CN1031843A - 三环稠合的嘧啶类衍生物的制备与应用 - Google Patents
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Abstract
由式(I)表示的新的三环稠合的密啶类衍生物
其盐可以作抗炎剂、止痛剂、解热剂、抗过敏剂、抗牛
皮癣剂和保肝剂等，式中R1和R2独立地代表脂肪
族烃基；R3是氢、脂肪族烃基或酰基；A是可被取代
的C2-4二价烃链。
Description
本发明涉及可以用作为药物的新的三环稠合的嘧啶类衍生物。
关于具有止痛、抗炎、利尿等作用的吡唑并[3，4-d]嘧啶类衍生物已有专利申请（参见未经审查、公开号为53-31694的日本专利，以及与第0166054号欧洲专利相对应的未经审查、公开号为61-5082的日本专利等），而三环稠合的嘧啶类衍生物则是新的化合物，其杂环骨架完全是未知的。
本发明提供具有止痛、抗炎、抗过敏、抗牛皮癣和保肝作用并具有新颖骨架的三环稠合的嘧啶类衍生物。
本发明涉及由通式（Ⅰ）代表的化合物及其盐：
式中R1和R2各自代表脂肪族烃基，R3代表氢原子、脂肪族烃基或酰基，A代表有2至4个碳原子的取代或未取代的二价烃链。
对于上述通式（Ⅰ），由R1或R2代表的脂肪烃基的实例包括有1至8个碳原子的烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基等），以及有2至8个碳原子的链烯基（如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁间二烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基和1-辛烯基等）。其中，具有2至5个碳原子的脂肪族烃基是优先考虑的，特别是有2至5个碳原子的烷基更好。
由R3表示的脂肪族烃基的实例包括有1至3个碳原子的烷基（如甲基、乙基、丙基和异丙基），以及有2至3个碳原子的链烯基（如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基），其中以1至3个碳原子的烷基较好。
由R3表示的酰基包括由有机酸衍生的酰基，例如链烷酰基（最好为7个或少于7个碳原子的链烷酰基，如乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和环己烷羰基等）、芳香族羰基（如取代或未取代的苯甲酰基等）、烷氧基羰基（最好烷基部分碳的数目为1至4，如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等）、氨基甲酰基和甲酰基等。其中，碳原子的数目为7或少于7的链烷酰基或者烷基部分碳的数目为1至4的烷氧基羰基比较好，特别是乙酰基、丙酰基和甲氧基羰基更好。
由A表示的有2至4个碳原子的二价烃链包括亚烷基撑（如二亚甲基、三亚甲基和四亚甲基）和亚链烯基（如乙烯撑和丙烯撑等）。
烃链可以被取代或未被取代。取代基的实例包括脂肪族烃基（特别是有1至3个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基等）、取代或未取代的芳香族烃基（如未被取代或在邻、间或对位上被1至2个氨基、硝基、羟基、甲氧基或甲基等取代的苯基）、囟素（如F、Cl、Br等）、硝基、氨基和氧等。
由上述A表示的被取代或未被取代的有2至4个碳原子的二价烃链，其较好的实例包括由下式表示的烃链：
（式中，R4和R5各自表示氢、脂肪族烃基、取代或未取代的芳烃基或囟素，n′为0至2的整数），或由下式表示的烃链：
（式中，n为1至3的整数）。其中，二亚甲基、氧代二亚甲基、乙烯撑又是应该最先考虑的。
上述化合物中，更好的是R1和R2均为有3至5个碳原子的烷基，R3为氢、乙酰基、丙酰基或甲氧基羰基，A为二亚甲基或乙烯撑的化合物（Ⅰ）。
化合物（Ⅰ）的盐是指其与酸形成的可以药用的盐，例如无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等），以及有机酸盐（如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐等）。
制备方法
上述通式（Ⅰ）表示的化合物可由下列方法制备。
式中，R1、R2和R3意义同前所述，X为囟素，n为整数1至3。
式中，R1、R2、R3和n的意义同前所述，条件是R3不能是氢。
反应（c）
式中，R1、R2、R3和n意义同前所述，R8为低级烷基。
式中，R1、R2和R3意义同前所述。
式中，R1、R2、R3和X意义同前所述。
式中，R1、R2、R3、R4、R5和X意义同前，n′为整数0至2。
上述反应（a）是在碱性条件下的闭环反应，对于1mol（摩尔）化合物（Ⅱ），碱的用量为1至3mol。所用碱可以是氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸钠等。所用溶剂应是对质子惰性的极性溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或乙腈等。反应最好在0℃至100℃下进行0.5至30小时。使用氢化钠或叔丁醇钾等强碱时，反应最好在冰冷却条件下进行，而且碱应分次加入。在冰浴冷却下，向强碱（例如氢化钠）在溶剂（例如二甲基甲酰胺）的悬浮液中分次加入化合物（Ⅱ）在相同溶剂（例如二甲基甲酰胺）中的溶液，这样进行反应是有利的。当碱按照上述方式加入后，最好把反应温度升至约室温，让反应继续进行1至2小时。当反应在弱碱（例如碳酸钾或碳酸钠）存在下进行时，最好使化合物（Ⅱ）与弱碱在二甲基甲酰胺（DMF）中，于50至130℃反应10至30小时。通过蒸发溶剂，将剩余物倒入冰水中，析出结晶，然后再用例如乙醇水溶液等重结晶，可以很容易地将反应产物分离和纯化。有时也可以使用柱层析这样的常用分离纯化方法。
反应（b）是使化合物（Ⅰb）烷基化或酰化，生成化合物（Ⅰe）。所用烷基化剂可以是烷基囟（如甲基碘、乙基碘、丙基碘和苄基溴等），所用酰化剂可以是酸酐（如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐等）或酸的囟化物（如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯等）。当化合物（Ⅰb）被烷氧羰基化时，用的是囟代碳酸烷基酯（氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯等）。相对于1mol化合物（Ⅰb），这些试剂的用量为1至5mol，一般是过量的;反应在合适的碱存在下进行。所用的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和吡啶等。在有些情况下，进行反应时要加入催化量的二甲氨基吡啶。所用溶剂可以是吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和二噁烷等。反应最好在0℃至100℃下进行1至50小时。烷基化反应最好是用1至2mol烷基囟，在二甲基甲酰胺中于室温至50℃进行5至20小时。酰化反应最好是用1至3mol酸酐，在吡啶中于50至100℃进行5至20小时。一定情况下，加入催化量的4-二甲基氨基吡啶可以有利于反应进行。
烷氧基羰基化反应最好在碱（例如三乙胺）存在下，在溶剂（例如二噁烷）中进行。与囟代碳酸烷基酯的反应在室温至60℃进行5至20小时效果最好。先蒸发反应溶剂，然后把剩余物倒入冰水中，或者采用普通的分离纯化方法，可以容易地以结晶形式将反应产物分离出来。
反应（c）是在碱存在下的内酰胺成环反应。相对于1mol化合物（Ⅲ），碱的用量是1至3mol。所用的碱最好是甲醇钠、乙醇钠等。所用的溶剂最好是甲醇、乙醇等醇类。反应最好在0至50℃下进行30分钟至2小时。反应完成后，蒸除溶剂，剩余物溶于水中，用1至2N盐酸中和，即得到所要的产物结晶。
反应（d）是通过脱氢获得化合物（Ⅰf）。反应在普通有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二噁烷、甲苯、苯、氯仿或二氯甲烷）中，于50至150℃进行5至60小时。反应也可以在过氧化苯甲酰、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ）、二氧化硒、二氧化锰等存在下，或者在碱（例如碳酸钾或碳酸钠）存在下进行。反应的最佳条件是用1至2mol过氧化苯甲酰作氧化剂，在对质子惰性溶剂（如氯仿）中回流加热5至15小时。
反应（e）是直接从化合物（Ⅱa）获得化合物（Ⅰf）的方法。该反应可以在同反应（a）类似的条件下进行。反应（e）中，可以用碳酸钾或碳酸钠作碱，用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶剂。最好在80至120℃下使反应进行20至40小时。由反应（d）或反应（e）得到的产物能够很容易地以晶体形式分离出来，其方法是在蒸发反应溶剂后，把剩余物倒入水中，接着应用普通的分离纯化方法（如柱层析等）。
反应（f）是先使化合物（ⅩⅥ）在脱水试剂存在下反应，得化合物（Ⅰg），然后在需要时再按反应（b）相似的情况进行酰化或烷基化。使化合物（ⅩⅥ）转化成化合物（Ⅰg）所用脱水试剂的例子有二环己基碳化二亚胺（DCC）、羰基二咪唑（CDI）等或氯化试剂，如亚硫酰氯、三氯氧化磷等。反应最好在溶剂（例如二氯甲烷、氯仿、苯等）中进行。相对于化合物（ⅩⅥ），反应约需1至10当量的脱水试剂，并且反应温度为室温至100℃，反应时间是1至10小时。反应的最佳条件是在溶剂（例如氯仿或二氯甲烷）中，用5至10当量的亚硫酰氯，加热回流1至5小时。
反应（g）包括在酸性或碱性条件下使化合物（ⅩⅤ）脱水，得化合物（Ⅰh），并且将化合物（Ⅰh）还原，得化合物（Ⅰj）。在将化合物（ⅩⅤ）转变为化合物（Ⅰj）的反应中酸可以是有机酸或无机酸，如对甲苯磺酸、盐酸、硫酸等;碱可以是三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠;酸和碱的用量为从催化量到约相当于化合物（ⅩⅤ）的2倍当量。所用溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、甲乙酮等。反应温度为室温到150℃，反应时间为5小时至3天。反应的最佳条件是在溶液中（例如在苯或甲苯等中，用催化量的对甲苯磺酸，加热回流10至20小时。化合物（Ⅰh）氢化成化合物（Ⅰj）最好是在普通有机溶剂（如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、苯、醋酸等）中，在常压至5个大气压下，在适当催化剂存在条件下进行氢化;反应温度是室温至50℃，反应时间为1至10小时。阮内镍、钯-碳、铂-碳、氧化铂或铑都可用作催化剂。
蒸去反应溶剂后，用一般的分离纯化方法，可以很容易地得到反应（f）和（g）的产物，产物为晶体。
在上述化合物中，初始化合物（Ⅱ）、（Ⅲ）、（ⅩⅤ）和（ⅩⅥ）是新化合物，它们可以仿照下面的方法合成。在文献Chem.Ber.，95，1597（1962）和Ann.Chem.，691，142（1966）中叙述了化合物（Ⅳ）和（Ⅺ）的制备方法。由化合物（Ⅳ）和（Ⅺ）开始，采用文献Chem.Pharm.Bull.，27，1328（1978）和Chem.Pharm.Bull.，27，1965（1978）或Japanese Unexamined Patent Publication Nos53-31694和61-5082中叙述的方法，可以制得关键化合物（Ⅱ）。具体地说，由反应（h）、（i）、（j）、（k）所示的四个方法可得到3-氨基衍生物（Ⅸ）。如反应（1）所示，在对质子惰性的溶剂（如二甲基甲酰胺）中，在碳酸钾或碳酸钠等存在下于50至120℃，使3-氨基衍生物（Ⅸ）与各种烷基二囟代物（如1-溴-2-氯乙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-4-氯丁烷等）反应10至20小时，可以得到关键化合物（Ⅱ）。另外，如反应（m）所示，在碳酸钾或碳酸钠存在下，在对质子惰性溶剂（例如二甲基甲酰胺）中，于室温至80℃时，使化合物（Ⅸ）与囟代脂肪族烷基酯（如溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯等）反应1至5小时，可以得到起始化合物（Ⅲ）。
如反应（o）所示，将由反应（i）所制得的化合物（Ⅷb）碱性水解，可得到起始化合物（ⅩⅥ）。
如反应（n）所示，起始化合物（ⅩⅤ）的制备方法是在碳酸钾、碳酸钠或三乙胺等碱性介质存在下，用碘化钾作催化剂，于室温至50℃温度使上述3-氨基衍生物（Ⅸ）与囟代酮（如溴丙酮、氯丙酮、3-氯-2-丁酮、苯甲酰甲基氯、苯甲酰甲基溴等）反应1至4天。
其中R1、R2和X意义同前。
反应（i）
其中R1和R2意义同前;R6为低级烷基、酰基（乙酰基、苯甲酰基等）或为由式-（CH2）nCOOR7（式中n的意义同前，R7为低级烷基）表示的基团。
其中R1、R2和R3意义同前，条件是R3不是氢。
反应（k）
其中R1和R2意义同前，条件是R1＝R2。
其中R1、R2、R3、X和n意义同前。
其中R1、R2、R3、R8和n意义同前。
反应（n）
其中R1、R2、R3、R4、R5和n′意义同前。
其中R1、R2、R7和n意义同前。
