CN103159653A

CN103159653A - 制备甲硫氨酸的方法

Info

Publication number: CN103159653A
Application number: CN2012105335695A
Authority: CN
Inventors: 萩谷弘寿; 谷和恭
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2011-12-14
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2013-06-19
Also published as: FR2984315A1; ES2408113B1; ES2408113A1; JP2013144663A; DE102012024389A1; US20130158292A1

Abstract

本发明涉及一种在不使用氰化氢作为原料的情况下制备甲硫氨酸的新方法，该方法包括：在醇的存在下将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化的步骤A；和将在步骤A中所得的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯还原胺化的步骤B。优选的是，步骤A通过将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、所述醇和氧化剂在碳烯催化剂的存在下反应来进行。

Description

制备甲硫氨酸的方法

提交本申请，并且本申请要求基于日本专利申请号2011-273052(2011年12月14日提交)的巴黎公约的优先权，且该日本专利申请通过引用以其全部内容结合在此。

技术领域

本发明涉及一种制备甲硫氨酸的方法。

背景技术

甲硫氨酸是一种基本的氨基酸和重要的化合物，它也可以用作饲料添加剂。

例如，Kogyo Yuki Kagaku(Industrial Organic Chemistry)，Tokyo KagakuDojin，273至275页(1978)，描述了一种制备甲硫氨酸的方法，其中，通过向丙烯醛添加甲硫醇获得的3-甲硫基丙醛与氰化氢反应，得到2-羟基-4-甲硫基丁腈，该2-羟基-4-甲硫基丁腈与碳酸铵反应，得到取代的乙内酰脲，且用碱将该取代的乙内酰脲水解。

然而，根据在Kogyo Yuki Kagaku(Industrial Organic Chemistry)，TokyoKagaku Dojin，第273至275页(1978)中所述的方法，使用了在加工中应当注意的氰化氢作为原料，并且相应地，对于处理氰化氢，充分的管理和与该管理相匹配的设备是必需的。

在这些情况下，已希望一种能够不使用氰化氢作为原料的情况下制备甲硫氨酸的新方法。

发明内容

本发明的发明人已经做了认真的研究，以解决上述问题，并完成了本发明。

即，本发明如下。

[1]一种制备甲硫氨酸的方法，所述方法包括：

步骤A，在醇的存在下将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化；和

步骤B，将在步骤A中所得的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯还原胺化。

[2]根据[1]所述的制备方法，其中，通过将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、所述醇和氧化剂在碳烯催化剂的存在下反应，来进行步骤A。

[3]根据[2]所述的制备方法，其中，在步骤A中的所述碳烯催化剂是选自由以下各项组成的组中的至少一种化合物：通过将式(2-1)表示的化合物与碱反应获得的化合物：

其中，R²是任选取代的烷基或任选取代的芳基，R³和R⁴各自独立地是任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R³和R⁴组合在一起形成任选取代的二价烃基或任选取代的由-CH＝N-表示的基团，Y是由-S-表示的基团或由-N(R⁵)-表示的基团，R⁵是任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R⁵和R⁴组合在一起形成任选取代的二价烃基，且X^-是阴离子；由式(2-2)表示的化合物：

其中，R²、R³、R⁴和Y各定义如上，且R⁸是烷基；通过分解式(2-2)表示的化合物所得到的化合物；由式(2-3)表示的化合物：

其中，R²、R³、R⁴和Y各定义如上；和通过分解式(2-3)表示的化合物所得到的化合物。

[4]根据[2]或[3]所述的制备方法，其中，步骤A中的所述氧化剂是氧和/或二氧化碳。

[5]根据[1]至[4]中任一项所述的制备方法，其中，所述醇是甲醇或乙醇。

[6]根据[1]至[5]中任一项所述的制备方法，其中，步骤B是在溶剂的存在下进行的。

[7]根据[6]所述的制备方法，其中，所述在步骤B中的溶剂是甲醇或水。

[8]根据[1]至[7]中任一项所述的制备方法，其中，步骤B通过将4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯、氨和还原剂在过渡金属的存在下反应而进行。

[9]根据[8]所述的制备方法，其中，所述在步骤B中的过渡金属是选自由以下各项组成的组中的至少一种金属：钌、铑、钯、铂、铱、镍、钴和铜。

根据本发明，可以提供一种能够在不使用氰化氢作为原料的情况下制备甲硫氨酸的新方法。

具体实施方式

以下将详细说明本发明。

根据本发明的制备甲硫氨酸的方法的特征在于，包括：步骤A，即，在醇的存在下将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化；和步骤B，即，将在步骤A中所得的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯还原胺化。通过进行步骤A的氧化反应和步骤B的还原胺化反应，可以在不使用氰化氢作为原料的情况下制备甲硫氨酸。

首先，将说明在醇的存在下将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化的步骤A。通过进行步骤A，可以获得4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯。

在步骤A中，在醇的存在下，将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化，并且优选地，在碳烯催化剂的存在下，将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、醇和氧化剂反应。在下文中，在步骤A中的反应可以被称为“氧化反应”。

在步骤A中使用的碳烯催化剂的优选实例是选自由以下各项组成的组中的至少一种化合物：通过将由式(2-1)表示的化合物(在下文中有时被称为“化合物(2-1)”)与碱反应获得的化合物；由式(2-2)表示的化合物(在下文中有时被称为“化合物(2-2)”)、通过将由式(2-2)表示的化合物分解所得到的化合物；由式(2-3)表示的化合物(在下文中有时被称为“化合物(2-3)”)、以及通过将由式(2-3)表示的化合物分解所得到的化合物。

在式(2-1)中，在由R³表示的任选取代的烷基中的烷基和在由R⁴表示的任选取代的烷基中的烷基的实例包括：直链或支链的C₁-C₁₂烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和癸基；以及环状C₃-C₁₂烷基，如环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基和

基。

由在R³和R⁴中被烷基任选地占有的取代基的实例包括选自下述组G3的基团。

<组G3>

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳基，

任选地具有氟原子的C₁-C₁₀烷氧基，

任选地具有选自由C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷基和C_6-C₁₀芳氧基组成的组中的至少一种基团的苄氧基，

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳氧基，

具有C₆-C₁₀芳氧基的C₆-C₁₀芳氧基，

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₂-C₁₀酰基，

羧基，和

氟原子。

在组G3中，任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳基的实例包括：苯基、萘基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基；

任选地具有氟原子的C₁-C₁₀烷氧基的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基；

任选地具有选自由C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀烷基和C_6-C₁₀芳氧基组成的组中的至少一种基团的苄氧基的实例包括：苄氧基、4-甲基苄氧基、4-甲氧基苄氧基和3-苯氧基苄氧基；

