CN103058856B - 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4-(2,4,5-三氟苯基)-5-氧代丁酸的制备方法，所述方法包括：（1）2,4,5-三氟氯苄与Mg在有机溶剂中，以碘或二溴乙烷为引发剂，进行反应制得格氏试剂化合物（III）；（2）丙二酸单乙酯酰氯与化合物（III）在有机溶剂2中，进行反应制得化合物（II）；（3）在步骤（2）制得的含化合物（II）的反应液中加入碱性物质进行水解，再加入酸性溶液至pH为4~5，制得化合物（I）；本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，原料便宜易得，没有产生大量的废酸水，收率相对较高，产品质量稳定，是一条具有工业化前景的工艺方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法。
(二)背景技术
4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸是一种重要的医药化工中间体，尤其是合成治疗糖尿病新药磷酸西他列汀的关键中间体。之后仅需两步即可获得磷酸西他列汀。在磷酸西他列汀的文献合成路线中(ZL02813558.X)，原料为较难获得的2,4,5-三氟苯乙酸和昂贵的迈尔酮酸。而在4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的合成过程中，采用的均为较易获得的原料，1,3,4-三氟苯和丙二酸二乙酯，这两种原料与文献所用原料相比要便宜许多。故这种新的合成工艺是具有很好的工业化，也具有很好的创新意义。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种简便、安全和高效地合成4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的工艺方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法，所述方法包括：
(1)2,4,5-三氟氯苄与Mg在有机溶剂1中，以碘或二溴乙烷为引发剂，进行反应制得格氏试剂化合物(III)；所述有机溶剂1为下列之一：四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃；所述2,4,5-三氟氯苄与Mg投料摩尔比为1:1～2(优选为1:1.41～1.7)；其中Mg需经过丙酮、稀盐酸、去离子水、乙醇、MTBE的活化，为本领域常规操作；另外反应环境应为无水无氧条件，因此有机溶剂1需做去水处理；Mg一般以镁屑形势参与反应，使用前需经常规处理去除表面氧化层。
(2)丙二酸单乙酯酰氯与化合物(III)在有机溶剂2中，进行反应制得化合物(II)；所述有机溶剂2为下列之一：四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃；化合物(III)与丙二酸单乙酯酰氯投料摩尔比为1:1.1～2.5(优选为1:1.5～1.7)；在步骤(1)中的未反应完固体可经溶剂清洗后加入步骤(2)的反应体系中；
(3)在步骤(2)制得的含化合物(II)的反应液中加入碱性物质进行水解，再加入酸性溶液至pH为4～5，制得化合物(I)；所述碱性物质为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙；化合物(II)与碱性物质的投料摩尔比为1:1～2(优选为1:1.3～1.6)；
优选的，步骤(1)中引发剂与2,4,5-三氟氯苄的投料摩尔比为1：50～100(1:70～80)。
步骤(1)反应在30～40℃下进行。
步骤(2)反应在-20℃～0℃下进行，优选在0℃下进行。
步骤(2)在反应过程中通入N2以保证反应体系的无氧无水环境。
步骤(2)中酸性溶液为下列之一：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，原料便宜易得，没有产生大量的废酸水，收率相对较高，产品质量稳定，是一条具有工业化前景的工艺方法。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：去除镁屑表面氧化层去除表面氧化层及活化镁屑
称取2.4g镁屑(100mmol)，先用20ml丙酮溶液洗两遍，再使用10mmol/L盐酸溶液20ml与镁屑混合搅拌反应30s，使镁屑表面重现金属光泽，过滤，用去离子水40ml冲洗镁屑两次，过滤，用40ml乙醇冲洗镁屑两次，过滤，用40ml四氢呋喃溶液冲洗镁屑两次，过滤，用40ml甲基叔丁基醚冲洗镁屑两次，过滤，镁屑用氮气吹干，封存待用。
实施例2：丙二酸单乙酯酰氯的制备
往100ml的四口瓶中通N2气，热油加热，温度设为60℃，使体系温度保持在42℃左右，为冷水微回流。向体系中快速加入30ml的二氯甲烷，搅拌，再加入8.85毫升的丙二酸单乙酯(75毫摩尔)。向体系中缓慢滴加11.0毫升的二氯亚砜(150毫摩尔)，滴加完毕，加热搅拌2h。待反应完毕，使用水泵加压蒸干溶剂，直到液滴消失，45℃下真空浓缩。在通N2条件下，将所得固体使用冰水冷却备用。
实施例3：