三环稠合的嘧啶类衍生物（Ⅰ）及其盐对哺乳动物（包括人）具有抗炎、止痛、解热、抗过敏和抗牛皮癣作用，对于慢性风湿关节炎、腰痛、颈-肩-臂综合症和牛皮癣等，它们可以作为改善剂和治疗剂。化合物（Ⅰ）对于各种原因所致的肝损伤具有保护作用，因此它们可以用于治疗各种急性或慢性肝炎、肝损伤、突发肝炎等，它们还被认为对肝的纤维变性和肝硬化具有预防作用。
化合物（Ⅰ）的毒性低，当用作治疗上述疾病的药物时，它们能安全地口服或非口服使用，既可以单独给药，也可以与适当的药用载体、赋形剂或稀释剂以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂、软膏等剂型混合给药。用药剂量随疾病种类、症状、用药对象和给药途径而变化。例如，患慢性风湿性关节炎或肝损伤的成人在口服的情况下，药学上有效成分按单次剂量0.1mg/kg至30mg/kg体重，最好是0.5mg/kg至10mg/kg体重对患者给药，每天用药一至三次。
下面的参考例、制备例和实验例将更实际地解释本发明。但是应该说明，本发明不受上述实例的限制。
参考例1
6-（4-乙酰硫代氨基脲基）-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮
搅拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（8.0g）的二噁烷（100ml）溶液，向其中滴加乙酰基异硫氰酸酯（4.8g）。在室温下将混合物搅拌3小时，然后过滤收集析出的结晶。再用乙醇水溶液进行重结晶，得到无色结晶（14g，94%），熔点149-152℃。
元素分析：C14H23N5O3S
C（%） H（%） N（%）
计算值：49.25 6.79 20.51
实测值：49.31 6.70 20.48
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例2 乙基 乙基 202-204
参考例3 乙基 丙基 176-178
参考例4 乙基 丁基 120-127
参考例5 乙基 戊基 111-115
参考例6 丙基 乙基 196-200
参考例7 丙基 烯丙基 140-142
参考例8 丙基 异丁基 185-189
参考例9 丙基 戊基 114-117
参考例10 丁基 甲基 215-217
参考例11 丁基 乙基 210-211
参考例12 丁基 丙基 155-156
参考例13 丁基 戊基 105-107
参考例14 戊基 乙基 207-208
参考例15 戊基 丙基 179-180
参考例16 戊基 烯丙基 172-173
参考例17 戊基 丁基 142-143
参考例18 戊基 异丁基 104-105
参考例19
3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
6-（4-乙酰硫代氨基脲基）-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（6.0g）直于二甲基甲酰胺（DMF）（60ml）中，并于110～120℃加热60小时。反应混合物经浓缩至干，得到结晶状产物，再用甲醇水溶液重结晶，得到无色结晶（4.4g61%），熔点156-158℃。
元素分析：C14H21N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.71 6.89 22.79
实测值：54.63 6.95 22.81
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例20 乙基 乙基 254-255
参考例21 乙基 丙基 262-264
参考例22 乙基 丁基 171-172
参考例23 乙基 戊基 152-156
参考例24 丙基 甲基 228-230
参考例25 丙基 乙基 217-219
参考例26 丙基 异丁基 177-182
参考例27 丙基 戊基 145-147
参考例28 丙基 烯丙基 126-130
参考例29 丁基 甲基 229-231
参考例30 丁基 乙基 152-153
参考例31 丁基 丙基 133-135
参考例32 丁基 戊基 129-131
参考例33 戊基 乙基 145-146
参考例34 戊基 烯丙基 130-132
参考例35 戊基 丙基 128-129
参考例36 戊基 丁基 139-141
参考例37 戊基 异丁基 79-80
参考例38
3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮
将3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮（10g）置于含氢氧化钠（2g）的80%乙醇（100ml）中，并加热回流5小时。浓缩反应混合物，得到结晶。再使此结晶悬浮在水（100ml）中，加入6N HCl使其呈弱酸性，即得到无色结晶（8g，93%），熔点209～211℃。
元素分析：C12H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.32 7.22 26.40
实测值：54.66 7.20 26.38
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例39 乙基 乙基 246-248
参考例40 乙基 丙基 236-237
参考例41 乙基 丁基 199-200
参考例42 乙基 戊基 174-175
参考例43 丙基 甲基 235-237
参考例44 丙基 乙基 200-202
参考例45 丙基 烯丙基 206-208
参考例46 丙基 异丁基 253-255
参考例47 丙基 戊基 185-187
参考例48 丁基 甲基 247-249
参考例49 丁基 乙基 167-168
参考例50 丁基 丙基 196-198
参考例51 丁基 戊基 164-165
参考例52 戊基 乙基 170-172
参考例53 戊基 丙基 177-178
参考例54 戊基 烯丙基 161-162
参考例55 戊基 丁基 181-182
参考例56 戊基 异丁基 187-188
参考例57
2-氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噻嗪-6，8（5H，7H）-二酮
搅拌N-氯代琥珀酰亚胺（2g）的氯仿悬浮液，在冰冷却下，向其中滴加6-（4-乙酰硫代氨基脲基）-1-丁基-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（3.8g）的氯仿（20ml）溶液。在室温下继续搅拌混合物3小时，然后加入异丙醚（10ml）和己烷（10ml）。再将混合物冷却，过滤收集所得结晶，该结晶用水洗后得到淡黄棕色结晶（3.1g，82%），熔点165～167℃。
元素分析：C14H21N5O3S
C（%） H（%） N（%）
计算值：49.54 6.24 20.63
实测值：49.49 6.29 20.55
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例58 乙基 乙基 220-230
参考例59 乙基 丙基 127-138
参考例60 乙基 丁基 130-140
参考例61 乙基 戊基 128-140
参考例62 丙基 烯丙基 127-143
参考例63 丙基 异戊基 143-147
参考例64 丙基 己基 154-159
参考例65 丙基 庚基 145-150
参考例66 戊基 乙基 174-177
参考例67 戊基 丙基 140-145
参考例68 戊基 烯丙基 124-127
参考例69 戊基 丁基 144-146
参考例70 戊基 异丁基 128-130
参考例71 丙基 丁基 165-167
参考例72
3-乙酰氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将2-乙酰氨基-5-丁基-7-丙基-4H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噻二嗪-6，8（5H，7H）-二酮（2.8g）在二噁烷（28ml）中的混合物加热回流1小时。反应混合物浓缩至干，把浓缩物溶于甲醇中。滤除不溶解的硫。在滤液中加入少量水，混合物经冷却后得到无色结晶（2.3g，92%），熔点156～158℃。
元素分析：C14H21N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.71 6.89 22.79
实测值：54.70 6.93 22.81
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例73 乙基 乙基 254-255
参考例74 乙基 丙基 262-264
参考例75 乙基 丁基 171-172
参考例76 乙基 戊基 152-156
参考例77 丙基 烯丙基 126-130
参考例78 丙基 异戊基 136-137
参考例79 丙基 己基 152-154
参考例80 丙基 丁基 156-158
参考例81 丙基 庚基 159-161
参考例82 戊基 乙基 145-146
参考例83 戊基 丙基 128-129
参考例84 戊基 烯丙基 130-132
参考例85 戊基 丁基 139-141
参考例86 戊基 异丁基 79-80
参考例87
6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮
在室温和搅拌下，向1，3-二乙基巴比土酸（61g）的三氯氧化磷（224ml）溶液中加入二甲基甲酰胺（35ml），然后回流3.5小时。经浓缩至干，得到油状物。再将油状物倒入冰水中，得到6-氯-1，3-二乙基-5-甲酰尿嘧啶结晶（64g），熔点88～89℃。
向6-氯-1，3-二乙基-5-甲酰尿嘧啶（50g）的乙醇（11）溶液中分次加入盐酸羟胺（50g），所得混合物于室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水（11），过滤收集生成的沉淀，得到6-氯-1，3-二乙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲醛肟（32.5g），熔点115～116℃。
搅拌所得肟（16g）的四氢呋喃（320ml）溶液，同时滴加三氯氧化磷（30g）。减压浓缩反应混合物。向浓缩物中加入二异丙醚（200ml），得到6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮沉淀，为浅黄色棱晶状物（12.4g），熔点92～94℃。
元素分析：C9H10N3O2Cl
C（%） H（%） N（%）
计算值：47.48 4.43 18.46
实测值：47.29 4.31 18.35
下列化合物用同样方法合成。
R1R2熔点（℃）
参考例88 C3H7C3H796-99
参考例89 i-C3H7i-C3H7101-103
参考例90 C4H9C4H994-96
除上述6-氯-4-甲酰基化合物和6-氯-5-氰基化合物外，其它中间体很难形成结晶，它们可不经进一步提纯，直接用于以后的反应。
参考例91
3-氨基-5，7-二乙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将6-氯-5-氰基-1，3-二乙基嘧啶-2，4-（1H，3H）-二酮（5g）和肼的-水合物（2.2ml）在甲醇（220ml）中的混合物于室温下搅拌10分钟，然后减压浓缩至干，浓缩物用甲醇水溶液结晶，得到无色针状结晶（4.3g），熔点246～248℃。
下列化合物用同样方法获得。
R1R2熔点（℃）
参考例92 C3H7C3H7227-229
参考例93 i-C3H7i-C3H7291-295
参考例94 C4H9C4H9192-194
参考例95
3-氨基-7-丁基-2-（2-氯乙基）-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（8g）、1-溴-2-氯乙烷（3.7ml）和碳酸钾（6.2g）在DMF（100ml）中的混合物于50～60℃搅拌12小时，然后将反应混合物浓缩至干，浓缩物用氯仿/水萃取。氯仿层用水洗涤，经干燥、浓缩得到棕色糠浆状物。用快速层析法（硅胶100g，氯仿）把所得糖浆状物纯化。纯化的糖浆状产物用异丙醚结晶，得到无色针状结晶（21.5g，66%），熔点118～121℃。
元素分析：C14H22N5O2Cl
C（%） H（%） N（%）
计算值：51.30 6.76 21.36
实测值：51.44 6.89 21.13
下例化合物用同样方法合成。
R1R2R3n 熔点（℃）
参考例96 乙基 乙基 甲基 1 207-210
参考例97 乙基 丙基 H 1 171-173
参考例98 乙基 丁基 H 1 144-145
参考例99 乙基 戊基 H 1 147-149
参考例100 丙基 甲基 H 1 186-190
参考例101 丙基 乙基 H 1 123-127
参考例102 丙基 烯丙基 H 1 120-121
参考例103 丙基 丙基 H 1 160-161
参考例104 丙基 丁基 H 1 118-121
参考例105 丙基 丁基 甲基 1 68-73
参考例106 丙基 异丁基 H 1 136-138
参考例107 丙基 异戊基 H 1 144-145
参考例108 丙基 己基 H 1 99-102