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳氧基的实例包括：苯氧基、2-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基和4-甲氧基苯氧基；

具有C₆-C₁₀芳氧基的C₆-C₁₀芳氧基的实例包括3-苯氧基苯氧基；且

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₂-C₁₀酰基的实例包括：乙酰基、丙酰基、苄基羰基、4-甲基苄基羰基、4-甲氧基苄基羰基、苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。

具有选自组G3的基团的烷基的实例包括：氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、苯氧基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、苯甲酰甲基和2-羧基乙基。

在式(2-1)中，在由R³表示的任选取代的芳基中的芳基和由R⁴表示的任选取代的芳基中的芳基各自的实例包括：C₆-C₁₀芳基，如苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基和萘基。

由所述芳基任选地占有的取代基的实例包括选自如上所述的组G3的基团。

具有选自组G3的基团的芳基的实例包括：4-氯苯基和4-甲氧基苯基。

在式(2-1)中，通过R³和R⁴组合在一起形成的任选取代的二价烃基的实例包括：亚乙基、亚乙烯基、丙-1，2-二基、丙烯-1，2-二基、丁-1，2-二基、2-丁烯-1，2-二基、环戊-1，2-二基、环己-1，2-二基、邻-亚苯基、1，2-二苯基亚乙基和1，2-二苯基亚乙烯基。可以取代二价烃基的取代基的实例包括选自上述组G3的基团。在式(2-1)中，由R³和R⁴组合在一起形成的、由-CH＝N-表示的基团任选占有的取代基的实例包括：任选地具有选自上述组G3的基团的烷基，和任选地具有选自上述组G3的基团的芳基。在所述任选地具有选自上述组G3的基团的烷基中的烷基的实例包括：直链或支链的C₁-C₁₂烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和癸基；和环状C₃-C₁₂烷基，如环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基和

基。在所述任选地具有选自上述组G3的基团的芳基中的芳基的实例包括：C₆-C₁₀芳基，如苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基和萘基。

关于R³和R⁴，优选的是，R³和R⁴组合在一起形成任选取代的二价烃基。

在式(2-1)中，在由R²表示的任选取代的烷基中和在由R⁵表示的任选取代的烷基中的烷基的实例包括：直链或支链的C₁-C₁₂烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和癸基；以及环状C₃-C₁₂烷基，如环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基、

基和金刚烷基。

由所述烷基任选占有的取代基的实例包括选自下述组G4的基团。

<组G4>

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳基，

任选地具有氟原子的C₁-C₁₀烷氧基，

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₇-C₂₀芳烷氧基，

具有C₆-C₁₀芳氧基的C₇-C₂₀芳烷氧基，

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳氧基，

具有C₆-C₁₀芳氧基的C₆-C₁₀芳氧基，和

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₂-C₁₀酰基。

在组G4中，任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₆-C₁₀芳基的实例包括：苯基、萘基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基；

任选地具有C₁-C₁₀烷氧基的C₇-C₂₀芳烷氧基的实例包括：苄氧基、4-甲基苄氧基和4-甲氧基苄氧基；

具有C₆-C₁₀芳氧基的C₇-C₂₀芳烷氧基的实例包括3-苯氧基苄氧基；

具有选自组G4的基团的烷基的实例包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、苯氧基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基和苯甲酰甲基。

在式(2-1)中，在由R²表示的任选取代的芳基中和在由R⁵表示的任选取代的芳基中的芳基的实例包括：C₆-C₂₀芳基如苯基、萘基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基和2，6-二异丙基苯基。

由所述芳基任选地占有的取代基的实例包括选自下述组G5的基团。

<组G5>

任选地具有氟原子或C₁-C₁₀烷氧基的C₁-C₁₀烷氧基，和

卤素原子。

在组G5中，任选地具有氟原子或C₁-C₁₀烷氧基的C₁-C₁₀烷氧基的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、环戊基氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基；而卤素原子的实例包括氟原子和氯原子。

具有选自组G5的基团的芳基的实例包括：4-氯苯基、4-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。

在式(2-1)中，R⁵和R⁴可以组合在一起形成任选取代的二价烃基。所述二价烃基的实例包括：亚乙基、多亚甲基如三亚甲基和四亚甲基、亚乙烯基、丙-1，2-二基、丙烯-1，2-二基、丁-1，2-二基、2-丁烯-1，2-二基、环戊-1，2-二基、环己-1，2-二基和邻-亚苯基。由所述二价烃基任选占有的取代基的实例包括选自上述组G3的基团。

在式(2-1)中，由X^-表示的阴离子的实例包括：卤离子如氯离子、溴离子和碘离子；任选地具有氟原子的烷基磺酸根离子如甲磺酸根离子和三氟甲磺酸根离子；任选地具有卤素原子的乙酸根离子如三氟乙酸根和三氯乙酸根离子；硝酸根离子；高氯酸根离子；四卤代硼酸根离子如四氟硼酸根离子和四氯硼酸根离子；六卤代磷酸根离子如六氟磷酸根离子；六卤代锑酸根离子如六氟锑酸根离子和六氯锑酸根离子；五卤代锡酸根离子如五氟锡酸根离子和五氯锡酸根离子；以及任选取代的四芳基硼酸根如四苯基硼酸根、四(五氟苯基)硼酸根和四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸根。

优选地，化合物(2-1)是由式(2-4)表示的化合物(在下文中有时被称为“化合物(2-4)”)：

其中，R²、Y和X^-各定义如上；R⁶和R⁷各自独立地是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子组合在一起形成环，或者R⁶是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的芳基，且R⁷和R⁵组合在一起形成任选取代的二价烃基；且

是单键或双键；或是由式(2-5)表示的化合物(在下文中有时被称为“化合物(2-5)”)：

其中，R²、Y和X^-各定义如上；R⁷是氢原子、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者R⁷和R⁵组合在一起形成任选取代的二价烃基。化合物(2-4)是更优选的。

以下将说明化合物(2-4)和化合物(2-5)。

在式(2-4)和式(2-5)中，R²具有与在式(2-1)中的R²相同的定义，且Y具有与在式(2-1)中的Y相同的定义。当在式(2-4)和式(2-5)中Y是由-N(R⁵)-表示的基团时，R⁵具有与在式(2-1)中的R⁵相同的定义。在式(2-4)和式(2-5)中的X^-具有与在式(2-1)中的X^-相同的定义。

在式(2-4)中，R²优选是大体积基团。当Y是由-N(R⁵)-表示的基团时，优选的是，R²或R⁵是大体积基团，且更优选的是，R²和R⁵均是大体积基团。R²和R⁵可以是相同的基团或不同的基团。

