CN113354647A - 一种更昔洛韦钠的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种更昔洛韦钠的合成工艺，以二乙酰鸟嘌呤为原料，将二乙酰鸟嘌呤与对甲基苯磺酸、N,N‑二甲基甲酰胺‑甲醇溶液混合加热，再加入三乙酰甲氧甘油进行缩合，并通过在缩合过程中添加甲醇和吸附剂，使反应平衡正向移动，减少三乙酰更昔洛韦的异构体生成，提高产品纯度和收率，最后在氢氧化钠乙醇水溶液中反应，得到更昔洛韦钠。采用本发明合成工艺生产的更昔洛韦钠，操作简单，成本低廉，易于工厂化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种更昔洛韦钠的合成工艺。
背景技术
更昔洛韦(化学名为9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤)是核苷类抗病毒药物的重要成员,是目前治疗CMV感染最好的药物之一。但目前制备的更昔洛韦杂质一般都在0.4％以上,将其用于注射，存在较大的风险。而且更昔洛韦存在化学结构不稳定和溶解度低的问题，容易出现稀-醇互变现象，在制备医药制剂特别是水溶液制剂时常需加入一定量的助溶剂，如果助溶剂加入过多，则必然会增加临床使用中的毒副作用。
因此，如何在保证更昔洛韦药效的基础上，提高其稳定性和溶解性，减少毒副作用，就显得尤为重要。
更昔洛韦钠是在更昔洛韦的基础上，经过成盐、结晶、低温真空干燥所得的更昔洛韦钠，更昔洛韦钠与更昔洛韦相比，有效避免了稀-醇互变现象，还具有杂质含量少、制备成本低廉和水溶解性较好的优点。因此，更昔洛韦钠是一种较更昔洛韦更加安全有效的抗病毒药物，值得进一步推广应用。但目前，对于更昔洛韦钠合成工艺的研究报道较少。
专利CN103570716A《一种更昔洛韦钠的无水晶型及其制备方法》，公开了更昔洛韦钠的制备路线，先将更昔洛韦与氢氧化钠反应成盐，再用乙醇析出结晶，得到更昔洛韦钠水合物，最后向更昔洛韦钠水合物中加入低级醇或酮，加热结晶，得到无水晶型的更昔洛韦钠，但该方法是以更昔洛韦为原料制备更昔洛韦钠。
2017年第5期《化工设计通讯》上记载的，由刘新元撰写的《更昔洛韦的合成工艺改进》，公开了以双乙酰鸟嘌呤为起始原料，通过制备更昔洛韦钠盐来代替三乙酰更昔洛韦的精制，再制备得到更昔洛韦的方法，该方法的目的在于制备更昔洛韦，更昔洛韦钠作为中间体存在，并未对更昔洛韦钠的制备进行深入研究。
发明内容
针对上述问题，本发明提出一种更昔洛韦钠的合成工艺。
本发明所述一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将二乙酰鸟嘌呤和对甲基苯磺酸混合，再加入N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至100～120℃，投入三乙酰甲氧甘油和吸附剂，再加热至165～178℃，搅拌反应4～6h后，减压浓缩后蒸干，洗涤蒸干物质后干燥，得三乙酰更昔洛韦；
S2.取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，加热至60～65℃回流反应，待反应结束后，冷却，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得更昔洛韦钠。
进一步的，步骤S1中，二乙酰鸟嘌呤、对甲基苯磺酸、N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液和三乙酰甲氧甘油的比例为1g：(0.01～0.02)g:(5～8)mL：(1～1.2)mL。
进一步的，所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:(2～2.5)的体积比混合所得。
进一步的，所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:(0.46～0.58)的重量比混合所得。
进一步的，步骤S1中，吸附剂的加入量为二乙酰鸟嘌呤重量的22～35％。
进一步的，步骤S1中，以10～15℃/min的速率加热至165～178℃。
进一步的，所述搅拌反应为以40～50r/min的速率搅拌反应。
进一步的，所述洗涤蒸干物质后干燥为依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液进行干燥。
进一步的，步骤S2中，三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液的比例为1g:(4～6)mL。
进一步的，所述氢氧化钠乙醇水溶液为将乙醇和水按照1:(2～1)的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量65～75％的氢氧化钠，静置20～30min所得。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以二乙酰鸟嘌呤为原料，将二乙酰鸟嘌呤与对甲基苯磺酸、N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液混合加热，再加入三乙酰甲氧甘油进行缩合，并通过在缩合过程中添加甲醇和吸附剂，使反应平衡正向移动，减少三乙酰更昔洛韦的异构体生成，提高产品纯度和收率，最后在氢氧化钠乙醇水溶液中反应，得到更昔洛韦钠。采用本发明合成工艺生产的更昔洛韦钠，操作简单，成本低廉，易于工厂化生产。
本发明通过控制二乙酰鸟嘌呤与三乙酰甲氧甘油的比例，再添加由沸石分子筛和HPD-600树脂组成的吸附剂，使二乙酰鸟嘌呤与三乙酰甲氧甘油能够充分反应，有效吸附三乙酰更昔洛韦，减少异构体的生成，提高产品纯度和收率。
本发明的合成工艺与现有技术相比，简化了合成步骤，缩短了反应时间，且获得的更昔洛韦钠纯度高，以二乙酰鸟嘌呤计，收率可达48.7～69.5％。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至105℃，投入110mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得118.2g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得69.5g更昔洛韦钠。