参考例109 丙基 庚基 H 1 105-106
参考例110 丁基 甲基 H 1 159-160
参考例111 丁基 乙基 H 1 120-121
参考例112 丁基 丙基 H 1 160-161
参考例113 丁基 丁基 H 1 129-132
参考例114 丁基 戊基 H 1 118-119
参考例115 戊基 丙基 H 1 111-112
参考例116 戊基 丁基 H 1 124-125
参考例117 戊基 异丁基 H 1 117-118
参考例118 戊基 烯丙基 H 1 118-119
参考例119 丙基 丁基 甲基 2 80-83
参考例120 丙基 丁基 甲基 3 73-76
参考例121
1-丁基-6-（4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基）-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮
搅拌1-丁基-6-肼基-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（11g）的二噁烷（100ml）溶液，同时向其中滴加乙氧基羰基甲基异硫氰酸酯（15g），然后在室温下将混合物继续搅拌3小时。过滤收集产生的结晶，再用少量二噁烷洗涤得到无色结晶（18.8g，96%），熔点114～116℃。
参考例122
7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]密度-4，6（5H，7H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，分次向N-氯代琥珀酰亚胺（6.5g）的氯仿（80ml）悬浮液中加入1-丁基-6-（4-乙氧基羰基甲基硫代氨基脲基）-3-丙基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（18g），混合物继续搅拌1小时，然后加入己烷（200ml）产生不溶物。滤除不溶物，滤液浓缩后得棕色糖浆状物（23g）。将此浆状物悬浮在二噁烷（150ml）中，于100℃加热1小时。再滤去不溶物，并浓缩滤液。浓缩物用醋酸乙酯与异丙醚混合液结晶，得到无色结晶（9.8g，67%），熔点147～148℃。
参考例123
7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
向7-丁基-3-乙氧基羰基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2g）的乙醇（20ml）溶液中加入2N氢氧化钠水溶液（20ml），加热回流1小时，然后浓缩至体积减半，再加盐酸使其呈弱酸性，即可得到无色结晶（1.74g，95%），熔点233～234℃（分解）。
制备例1
6-丁基-1-甲基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向7-丁基-2-（2-氯乙基）-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.28g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.3g），然后在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物倒入冰水中并搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经异丙醚/己烷重结晶，可获得无色结晶（0.66g，58%），熔点91～93℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：58.88 7.63 22.96
制备例2
6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-7-丁基-2-（2-氯乙基）-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（3.3g）的DMF（35ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，1.2g），然后于室温下继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，并用甲醇水溶液重结晶，得到无色结晶（2.2g，76%），熔点170～172℃。
元素分析：C14H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.71 7.26 24.04
实测值：57.78 7.29 24.01
制备例3
6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯甲基）-5，7-二丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.2g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.3g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，析出结晶。过滤收集结晶，再经甲醇/异丙醚重结晶，得到无色结晶（0.65g，50%），熔点141～142℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：58.69 7.62 22.80
制备例4
6-丁基-1，8-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向7-丁基-5-甲基-3-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.76g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.67g），然后于室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经丙酮/异丙醚/己烷重结晶，得到无色结晶（0.9g，58%），熔点：166～168℃。
元素分析：C13H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.30 6.91 25.25
实测值：56.47 6.89 25.30
制备例5
6-异丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-异丁基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（40ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.49g），然后于室温下继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经乙醇/己烷重结晶，得到无色结晶（0.91g，51%，熔点：215～216℃。
元素分析：C14H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.71 7.26 24.04
实测值：57.53 7.17 24.16
制备例6
6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-戊基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.3g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.54g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，即有结晶析出，再经乙醇/己烷重结晶，得到无色结晶（1.23g，60%），熔点145～146℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：59.02 7.62 22.94
制备例7
6，8-二乙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5，7-二乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.28g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，再搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（0.48g，55%），熔点201～202℃。
元素分析：C11H15N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：53.00 6.07 28.10
实测值：53.02 6.04 28.32
制备例8
6，8-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却与搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5，7-二甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.25g）的DMF（50ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.3g），然后在室温继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/甲醇重结晶，得到无色结晶（0.56g，52%），熔点267～268℃。
元素分析：C10H13N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：48.87 5.01 31.66
实测值：48.84 5.01 31.51
制备例9
6-甲基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]咪唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-甲基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.5g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.7g），然后于室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（1.3g，60%），溶点246～248℃。
元素分析：C11H15N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：53.00 6.07 28.10
实测值：52.98 6.02 28.19
制备例10
6-乙基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5∶1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却和搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-乙基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（25m）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.53g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（0.98g，56%），熔点212～214℃。
元素分析：C12H17N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.74 6.51 26.60
实测值：54.88 6.51 26.69
制备例11
8-丁基-6-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-5-丁基-2-（2-氯乙基）-7-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（25ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.4g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（1.04g，51%），熔点217～218℃。
元素分析：C12H17N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.74 6.51 26.60
实测值：54.55 6.51 26.38
制备例12
8-丁基-6-乙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-5-丁基-2-（2-氯乙基）-7-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（25ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.4g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（1.01g，57%），熔点162～163℃。