R²和R⁵中的大体积基团的实例包括：C₄-C₁₂叔烷基，如叔丁基和叔戊基；C₃-C₁₀环烷基如环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基、

基和金刚烷基；至少在2-位和6-位具有取代基的苯基(2，6-双取代的苯基)如2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基和2，6-二异丙基苯基；和在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基，如2-甲基萘基。在2，6-双取代的苯基中的取代基的实例包括C₁-C₁₂烷基和卤素原子。

R²和R⁵中的大体积基团优选是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基或2，6-双取代的苯基，更优选是2，6-双取代的苯基，且甚至更优选是2，6-二溴苯基或2，6-二异丙基苯基。

在式(2-4)中的由R⁶表示的任选取代的烷基中和在式(2-4)和式(2-5)中的由R⁷表示的任选取代的烷基中的烷基的实例包括：直链、支链或环状的C₁-C₁₀烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基和

基。

由所述烷基任选地占有的取代基的实例包括选自上述组G3的基团。具有选自组G3的基团的烷基的实例包括：氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、苯氧基甲基、2-氧代丙基、2-氧代丁基、苯甲酰甲基和2-羧基乙基。

在式(2-4)中的由R⁶表示的任选取代的芳基中和在式(2-4)和式(2-5)中的由R⁷表示的任选取代的芳基中的芳基的实例包括：C₆-C₁₀芳基如苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基和萘基。

由所述芳基任选地占有的取代基的实例包括选自上述组G3的基团。

在式(2-4)中，R⁶和R⁷可以与它们所连接的碳原子组合在一起形成环。这样的环的实例包括：环戊烷环、环己烷环和苯环。

在式(2-4)中，优选的是，R⁶和R⁷各自独立地是氢原子或任选取代的烷基，更优选的是，且R⁶和R⁷都是氢原子。

当在式(2-4)和式(2-5)中，Y是由-N(R⁵)-表示的基团时，R⁵和R⁷可以组合在一起形成任选取代的二价烃基。该二价烃基的实例包括：亚乙基、多亚甲基如三亚甲基和四亚甲基、亚乙烯基、丙-1，2-二基、丙烯-1，2-二基、丁-1，2-二基、2-丁烯-1，2-二基、环戊-1，2-二基、环己-1，2-二基和邻-亚苯基。由所述二价烃基任选地占有的取代基的实例包括选自上述组G3的基团。

在式(2-4)中，当Y是由-N(R⁵)-表示的基团时，

优选是单键，而当Y是由-S-表示的基团时，

优选是双键。

化合物(2-4)的实例包括：

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基、或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基、或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基、或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基、或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是单键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基、或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是单键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子或任选地具有选自上述组G3的基团的直链、支链或环状的C₁-C₁₀烷基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是双键；

化合物(2-4)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是双键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子或任选地具有选自上述组G3的基团的直链、支链或环状的C₁-C₁₀烷基；

化合物(2-4)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基或

基；以及

是单键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基或基。

化合物(2-4)的实例包括：氯化1，3-二-叔丁基咪唑

氯化1，3-二-叔丁基咪唑啉

氯化1，3-二环己基咪唑

氯化1，3-二环己基咪唑啉

氯化1，3-二金刚烷基咪唑氯化1，3-二苯基咪唑氯化1，3-二苯基咪唑啉

氯化1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

氯化1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉氯化1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉

氯化1，3-双[(2，6-二溴)苯基]咪唑啉

氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉氯化4，5-二甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化4，5-二甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉

氯化4，5-二甲基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

氯化4，5-二甲基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉

氯化4，5-二氯-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑氯化4，5-二氯-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉

氯化4，5-二苯基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化4，5-二苯基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉

氯化4，5-二氟-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑氯化4，5-二氟-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉

氯化4-甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化4-甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉

氯化1，3-双[(2，6-二氯)苯基]咪唑

氯化1，3-双[(2，6-二氯)苯基]咪唑啉

氯化1-叔丁基-3-苯基咪唑

氯化1-叔丁基-3-苯基咪唑啉氯化1-环己基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

氯化1-环己基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉

氯化1-苯基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化1-苯基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉

氯化1-叔丁基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

氯化1-叔丁基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑啉氯化1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

氯化1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑啉溴化3-乙基苯并噻唑

氯化3-丁基苯并噻唑

氯化3-(2，6-二异丙基)苯基-4，5-二甲基噻唑

氯化3-苯基-4，5-二甲基噻唑

氯化3-苄基噻唑

氯化3-苄基-4-甲基噻唑

氯化3-正丁基-4-甲基噻唑

氯化3-正己基-4-甲基噻唑

氯化3-环己基-4-甲基噻唑

氯化3-正辛基-4-甲基噻唑

和氯化3-(2，4，6-三甲基)苯基-4，5-二甲基噻唑

化合物(2-5)的实例包括：

化合物(2-5)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；

化合物(2-5)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基；

化合物(2-5)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；以及

化合物(2-5)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基。

化合物(2-5)的实例包括：氯化1，4-二甲基-1H-1，2，4-三唑-4-

氯化1，3，4-三苯基-1H-1，2，4-三唑-4-

氯化3，5-二苯基-1，3，4-噻二唑

氯化3-甲基-5-苯基-1，3，4-噻二唑

和氯化6，7-二氢-2-五氟苯基-5H-吡咯并[2，1-c]-1，2，4-三唑

此外，化合物(2-4)和化合物(2-5)的实例还包括：上述的化合物(2-4)和化合物(2-5)中的“氯化”被例如“碘化”、“溴化”、“甲磺酸根”、“三氟甲磺酸根”、“硝酸根”、“高氯酸根”、“四氟硼酸根”、“四氯硼酸根”、“六氟磷酸根”、“六氟锑酸根”、“六氯锑酸根”、“五氟锡酸根”、“五氯锡酸根”、“四苯基硼酸根”、“四(五氟苯基)硼酸根”或“四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸根”代替的化合物。

化合物(2-1)可以是可商购的产品，或者可以根据在例如J.Organometallic.Chem.Soc.，606，49(2000)或者J.Org.Chem.Soc.，73，2784(2008)中所述的方法制备。

在步骤A中与化合物(2-1)反应的碱，其优选是选自由有机碱和碱金属醇盐组成的组中的至少一种碱。

有机碱的实例包括：叔胺，如三乙基胺、三辛基胺、二异丙基乙基胺和4-二甲基氨基吡啶；含氮的脂族环状化合物，如1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯和1，5，7-三氮杂二环[4，4，0]-5-癸烯；以及含氮的芳族化合物，如吡啶和咪唑。

