CN103159664B - 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β晶型赛洛多辛原料药及其制备方法及药物组合物，所述原料药的残留溶剂中不含正己烷，按内标法以峰面积计算，乙酸乙酯的含量不超过0.5%；按内标法以峰面积计算，所述原料药中β晶型赛洛多辛的含量为98.0%～102.0%；按主成分外标法以峰面积计算，有关物质中总杂质不超过0.5%。采用本发明方法制备的β晶型赛洛多辛原料药中的溶剂残留量较低、尤其不含正己烷，质量稳定且适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种赛洛多辛原料药及其制备方法、以及包含该赛洛多辛原料药的药物组合物。
背景技术
赛洛多辛（silodosin），又名西洛多辛，是由日本原研橘生和日本第一制药三共联合研发销售的α1-肾上腺素受体拮抗剂，对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并能降低尿道内压，而对血压没有大的影响，用于治疗良性前列腺增生。
赛洛多辛的化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；CAS：160970-54-7；结构式如式I所示：
原料药英文名为API(ActivePharmaceuticalIngredient)，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。原料药在ICHQ7A中的完善定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
中国药典2010年版二部附录ⅧP残留溶剂测定法附表1药品中常见的残留溶剂及限度中规定：含正己烷的检测限度为0.029%；乙酸乙酯的检测限度为0.5%（5000ppm）；异丙醇、醋酸异丙酯与甲基异丁酮检测限度也为0.5%（5000ppm）；甲醇为0.3%（3000ppm）。
日本原研橘生专利（公告号：CN1321111C）公开了赛洛多辛的三种晶型，分别为α、β、γ晶型，实验结果显示这三种晶型几乎不存在差异，三种晶型的吸湿性比无定型形式的吸湿性好，并且β、γ晶型显示与α晶型几乎相同的均一吸湿性以及纯度降低的稳定性，但显示与α晶型不同的外观稳定性，并指出若其质量（包括残留溶剂）处于可接受的范围内，β晶型与α晶型一样可以作为口服固体药物的活性成分。只是β晶型在工业制备中存在制备上的困难，该专利提供的方法如下：通过在加热条件下将赛洛多辛的粗晶体溶解在适量的甲醇中，加入作为不良溶剂的石油醚（主要为戊烷和己烷的混合物，与正己烷成分相似），剧烈搅拌反应混合物，强制并突然使晶体沉淀得到β晶型赛洛多辛。这种方法不适合工业化大规模生产，因为工业设备变大，冷却速度、温度及搅拌程度都不可能均一，通过迅速冷却来制备β晶型时，容易导致混晶，从而影响产品的质量；而且其通过该方法制备得到的β晶型为淡黄色粉末，不适合制备口服固体制剂。
中国专利（申请号：201010277751）也公开了一种β晶型赛洛多辛的制备方法，所述方法将赛洛多辛粗品加热溶于一种或多种醇类溶剂中，或一种或多种醇类与醚类或酮类的混合溶剂中，醇类如甲醇、异丙醇，醚类如异丙醚，酮类如甲基叔丁基酮，然后以冷却析晶的方式得到β晶型赛洛多辛。该制备方法中的溶剂为混合溶剂，回收不方便，而且长时间加热会造成产品颜色变深，杂质变多。
WO2012077138中公开了一种类似的β晶型赛洛多辛的制备方法，所述方法将赛洛多辛粗品加热至60℃～65℃溶于异丙醇中，再添加反溶剂正己烷得到β晶型赛洛多辛。该制备方法中的异丙醇极性大，沸点也比较高，比较难除去，很难干燥至残留溶剂合格（不超过0.5%），而且长时间加热会导致赛洛多辛色泽变深，杂质增大。
WO2012147107中也公开了一种类似的β晶型赛洛多辛的制备方法，所述方法为：将赛洛多辛粗品加热至70℃～75℃溶于乙酸异丙酯或甲基异丁酮中，再冷却得到β晶型赛洛多辛。该方法中采用的乙酸异丙酯或甲基异丁酮沸点较高，很难干燥至残留溶剂合格（不超过0.5%），而且长时间加热会导致赛洛多辛色泽变深，杂质增大。
EP2474529公开了一种β晶型赛洛多辛的制备方法，所述β晶型由δ晶形转化而来，其方法为：将δ晶型赛洛多辛装入玻璃瓶密封，在90℃储存1小时，然后冷却至室温，即得到β晶型赛洛多辛。这种方法不适合工业生产，况且90℃高温加热会造成赛洛多辛颜色加深，杂质增加。
赛洛多辛或任何活性药物成分（API）中的残留溶剂、杂质为不需要的成分，并且在极端情况下，残留溶剂、杂质甚至可能对正接受含API的剂型治疗的患者有害，例如增加不良反应发生率，引起毒副作用等。通常药品中应该限制使用二类溶剂，如正己烷、甲醇、甲基丁基酮、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈，以免残留溶剂超标。
对于正己烷的危害，何家禧等发表在《中国职业医学》2000年05期的《深圳市正己烷职业危害状况调查》指出：正己烷虽属低毒类化学物，但因其挥发性和脂溶性高，在人体内可蓄积，特别是对神经系统具有毒性，故应考虑为高危险性毒物。国外职业性正己烷中毒引起的周围神经病已屡见报道，国内的报道近年来也逐渐增多，其中以深圳市发现的病例最为多见，显示其高危性。其代谢产物2，5-己二酮具有周围神经毒性，可引起以感觉运动型多发性周围神经病为主要临床表现的慢性中毒，而且迄今为止慢性正己烷中毒性神经病尚无用于治疗的特效药物，只能在生产中尽可能不使用正己烷，或用无毒或低毒的物质取代正己烷来预防。