元素分析：C13H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.30 6.91 25.25
实测值：56.35 6.85 25.19
制备例13
6，8-二丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5，7-二丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.5g）的DMF（25ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.5g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（1.08g，61%），熔点207～209℃。
元素分析：C13H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.30 6.91 25.25
实测值：56.32 6.88 25.27
制备例14
6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向5，7-二丁基-2-（2-氯乙基）-7-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（5.8g）的DMF（60ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，1.3g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经异丙醚/己烷重结晶，得到无色结晶（3.2g，61%），熔点119～121℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.12 7.89 21.88
制备例15
8-丁基-6-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-5-丁基-2-（2-氯乙基）-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（25ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.4g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（1.00g，56%），熔点148～150℃。
元素分析：C14H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.71 7.26 24.05
实测值：57.63 7.25 24.02
制备例16
8-丁基-6-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-5-丁基-2-（2-氯乙基）-7-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（25ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.5g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（810mg，45%），熔点130～132℃。
元素分析：C16H25N5O
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.14 7.90 21.93
制备例17
6-异戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-异戊基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.3g）的DMF（15ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.23g），然后在室温下继续搅拌4小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色结晶（0.87g，75%），熔点185～187℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：58.75 7.55 22.70
制备例18
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-（2-氯乙基）-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.85g）的DMF（10ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.17g），然后在室温下继续搅拌3小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（0.35g，47%），熔点174～175℃。
元素分析：C13H17N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.72 6.22 25.44
实测值：56.68 6.23 25.40
制备例19
6-庚基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-庚基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.93g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.32g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即有结晶析出。过滤收集结晶，再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色结晶（1.14g，66%），熔点133～134℃。
元素分析：C17H27N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.24 8.16 21.00
实测值：61.32 8.24 21.05
制备例20
6-己基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-己基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.85g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.32g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。此结晶再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色结晶（0.99g，60%），熔点129～130℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.19 7.93 21.94
制备例21
6-乙基-8-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并5[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-乙基-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（3.0g）的DMF（40ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.56g），然后在室温下继续搅拌6小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到无色结晶（1.8g，68%），熔点153～154℃。
元素分析：C14H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.71 7.26 24.04
实测值：57.83 7.34 24.05
制备例22
8-乙基-6-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5-乙基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.4g）的DMF（40ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.49g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶（1.5g，69%），熔点183～184℃。
元素分析：C12H17N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：54.74 6.51 26.60
实测值：54.57 6.49 26.42
制备例23
6-丁基-8-乙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-7-丁基-2-（2-氯乙基）-5-乙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.4g）的DMF（40ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.47g），然后在室温下继续搅拌4小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经甲醇/乙酸乙酯/异丙醚重结晶，得到无色结晶（1.45g，68%），熔点168～170℃。
元素分析：C13H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.30 6.91 25.25
实测值：56.34 6.96 25.29
制备例24
8-乙基-6-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5-乙基-7-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.6g）的DMF（20ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.3g），然后在室温下继续搅拌4小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（1.0g，72%），熔点150～151℃。
元素分析：C14H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.71 7.26 24.04
实测值：57.72 7.32 23.97
制备例25
6-丁基-8-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-7-丁基-2-（2-氯乙基）-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（3.5g）的DMF（80ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.55g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（2.30g，73%），熔点124～125℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.18 7.95 21.92
制备例26
8-戊基-6-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-5-戊基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（3.5g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.55g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（2.4g，77%），熔点156～157℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：58.93 7.61 22.80
制备例27
6-烯丙基-8-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向7-烯丙基-3-氨基-2-（2-氯乙基）-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（4.1g）的DMF（80ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.6g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（2.42g，66%），熔点145～146℃。
