例9:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐酸盐半水合物形式III

步骤A:制备8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

向装备有置顶搅拌器、加热套温度控制器、氮气入口和碱性洗涤器排气的反应器中以指定的顺序装入2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(1.00kg,3.72mol)、氯化铝(0.745kg,5.58mol)和1,2-二氯苯(2.88kg)。将搅拌的反应器内容物加热至125-130°C，在该温度继续搅拌14-18h。在60-70°C时，得到深色溶液。在反应完成(根据HPLC峰面积，<1.0%原料)已经得到确认之后，将搅拌的反应器内容物冷却至30-35°C。向与碱性洗涤器通风的第二反应器中装入纯净水(1.60L)和硅胶(0.160kg)。将Friedel-Crafts反应混合物从第一反应器转移至第二反应器中，该转移是足够慢的以保持第二反应器的搅拌内容物处于<60°C。在该转移完成之后，可以无任何停留时间直接进行下一步骤。硅胶在55-60°C的中级至粗糙的过滤元件上过滤，经过滤的固体随后用预热至50-60°C的纯净水(800mL)洗涤。在激烈搅拌下将合并的母液和洗涤滤液冷却至20-25°C。然后停止搅拌，在20-25°C分离各相(处理体积在此时在5.68L达到最高)。在静置1-2小时之后分成三相。最低层排至废物处理。该深色层主要由处于pH3-4的1,2-二氯苯(1.64kg,1.33L)组成。约1%的产物损失至该层中。在没有搅拌下使剩余的两相静置另外的2-4h。排出并保留较低层(层A)。该浅颜色相(2.64kg,2.00L,pH2-3)包含约90%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

。上部层(2.24kg的混浊水相，pH0-1)包含约1-4%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

并且保留在该反应器中用于反萃取。反应器装入环己烷(1.10kg)然后装入30%NaOH水溶液(2.44kg,18.3mol)。所得的混合物(5.60L)在室温激烈搅拌30分钟。停止搅拌，历时25-40min使相分离。若较低(含水)相的pH≥13，则将其排至废物处理。否则，加入更多的30%NaOH水溶液，并重复该萃取。在pH14，水相包含<0.1%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

游离碱。排出反应器中剩余的上部(有机)相并进行保留(层B)。反应器用纯净水淋洗然后用合适的有机溶剂淋洗以除去残留的盐。将较低的浅颜色产物相(原始三相的中间相，层A)和上部相(有机，层B)返回至反应器中。向搅拌的反应器内容物中加入30%NaOH水溶液(1.60kg,12.0mol)。反应器内容物激烈搅拌0.5小时。停止搅拌，历时15-30分钟使相分离。将较低(含水)层排至废物处理。向反应器中残留的上部(有机)相中加入纯净水(2.40kg)。反应器内容物在60-65°C激烈搅拌0.5h。停止搅拌，使相在60-65°C分离1.5-2h。将较低(含水)层排至废物处理。反应器加热套温度为55-60°C，通过在始于115-152托并降至40托的压力下真空蒸馏从上部(有机)层中除去溶剂。作为黄色至棕色的油状蒸馏残留物得到粗制产物8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

其为游离碱。

步骤B:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐。

将来自步骤A的蒸馏残留物(粗制8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂，其为游离碱)溶于丙酮(0.400kg)中。排出所得的溶液，称重以通过HPLC测定8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

含量。测定结果用于计算丙酮、L-酒石酸和水的装入量。下面指出的量典型地用于在加入种晶之前实现目标8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂

:丙酮:L-酒石酸:水摩尔比1.00:9.6:0.25:3.6。向反应器中加入更多的丙酮(1.415kg)，将搅拌反应器内容物加热至47-52°C。向所得的溶液中以稳定的速率加入L-酒石酸(0.1223kg,0.815mol)在纯净水(0.211kg)中的溶液，历时5-15min。在该加入期间形成稀薄的混悬液，但是当混合物温度重新建立在50°C时再溶解。向该50°C的溶液中加入半酒石酸盐种晶(0.80g)以实现浊化并引发成核。在47-52°C搅拌下使成核继续2-3h。向该反应器中加入丙酮(0.473kg)，同时使搅拌反应器内容物保持在50°C。所得的混悬液缓慢冷却至0-5°C，历时3-5h。在0°C继续搅拌另外的1-3h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件上收集，然后用丙酮(0.900kg)和纯净水(0.054kg)的混合物洗涤。测定湿滤饼的对映体过量(ee)。

若ee<98%，则将湿滤饼转移回反应器中并在55-60°C的丙酮(1.90kg)和纯净水(0.400kg)的混合物中重新浆化0.5-1h。若在1小时后还未实现溶解，则加入水(约0.160kg)直至得到澄清溶液。然后将所得的混合物缓慢冷却至0-5°C，历时2-3h。继续在0°C搅拌另外3-5h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件收集，然后用在0-4°C的丙酮(0.400kg)洗涤。

经洗涤的固体产物(296g湿重)在完全真空下在60-65°C干燥15-20小时。具有约99.7%ee和7.5wt%水含量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半酒石酸盐的产量为295g(27.1%，基于外消旋的2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐并就产物水含量进行校正)。