此外，在目前已报道的制备β晶型赛洛多辛的技术中，无论是将赛洛多辛加热溶解于溶剂还是将赛洛多辛密封高温储存，都存在加热导致的色泽变深、杂质增大的缺陷，尤其在工业生产中，生产量大，需要长时间加热才能溶解，杂质增加较多，析出产品的色泽加深，即使用活性炭脱色也得不到白色的赛洛多辛晶体。现有技术中还没有无需加热，直接在溶剂中析晶制备β晶型赛洛多辛的报道。
综上所述，迫切需要提供一种溶剂残留较少、尤其不含正己烷的质量稳定、不良反应小、利于工业化大规模生产且无需加热便可直接在溶剂中制备的赛洛多辛原料药及其药物组合物。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种β晶型赛洛多辛原料药，所述原料药的残留溶剂中只含有乙酸乙酯，不含有现有技术残留溶剂中存在的正己烷、石油醚、甲醇、异丙醇、醋酸异丙酯及甲基异丁酮等，不良反应较小，且其制备过程无需加热，避免由于加热引起的产品杂质增加及颜色变深的问题，提高了产品质量，且适合工业化大规模生产。
本发明的另一个目的是提供一种β晶型赛洛多辛原料药的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种根据上述方法制备的β晶型赛洛多辛原料药。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物以本发明提供的β晶型赛洛多辛原料药为活性成分，具有很好的稳定性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种β晶型赛洛多辛原料药，所述原料药的残留溶剂中不含正己烷，按内标法以峰面积计算，乙酸乙酯的含量不超过0.5%，优选不超过0.3%，更优选不超过0.1%，更优选乙酸乙酯未检出。
优选地，按内标法以峰面积计算，所述原料药中β晶型赛洛多辛的含量为98.0%～102.0%，优选99.0%～101.0%，更优选99.6%～99.9%；按主成分外标法以峰面积计算，有关物质中总杂质不超过0.5%，更优选不超过0.3%。
除非特别说明，本发明说明书、权利要求书中赛洛多辛含量测定、有关物质及残留溶剂检测按照下述方法进行：
有关物质：按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（IntersilODS-3，250×4.6mm，5μm等柱适用），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠二水合物3.9g加1000mL水溶解后，用10%磷酸溶液调节pH至3.4）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 75 | 25 |
| 15 | 75 | 25 |
| 35 | 50 | 50 |
| 95 | 50 | 50 |
检测波长为225nm，柱温为40℃。
光解杂质KMD-3241校正因子为0.60，其他有关物质校正因子均为1.00，按主成分外标法以峰面积计算。KMD-3241为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-7-羧基酰胺。
含量测定：按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（IntersilODS-3，250×4.6mm，5μm等柱适用），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠二水合物3.9g加1000mL水溶解后，用10%磷酸溶液调节pH至3.4）-乙腈（73:27）为流动相；检测波长为270nm，柱温为40℃。
按内标法以峰面积计算，即得。
残留溶剂乙酸乙酯、正己烷的检测条件如下：
取本发明产品约0.2g，精密称定，置于10mL量瓶中，加入内标溶液（乙酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液0.08mg/mL）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取乙酸乙酯和正己烷适量，精密量取，加内标溶液制成每1mL中约含100μg和5.8μg的溶液，作为对照品溶液。
按照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法）检测乙酸乙酯和正己烷含量：色谱柱为（5%苯基）甲基聚硅氧烷毛细管柱；柱温40℃，保持4min，以每分钟25℃的速率升至200℃，保持4min；采用氢火焰离子化检测器（FID），温度250℃；进样口温度为220℃。载气为氮气，直接进样，进样量为1μL。取对照品溶液注入气相色谱仪，乙酸甲酯、正己烷和乙酸乙酯色谱峰之间的分离度应不小于3；连续进样6次，乙酸乙酯峰面积与内标物峰面积比的相对标准偏差不超过3%，精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算。
有关物质与含量测定液相色谱条件也可参考现有技术方法，如参照专利（公告号：CN1321111C）说明书中提到的方法进行测定；同时残留溶剂乙酸乙酯、正己烷也可直接按照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法）进行检测。