实施例2
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1g对甲基苯磺酸混合，再加入500mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至100℃，投入100mL三乙酰甲氧甘油和22g吸附剂，再以10℃/min的速率加热至165℃，以40r/min的速率搅拌反应6h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得119.5g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.46的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照1:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量65％的氢氧化钠，静置20min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：4mL，加热至60℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得68.6g更昔洛韦钠。
实施例3
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和2g对甲基苯磺酸混合，再加入800mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至120℃，投入120mL三乙酰甲氧甘油和35g吸附剂，再以15℃/min的速率加热至178℃，以50r/min的速率搅拌反应4h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得117.3g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.5的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.58的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量75％的氢氧化钠，静置30min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：6mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得66.3g更昔洛韦钠。
实施例4
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至105℃，投入140mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得97.5g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得54.3g更昔洛韦钠。
实施例5
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至105℃，投入110mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得115.3g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得48.7g更昔洛韦钠。
实施例6
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至105℃，投入110mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得98.3g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得60.9g更昔洛韦钠。
对比例1
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至105℃，投入110mL三乙酰甲氧甘油，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得85.7g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得38.5g更昔洛韦钠。
对比例2
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺，加热至105℃，投入110mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，再以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得88.5g三乙酰更昔洛韦；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.将乙醇和水按照2:1的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量70％的氢氧化钠，静置25min，得氢氧化钠乙醇水溶液；取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，混合比例为1g：5mL，加热至65℃回流反应，待反应结束后，冷却至10～15℃，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得37.3g更昔洛韦钠。
对比例3
一种更昔洛韦钠的合成工艺，包括以下步骤：
S1.将100g二乙酰鸟嘌呤和1.6g对甲基苯磺酸混合，再加入600mL的N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液、110mL三乙酰甲氧甘油和25g吸附剂，以12℃/min的速率加热至175℃，以45r/min的速率搅拌反应5h后，减压浓缩后蒸干，依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液干燥，得97.5g三乙酰更昔洛韦；