在碱金属醇盐中的碱金属的实例包括锂、钠和钾。醇盐的实例包括甲醇盐、乙醇盐、正丙醇盐、异丙醇盐、叔丁醇盐和仲丁醇盐。选自由锂醇盐、钠醇盐和钾醇盐组成的组中的至少一种碱金属醇盐是优选的。

碱金属醇盐可以是高纯度产品，或可以是醇溶液。在这种情况下，在醇溶液中所含的醇溶剂优选是与步骤A中所用的醇相同的醇，因为可以以高纯度获得4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯。

在步骤A中使用的用于与化合物(2-1)反应的碱的量是，例如，相对于每摩尔化合物(2-1)为0.1摩尔至10摩尔的范围内，优选在0.5摩尔至3摩尔的范围内。

以下将描述通过将化合物(2-1)和碱反应生成碳烯催化剂的方法。

碳烯催化剂可以在与如下所述的步骤A的氧化反应的同时生成，或碳烯催化剂可以预先生成并随后将其加入步骤A的氧化反应体系中。

当在步骤A的氧化反应的同时生成碳烯催化剂时，可以使用或可以不使用溶剂。当预先生成碳烯催化剂时，优选在溶剂的存在下生成碳烯催化剂。优选使用不与生成的碳烯催化剂反应的溶剂，且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二异丙基醚；酯溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族溶剂如甲苯和氯苯；腈溶剂如乙腈和丙腈；和它们的混合溶剂。

对所用溶剂的量没有限制。例如，基于1重量份化合物(2-1)，实践上，使用100重量份以下。

在生成碳烯催化剂的过程中，对于反应试剂的混合顺序没有限定。优选的实施方案是，其中将化合物(2-1)和溶剂混合，并向所得的混合物中加入碱的实施方案。

可以在减压、常压和加压中的任一种条件下生成碳烯催化剂，并且优选在常压或加压下生成碳烯催化剂。

生成碳烯催化剂的反应温度取决于化合物(2-1)的种类、碱的种类、所用的量、生成的碳烯催化剂的种类等而改变，并且优选在-20℃至100℃的范围内，更优选在0℃至50℃的范围内。当反应温度低于-20℃时，碳烯催化剂的生成速度趋向于变慢，而当反应温度高于100℃时，生成的碳烯催化剂倾向于分解。

在碳烯催化剂的生成过程中，反应的进行程度可以通过分析方法如薄层层析法、核磁共振谱分析或红外吸收谱分析来确认。

在生成碳烯催化剂的反应结束之后，含有碳烯催化剂的反应液体可以在步骤A的氧化反应、或下述的化合物(2-2)或化合物(2-3)的制备中原样使用。此外，在经由与所用的碱反应形成的盐在需要时通过过滤移除之后，所得的反应混合物在需要时进行浓缩处理，随后进行冷却处理等，从而可以取出碳烯催化剂。

接着，将说明化合物(2-2)和化合物(2-3)。

通过由将化合物(2-1)与碱反应所得的化合物与R⁸OH表示的醇反应，可以获得化合物(2-2)。通过由将化合物(2-1)与碱反应所得的化合物与二氧化碳反应，可以获得化合物(2-3)。此处，在式(2-2)和式(2-3)中的R²、R³、R⁴和Y各自具有与式(2-1)中的那些相同的定义。

在式(2-2)中，由R⁸表示的烷基的实例包括：直链或支链的C₁-C₆烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。

优选地，由式(2-2)表示的化合物是由式(2-6)表示的化合物：

其中R²、R⁸、R⁶、R⁷和Y各定义如上，并且

是单键或双键(在下文中有时被称为“化合物(2-6)”)，或由式(2-7)表示的化合物：

其中R²、R⁷、R⁸和Y各定义如上(在下文中有时被称为“化合物(2-7)”)。化合物(2-6)是更优选的。

优选地，由式(2-3)表示的化合物是由式(2-8)表示的化合物：

其中R²、R⁶、R⁷、Y和

各定义如上(在下文中有时被称为“化合物(2-8)”)，或由式(2-9)表示的化合物：

其中R²、R⁷和Y各定义如上(在下文中有时被称为“化合物(2-9)”)。化合物(2-8)是更优选的。

以下将说明化合物(2-6)、化合物(2-7)、化合物(2-8)和化合物(2-9)。

在式(2-6)、式(2-7)、式(2-8)和式(2-9)中，R²具有与在式(2-1)中的R²相同的定义；且Y具有与在式(2-1)中的Y相同的定义。当Y是由-N(R⁵)-表示的基团时，R⁵具有与在式(2-1)中的R⁵相同的定义。在式(2-6)和式(2-7)中，R⁸具有与在式(2-2)中的R⁸相同的定义。

在式(2-6)、式(2-7)、式(2-8)和式(2-9)中，Y优选是由-N(R⁵)-表示的基团。

在式(2-6)、式(2-7)、式(2-8)和式(2-9)中，优选的是，R²或R⁵是大体积基团，且更优选的是，R²和R⁵均是大体积基团。R²和R⁵可以是相同的基团或不同的基团。

此处，R²和R⁵的大体积基团的实例包括：

C₄-C₁₂叔烷基，如叔丁基和叔戊基；

C₃-C₁₀环烷基，如环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基、

基和金刚烷基；

至少在2-位和6-位具有取代基的苯基(2，6-双取代的苯基)，如2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4，6-三甲基苯基和2，6-二异丙基苯基；以及

在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基，如2-甲基萘基。在2，6-双取代的苯基中的取代基的实例包括C₁-C₁₂烷基和卤素原子。

大体积基团优选是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基或2，6-双取代的苯基，更优选2，6-双取代的苯基，且甚至更优选2，6-二异丙基苯基。

在式(2-6)和式(2-8)中，R⁶具有与在式(2-4)中的R⁶相同的定义，且在式(2-6)、式(2-7)、式(2-8)和式(2-9)中，R⁷具有与在式(2-5)中的R⁷相同的定义。

在式(2-6)和式(2-8)中，优选的是，R⁶和R⁷各自独立地是氢原子或任选取代的烷基，且更优选的是，R⁶和R⁷均为氢原子。

在式(2-6)和式(2-8)中，

优选是单键。

化合物(2-6)的实例包括：

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是单键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是双键；

化合物(2-6)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²独立地是C₄-C₁₂叔烷基，C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是双键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子或是任选具有选自上述组G3的基团的直链、支链或环状的C₁-C₁₀烷基；