另一方面，本发明还提供一种β晶型赛洛多辛原料药的制备方法，所述制备方法包括：
步骤a：使式II所示的化合物或其药物可接受的盐完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物；
步骤b：将步骤a中得到的反应混合物用乙酸乙酯溶解或萃取，得到赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，并对得到的该乙酸乙酯粗品溶液进行除杂，得到赛洛多辛的乙酸乙酯溶液；以及
步骤c：使步骤b中得到的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液直接析晶，得到β晶型赛洛多辛原料药。
式II所示的化合物的化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；CAS：885340-13-6。
其中，所述药物可接受的盐是指药学领域常用的盐形式，尤其是那些被认为是由酸形成的药物可接受的酸加成盐，这些酸形成了含有药物可接受的酸根阴离子的无毒性酸加成盐，包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、三氯乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磷酸盐优选酸式磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐和葡糖酸盐；优选草酸盐或马来酸盐；更优选草酸盐。
式II所示的化合物可以参考吴建才、尤启东等于《中国医药工业杂志》2008,39（6），464-466页记载的方法制备。
式II所示的化合物或其药物可接受的盐也可以参照中国专利（申请号：200580037040）中的方法制备得到。
步骤a中由式II所示的化合物或其药物可接受的盐完全水解制备得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，可采用现有技术中任何将氰基水解为酰胺基的方法进行，只要不引起其他官能团的变化即可。这些方法包括但不限于：RichardC.Larock编著的COMPREHENSIVEORGANICTRANSFORMATIONS（第二版）第1988-1989页中将氰基转化为酰胺基的方法；TheJournalofOrganicChemistry47,P4812（1982）中描述的Cu催化剂存在下在水中将氰基水解为酰胺基的方法；Org.Syn.Coll.Vol.4,P496（1963）中描述的在盐酸水溶液中将氰基水解为酰胺基的方法；JournaloftheAmericanChemicalSociety77，P2519（1955）中描述的在过氧化氢及碱溶液中将氰基水解为酰胺基的方法；优选能够将式II所示的化合物或其药物可接受的盐完全水解成为式I所示的赛洛多辛的方法。
在步骤b中，对赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液进行除杂旨在除去乙酸乙酯溶液中的杂质，包括过量的反应物带入的杂质，以及可能产生的副产物。可以采用现有技术中的任何方法除杂，只要满足除杂后的式I所示的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液可以直接析晶，得到β晶型赛洛多辛即可。本发明中对赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液进行除杂的操作，包括但不限于以下操作：用还原剂优选亚硫酸钠还原过量的过氧化氢（如采用过氧化氢水解时）；用酸和/或碱中和过量的碱和/或酸；对赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液进行水洗、酸洗、碱洗、干燥和/或过滤等常规操作，可采用上述操作中的一个或多个。
优选地，在所述步骤b进行之前：将步骤a中得到的反应混合物进行除杂，优选采用Cu催化剂过滤除杂和/或用还原剂优选亚硫酸钠还原过量的过氧化氢。本发明的制备方法中，用还原剂还原过量的过氧化氢的除杂操作可在对步骤a中得到的反应混合物用乙酸乙酯溶解或萃取之前或之后进行。
优选地，步骤c中，直接析晶的温度为-20～30℃，优选-10～10℃，更优选0℃。
优选地，所述步骤a中，式II所示的化合物或其药物可接受的盐在无机过氧化物存在下完全水解得到包含式I所示的赛洛多辛的反应混合物；
优选地，步骤a中的无机过氧化物选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、过氧化钙、过硼酸钠或过硼酸钾中的一种或多种，优选过氧化氢；
优选地，步骤a中，所述无机过氧化物与所述式II化合物的摩尔比为1:2.1～1:4.0；优选1:2.5。
优选地，步骤a中加入碱，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或多种，优选氢氧化钠。
优选地，步骤a中所述碱与所述式II化合物的摩尔比为1:1～2:1；优选1.5:1。