在通N2的无水无氧的环境下，向100ml的三口瓶中加入无水甲基四氢呋喃5毫升，再将：处理过的干燥镁屑加入体系中，再加入几粒碘粒，搅拌约10min后，在环境温度下加入部分反应物2,4,5-三氟氯苄(将约6～7g的2,4,5-三氟氯苄溶解在20ml的甲基四氢呋喃中)，体系的颜色变淡，温度上升，有气泡产生，此为反应的引发。待有气泡产生，补加剩下的2,4,5-三氟氯苄，温度会上升，溶液颜色有变化。2,4,5-三氟氯苄和镁屑的摩尔比为1:1.5，2,4,5-三氟氯苄的总质量为9.03克(50毫摩尔)，镁屑的质量为1.82克(75毫摩尔)，待反应2h，仍有镁屑残留，若反应气泡过多，可适当的降温，常温下搅拌反应1h。反应结束后，在0℃下搅拌反应1小时待用。
已制备的丙二酸单乙酯酰氯甲基四氢呋喃溶液(12.2g丙二酸单乙酯酰氯溶于25毫升甲基四氢呋喃中)体系温度保持0℃。将制备好的格式试剂缓慢滴加到体系中，未反应完的固体用无水甲基四氢呋喃洗后，将固液一起倒入体系中。在0℃下反应1小时，TCL分析，反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔)，搅拌半个小时，滴加稀盐酸，直至pH值变成4，低温下重结晶，过滤干燥，即得9.54克产品4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸，收率为82.18％，以2,4,5-三氟氯苄投料量计算，GC(气相色谱)含量：99.3％。
产物1H-NMR(CDCl3,400MHz)数据：δ4.43(s，4H)，6.91～6.98(t，2H)，3.71～3.73(t，2H)，6.91～6.99(m，1H)，7.22～7.30(m，1H)。
实施例4：
在通N2的无水无氧的环境下，向100ml的三口瓶中加入无水THF20毫升，再将按实施例1方法处理过的干燥镁屑加入体系中，再加入几粒碘粒，搅拌约10min后，在环境温度下加入部分反应物2,4,5-三氟氯苄(将约7～8g的2,4,5-三氟氯苄溶解在20ml的THF中)，体系的颜色变淡，温度上升，有气泡产生，此为反应的引发。待有气泡产生，补加剩下的2,4,5-三氟氯苄，温度会上升，溶液颜色有变化。2,4,5-三氟氯苄和镁屑的摩尔比为1:2，2,4,5-三氟氯苄的总质量为9.03克(50毫摩尔)，镁屑的质量为2.43克(100毫摩尔)。待反应2h，仍有镁屑残留，若反应气泡过多，可适当的降温，将反应体系用冰水冷却至0℃。
已制备的丙二酸单乙酯酰氯四氢呋喃溶液(12.2g丙二酸单乙酯酰氯溶于25毫升四氢呋喃中)中体系温度保持0℃。将制备好的格式试剂缓慢滴加到体系中，未反应完的固体用无水四氢呋喃洗后，将固液一起倒入体系中。在3℃下反应1小时，TCL分析，反应结束。向体系中加入2.30克氢氧化钠(75毫摩尔)，搅拌半个小时，滴加稀盐酸(1mol/L)，直至pH值变成4，低温下重结晶，过滤干燥，即得9.57克产品4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸，收率为82.44％，以2,4,5-三氟氯苄投料量计算，GC含量99.5％。
Claims (6)
1.一种式(I)所示的4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸的制备方法，所述方
法包括：
(1)2,4,5-三氟氯苄与Mg在有机溶剂1中，以碘或二溴乙烷为引发剂，进行反应制得格氏试剂化合物(III)；所述有机溶剂1为下列之一：四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃；所述2,4,5-三氟氯苄与Mg投料摩尔比为1:1～2；
(2)丙二酸单乙酯酰氯与化合物(III)在有机溶剂2中，进行反应制得化合物(II)；所述有机溶剂2为下列之一：四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃；化合物(III)与丙二酸单乙酯酰氯投料摩尔比为1:1.1～2.5；
(3)在步骤(2)制得的含化合物(II)的反应液中加入碱性物质进行水解，再加入酸性溶液至pH为4～5，制得化合物(I)；所述碱性物质为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙；化合物(II)与碱性物质的投料摩尔比为1:1～2；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中引发剂与2,4,5-三氟氯苄的投料摩尔比为1:50～100。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)反应在30～40℃下进行。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)反应在-20℃～0℃下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)在反应过程中通入N2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中酸性溶液为下列之一：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
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