化合物(2-6)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基或

基；以及

化合物(2-6)的实例包括：2-甲氧基-1，3-二-叔丁基四氢咪唑、2-乙氧基-1，3-二-叔丁基四氢咪唑、2-正丙氧基-1，3-二-叔丁基四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-二环己基四氢咪唑、2-乙氧基-1，3-二环己基四氢咪唑、2-丙氧基-1，3-二环己基四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-二金刚烷基四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-二苯基四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-乙氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-乙氧基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-丙氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-丙氧基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-丁氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-丁氧基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-异丙氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-异丙氧基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4，5-二甲基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4，5-二甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-乙氧基-4，5-二甲基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-乙氧基-4，5-二甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4，5-二氯-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4，5-二苯基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4，5-二氟-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-4-甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-1，3-双[(2，6-二氯)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-1-叔丁基-3-苯基四氢咪唑、2-甲氧基-1-环己基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、2-甲氧基-1-苯基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑、2-乙氧基-1-叔丁基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑和2-乙氧基-1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]四氢咪唑。

化合物(2-7)的实例包括：

化合物(2-7)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；

化合物(2-7)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基；

化合物(2-7)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；以及

化合物(2-7)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基。

化合物(2-7)的实例包括：5-甲氧基-1，4-二甲基-1，2，4(5H)-三唑啉和5-甲氧基-1，3，4-三苯基-1，2，4(5H)-三唑啉。

化合物(2-8)的实例包括：

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是单键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是单键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；并且R²和R⁵独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

是单键；并且R⁶和R⁷是氢原子；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有取代基的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；并且

是双键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且

是双键；

化合物(2-8)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²独立地是C₄-C₁₂叔烷基、C₃-C₁₀环烷基、至少在2-位和6-位具有C₁-C₁₂烷基或卤素原子的苯基，或在2-位具有C₁-C₁₀烷基的萘基；

是双键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子或任选具有选自上述组G3的基团的直链、支链或环状的C₁-C₁₀烷基；

化合物(2-8)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²和R⁵独立地是叔丁基、叔戊基、环己基、金刚烷基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基、2，4，6-三甲基苯基或2，6-二异丙基苯基；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基或

基；以及

是单键；并且R⁶和R⁷独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、癸基、环丙基、2，2-二甲基环丙基、环戊基、环己基或

基。

化合物(2-8)的实例包括2-羧基-4，5-二氢-1，3-二-叔丁基咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-二环己基咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-二金刚烷基咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-二苯基咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-4，5-二甲基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑2-羧基-4，5-二氢-4，5-二甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-4，5-二氯-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-4，5-二苯基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-4，5-二氟-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑2-羧基-4，5-二氢-4-甲基-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1，3-双[(2，6-二氯)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1-叔丁基-3-苯基咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1-环己基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1-苯基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

2-羧基-4，5-二氢-1-叔丁基-3-[(2，6-二异丙基)苯基]咪唑

和2-羧基-4，5-二氢-1-叔丁基-3-[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

化合物(2-9)的实例包括：

化合物(2-9)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；

化合物(2-9)，其中：Y是由-N(R⁵)-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；R⁵是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基；

化合物(2-9)，其中：Y是由-S-表示的基团；并且R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；以及

化合物(2-9)，其中：Y是由-S-表示的基团；R²是直链或支链的C₁-C₁₂烷基或C₆-C₂₀芳基；并且R⁷是C₁-C₁₀烷基或C₆-C₁₀芳基。

化合物(2-9)的实例包括：5-羧基-1，3，4-三苯基-4H-1，2，4-三唑

化合物(2-2)和化合物(2-3)的实施例包括可商购的产品和根据在例如J.Am.Chem.Soc.，第127卷，第9079页(2005)中所述的方法制备的那些。

以下将描述通过分解化合物(2-2)生成碳烯催化剂的方法。

优选地，将化合物(2-2)加热至预定温度，以分解成碳烯催化剂和醇，并将醇从中移除，从而生成碳烯催化剂。

碳烯催化剂可以如下所述的在步骤A的氧化反应的同时生成，或碳烯催化剂可以预先生成并随后将其加入步骤A的氧化反应体系中。

当碳烯催化剂在步骤A的氧化反应的同时生成时，可以使用或可以不使用溶剂。当碳烯催化剂预先生成时，优选在溶剂的存在下生成碳烯催化剂。优选使用不与生成的碳烯催化剂反应的溶剂，且溶剂的实例包括醚溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二异丙基醚；酯溶剂如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族溶剂如甲苯和氯苯；腈溶剂如乙腈和丙腈；和它们的混合溶剂。

对所用溶剂的量没有限制。例如，基于1重量份的化合物(2-2)，实践上使用100重量份以下。

在生成碳烯催化剂的过程中，对于反应试剂的混合顺序没有限定。优选的实施方案是这样的实施方案：将化合物(2-2)和溶剂混合之后，将所得的混合物加热至预定温度，从而将生成的醇蒸馏掉。

碳烯催化剂可以在减压、常压和加压中任一种条件下生成，并且碳烯催化剂优选在常压或减压下生成。

生成碳烯催化剂的反应温度取决于化合物(2-2)的种类、生成的碳烯催化剂的种类等而改变，并且优选在-20℃至100℃的范围内，更优选在0℃至50℃的范围内。当反应温度低于-20℃时，碳烯催化剂的生成速度趋向于变慢，而当反应温度高于100℃时，生成的碳烯催化剂倾向于被分解。

在生成碳烯催化剂的反应结束之后，含有碳烯催化剂的反应液体可以原样在步骤A的氧化反应中使用。此外，在必要时对所得的反应混合物进行例如浓缩处理之后，进行冷却处理等，从而可以取出碳烯催化剂。

以下将描述通过分解化合物(2-3)生成碳烯催化剂的方法。

优选地，将化合物(2-3)加热至预定温度，以分解成碳烯催化剂和二氧化碳，并移除其中的二氧化碳，从而可以生成碳烯催化剂。

可以如下所述，在步骤A的氧化反应的同时，生成碳烯催化剂，或可以预先生成碳烯催化剂并随后将其加入步骤A的氧化反应体系中。

对所用溶剂的量没有限制。例如，基于1重量份化合物(2-3)，时间上，使用100重量份以下。

在生成碳烯催化剂的过程中，对于反应试剂的混合顺序没有限定。优选的实施方案是这样的实施方案：将化合物(2-3)和溶剂混合之后，将所得的混合物加热至预定温度以除去二氧化碳。

可以在减压、常压和加压中任一种条件下生成碳烯催化剂，并且优选在常压或减压下生成碳烯催化剂。

生成碳烯催化剂的反应温度取决于化合物(2-3)的种类、生成的碳烯催化剂的种类等而改变，并且优选在-20℃至100℃的范围内，更优选在0℃至50℃的范围内。当反应温度低于-20℃时，碳烯催化剂的生成速度趋向于变慢，而当反应温度高于100℃时，生成的碳烯催化剂倾向于分解。