需要说明的是，如果起始反应物为所述式II化合物，所述碱与所述式II化合物的摩尔比为上述比例；如果起始反应物为式II所示化合物的药物可接受的盐，则碱的量满足将药物可接受的盐中的酸完全中和后剩余的量与所述式II化合物的量的摩尔比为1:1～2:1；优选1.5:1；例如起始反应物为所述式II化合物的草酸盐，则碱与所述式II化合物的摩尔比为3:1～4:1；优选3.5:1，其中2倍的碱用于中和二元酸草酸；如起始反应物为所述式II化合物的盐酸盐，则碱与所述式II化合物的摩尔比为2:1～3:1；优选2.5:1；其中1倍的碱用于中和一元酸盐酸。
优选地，步骤a中的反应温度不超过30℃，优选不超过25℃。
必要的话，步骤a进一步包括：在含式I所示的赛洛多辛的反应混合物中加入还原剂，优选加入亚硫酸钠水溶液，以除去过量的过氧化氢。
优选地，所述步骤b具体包括：将步骤a中得到的赛洛多辛的反应混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取，优选采用乙酸乙酯溶解或萃取2次，得到赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取该乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用碱调节酸溶液的pH为碱性，再用乙酸乙酯进行萃取，优选用乙酸乙酯萃取2次，得到赛洛多辛的乙酸乙酯溶液；优选地，步骤b中的酸为盐酸、稀硫酸或磷酸，优选盐酸；优选地，步骤b中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠；
优选地，步骤b中得到的所述赛洛多辛的乙酸乙酯溶液中乙酸乙酯的体积与步骤a中所述式II化合物的体积质量比为5～20ml：1g；优选7～15ml：1g。所述赛洛多辛的乙酸乙酯溶液，即为步骤c中直接析晶得到β晶型赛洛多辛原料药的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液，主要为乙酸乙酯和式I化合物，当乙酸乙酯的量太多时，会导致式I化合物无法析出晶体；当乙酸乙酯的量太少时，会导致萃取不完全。
步骤b中，用于溶解或萃取步骤a中得到的赛洛多辛的反应混合物的乙酸乙酯的量可不严格限定，达到完全溶解或萃取即可。
例如本发明一个实施例中赛洛多辛的乙酸乙酯溶液的制备方法如下：将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈用二甲基亚砜溶解，滴加氢氧化钠溶液；在不超过25℃下，向该反应混合物中缓慢滴加过氧化氢。将反应混合物在室温下搅拌5h。向该反应混合物中小心加入亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯溶液，水层再次加入少量乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯溶液，并将两次萃取得到的乙酸乙酯溶液合并；向得到的乙酸乙酯溶液加入2N盐酸水溶液，分出盐酸水溶液，用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液即为赛洛多辛的乙酸乙酯溶液。
与现有技术不同的是，本发明的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液的制备过程中不进行如下操作：在减压下浓缩滤液，将残渣溶解于乙酸乙酯，将溶液冷却，得到成品赛洛多辛。此外，如专利（公告号：CN1321111C）所述，将赛洛多辛粗晶体加入乙酸乙酯中加热溶解，室温析晶，制得的晶体为α晶型，并非本发明制备的β晶型。
本发明人经过深入研究发现，赛洛多辛在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化显著，高温溶解度大，室温以下溶解度显著减小。减压浓缩滤液后，得到赛洛多辛粗品，赛洛多辛粗品需要加热才能溶于乙酸乙酯，但加热会造成颜色变深，杂质变多，尤其在工业生产中，生产量大，需要长时间加热才能溶解，杂质增加较多，析出产品色泽加深，即使用活性炭脱色也得不到白色的赛洛多辛晶体。而本发明在不加热的条件下，将赛洛多辛的乙酸乙酯溶液直接析晶，得到白色的β晶型赛洛多辛晶体，避免了由于加热引起的产品杂质增加及颜色变深的问题，从而提高了产品质量。
优选地，所述方法制备得到的赛洛多辛原料药中，按内标法以峰面积计算含赛洛多辛98.0%～102.0%；按主成分外标法以峰面积计算，有关物质中总杂质不超过0.5%；残留溶剂中正己烷未检出，乙酸乙酯含量不超过0.5%。
本发明另一方面提供根据上述方法制备的β晶型赛洛多辛原料药。
本发明另一方面提供一种药物组合物，其包含上述β晶型赛洛多辛原料药或根据上述方法制备的β晶型赛洛多辛原料药以及药学上可接受的辅料；优选地，所述药物组合物为胶囊或片剂。
优选地，所述赛洛多辛药物组合物为赛洛多辛口服固体药物，所述药学上可接受的辅料包括：填充剂如D-甘露醇；崩解剂如淀粉、优选预胶化淀粉及低取代的羟丙基纤维素等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙及滑石粉等；以及十二烷基硫酸钠等。制备方法可参照中国专利（申请号：200380106248.6）及专利（公告号：CN1321111C）中所述的方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