元素分析：C15H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.39 6.98 23.09
实测值：59.44 7.00 23.18
制备例28
6-异丁基-8-戊基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-2-（2-氯乙基）-7-异丁基-5-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（3.6g）的DMF（80ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.55g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到无色结晶（2.36g，73%），熔点171～172℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.18 7.95 22.00
制备例29
6，8-二烯丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向5，7-二烯丙基-3-氨基-2-（2-氯乙基）-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（6.17g）的DMF（80ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，1.2g），然后在室温下继续搅拌5小时，将反应混合物浓缩至干。剩余物倒入冰水中，搅拌片刻，即析出结晶。过滤收集此结晶，再经二氯甲烷/己烷重结晶，得到无色结晶（3.6g，66%），熔点181～183℃。
元素分析：C13H15N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.13 5.53 25.63
实测值：56.72 5.56 25.18
制备例30
6，8-二异丁基-1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向2-（2-氯乙基）-5，7-二异丁基-3-甲氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.7g）的DMF（10ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.2g），然后在室温下继续搅拌2小时，将反应混合物浓缩至干。浓缩物倒入冰水中，搅拌片刻，即结晶析出。过滤收集此结晶，再经异丙醚重结晶，得到无色结晶（0.4g，64%），熔点109～111℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.14 7.90 21.95
制备例31
6-丁基-1-丁酰基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.2g）的丁酸酐（1.3ml）的吡啶（15ml）溶液在50～60℃搅拌15小时，将反应混合物浓缩至干。得糖浆状物，此糖浆状物经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得到浅黄色糖浆状物，再经己烷/异丙醚结晶，得到无色结晶（0.6g，40%），熔点60～63℃。
元素分析：C18H27N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.82 7.53 19.38
实测值：59.57 7.54 19.35
制备例32
6-异丁基-1-丙酰基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-异丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.2g）和丙酸酐（1.2ml）的吡啶（20ml）溶液在100℃搅拌44小时，将反应混合物浓缩至干，得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法纯化，再经二氯甲烷/己烷结晶，得到无色结晶（1.17g，98%），熔点118～120℃。
元素分析：C17H25N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.77 7.25 20.16
实测值：58.66 7.19 19.77
制备例33
1-丙酰基-6，8-二丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和丁酸酐（1.6ml）的吡啶（20ml）溶液在100℃搅拌24小时，将反应混合物浓缩至干。得糖浆状物，此糖浆状物经快速层析法纯化，再经己烷结晶，得到无色结晶（1.2g，67%），熔点82～84℃。
元素分析：C16H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.64 6.95 21.01
实测值：57.68 6.89 20.67
制备例34
1-丁酰基-6，8-二丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和丁酸酐（1.6ml）的吡啶（20ml）溶液在100℃搅拌24小时，将反应混合物浓缩至干，得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法纯化，再经己烷结晶，得到无色结晶（0.82g，44%），熔点72～74℃。
元素分析：C17H25N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.77 7.25 20.16
实测值：58.99 7.21 19.84
制备例35
6，8-二烯丙基-1-丙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二烯丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.0g）和丙酸酐（1.0ml）的吡啶（15ml）溶液在100℃搅拌43小时。然后将反应混合物浓缩至干，得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法纯化，再经二氯甲烷/异丙醚结晶，得到无色结晶（0.89g，74%），熔点116～118℃。
元素分析：C16H19N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.35 5.81 21.26
实测值：57.97 5.82 20.97
制备例36
6-戊基-1-丙酰基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和丙酸酐（1.5ml）的吡啶（30ml）溶液在100℃搅拌24小时。然后将反应混合物浓缩至干得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法纯化，再经异丙醚/己烷结晶，得到无色结晶（1.16g，65%），熔点99～100℃。
元素分析：C18H27N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.82 7.53 19.38
实测值：59.52 7.52 19.29
制备例37
6-烯丙基-1-丙酰基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（0.8g）和丙酸酐（1.0ml）的吡啶（15ml）溶液在100℃搅拌44小时。然后将反应混合物浓缩至干得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法纯化，再经异丙醚/己烷结晶，得到无色结晶（0.8g，83%），熔点83～85℃。
元素分析：C16H21N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.99 6.39 21.13
实测值：57.82 6.39 21.14
制备例38
6，8-二丁基-1-丁酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（0.94g）和丁酸酐（0.5ml）的吡啶（10ml）溶液在50～60℃搅拌15小时。然后将反应混合物浓缩至干得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化后得浅黄色糖浆状物，再经己烷/异丙醚结晶，得到无色结晶（0.45g，39%），熔点83～86℃。
元素分析：C19H29N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.78 7.78 18.65
实测值：60.44 7.89 18.51
制备例39
1-乙酰基-6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和乙酸酐（1.4ml）的吡啶（20ml）溶液在50～60℃搅拌15小时。然后将反应混合物浓缩至干，并经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得浅黄色糖浆状物，再经甲醇水溶液结晶，得到无色结晶（1.2g，70%），熔点120～122℃。
元素分析：C17H25N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.19 6.93 19.27
实测值：55.94 6.92 19.37
制备例40
1-乙酰基-6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.0g）和乙酸酐（1.0ml）的吡啶（15ml）溶液在50～60℃搅拌15小时。然后将反应混合物浓缩至干得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得浅黄色糖浆状物，再经己烷/异丙醚结晶，得到无色结晶（0.79g，69%），熔点98～100℃。
元素分析：C18H23N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.64 6.95 21.01
实测值：57.55 6.96 20.96
制备例41
6，8-二丁基-1-丙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和丙酸酐（0.9ml）的吡啶（20ml）溶液在50～60℃搅拌20小时。然后将反应混合物浓缩至干得糖浆状物。此糖浆状物经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化后得浅黄色糖浆状物，再经己烷/异丙醚结晶，得到无色结晶（0.75g，43%），熔点73～95℃。
元素分析：C18H23N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.82 7.53 19.38
实测值：59.72 7.61 19.36
制备例42
6，8-二丁基-1-甲氧基羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.5g）和三乙胺（2.0ml）在二噁烷（50ml）中的悬浮液中滴加氯甲酸酯（0.75ml），然后在室温下搅拌混合物5小时，再在50～60℃搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干，并用氯仿萃取。氯仿层经水洗、干燥和浓缩后得糖浆状物。此糖浆状物再经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得到无色结晶（0.8g，45%），熔点138～140℃。
元素分析：C17H25N5O4
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.19 6.93 19.27
实测值：55.94 6.92 19.37
制备例43
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将碳酸钾（0.32g）加入6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（0.6g）的DMF（12ml）溶液中，混合物在100搅拌34小时。将此反应混合物浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷。并滤出除不溶物。滤液经浓缩得到糖浆状物，再用快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得到无色结晶。此结晶经二氯甲烷/己烷重结晶，得到浅黄色棱晶（0.29g，49%），熔点235～236℃。
元素分析：C14H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.12 6.62 24.20
实测值：58.17 6.61 24.28
制备例44