在生成碳烯催化剂的反应结束之后，含有碳烯催化剂的反应液体可以在步骤A的氧化反应中原样使用。此外，在必要时对所得的反应混合物进行例如浓缩处理之后，进行冷却处理等，从而可以取出碳烯催化剂。

如上所述，在步骤A中，优选的是，将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、醇和氧化剂在碳烯催化剂的存在下反应；更优选的是，将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、醇和氧化剂在选自由以下各项组成的组中的至少一种化合物的存在下反应：式(2-1)表示的化合物与碱反应而得到的化合物、由式(2-2)表示的化合物、式(2-2)表示的化合物分解而得到的化合物、由式(2-3)表示的化合物、和式(2-3)表示的化合物分解而得到的化合物；甚至更优选的是，在式(2-1)表示的化合物与碱反应而得到的化合物的存在下，将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、醇和氧化剂反应。

对于每摩尔的4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛，使用的碳烯催化剂的量优选是0.001摩尔至0.5摩尔，更优选0.01摩尔至0.3摩尔。

将说明在步骤A中使用的醇。

在步骤A中，对醇的种类没有限制，且优选使用具有1至8个碳原子的低级醇。其实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、1-戊醇、1-己醇、环己醇和苄基醇。甲醇和乙醇是更优选的。

在步骤A中使用的醇的实例包括可商购的产品和根据任何公知的方法制备的那些。公知的制备方法的实例包括部分氧化烷烃-取代的或烷基-取代的苯的方法、将水加成到双键上的方法、和通过发酵过程制备醇的方法。

在步骤A中，使用的醇的量优选是相对于每摩尔4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛为1摩尔以上，并且对上限没有限制。然而，出于经济考虑，优选醇的量为100摩尔以下。

对于在步骤A中使用的氧化剂没有特别的限定，只要它不优先促进副反应即可，且其实例包括氧、二氧化碳、二氧化锰、偶氮苯、醌、苯并醌和蒽醌。优选的氧化剂是选自氧和二氧化碳中的至少一种试剂。

可以在步骤A中用作氧化剂的氧可以是氧气、用惰性气体如氮稀释的氧气，或空气中所含的氧。此外，可以使用用惰性气体如氮稀释的在空气中所含的氧。相对于每摩尔4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛，使用的氧的量优选在1至100摩尔的范围内。

可以在步骤A中用作氧化剂的二氧化碳可以是处于气态的、固态的(干冰)或超临界态的。可以用惰性气体如氮稀释气态二氧化碳。

使用的二氧化碳的量优选是相对于每摩尔4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛为1摩尔以上，且对其上限没有限制。然而，出于生产率的考虑，所述量为例如100摩尔以下。

可以在溶剂的存在下进行步骤A。

对溶剂没有限制，只要其不阻碍步骤A中的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯的制备即可，并且其实例包括：醚溶剂，如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚和二异丙基醚；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族溶剂，如甲苯和氯苯；腈溶剂，如乙腈和丙腈；以及它们的混合溶剂。

对所用溶剂的量没有限制。例如，基于1重量份4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛，实践上使用100重量份以下。

在步骤A中，对于反应试剂的混合顺序没有限制。优选的实施方案是这样的实施方案：当使用化合物(2-1)，例如4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛时，将化合物(2-1)、氧化剂、醇、以及必要时的溶剂混合，并向所得的混合物中加入碱。当使用选自化合物(2-2)和化合物(2-3)中的至少一种化合物时，优选的实施方案是，例如这样的方法：将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、醇、选自所述化合物(2-2)和化合物(2-3)中的至少一种化合物、以及必要时的溶剂混合，并向所得的混合物中加入氧化剂。

可以在减压、常压和加压中的任一条件下进行步骤A，并且优选在常压或加压下进行。

步骤A的反应温度取决于所使用的碳烯催化剂的种类或用量等而改变，且当使用化合物(2-1)时，它还取决与使用的碱的种类或用量。反应温度优选在-20℃至150℃的范围内，更优选在0℃至100℃的范围内。当反应温度低于-20℃时，氧化反应速度趋向于变慢，并且当反应温度高于150℃时，反应的选择性趋向于降低。

在步骤A中，反应的进行程度可以通过分析方法如气相色谱法、高效液相色谱法、薄层层析法、核磁共振谱分析或红外吸收谱分析来确认。

在步骤A中的反应结束之后，通过脱气或过滤除去所使用的氧化剂，随后必要时对所得的反应混合物进行例如浓缩处理，并随后进行冷却处理等，从而可以取出4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯。

可以通过纯化方法如蒸馏、柱层析或结晶，对取出的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯进行纯化。

随后，将说明对在步骤A中所得的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯进行还原胺化的步骤B。通过步骤B的还原胺化反应，可以获得甲硫氨酸。

在步骤B中，在步骤A中所得的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯被还原胺化。可以使用还原剂如氢化铝的碱金属盐或硼氢化物碱金属盐进行这样的还原胺化反应，或者可以在金属催化剂的存在下使用氢或甲酸作为还原剂来进行这样的还原胺化反应。步骤B的还原性胺化反应优选通过在过渡金属的存在下将4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯、氨和还原剂反应来进行。

在步骤B中使用的过渡金属(在下文中有时被称为“过渡金属催化剂”)优选选自由贵金属、镍、钴和铜组成的组中的至少一种金属，或者优选选自由钌、铑、钯、铂、铱、镍、钴和铜组成的组中的至少一种金属。

贵金属的实例包括钌、铑、钯、铂和铱，且优选使贵金属被负载在载体上(在下文中有时称为“负载的催化剂”)。作为载体，例如，优选选自由以下各项组成的组中的至少一项载体：活性碳、氧化铝、二氧化硅和沸石。

镍的实例包括还原镍(在下文中有时称为“还原镍催化剂”)和海绵镍(镍)(在下文中有时称为“海绵镍催化剂”)；钴的实例包括还原钴(在下文中有时称为“还原钴催化剂”)、海绵钴(

钴)(在下文中有时称为“海绵钴催化剂”)；而铜的实例包括海绵铜(

铜)(在下文中有时称为“海绵铜催化剂”)。还原金属催化剂如还原镍催化剂或还原钴催化剂是通过将金属氧化物或金属氢氧化物还原而制得的催化剂，或是通过将负载在载体上的金属氧化物或负载在载体上的金属氢氧化物还原而制得的催化剂。此外，海绵金属催化剂如海绵镍催化剂、海绵钴催化剂或海绵铜催化剂是通过将镍和铝的合金、钴和铝的合金或铜和铝的合金与氢氧化钠水溶液反应以溶解铝而得到的催化剂。