一、本发明提供的β晶型赛洛多辛原料药中，残留溶剂及杂质较少、β晶型赛洛多辛含量较高，不良反应较小，其中所述原料药的残留溶剂中乙酸乙酯的含量不超过0.5%，甚至乙酸乙酯未检出；不含有现有技术残留溶剂中存在的正己烷、石油醚、甲醇、异丙醇、醋酸异丙酯、甲基异丁酮、二氯甲烷、甲苯等。所述原料药中含赛洛多辛98.0%～102.0%；有关物质中总杂质不超过0.5%，甚至含赛洛多辛99.0%～101.0%；有关物质中总杂质不超过0.3%；
二、本发明提供的β晶型赛洛多辛原料药的制备方法中，将获得的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液直接析晶，无需减压浓缩及加热溶解，即可简便地制得色泽洁白、纯度高的β晶型赛洛多辛原料药，该方法适合工业化大规模生产、操作简单且工艺稳定；
三、以本发明提供的β晶型赛洛多辛原料药为活性成分制备的药物组合物，具有很好的稳定性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的β晶型赛洛多辛的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
如无特别说明，以下实施例和对比例中所用原料、试剂、溶剂和其他试验材料均为市售购买产品。式II所示的化合物可以参考吴建才、尤启东等在《中国医药工业杂志》2008,39（6），464-466页中记载的方法制备；式II所示的化合物或其药物可接受的盐也可以参照中国专利（申请号：200580037040）中的方法制备得到。
如无特别说明，下述实施例中检测方法如下：
有关物质按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（IntersilODS-3,250×4.6mm，5μm等柱适用），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠二水合物3.9g加1000mL水溶解后，用10%磷酸溶液调节pH至3.4）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
| 时间（min） | 流动相A（%） | 流动相B（%） |
| 0 | 75 | 25 |
| 15 | 75 | 25 |
| 35 | 50 | 50 |
| 95 | 50 | 50 |
检测波长为225nm，柱温为40℃。
光解杂质KMD-3241校正因子为0.60，其他有关物质校正因子均为1.00，按主成分外标法以峰面积计算。KMD-3241为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-1H-吲哚-7-羧基酰胺。
含量测定：按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件：采用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（IntersilODS-3,250×4.6mm，5μm等柱适用），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠二水合物3.9g，加1000mL水溶解后，用10%磷酸溶液调节pH至3.4）-乙腈（73:27）；为流动相；检测波长为270nm，柱温为40℃。
按内标法以峰面积计算，即得。
残留溶剂乙酸乙酯、正己烷的检测条件如下：
取本发明产品约0.2g，精密称定，置于10mL量瓶中。加入内标溶液（乙酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液0.08mg/mL）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取乙酸乙酯和正己烷适量，精密量取，加内标溶液制成每1mL中约含100μg和5.8μg的溶液，作为对照品溶液。按照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法）检测乙酸乙酯和正己烷含量：色谱柱为（5%苯基）甲基聚硅氧烷毛细管柱；柱温40℃，保持4min，以每分钟25℃的速率升至200℃，保持4min；采用氢火焰离子化检测器（FID），温度250℃；进样口温度为220℃。载气为氮气：直接进样，进样量为1μL。取对照品溶液注入气相色谱仪，乙酸甲酯、正己烷和乙酸乙酯色谱峰之间的分离度应不小于3；连续进样6次，乙酸乙酯峰面积与内标物峰面积比的相对标准偏差不超过3%，精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积计算。
实施例1
将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈7.0g溶于二甲基亚砜80mL中，滴加5mol/L氢氧化钠溶液（4.4mL）；在不超过25℃下，向该反应混合物中逐渐加入30%过氧化氢（3.7mL）。将反应混合物在室温下搅拌5h。向该反应混合物中小心加入由亚硫酸钠（3.0g）溶解于水（170mL）制成的亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取两次，并将两次萃取的乙酸乙酯层合并。将合并的乙酸乙酯层以2mol/L盐酸水溶液萃取两次。将萃取的盐酸水溶液用碳酸氢钠溶液中和，并分别用乙酸乙酯24mL、25mL萃取一次，将两次萃取的乙酸乙酯层合并。合并的乙酸乙酯层（约49mL）用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，-5℃下充分析晶，过滤，真空干燥，得白色β晶形赛洛多辛5.88g。