6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.6g）和过氧化苯甲酰（2.1g）的氯仿（50ml）溶液加热回流15小时。然后把反应混合浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中，再用碳酸钠水溶液洗涤。所得溶液经干燥并浓缩至干，浓缩物用快速层析法纯化。最后将结晶在二氯甲烷/己烷中重结晶，得到无色结晶（1.1g，71%），熔点243～245℃。
元素分析：C13H17N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：56.72 6.22 25.44
实测值：56.33 6.24 25.38
制备例45
6，8-二烯丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二烯甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.1g）和过氧化苯甲酰（2.8g）的氯仿（60ml）溶液加热回流15小时。然后把反应混合浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中，再用碳酸钠水溶液洗涤。所得溶液经干燥并浓缩至干，浓缩物用快速层析法纯化得结晶。此结晶经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（1.3g，62%），熔点235～239℃。
元素分析：C13H13N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.56 4.83 25.82
实测值：57.47 4.90 25.69
制备例46
6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.9g）和过氧化苯甲酰（2.26g）的氯仿（50ml）溶液加热回流10小时。再将反应混合物浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中，再用碳酸钠水溶液洗涤。所得溶液经干燥并浓缩至干，浓缩物用快速层析法纯化。所得结晶再经氯仿/异丙醚重结晶，得到无色结晶（1.2g，64%），熔点200～202℃。
元素分析：C15H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.39 6.98 23.09
实测值：59.37 6.98 23.17
制备例47
6，8-二丁基-1-甲基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二丁基-1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.5g）和过氧化苯甲酰（1.7g）的氯仿（50ml）溶液加热回流5小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤，经干燥并浓缩至干，浓缩物用快速层析法纯化，得到结晶。此结晶经异丙醚重结晶后得到无色结晶（1.1g，74%），熔点153～155℃。
元素分析：C16H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.55 7.30 22.07
实测值：60.58 7.33 22.19
制备例48
6-异丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6-异丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.3g）和过氧化苯甲酰（1.6g）的氯仿（40ml）溶液加热回流15小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤，经干燥并浓缩至干。浓缩物用快速层析法纯化，得到结晶。此结晶经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（0.8g，63%），熔点283～287℃。
元素分析：C14H19N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：58.12 6.62 24.20
实测值：58.02 6.67 23.99
制备例49
6-烯丙基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-烯丙基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.5g）和过氧化苯甲酰（2.0g）的氯仿（50ml）溶液加热回流15小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中，所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤，经干燥并浓缩至干。浓缩物用快速层析法纯化，得到结晶。此结晶经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（1.0g，70%），熔点240～242℃。
元素分析：C13H15N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：57.13 5.53 25.63
实测值：56.98 5.57 25.52
制备例50
6-戊基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.8g）和过氧化苯甲酰（2.1g）的氯仿（60ml）溶液加热回流15小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物溶于氯仿中。所得溶液用碳酸钠水溶液洗涤，经干燥并浓缩至干。浓缩物用快速层析法纯化，得到结晶。此结晶经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（1.1g，62%），熔点223～224℃。
元素分析：C15H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.39 6.98 23.09
实测值：59.35 7.01 22.89
制备例51
2，3-二甲基-6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
室温下将3-氨基-5，7-二丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0g）、3-氯-2-丁酮（1.2g）、碘化钾（0.7g）和碳酸钾（1.1g）在乙腈（40ml）中的混合物搅拌3天。反应混合物浓缩至干，向其中加入水、即析出结晶，经水洗涤并干燥，得结晶1.2g。此结晶在甲苯（30ml）中与催化量的对甲苯磺酸混合后加热回流14小时。此反应混合物冷却后得到结晶。过滤收集结晶，用少量苯洗涤，得到无色结晶（0.98g，86%），熔点294～295℃。
元素分析：C15H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.39 6.98 23.09
实测值：59.36 7.00 22.98
制备例52
2-戊基-6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
室温下将3-氨基-5，7-二丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2g）、苯甲酰甲基氯（1.5g）、碘化钾（1.6g）和碳酸钾（1.1g）在乙腈（80ml）中的混合物搅拌3天。反应混合物浓缩至干，向其中加入水，即析出结晶，经水洗涤并干燥，得结晶（2.4g）。将此结晶在甲苯（50ml）中与催化量的对甲苯磺酸混合后加热回流5小时，然后冷却，静置析出结晶。此结晶经DMF/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶（1.98g，87%），熔点262～263℃。
元素分析：C19H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：64.94 6.02 19.93
实测值：64.65 6.07 20.06
制备例53
6-丁基-2-苯基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将3-氨基-7-丁基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.4g）、苯甲酰甲基氯（1.2g）和三乙胺（0.7g）的混合物置于加乙酮（40ml）中，于60℃搅拌4天。过滤反应混合物，滤液浓缩至干，浓缩物用硅胶层析法纯化，得无色结晶（0.94g）。将此结晶在甲苯（30ml）中与催化量的对甲苯磺酸一起加热回流14小时。再将反应混合物浓缩至干，浓缩物用乙醇水溶液重结晶，得到无色针状结晶（0.79g，41%），熔点263～265℃。
元素分析：C20H23N5O2·1/2H2O
C（%） H（%） N（%）
计算值：64.15 6.45 18.70
实测值：64.05 6.37 18.75
制备例54
6，8-二丁基-2-苯基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将3-氨基-5，7-二丁基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2g）、苯甲酰甲基溴（2.17g）和三乙胺（1.1g）在甲乙酮（60ml）中的混合物于50℃搅拌95小时。此反应混合物经过滤，滤液浓缩至干，浓缩物溶于甲苯（50ml）中。向其中加入催化量的对甲苯磺酸，加热回流14小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物用快速层析法纯化，得到粗结晶，再经乙醇水溶液重结晶后，得到无色结晶（0.74g，27%），熔点246～248℃。
元素分析：C21H25N5O2·1/2H2O
C（%） H（%） N（%）
计算值：64.93 6.75 18.03
实测值：64.97 6.76 17.92
制备例55
6，8-二丁基-2-甲基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
3-氨基-5，7-二丁基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1g）、溴丙酮（0.6g）和三乙胺（0.4g）在甲乙酮（30ml）中的混合物于50℃搅拌68小时。将此反应混合物过滤并浓缩至干，浓缩物用硅胶层析法纯化，得无色结晶0.88g。此结晶与含催化量对甲苯磺酸的甲苯（30ml）一起加热回流14小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物经乙醇水溶液重结晶，得到无色针状结晶（0.61g，55%），熔点268～270℃。
元素分析：C16H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.55 7.30 22.07
实测值：60.60 7.31 22.00
制备例56
2，3-二溴-6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
室温下，向6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（1.0g）的乙酸（10ml）溶液中滴加溴（0.34ml）的乙酸（3ml）溶液。然后将混合物在室温下搅拌片刻，即析出结晶。用少量乙醇洗涤，得到无色结晶，熔点245～250℃（分解）。
元素分析：C15H19Br2N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：39.07 4.15 15.19
实测值：39.16 4.07 15.62
制备例57
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，7，9（2H，6H，8H）-三酮
向7-丁基-3-羧基甲氨基-5-丙基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0g）的二氯甲烷（25ml）溶液中加入亚硫酰氯（4ml），然后加热回流1.5小时。将反应混合物浓缩至干，得粗结晶，再经二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到无色结晶（0.8g，85%），熔点258～259℃。
元素分析：C14H19N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：55.07 6.27 22.94
实测值：54.97 6.12 23.00
制备例58
6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，7，9（3H，6H，8H）-三酮
室温下，将3-氨基-7-丁基-2-乙氧基羰基甲基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.85g）在含有金属钠（0.31g）的乙醇（35ml）中的溶液搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩至干。浓缩物溶于冰水中，再加1N HCl使其呈弱酸性。析出的结晶过滤收集，经二氯甲烷/乙醇重结晶，得到无色针状结晶（0.84g，52%），熔点266～269℃。