在步骤B中的过渡金属催化剂优选是海绵金属催化剂或贵金属，且更优选选自由海绵镍催化剂、海绵钴催化剂和海绵铜催化剂组成的组中的至少一种催化剂，或负载在载体上的贵金属。其中，作为过渡金属催化剂，负载在活性炭上的钯和负载在活性炭上铑是优选的。

过渡金属催化剂可以是可商购的产品或可以通过任何公知的方法而制备。

基于每1重量份4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯，所使用的过渡金属催化剂的量按过渡金属原子计优选为2重量份以下，更优选在0.0001至0.2重量份的范围内，甚至更优选在0.001至0.1重量份的范围内。

在步骤B中使用的氨可以以任何状态使用，例如，以液体氨、氨气或氨溶液的状态使用。优选使用氨溶液，且更优选使用氨水和氨的甲醇溶液。当使用氨水时，其浓度优选为10至35重量％。此外，可以将氨与例如无机酸(如盐酸或硫酸)或羧酸(如甲酸或乙酸)形成盐。

相对于每摩尔的4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯，使用的氨的量优选为1摩尔以上。对于使用的氨的上限没有限制，例如是相对于每摩尔4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯为500摩尔。

作为在步骤B中使用的还原剂，优选使用选自氢和甲酸中的至少一种物质。作为氢，可以使用可商购的氢气，或是可以使用通过任何公知的方法由例如甲酸或其盐生成的氢。当使用氢气时，其分压优选10MPa以下，更优选在0.01至5MPa的范围内，进一步优选在0.02至2MPa的范围内，甚至更优选在0.05至0.8MPa的范围内。作为甲酸，可以使用可商购的甲酸。

在步骤B中，优选在溶剂的存在下进行还原胺化反应。在胺化反应中是非活性的溶剂是优选的，其实例包括：脂族烃溶剂，如戊烷、己烷、异己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、异壬烷、癸烷、异癸烷、十一烷、十二烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、叔丁基环己烷和石油醚；醚溶剂，如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二戊醚、二己醚、二庚醚、二辛醚、叔丁基甲醚、环戊基甲基醚、1，2-二甲氧乙烷和二甘醇二甲醚；醇溶剂，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、异己醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、异庚醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单丙醚、乙二醇单异丙醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单异丁醚、乙二醇单-叔丁醚、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单丙醚、二甘醇单异丙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单异丁醚和二甘醇单-叔丁醚；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯和乙酸异戊酯；非质子性极性溶剂，如二甲亚砜、环丁砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、γ-丁内酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮；水；以及它们的混合物。其中，醇溶剂和水是优选的，且甲醇和水是更优选的。基于1克4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯，使用的溶剂的量优选在1至200mL的范围内，更优选在10至150mL的范围内。

在步骤B中，对反应试剂的混合顺序没有限制。例如，存在一种这样的方法：将4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯、氨和过渡金属催化剂混合，并向所得的混合物中加入氢；或一种这样的方法：将4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯和甲酸铵混合，必要时向其中加入甲酸以调节pH至一定值，并向所得的混合物中加入过渡金属催化剂。

在步骤B中的反应温度优选在0℃至100℃的范围内，更优选在20℃至90℃的范围内。反应时间取决于反应温度、所用的反应试剂或溶剂的量、或氢的分压，并且例如，在1至24小时的范围内。还原胺化反应的进行程度可以通过分析方法如薄层色谱法、气相色谱法或高效液相色谱法来确认。

在还原胺化反应结束之后，如果必要，对所得的反应混合物进行温度调节，并且随后对所得产物进行后处理如过滤、中和、萃取或用水洗涤，随后进行分离处理如蒸馏、结晶或固液分离，从而取出甲硫氨酸。具体地，例如，将所得的反应混合物的温度调节至接近室温，或不对该反应混合物进行温度调节，随后通过过滤除去过渡金属催化剂。在此之后，将所得的滤液中和以沉淀甲硫氨酸，并且可以通过过滤等回收沉淀的甲硫氨酸。例如，当所得的反应混合物显碱性时，例如，通过将反应混合物与酸如盐酸或碳酸混合进行中和，而当反应混合物显酸性时，通过将反应混合物与碱如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾混合来进行中和。通过过滤移除的过渡金属催化剂或通过过滤回收的甲硫氨酸等可以用上述溶剂洗涤。此外，例如，回收的甲硫氨酸可以干燥，例如在减压下干燥。当反应混合物中含有氨时，可以通过将氮气吹进反应混合物而从反应混合中除去氨。

分离的甲硫氨酸可以通过纯化方法纯化，如通过重结晶；萃取提纯；蒸馏；活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理；或层析法如二氧化硅-凝胶柱层析进行。

实施例

以下将基于实施例说明本发明。

用作制备碳烯催化剂原料的氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉

的制备实施例。

(参照例1)

氯化1，3-双(2，4，6-三溴苯基)咪唑啉

的制备实施例

将25g 2，4，6-三溴苯胺、200g氯仿和9.2g三乙胺充入其内部空气已被氮替换的300mL烧瓶中。在0℃，在30分钟内向所得的混合物滴加11.5g乙二酰氯。在0℃，搅拌所得的混合物2小时，随后在室温搅拌18小时。将所得的反应混合物中加入100g水，以沉淀晶体。此后，通过过滤回收沉淀的晶体，随后将回收的物质用10g水和20g二乙醚洗涤，并干燥，以获得20.4g白色晶体。通过气相色谱/质谱(GC-MS)确认，所得的白色晶体是N，N’-双(2，4，6-三溴苯基)乙二酰胺。收率：76％。

MS(m/z)：713(M+)

向200mL不锈钢高压釜中充入10.1g的在上述所得的N，N’-双(2，4，6-三溴苯基)乙二酰胺和85mL 1M的BH₃/四氢呋喃溶液，随后将混合物加热并在75℃搅拌16小时。在冷却至室温后，一点点地伴随着搅拌将反应液体加入到170g甲醇和8.5g 35％盐酸的混合液中。将低沸点物质从所得的反应液中蒸馏出，并向残余物中加入150g甲醇。再次馏出低沸点物质以获得9.1g白色晶体。收率：89％。

通过GC-MS确认，所得的晶体是N，N’-双(2，4，6-三溴苯基)-1，2-乙二胺盐酸盐。

MS(m/z)：685(M+，游离胺)

向其内部空气已经被氮替换的200mL烧瓶中，充入9g的在上述所得的N，N’-双(2，4，6-三溴苯基)-1，2-乙二胺盐酸盐和100g原甲酸三乙酯。在将所得的混合物回流1小时之后，将其冷却至室温，由此沉淀晶体。随后，将沉淀的晶体通过过滤回收，并随后用10g四氢呋喃洗涤回收的物质，并干燥，获得3.1g白色晶体。通过1H-NMR确认，所得的晶体是氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉

收率：32％。

¹H-NMR(δ/ppm，DMSO-d6，四甲基硅烷标准物)：4.66(s，4H)，8.3(s，4H)，9.70(s，1H)

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例1>

将100mg 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、20mg氯化3-(2，6-二异丙基)苯基-4，5-二甲基噻唑

500mg甲醇和3g四氢呋喃，充入装配有磁性转子的100mL不锈钢耐压反应管中，并将所得的混合物在温度为-70℃的干冰浴中冷却，同时将氮气吹进混合物中。在将2g干冰和6mg甲醇钠加入到冷却的混合物之后，密封耐压反应管。通过搅拌，将所得的反应物在60℃反应4小时。

在反应结束之后，将二氧化碳和副产物一氧化碳作为气体从反应混合物中除去。此后，用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并发现，4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为50％。在反应结束之后的反应混合物中，10％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例2>

将100mg 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、18mg氯化3-(2，6-二异丙基)苯基-4，5-二甲基噻唑

300mg甲醇和3g四氢呋喃，充入装配有磁性转子的100mL不锈钢耐压反应管中，并将所得的混合物在温度为-70℃的干冰浴中冷却，同时将氮气吹进混合物中。在将2g干冰和10mg 28％的甲醇钠的甲醇溶液加入到冷却的混合物之后，密封耐压反应管。在将所得的混合物用空气加压至1MPa后，通过搅拌，将所得的反应物在60℃反应3小时。

在反应结束之后，将反应混合物冷却至室温，随后通过卸去压力使压力回到常压。用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并测得4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为20％。在反应结束之后的反应混合物中，20％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例3>

除了使用36mg氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉代替在<步骤A-实施例2>中的18mg氯化3-(2，6-二异丙基)苯基-4，5-二甲基噻唑之外，进行与实施例2中相同过程。分析4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯，并测得其收率为57％。在反应结束之后的反应混合物中，6％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例4>

将100mg 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、36mg氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉

300mg甲醇和3g四氢呋喃充入到装配有磁性转子的100mL舒伦克(Schlenk)管中，向其中加入10mg 28％的甲醇钠的甲醇溶液，且将反应物在空气气氛中，通过搅拌，在60℃反应3小时。

在反应结束之后，将反应混合物冷却至室温。此后，用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并测得，4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为65％。在反应结束之后的反应混合物中，4％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例5>

将1g 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、300mg氯化1，3-双[(2，4，6-三溴)苯基]咪唑啉

3g甲醇和10g四氢呋喃装入到装配有磁性转子的100mL舒伦克管中，向其中加入70mg 28％的甲醇钠的甲醇溶液，且将反应物在空气气氛中，通过搅拌，在60℃反应3小时。

在反应结束之后，将反应混合物冷却至室温。此后，用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并测得，4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为30％。在反应结束之后的反应混合物中，40％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例6>

将100mg 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、20mg 2-甲氧基-1，3-双[(2，6-二异丙基)苯基]四氢咪唑、500mg甲醇和2g四氢呋喃在氮气氛下充入到装配有磁性转子的100mL不锈钢耐压反应管中，并将所得的混合物在温度为-70℃的干冰浴中冷却。在将2g干冰加入到冷却的混合物之后，密封耐压反应管。通过搅拌，将所得的反应物在60℃反应6小时。

在反应结束之后，将二氧化碳和副产物一氧化碳作为气体从反应混合物中除去。此后，用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并测得，4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为20％。在反应结束之后的反应混合物中，30％的4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛保持未反应。

4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的制备实施例

<步骤A-实施例7>

将100mg 4-(甲硫基)-2-氧代-1-丁醛、10mg 2-羧基-4，5-二氢-1，3-双[(2，4，6-三甲基)苯基]咪唑

500mg甲醇和3g四氢呋喃在氮气氛下充入到装配有磁性转子的100mL不锈钢耐压反应管中，并将所得的混合物在温度为-70℃的干冰浴中冷却。在将2g干冰加入冷却的混合物之后，密封耐压反应管。通过搅拌，将所得的反应物在60℃反应4小时。

在反应结束之后，将二氧化碳和副产物一氧化碳作为气体从反应混合物中除去。此后，用气相色谱根据内标法分析所得的反应混合物，并测得，4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的收率为10％。

步骤B中的分析方法

在下述的步骤B-实施例1中，使用高效液相色谱(由岛津公司(Shimadzu Corporation)生产)，在下述分析条件下分析反应混合物，并按照以下等式计算转化率和选择性。

<分析条件>

LC柱：Lichrosorb-RP-8

柱温度：40℃

流动相：乙腈/水＝5/95

添加剂 1-戊磺酸钠

添加剂浓度 2.5mmol/L

流动相的pH 3(通过加入40％磷酸调节)

流量：1.5mL/分钟

检测波长：210nm

测量时间：60分钟

<转化率的计算>

转化率(％)＝100(％)-(4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的峰面积(％))

<选择性的计算>

选择性(％)＝(甲硫氨酸的峰面积)/(全部产物的峰面积)×100

甲硫氨酸的制备实施例

<步骤B-实施例1>

将130mg 4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯、5.4g 28％氨水和80mg 5％Pd/C(由N.E.CHEMCAT Corporation制备)充入到内容积为60mL的高压釜中，并且搅拌所得的混合物。在将氢压入高压釜中以将内压力调节至0.5MPaG(表压)之后，升温至50℃，并在50℃搅拌混合物6小时。通过高效液相色谱分析一部分所得的反应混合物，并测得4-(甲硫基)-2-氧代-丁酸甲酯的转化率为94.5％，且甲硫氨酸的选择性为18％。

本发明在工业上可应用作甲硫氨酸的制备方法。

Claims

1.一种制备甲硫氨酸的方法，所述方法包括：

步骤A，在醇的存在下将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛氧化；和

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤A通过将4-甲硫基-2-氧代-1-丁醛、所述醇和氧化剂在碳烯催化剂的存在下反应进行。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，在步骤A中的所述碳烯催化剂是选自由以下各项组成的组中的至少一种化合物：通过将式(2-1)表示的化合物与碱反应获得的化合物：

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，步骤A中的所述氧化剂是氧和/或二氧化碳。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述醇是甲醇或乙醇。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤B在溶剂的存在下进行。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤B中的所述溶剂是甲醇或水。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，步骤B通过在过渡金属的存在下将4-甲硫基-2-氧代-丁酸酯、氨和还原剂反应进行。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，在步骤B中的所述过渡金属是选自由以下各项组成的组中的至少一种金属：钌、铑、钯、铂、铱、镍、钴和铜。