通过检测得到：赛洛多辛含量为99.9%；有关物质中总杂质为0.18%；残留溶剂：乙酸乙酯0.0012%；正己烷未检出。
将所得的赛洛多辛晶体进行X射线衍射图谱测定，其X射线衍射图谱如图1所示，具体检测条件及结果如下及表1：
检测仪器：Innov-XsystemsBTX-219X光射线衍射仪
检测条件：靶材=Cu铜，开始2θ扫描=3.000，结束2θ扫描=60.000，电压30kV，电流330μA，Ka1=1.54060,Ka2=1.54433，Ka2/Ka1比率=0.5，Ka=1.54184。
表1赛洛多辛的X射线衍射图谱数据
| 序号 | 角度2θ | 强度（%） |
| 1 | 7.20 | 47.2 |
| 2 | 7.92 | 34.71 |
| 3 | 8.92 | 36.9 |
| 4 | 10.48 | 33.9 |
| 5 | 12.12 | 43.5 |
| 6 | 12.56 | 48.4 |
| 7 | 13.12 | 47.3 |
| 8 | 15.88 | 42.3 |
| 9 | 18.04 | 45.8 |
| 10 | 18.72 | 79.2 |
| 11 | 19.64 | 85.5 |
| 12 | 20.88 | 73.3 |
| 13 | 21.24 | 100.0 |
| 14 | 21.92 | 43.8 |
| 15 | 22.76 | 40.5 |
| 16 | 23.64 | 44.7 |
| 17 | 24.40 | 39.9 |
| 18 | 25.20 | 38.8 |
| 19 | 25.56 | 35.9 |
主峰2θ为7.20、12.56、18.72、19.64、20.88和21.24与专利（公告号：CN1321111C，其说明书第3/13页倒数第4-5行中记载β晶型赛洛多辛的主峰2θ为7.0°±0.2°、12.5°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°和21.1°±0.2°）中所述的β晶型赛洛多辛X射线衍射图谱数据一致，可知本实施例中制备的赛洛多辛晶型为β晶型。
实施例2
将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈7.0g加入二甲基亚砜80mL中，再加入质量百分比浓度为28%的氨水溶液（1mL），搅拌溶解，在不超过30℃下，向该反应混合物中逐渐加入30%过氧化氢（3.1mL）。将反应混合物在室温下搅拌5h。向该反应混合中小心加入由亚硫酸钠（3.0g）溶解于水（170mL）制成的亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取两次，并将两次萃取的乙酸乙酯层合并。将合并的乙酸乙酯层以2mol/L盐酸水溶液萃取两次。将萃取的盐酸水溶液用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯各35mL萃取两次，将两次萃取的乙酸乙酯层合并。合并的乙酸乙酯层（约70mL）在30℃下直接析晶，过滤，真空干燥，得白色β晶型赛洛多辛4.6g。
通过检测得到：赛洛多辛含量为99.8%；有关物质中总杂质为0.12%；残留溶剂：乙酸乙酯、正己烷均未检出。
将所得的赛洛多辛晶体进行X射线衍射图谱测定，其X射线衍射图谱与实施例1类似，为β晶型。
实施例3
将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈单草酸盐（7.9g）加入二甲基亚砜80mL中，再加入5mol/L碳酸钾溶液（5mL），搅拌溶解，在不超过20℃下，向该反应混合物中逐渐加入30%过氧化氢（5.6mL）。将反应混合物在室温下搅拌5h。向该反应混合物中小心加入由亚硫酸钠（2.8g）溶解于水（160mL）制成的亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取两次，并将两次萃取的乙酸乙酯层合并。将合并的乙酸乙酯层以2mol/L盐酸水溶液萃取两次。将萃取的盐酸水溶液用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯33mL萃取一次。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，0℃下充分析晶，过滤，真空干燥，得白色β晶型赛洛多辛5.6g。
通过检测得到：赛洛多辛含量为99.8%；有关物质中总杂质为0.28%；残留溶剂：乙酸乙酯0.001%，正己烷未检出。
将所得的赛洛多辛晶体进行X射线衍射图谱测定，其X射线衍射图谱与实施例1类似，为β晶型。
实施例4
将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈单马来酸盐（8.2g）加入二甲基亚砜90mL和7mL水的混合溶剂中，再加入5mol/L氢氧化钾溶液（2.8mL），搅拌溶解，在不超过20℃下，向该反应混合物中逐渐加入过氧化钠3.2g（0.41mol）。将反应混合物在室温下搅拌4h。向该反应混合物中小心加入由亚硫酸钠（2.8g）溶解于水（160mL）制成的亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取两次，并将两次萃取的乙酸乙酯层合并。将合并的乙酸乙酯层以2mol/L盐酸水溶液萃取两次。将萃取的盐酸水溶液用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯各66mL萃取两次，将两次萃取的乙酸乙酯层合并。合并的乙酸乙酯层（约132mL）用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，-10℃下充分析晶，过滤，真空干燥，得白色β晶型赛洛多辛5.46g。