所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:2.2的体积比混合所得；
所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:0.5的重量比混合所得；
S2.向步骤S1的三乙酰更昔洛韦加入30％的氢氧化钠溶液100ml，室温搅拌30min，分出水相，然后升温至75℃反应2h，待反应结束，滴加乙醇900ml，降温至0～5℃搅拌1h，抽滤，干燥，得41.5g更昔洛韦钠。
试验例
在实施例和对比例，其中，收率以二乙酰鸟嘌呤计，结果见表1；
纯度的检测方法：参照《中国药典二部(2020版)》注射用更昔洛韦【含量测定】项下高效液相色谱法进行；
有关物质的检测方法：参照《中国药典二部(2020版)》注射用更昔洛韦【检查】项下“有关物质”进行；
表1
| 纯度(％) | 收率(％) | 有关物质(％) | |
| 实施例1 | 99.6 | 69.5 | 0.14 |
| 实施例2 | 99.7 | 68.6 | 0.16 |
| 实施例3 | 99.5 | 66.3 | 0.13 |
| 实施例4 | 93.6 | 54.3 | 0.81 |
| 实施例5 | 91.8 | 48.7 | 0.96 |
| 实施例6 | 96.5 | 60.9 | 0.58 |
| 对比例1 | 81.3 | 38.5 | 1.46 |
| 对比例2 | 85.6 | 37.3 | 1.25 |
| 对比例3 | 91.4 | 41.5 | 1.37 |
由实验数据可知，采用本发明合成工艺生产的更昔洛韦钠，纯度、收率均高，有关物质少，可有效降低更昔洛韦钠的合成成本，其中，实施例1合成的更昔洛韦钠的质量最佳。
对比例1在反应过程中未添加吸附剂，反应过程中有较多的三乙酰更昔洛韦的异构体，合成的更昔洛韦钠纯度较低，收率低，有关物质含量高。
对比例2未添加甲醇进行反应，反应未能持续向正向移动，合成的更昔洛韦钠纯度较低，收率低，有关物质含量高。
对比例3中将二乙酰鸟嘌呤与三乙酰甲氧甘油混合后再加热进行反应，其合成的更昔洛韦钠的纯度较低，收率较低，有关物质含量高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将二乙酰鸟嘌呤和对甲基苯磺酸混合，再加入N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液，加热至100～120℃，投入三乙酰甲氧甘油和吸附剂，再加热至165～178℃，搅拌反应4～6h后，减压浓缩后蒸干，洗涤蒸干物质后干燥，得三乙酰更昔洛韦；
S2.取步骤S1的三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液混合，加热至60～65℃回流反应，待反应结束后，冷却，析出沉淀，过滤，用乙醇洗涤滤饼，真空干燥，得更昔洛韦钠。
2.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，二乙酰鸟嘌呤、对甲基苯磺酸、N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液和三乙酰甲氧甘油的比例为1g：(0.01～0.02)g:(5～8)mL：(1～1.2)mL。
3.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺-甲醇溶液为N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按1:(2～2.5)的体积比混合所得。
4.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述吸附剂为沸石分子筛和HPD-600树脂按1:(0.46～0.58)的重量比混合所得。
5.如权利要求1或4所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，吸附剂的加入量为二乙酰鸟嘌呤重量的22～35％。
6.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S1中，以10～15℃/min的速率加热至165～178℃。
7.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述搅拌反应为以40～50r/min的速率搅拌反应。
8.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述洗涤蒸干物质后干燥为依次用水、乙酸乙酯、甲醇洗涤蒸干物质，取甲醇的洗涤液进行干燥。
9.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，步骤S2中，三乙酰更昔洛韦与氢氧化钠乙醇水溶液的比例为1g:(4～6)mL。
10.如权利要求1所述的一种更昔洛韦钠的合成工艺，其特征在于，所述氢氧化钠乙醇水溶液为将乙醇和水按照1:(2～1)的体积比混合，再加入乙醇水溶液重量65～75％的氢氧化钠，静置20～30min所得。
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| CN105524065A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-04-27 | 安徽海康药业有限责任公司 | 一种更昔洛韦制备方法 |
| CN108467396A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-08-31 | 安徽海康药业有限责任公司 | 一种更昔洛韦的制备方法 |
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