CN103073552B - 一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，所述制备方法简便，易于得到高纯度的无定型枸橼酸托法替尼，适合工业应用。本发明的制备方法，包括以下步骤：在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼，即可。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼的化学式为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐，其结构式如式I所示，是辉瑞公司（Pfizer）研发的一种Janus激酶(JAKs)抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)批准枸橼酸托法替尼（Xeljanz）上市，用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。
式I
专利WO2012135338公开了一种制备无定型枸橼酸托法替尼的方法，其主要是先将托法替尼游离碱与醋酸成盐制得托法替尼醋酸盐，然后将托法替尼醋酸盐溶于水或甲醇中，加入枸橼酸使之转化为托法替尼枸橼酸盐，最后通过冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥等方法得到无定型枸橼酸托法替尼。该制备方法操作比较繁琐，得到的产物中杂质较多，包括托法替尼醋酸盐等杂质，降低了产品的纯度和质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种无定型枸橼酸托法替尼（结构式I）的制备方法。
本发明的制备方法操作流程简单，对设备要求较低，而且有效的提高了产品的纯度和稳定性以及溶解度。
本发明所述的无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括以下步骤：
在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入15-25℃的水中形成沉淀，将该沉淀物放置在15-25℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼，即可。
本发明所述的无定型枸橼酸托法替尼，还可以采用以下制备方法：
在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液加入25-30℃温度范围的反溶剂中形成沉淀，将该沉淀物放置在25-30℃的环境中4-24小时，然后回收无定型枸橼酸托法替尼，即可。
本发明所述的无定型枸橼酸托法替尼，还可以采用以下制备方法：
在30-50℃范围的温度下，用有机溶剂溶解枸橼酸托法替尼形成溶液，将该溶液在30-35℃下喷雾干燥，收集固体，即可。
其中，所述有机溶剂包括但不限于，极性质子溶剂或非质子溶剂、和它们的混合物。包括醇类，优选(C1-C6)-烷基醇如甲醇和乙醇；酮类，优选(C1-C6)-烷基酮如丙酮；和酰胺如二甲基甲酰胺等。特别优选的溶剂包括乙醇和丙酮。
其中，所述反溶剂包括但不限于酯类，优选乙酸乙酯；醚类，优选二异丙醚；和烷烃如正己烷、环己烷等，特别优选的溶剂包括乙酸乙酯和环己烷。
其中，所述枸橼酸托法替尼属于现有产品，可以在市场上购买到，也可以根据现有技术制备得到。
本发明提供制备无定型枸橼酸托法替尼。与其它已知类型的枸橼酸托法替尼以及先前已知类型的无定型枸橼酸托法替尼相比，本文所述的无定型枸橼酸托法替尼具有更好的溶解度和稳定性。另外，本发明的制备方法简单，成本低，更适合大规模生产。
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
表1本发明所述的无定型枸橼酸托法替尼与专利（WO2012135338）方法制备的无定型枸橼酸托法替尼各影响因素下的有关物质情况
试验结果显示，本发明所述的无定型枸橼酸托法替尼在高温、高湿条件下均表现良好的稳定性，在各影响因素下均优于专利（WO2012135338）方法制备的无定型枸橼酸托法替尼。
附图说明
附图1：实施例1无定型枸橼酸托法替尼的X-衍射图谱。
附图2：实施例2无定型枸橼酸托法替尼的X-衍射图谱。
附图3：实施例3无定型枸橼酸托法替尼的X-衍射图谱。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
实施例1：沉淀法制备无定型枸橼酸托法替尼（乙醇-水体系）
将5g枸橼酸托法替尼加入反应瓶中，加入20mL乙醇，加热至30-35℃，使固体全溶，将该溶液加入到20mL15-25℃的水中，在15-25℃下搅拌所得混悬液约16小时，过滤，所得固体用乙醇/水（体积比1:1）洗涤，60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼4.5g，收率为95%，HPLC分析纯度为99.6%。
实施例2：沉淀法制备无定型枸橼酸托法替尼（甲醇-乙酸乙酯体系）
将50g枸橼酸托法替尼加入反应瓶中，加入100mL甲醇，加热至30-35℃，使固体全溶，将该溶液加入到50mL25-30℃的乙酸乙酯中，在25-30℃下搅拌所得混悬液约20小时，过滤，所得固体用甲醇/乙酸乙酯（体积比2:1）洗涤，60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼45.8g，收率为91.6%，HPLC分析纯度为99.7%。
实施例3：喷雾干燥法制备无定型枸橼酸托法替尼
在约30-35℃将50g枸橼酸托法替尼溶解在100mL甲醇中，将该溶液以约2.5毫升/分钟的流速30℃至35℃、600牛顿升/小时氮气流中进行喷雾干燥。从接受器中回收物质，所得固体60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼46.8g，收率为93.6%，HPLC分析纯度为99.5%。
Claims (3)
1.一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括以下步骤：
将5g枸橼酸托法替尼加入反应瓶中，加入20mL乙醇，加热至30-35℃，使固体全溶，将该溶液加入到20mL 15-25℃的水中，在15-25℃下搅拌所得混悬液16小时，过滤，所得固体用体积比1:1的乙醇/水洗涤，60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼4.5g。
2.一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括以下步骤：
将50g枸橼酸托法替尼加入反应瓶中，加入100mL甲醇，加热至30-35℃，使固体全溶，将该溶液加入到50mL 25-30℃的乙酸乙酯中，在25-30℃下搅拌所得混悬液20小时，过滤，所得固体用体积比2:1的甲醇/乙酸乙酯洗涤，60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼45.8g。
3.一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法，包括以下步骤：
在30-35℃将50g枸橼酸托法替尼溶解在100mL甲醇中，将该溶液以2.5毫升/分钟的流速30℃至35℃、600升/小时氮气流中进行喷雾干燥，从接受器中回收物质，所得固体60℃鼓风干燥至恒重，得无定型枸橼酸托法替尼46.8g。
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