通过检测得到：赛洛多辛含量为99.6%；有关物质中总杂质为0.26%；残留溶剂：乙酸乙酯、正己烷均未检出。
将所得的赛洛多辛晶体进行X射线衍射图谱测定，其X射线衍射图谱与实施例1类似，为β晶型。
实施例5
将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈单酒石酸盐（8.68g）加入80mL二甲基亚砜和10mL水的混合溶剂中，在不超过20℃下，向该反应混合物中逐渐加入过硼酸钠7.46g（0.048mol）。将反应混合物在室温下搅拌5h。向该反应混合物中小心加入由亚硫酸钠（2.8g）溶解于水（160mL）制成的亚硫酸钠水溶液。反应混合物用乙酸乙酯（50mL）萃取两次，并将两次萃取的乙酸乙酯层合并。将合并的乙酸乙酯层以2mol/L盐酸水溶液萃取两次。将萃取的盐酸水溶液用碳酸氢钠溶液中和，并分别用乙酸乙酯49mL、50mL萃取一次，将两次萃取的乙酸乙酯层合并。合并的乙酸乙酯层（约99mL）经无水硫酸钠干燥，过滤，在10℃下充分析晶，过滤，真空干燥，得白色β晶型赛洛多辛4.86g。
赛洛多辛含量为99.7%；有关物质中总杂质为0.22%；残留溶剂：乙酸乙酯0.0015%；正己烷未检出。
将所得的赛洛多辛晶体进行X射线衍射图谱测定，其X射线衍射图谱与实施例1类似，为β晶型。
对比实施例1
将赛洛多辛粗品（纯度98.6%）5克，加入乙酸乙酯5mL，40℃下加热至完全溶解，冷却至室温后再加入45mL乙酸乙酯，室温下搅拌0.5小时后，过滤，30℃真空干燥，得到α晶型赛洛多辛。所得赛洛多辛颜色微黄，高效液相色谱法（HPLC）测定纯度仅为98.5%，纯度没有提高。
对比实施例2
参照实施例1方法进行实验，只是萃取溶剂换做下述溶剂，结果均不能析出β晶型赛洛多辛，结果见表2：
表2赛洛多辛的萃取溶剂实验结果
| 萃取溶剂 | 是否制得β晶型 |
| 二氯甲烷 | 析出雪花状晶体 |
| 甲苯 | 析出γ晶型晶体 |
| 氯仿 | 不能析出晶体 |
| 乙醚 | 不能析出晶体 |
对比实施例3
将赛洛多辛粗晶体在下述溶剂中加热后，溶液直接进液相，检测纯度，纯度通过液相色谱的面积归一化法确定，纯度可参照专利（公告号：CN1321111C）说明书中所述方法进行测定；用肉眼观察析出晶体外观，结果如表3所示：
表3赛洛多辛的加热实验结果
| 时间 | 纯度（HPLC） | 外观 |
| 0时 | 99.8% | 白色晶体 |
| 乙酸乙酯中40℃加热20min | 98% | 淡黄色晶体 |
| 甲醇中50℃加热30min | 97% | 淡黄褐色粉末 |
| 异丙醇中60℃加热1h | 96% | 黄褐色粉末 |
| 乙酸异丙酯中70℃加热1h | 95% | 褐色粉末 |
稳定性试验
下面通过稳定性考察结果来说明本发明所提供的原料药的有益效果。
1.赛洛多辛原料药加速试验稳定性考察
存储条件：温度40°C±2°C，湿度75%RH±5%RH
赛洛多辛原料药3个月加速试验稳定性考察结果见表4。
表4赛洛多辛原料药加速试验稳定性结果
表4说明本发明实施例制备的β晶形赛洛多辛原料药中的杂质含量在3个月期间变化甚微，几乎不变，从而说明采用本发明方法制备的β晶形赛洛多辛原料药具有良好的稳定性，适合作为药物组合物，尤其口服固体药物的活性成分。
Claims (20)
1.一种β晶型赛洛多辛原料药的制备方法，所述制备方法包括：
步骤a：使式II所示的化合物或其药物可接受的盐在碱和无机过氧化物存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中所述无机过氧化物为过氧化氢，碱与式II所示化合物的摩尔比为1:1～2:1，反应温度不超过30℃，并且过氧化氢与式II所示的化合物的摩尔比为1:2.1～1:4.0；和，在含式I所示的赛洛多辛的反应混合物中加入还原剂亚硫酸钠，以去除过氧化氢；
步骤b：
将步骤a中得到的赛洛多辛的反应混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取，得到赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取该乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用碱调节酸溶液的pH为碱性，再用乙酸乙酯进行萃取，将得到的乙酸乙酯溶液洗涤、干燥及过滤后得到赛洛多辛的乙酸乙酯溶液；
其中，所述步骤b中得到的所述赛洛多辛的乙酸乙酯溶液中乙酸乙酯的体积与步骤a中所述式II化合物的体积质量比为5～20ml：1g；
以及