步骤C:制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐酸盐半水合物形式III。

向装备有置顶搅拌器和氮气入口的反应器中以指定的顺序装入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半酒石酸盐(1.00kg，包含7.5wt%水，1.71mol)、碳酸钾(0.508kg,3.68摩尔)、乙酸乙酯(2.68kg)和纯净水(2.68kg)。所得的混合物在20-25°C搅拌30-40min，然后历时0.5-1h使相分离。较低(含水)相排至废物处理。向该反应器中加入纯净水(2.68kg)，所得的混合物激烈搅拌10-20min。历时1-1.5h使相分离。较低(含水)相排至废物处理。反应器内容物处于40-45°C的温度，通过在从153托降至46托的压力下真空蒸馏除去溶剂。将残留物冷却至20-25°C。向反应器中装入乙酸乙酯(3.81kg)，搅拌下使蒸馏残留物溶解。所得的溶液的水含量通过Karl Fischer分析确认为<0.8wt.%。将该溶液过滤通过抛光过滤器。反应器用事先通过Karl Fischer分析确认具有<0.05wt.%水含量的乙酸乙酯(2.33kg)淋洗通过过滤器。溶液和淋洗滤液都装回至反应器中。向反应器中加入纯净水(39.9g)。将搅拌反应器内容物冷却至0-5°C，然后加入HCl气体(19.0g,0.521mol)同时将搅拌反应器内容物保持在0-5°C。在0-5°C将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半水合物种晶(1.33g)加入搅拌的反应器内容物中以引发成核。以稳定的速率将剩余的HCl气体(107.6g,2.95mol)历时至少1.5-2h通入反应器中，同时将搅拌的反应器内容物保持在0-5°C。所得的混悬液在0-5°C搅拌2h。所得的白色沉淀在中级至精制过滤元件上收集。反应器以及其后的过滤固体产物用乙酸乙酯(1.33kg)洗涤。湿滤饼(约867g)在完全真空下在33-37°C干燥20h或者直至滤饼温度已经稳定4小时，以先发生为准。所得的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

盐酸盐半水合物(3.7wt.%水含量，14.7%氯离子含量，<0.01%ROI，>99.6%ee，>99%HPLC纯度，以及<0.1%错误异构体含量)的产量为约741g(89.9%)。

本领域技术人员会意识到，在不背离本发明精神的情况下可对本申请描述的示例性实施例作各种修饰、添加、替换和变更，因此认为这些修饰、添加、替换和变更是在本发明的范围内。

Claims

1.盐，其选自：

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半-L-苹果酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-谷氨酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-天冬氨酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

焦谷氨酸盐；

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂葡萄糖醛酸盐；和

(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂二-樟脑酸盐；以及它们的药用溶剂化物和水合物。

2.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。

3.权利要求2的盐，其具有包含在约18.25°、约16.45°和约18.57°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

4.权利要求2的盐，其具有基本上如图1中所示的X射线粉末衍射图。

5.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半-L-苹果酸盐。

6.权利要求5的盐，其具有包含在约10.84°、约11.7932°和约21.97°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

7.权利要求5的盐，其具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。

8.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-谷氨酸盐。

9.权利要求8的盐，其具有包含在约25.59°、约17.63°和约21.78°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

10.权利要求8的盐，其具有基本上如图7中所示的X射线粉末衍射图。

11.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

L-天冬氨酸盐。

12.权利要求11的盐，其具有包含在约21.22°、约8.49°和约13.40°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

13.权利要求11的盐，其具有基本上如图10中所示的X射线粉末衍射图。

14.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

半粘酸盐。

15.权利要求14的盐，其具有包含在约5.06°、约18.60°和约20.92°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

16.权利要求14的盐，具有基本上如图13中所示的X射线粉末衍射图。

17.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

葡萄糖醛酸盐。

18.权利要求17的盐，其具有包含在约16.46°、约5.59°和约18.40°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

19.权利要求17的盐，其具有基本上如图16中所示的X射线粉末衍射图。

20.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂焦谷氨酸盐。

21.权利要求20的盐，其具有包含在约6.78°、约18.80°和约16.95°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

22.权利要求20的盐，其具有基本上如图19中所示的X射线粉末衍射图。

23.权利要求1的盐，其是(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

二-樟脑酸盐溶剂化物。

24.权利要求23的盐，其具有包含在约15.70°、约15.58°和约17.83°的以2θ计的峰的X射线粉末衍射图。

25.权利要求23的盐，其具有基本上如图22中所示的X射线粉末衍射图。

26.药物组合物，其包含权利要求1至25中任一项的盐以及药用载体。

27.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1至25中任一项的盐与药用载体混合。

28.用于体重控制的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的权利要求1至25中任一项的盐或者权利要求26的药物组合物。

29.权利要求28的方法，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。

30.权利要求28或29的方法，其用作饮食和运动的辅助。

31.权利要求28至30中任一项的方法，其中需要体重控制的个体选自：

初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者;

存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；以及

存在至少一种体重相关共患病症的初始体重指数≥27kg/m²的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。

32.权利要求28至31中任一项的方法，其还包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。

33.权利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

34.权利要求28至33中任一项的方法，其还包括向所述个体给予抗糖尿病药物。

35.权利要求34的方法，其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

36.权利要求1至25中任一项的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。

37.权利要求36的用途，其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。

38.权利要求36或37的用途，其中所述药物用作饮食和运动的辅助。

39.权利要求36至38中任一项的用途，其中需要体重控制的个体选自：

初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者；

40.权利要求36至39中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。

41.权利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

42.权利要求36至41中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。

43.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求58的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。

44.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中。

45.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括下述的一种或多种：体重减轻、保持体重减轻、食物消耗减少、进食相关饱腹感增加、进食前的饥饿感减少，以及进食中食物摄取减少。

46.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用作用于体重控制的饮食和运动的辅助。

47.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：

初始体重指数≥30kg/m²的肥胖患者;

48.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中。

49.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。

50.权利要求1至25中任一项的盐、或者权利要求26的药物组合物，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制方法中；其中所述抗糖尿病药物是二甲双胍。