元素分析：C14H19N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：55.07 6.27 22.94
实测值：54.99 6.23 22.82
制备例59
1-丁基-3-丙基-5，6，7，8-四氢嘧啶并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向3-氨基-7-丁基-2-（3-氯丙基）-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.1g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.7g），然后在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物加入冰水中，搅拌片剂，即析出结晶。将此结晶过滤收集，再经乙醇水溶液重结晶，得到无色结晶（0.6g，32%），熔点147～150℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：59.19 7.58 22.83
制备例60
1-丁基-5-甲基-3-丙基-5，6，7，8-四氢嘧啶并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向7-丁基-2-（3-氯丙基）-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g）的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.67g），然后在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干。浓缩物加入冰水中，搅拌片剂，即析出结晶。将此结晶过滤收集，再经异丙醚重结晶，得到无色结晶（1.55g，90%），熔点94～98℃。
元素分析：C16H25N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：60.17 7.89 21.93
实测值：60.19 7.89 21.95
制备例61
1-丁基-5-甲基-3-丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[5′，4′∶4，3]吡唑并[1，5-a][1，3]二氮杂 -2，4（1H，3H）-二酮
在冰冷却及搅拌下，向7-丁基-2-（4-氯丁基）-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（2.0g的DMF（30ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.65g），然后在室温下继续搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，浓缩物加入冰水中，用1N HCl调节至中性，再用氯仿萃取。氯仿层用水洗涤，干燥并浓缩至干，得糖浆状物，此糖浆状物经快速层析法（硅胶，氯仿）纯化，得到结晶，再经异丙醚/己烷重结晶，得到无色结晶（1.2g，67%），熔点63～65℃。
元素分析：C17H27N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：61.24 8.16 21.00
实测值：61.38 8.12 21.00
制备例62
6，8-二异丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
在冰浴冷却及搅拌下，向2-（2-氯乙基）-6，8-二异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶（3.6g）的DMF（50ml）溶液中分次加入氢化钠（60%油，0.64g），然后在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，剩余物倒入冰水中，即出现结晶。此结晶经过滤。再经二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到无色结晶（2.15g，67%），熔点244～245℃。
元素分析：C15H23N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.00 7.59 22.93
实测值：58.74 7.47 22.75
制备例63
6，8-二异丁基-1-丙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二异丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮（2g）和丙酸酐（2ml）的吡啶（20ml）溶液于50～60℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩至干，得糖浆状物，然后用快速层析法（硅胶，己烷/乙酸乙酯）将其纯化，得浅黄色糖浆状物。再从正己烷中结晶，得到无色结晶（1.4g，60%），熔点122～123℃。
元素分析：C18H27N5O3
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.82 7.53 19.38
实测值：59.68 7.48 19.18
制备例64
6，8-二异丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮
将6，8-二异丁基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（20g）和过氧化苯甲酰（1.6g）的氯仿（150ml）溶液加热回流16小时。将反应混合物浓缩至干，得到的剩余物溶于氯仿中，然后用碳酸钠水溶液洗涤。有机层经干燥并浓缩至干，得到的结晶再经二氯甲烷/乙酸乙酯重结晶，得无色结晶（9.1g，46%），熔点310～311℃。
元素分析：C15H21N5O2
C（%） H（%） N（%）
计算值：59.39 6.98 23.09
实测值：59.24 6.92 22.80
药用制剂实例
当本发明的化合物（Ⅰ）用于治疗慢性风湿性关节炎、腰痛、颈-肩-臂综合症、肝病或牛皮癣等疾病时，可将它按下列配方制成片剂或胶囊剂。
1.片剂
（1）6-丁基-8-丙基-2，3-二氢-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并-
[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮 10mg
（2）乳糖 35mg
（3）玉米淀粉 150mg
（4）微晶纤维素 30mg
（5）硬脂酸镁 5mg
230mg
将（1）、（2）和（3）的全部与（4）的三分之二量、（5）的一半量混合并制成颗粒，再将剩余的（4）和（5）加到颗粒中，压成片剂。
2.胶囊剂
（1）6，8-二丁基-2，3-二氢-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并
[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮 10mg
（2）乳糖 100mg
（3）微晶纤维素 70mg
（4）硬脂酸镁 10mg
190mg
将（1）、（2）和（3）的全部与（4）的一半量混合并制成颗粒，然后将剩余的（4）加到颗粒中，再将混合物装入胶囊。
3.软膏（a）
（1）6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-
咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]
嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮 2.5g
（2）聚乙二醇400 70.0g
（3）聚乙二醇4000 27.5g
100.0g
通过加热使（1）溶于（2）和（3）的混合物中，搅拌所得溶液使其逐渐冷却成软膏。
4.软膏（b）
（1）6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]
吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮 1.25g
（2）白色软石蜡 98.75g
100.00g
通过加热将（1）溶于（2）中，搅拌所得溶液，使其逐渐冷却成软膏。
实施例1
（1）抗炎作用（角叉菜胶水肿法）
用6只一组Jcl：SD大白鼠（6周龄，雄性），按照Winter等人的方法（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544（1962））研究抗炎作用。按50mg/kg口服试验药物1小时后，给动物足跖皮下注射0.05mg 1%角叉菜胶的生理盐水溶液。3小时后，测量后爪体积，并与注射前比较，由前后差别确定水肿程度。通过比较未给药组动物与给药组动物水肿程度的差别确定抑制率。结果见表1。
（2）抗炎作用（反向被动阿图斯反应）
应用6只一组Jcl：SD大白鼠（7周龄，雄性）。乙醚麻醉后剪去动物背部毛发，向每只试验动物尾部静脉注射1ml 0.5%卵清蛋白的生理盐水溶液，然后在背部左右两边真皮注射0.1ml兔抗卵清蛋白抗血清，再在左边真皮注射0.1ml生理盐水。3小时后，给每只动物静脉注射1ml 1%伊凡斯氏兰生理盐水。30分钟后，将试验动物剥去表皮，测量每个兰色斑点的面积（mm2）。在注射卵清蛋白前1小时按12.5mg/kg的剂量口服试验药物。比较试验组与对照组兰色斑点面积确定抑制率。结果见表1。
实验例2
止痛作用（苯醌翻滚法）
用10只一组Slc：ICR小白鼠（4周龄，雄性），按Siegmund等人的方法（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729（1957））研究止痛作用。按50mg/kg剂量口服试验药物，30分钟后，按每10g体重0.1ml的比例腹膜内注射0.02%苯醌水溶液。记下注射后20分钟内动物翻滚的次数。比较未给药组合物与给药组动物反应的次数确定翻滚抑制率。结果见表1。
表1
化合物（Ⅰ）的止痛和抗炎作用
化合物（Ⅰ） 抑制率（%）
制 反向被 角叉菜 苯醌翻
备 动阿图 胶水肿 滚法
例 R1R2R3A 斯反应 法
29 烯丙基 烯丙基 H CH2CH273＊＊＊ 79＊＊＊ 80＊＊a）
45 烯丙基 烯丙基 H CH＝CH 74＊＊＊ 85＊＊＊ 87＊＊
13 丙基 丙基 H CH2CH265＊＊ 97＊＊ 95＊＊＊
44 丙基 丙基 H CH＝CH 91＊＊＊ 90＊＊ 96＊＊＊
33 丙基 丙基 丙酰基 CH2CH287＊＊ 87＊＊ 77＊＊
18 丙基 烯丙基 H CH2CH287＊＊ 93＊＊ 90＊＊
49 丙基 烯丙基 H CH＝CH 88＊＊＊ 80＊＊ 80＊＊＊
43 丙基 丁基 H CH＝CH 90＊＊ 109＊＊ 89＊＊＊
40 丙基 丁基 乙酰基 CH2CH269＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
48 丙基 异丁基 H CH＝CH 93＊＊＊ 95＊＊ 91＊＊
6 丙基 戊基 H CH2CH271＊＊＊ 105＊＊ 96＊＊＊
50 丙基 戊基 H CH＝CH 79＊＊ 78＊＊ 89＊＊＊
17 丙基 异戊基 H CH2CH273＊＊ 83＊＊ 79＊＊
46 丁基 丁基 H CH＝CH 70＊＊＊ 90＊＊＊ 96＊＊＊
7 乙基 乙基 H CH2CH242＊＊ 99＊＊ 52＊＊
10 丙基 乙基 H CH2CH236＊＊ 100＊＊ 87＊＊
2 丙基 丁基 H CH2CH265＊＊＊ 103＊＊ 100＊＊＊
3 丁基 丁基 H CH2CH268＊＊ 100＊＊ 98＊＊
1 丙基 丁基 甲基 CH2CH232＊ 70＊＊ 97＊＊＊
23 丙基 丁基 乙酰基 CH2CH269＊＊＊ 82＊＊ 89＊＊＊
a）＊：统计学上有显著差异（p＜0.05）
＊＊：统计学上有显著差异（p＜0.01）
＊＊＊：统计学上有显著差异（p＜0.001）
实施例3
使用10只一组BALB/c小白鼠（7周龄，雄性）。给每只小白鼠尾静脉注入加热致死的疮疱丙酸杆菌，剂量为1mg/鼠。7天后，给每只鼠静脉注射由肠炎沙门氏菌得到的LPS（10μg/鼠），以便引起急性肝衰竭。通常，注射了LPS的鼠90%～100%在24小时内死亡。用此模型可以测试每个化合物。将表2所示每个化合物（Ⅰ）悬浮于5%阿拉伯胶媒液中，并在注射LPS前1小时按0.3mg/kg的剂量给动物口服。48小时后测定小白鼠死亡数。对照组小白鼠在服用LPS前1小时口服5%阿拉伯胶媒液。结果见表2。
表2表明，化合物（Ⅰ）明显地防止小白鼠死于急性肝衰竭。
表2
化合物（Ⅰ）对由疮疱丙酸杆菌-LPS引起的急性肝衰竭的效果
化合物（Ⅰ） 抗致死的效果：小白鼠死亡数
（有效率%）