步骤c：使步骤b中得到的赛洛多辛的乙酸乙酯溶液直接析晶，得到β晶型赛洛多辛原料药，其中所述直接析晶的温度为-20～30℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢与式II所示的化合物的摩尔比为1:2.5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的反应温度不超过25℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的碱为氢氧化钠。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中使式II所示的化合物在碱和过氧化氢存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中碱与式II所示化合物的摩尔比为1.5:1。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中使式II所示的化合物的药物可接受的盐在碱和过氧化氢存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中碱的量满足：将式II所示化合物的药物可接受的盐中的酸完全中和后剩余的量与所述式II化合物的量的摩尔比为1:1～2:1。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中使式II所示的化合物的药物可接受的盐在碱和过氧化氢存在下完全水解得到含式I所示的赛洛多辛的反应混合物，其中碱的量满足：将式II所示化合物的药物可接受的盐中的酸完全中和后剩余的量与所述式II化合物的量的摩尔比为1.5:1。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的式II所示化合物的药物可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲酸盐、丙酸盐、正丁酸盐、异丁酸盐、三氯乙酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐或葡糖酸盐。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐为酸式磷酸盐。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的式II所示化合物的药物可接受的盐为草酸盐或马来酸盐。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的式II所示化合物的药物可接受的盐为草酸盐。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b具体包括：
将步骤a中得到的赛洛多辛的反应混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取2次，得到赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取该乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用碱调节酸溶液的pH为碱性，再用乙酸乙酯进行萃取。
14.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b具体包括：
将步骤a中得到的赛洛多辛的反应混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取2次，得到赛洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取该乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用碱调节酸溶液的pH为碱性，再用乙酸乙酯进行萃取2次。
15.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的酸为盐酸、稀硫酸或磷酸；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的酸为盐酸。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的碱为碳酸氢钠。
18.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中得到的所述赛洛多辛的乙酸乙酯溶液中乙酸乙酯的体积与步骤a中所述式II化合物的体积质量比为7～15ml：1g。
19.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中直接析晶的温度为-10～10℃。
20.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中直接析晶的温度为0℃。
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Citations (4)
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| CN101048376A (zh) * | 2004-10-27 | 2007-10-03 | 橘生药品工业株式会社 | 二氢吲哚化合物及其生产方法 |
| CN102010359A (zh) * | 2010-09-10 | 2011-04-13 | 北京阳光诺和药物研究有限公司 | β晶型西洛多辛的制备方法 |
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