制备例 R1R2对照a） 化合物（0.3mg/kg，口服）
45 烯丙基 烯丙基 10 0（100＊＊b））
44 丙基 丙基 10 0（100＊＊）
49 丙基 烯丙基 10 3（70＊＊）
43 丙基 丁基 10 0（100＊＊）
48 丙基 异丁基 10 1（90＊＊）
50 丙基 戊基 10 1（90＊＊）
46 丁基 丁基 10 2（80＊＊）
a）对照组动物仅服用5%阿拉伯胶媒液
b）＊＊表示统计学上有显著差异（P＜0.01）
实验例4
使用5只一组Jcl：Wistar大白鼠（5周龄，体重90～110g，雄性）和5只一组Jcl：ICR小白鼠（5周龄，体重25～30g，雄性）。前一组每只按10ml/kg口服试验化合物（250mg/kg），而后一组每只按20ml/kg口服试验化合物（500mg/kg）。这些口服剂均为5%阿拉伯胶媒液的悬浮液。一周后，记录死亡动物数。结果见表3。
表3
制备例 小白鼠 大白鼠
（500mg/kg，口服） （250mg/kg，口服）
13 0 0
40 0 0
Claims (47)
1、具有下式的化合物或它的盐，
其中，R1，R2各自独立地代表脂肪族烃基；R3为氢、脂肪族烃基或酰基；A是可以被取代的C2-4二价烃链。
2、根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地代表C1-8烷基或C2-8链烯基;R3是氢、C1-3烷基、C2-3链烯基、C1-6烷酰基、被取代或未被取代的苯甲酰基C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基或甲酰基;A是C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基，两者均可被C1-3烷基、囟素、硝基、氧或苯基取代，而其中的苯基本身又可被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基中的1至2个取代。
3、根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地代表C2-5烷基或C2-5链烯基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地代表C2-5烷基。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、C1-3烷基、C1-6烷酰基或C1-4烷氧基羰基。
6、根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢。
7、根据权利要求1所述的化合物，其中A是由下式表示的烃链，
式中R4和R5独立地代表氢、脂肪族烃基、被取代或未被取代的芳香烃基或囟素;n′是整数0～2，或者是由下式表示的烃链，式中n为整数1～3。
8、根据权利要求7所述的化合物，其中R4和R5独立地代表C1-3烷基、囟素或者被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基中的1至2个取代的苯基。
9、根据权利要求1所述的化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基。
10、根据权利要求1所述的化合物，其中A是由C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基，其中的苯基未被取代或被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基中的1至2个所取代。
11、根据权利要求1所述的化合物，其中A是二亚甲基或乙烯撑。
12、根据权利要求1所述的化合物，其中A是乙烯撑，R3是氢。
13、根据权利要求1所述的化合物或它的可药用盐，其中R1和R2独立地代表C3-5烷基;R3是氢、乙酰基、丙酰基或甲氧基羰基;A是二亚甲基或乙烯撑。
14、根据权利要求13所述的可药用盐，该盐是与可药用的酸形成的盐。
15、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
16、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]吡啶-7，9（6H，8H）-二酮。
17、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二异丁基-1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
18、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-烯丙基-1-丙酰-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9-（6H，8H）-二酮。
19、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
20、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
21、制备下式化合物或其盐的方法，
式中R1和R2独立地代表脂肪族烃基;R3是氢、脂肪族烃基或酰基;A是可以被取代的C2-4二价烃链。该方法包括
（a）在碱存在下，使具有如下式（Ⅱ）的化合物发生闭环反应，得到式（Ⅰa）化合物，
式Ⅱ中R1、R2和R3意义同上，X是囟素，n是整数1～3。
式（Ⅰa）中R1、R2、R3和n意义同上，或
（b）使式（Ⅰb）化合物烷化或酰化，得到式（Ⅰe）化合物，
式（Ⅰb）中R1、R2和n意义同上
式（Ⅰe）中R1、R2、R3和n意义同上，条件是R3不是氢，或
（c）在碱存在下，使式（Ⅲ）化合物进行内酰胺成环反应，得到式（Ⅰd）化合物，
式（Ⅲ）中R1、R2、R3和n意义同上，R8是低级烷基，
式（Ⅰd）中R1、R2、R3和n意义同上，或
（d）使式（Ⅰc）化合物进行脱氢反应，得到式（Ⅰf）化合物，
式（Ⅰc）中R1、R2和R3意
式（Ⅰf）中R1、R2和R3意义同上，或
（e）在碱存在下使式（Ⅱa）化合物进行闭环反应，直接得到式（Ⅰf）化合物，
式（Ⅱa）中R1、R2、R3和X意义同上，
式（Ⅰf）中R1、R2和R3意义同上，或
（f）在脱水剂存在下，使式（ⅩⅥ）化合物反应，生成式（Ⅰg）化合物，
式（ⅩⅥ）中R1、R2和n意义同上，
式（Ⅰg）中R1、R2和n意义同上，如果需要，再使式（Ⅰg）化合物酰化或烷化，生成式（Ⅰi）化合物，
式（Ⅰi）中R1、R2、R3和n意义同上，但R3不能是氢，或
（g）在酸性或碱性条件下，使式（ⅩⅤ）化合物脱水，得到式（Ⅰh）化合物，
式（ⅩⅤ）中R1、R2和R3意义同上，R4和R5独立地代表氢、脂肪族烃基、被选择性地取代的芳香烃基或囟素，n′是整数0～2，
式（Ⅰh）中R1、R2、R3、R4、R5和n′意义同上，如果需要，使式（Ⅰh）化合物氢化，得到式（Ⅰj）化合物，
式（Ⅰj）中R1、R2、R3、R4、R5和n′意义同上，和
（h）若需要，将所得式（Ⅰ）化合物转化成它的盐。
22、根据权利要求21所述的方法，其中产物是式（Ⅰ）化合物，式中R1和R2各自独立地是C1-8烷基或C2-8链烯基;R3是氢、C1-3烷基、C2-3链烯基、C1-6烷酰基、取代或未取代的苯甲酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基或甲酰基;A是被C1-3烷基、囟素、硝基、氨基、氧代或苯基取代的C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基，其中苯基未被取代或被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基之中的1至2个取代。
23、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中R1和R2独立地代表C2-5烷基或C2-5链烯基。
24、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中R1和R2独立地代表C2-5烷基。
25、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中R3是氢、C1-3烷基、C1-6烷酰基或C1-4烷氧基羰基。
26、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中R3是氢。
27、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中A是由下式表示的烃链：
式中R4和R5独立地代表氢、脂肪族烃基、取代或未取代的芳香烃基或囟素，n′是整数0～2;A或者是由下式表示的烃链，
式中n是整数1～3。
28、根据权利要求27所述的方法，其中R4和R5独立地代表C1-3烷基、囟素或者未被取代或被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基中的1或2个所取代的苯基。
29、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中A是在α-位氧代的C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基。
30、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中A是被C1-3烷基、囟素或苯基取代的C2-4亚烷基或C2-4亚链烯基，其中苯基又可以被氨基、硝基、羟基、甲氧基和甲基中的1或2个取代。
31、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中A是二亚甲基或乙烯撑。
32、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物，其中A是乙烯撑，R3是氢。
33、根据权利要求21所述的方法，其产物是式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐，其中R1和R2独立地代表C3-5烷基;R3是氢、乙酰基、丙酰基或甲氧基羰基;A是二亚甲基或乙烯撑。
34、根据权利要求33所述的方法，其中可药用的盐是与可药用的酸形成的盐。
35、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6-丁基-8-丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
36、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6-戊基-8-丙基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
37、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二异丁基-1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
38、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二烯丙基-1-丙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]吡啶-7，9（6H，8H）-二酮。
39、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二丙基-1H-咪唑并[2′，1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
40、根据权利要求1所述的化合物，该化合物是6，8-二丁基-1H-咪唑并[2′1′∶5，1]吡唑并[3，4-d]嘧啶-7，9（6H，8H）-二酮。
41、适宜于抗炎、止痛、解热、抗过敏或抗牛皮癣的药用组合物，该组合物中含有：
（a）有效成分，即有效量的由权利要求1～20之中任何一项所述的化合物或它的盐，和
（b）药用载体、赋形剂或稀释剂。
42、适合于作为保肝剂的药用组合物，该组合物中含有：
（a）有效成分，即有效量的由权利要求1～20之中任何一项所述的化合物或它的盐，和
（b）药用载体、赋形剂或稀释剂。
43、治疗或改善哺乳动物慢性风湿性关节炎、腰痛、颈-肩-臂综合症或牛皮癣的方法，该方法包括用有效量的由权利要求1～20中的任一项所述的化合物或它的盐，或者用由权利要求41所述的药用组合物对哺乳动物给药。
44、治疗或预防哺乳动物肝损伤的方法，该方法包括用有效量的由权利要求1～20中任何一项所述的化合物或它的盐，或者用权利要求42所述的药用组合物对哺乳动物给药。
45、应用由权利要求1～20中任何一项所述化合物或其盐，或由权利要求41和42所述的药用组合物治疗哺乳动物。
46、应用由权利要求1～20中任何一项所述化合物或其盐，或由权利要求41所述药用组合物配制的具有抗炎、止痛、解热、抗过敏或抗牛皮癣作用的药剂。
47、应用由权利要求1～20中任何一项所述化合物或其盐，或由权利要求42所述药用组合物配制的具有保肝作用的药剂。
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