CN109053780B - 一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2‑氨基吡啶制得目标产物N‑2‑吡啶基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酰胺。本发明N‑2‑吡啶基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酰胺的制备过程中，没有使用任何高污染，高危险性的溶剂或催化剂，后处理简单，产品纯度高，可以不用提纯直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；通过较廉价的镍催化剂高效催化高锰酸钾的氧化过程，提高了收率，大幅降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法。
背景技术
N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺是制备ACP-196的关键中间体。Acalabrutinib，也被称为ACP-196，是一种具有潜在抗肿瘤活性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)口服抑制剂。BTK是src肉瘤基因相关的BTK/Tec细胞质酪氨酸激酶的一种，在B细胞恶性肿瘤中过度表达使得它在B淋巴细胞发育，活化，信号传导，增殖和存活中起着重要的作用。给药后，ACP-196抑制BTK的活性，阻止B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化，阻止了B细胞的激活和BTK媒介下游存活途径的激活，从而抑制过度表达BTK恶性B细胞的生长。
文献报道的N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法主要有：
1)专利WO2013116382A1以对溴苯甲酸为起始原料，经次二氯亚砜酰化得到对溴苯甲酰氯，再和2-氨基吡啶结合得到N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后经丁基锂反应得目标产物，反应式如下：
该方法大量使用氯化亚砜，正丁基锂等高污染、高风险的原料，且正丁基锂需要温度苛刻、易燃且生产风险比较大。
2)专利US20140155406A1以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸为起始原料，经酰氯化然后和2-氨基吡啶结合得到目标产物，反应式如下：
该方法路线原料比较昂贵，操作复杂，中间态稳定性差，收率低，而且有用到高污染的二氯亚砜，不适合工业生产。
3)专利WO2013010868Al以对溴苯甲酸原料，利用缩合剂HATU和2-氨基吡啶反应成N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后利用钯催化剂和联硼酸频那醇酯生产目标产物，反应式如下：
该方法采用昂贵的钯催化剂和中间体，产品提纯困难，收率较低，未能解决催化剂的回收利用问题，不适合大规模的工业生产。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简单、原料便宜、催化剂易分离、反应污染小、产物收率高的抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法。
一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2-氨基吡啶制得目标产物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。
作为优选，抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法包括下述步骤：
(1)在反应瓶中加入对溴甲苯、镁屑、四氢呋喃、碘，升温回流，引发后，滴加剩余的四氢呋喃和对溴甲苯混合液，滴完至30～80℃反应1～3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯，滴加完毕后反应1～2小时，后处理得对甲基苯硼酸；
(2)在反应瓶中加入水、氢氧化钠、四丁基溴化铵、对甲苯硼酸、氯化镍，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾，加完20～50℃反应过夜；TLC反应完全，后处理得对羧基苯硼酸；
(3)在反应瓶中加入对羧基苯硼酸、频哪醇、正己烷，升温至30～70℃反应1～3小时，再减压蒸馏制得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；
(4)在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐、DMAP、和二氯甲烷，升温至20～50℃反应过夜；后处理得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。
具体反应方程式如下：
作为优选，步骤(1)中，对溴甲苯、镁屑、硼酸三异丙酯物质的量之比为1：1.05～1.2：1.5～2。
作为优选，步骤(1)中后处理操作为：用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得对甲基苯硼酸。
作为优选，步骤(2)中，对甲苯硼酸、高锰酸钾、氢氧化钠物质的量之比为1：1.2～5：2～5。
作为优选，步骤(2)中后处理操作为：加入乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到对羧基苯硼酸。
作为优选，步骤(3)中，对羧基苯硼酸、频哪醇物质的量之比为1：1～3；反应温度为65～70℃。
作为优选，步骤(4)中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐物质的量之比为1：1～1.5：1～2；反应温度为30℃。
作为优选，步骤(4)中后处理操作为：用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入石油醚析料，得到目标产品。
作为优选，所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，具体包括下述步骤：
(1)在500mL反应瓶中加入对溴甲苯2.4g，镁屑3.7g，THF 16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯21.6g混合液，滴完70℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯52.6g，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸；
(2)在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸30g，氢氧化钠30g，四丁基溴化铵4.5g，氯化镍1.8g，和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾174g，加完室温反应过夜；TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体对羧基苯硼酸；
(3)在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸50g，频哪醇39g，正己烷100g，升温至70℃，反应3小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；
(4)在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸50g，2-氨基吡啶20.7g，EDC盐酸盐77.3g，DMAP 2g，二氯甲烷200mL，升温至30℃反应4小时；用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备过程中，没有使用任何高污染，高危险性的溶剂或催化剂，后处理简单，产品纯度高，可以不用提纯直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；
(2)通过较廉价的镍催化剂高效催化高锰酸钾的氧化过程，提高了收率，大幅降低了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
实施例1
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(3.7g，0.15mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完70℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(52.6g，0.28mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸17.3g，收率91％；EI-MSm/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(30g，0.75mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)，氯化镍(1.8g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(174g，1.1mol)，加完室温反应过夜。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体34.2g，收率：92％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(39g，0.33mol)，正己烷100g，升温至70℃，反应3小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸73g，收率：98％；EI-MSm/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(20.7g，0.22mol)，EDC盐酸盐(77.3g，0.4mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至30℃反应4小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺60.5g，收率：93.7％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
实施例2
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(5.8g，0.147mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完40℃反应2小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(63g，0.21mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸15.2g，收率80％；EI-MSm/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(18g，0.44mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)，氯化镍(1.8g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(42g，0.26mol)，加完室温反应6小时。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体20.8g，收率：56％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(71g，0.6mol)，正己烷100g，升温至55℃，反应0.5小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸67g，收率：90％；EI-MSm/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(24.4g，0.26mol)，EDC盐酸盐(38.7g，0.2mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至40℃反应2小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺49.7g，收率：77％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
实施例3
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(3.7g，0.15mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完70℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(29g，0.154mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸15.6g，收率82％；EI-MSm/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(35.2g，0.88mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)，氯化镍(1.8g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(139g，0.88mol)，加完室温反应过夜。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体32.3g，收率：88％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(106g，0.9mol)，正己烷100g，升温至65℃，反应1小时，减压浓缩，真空干燥精制后得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸73g，收率：98％；EI-MSm/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(28.2g，0.3mol)，EDC盐酸盐(69.6g，0.24mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至30℃反应3小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺56.8g，收率：88％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
实施例4
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(3.7g，0.15mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完60℃反应3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(42g，0.22mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸17.2g，收率90％；EI-MS m/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(30g，0.75mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)，氯化镍(1.8g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(106.2g，0.67mol)，加完室温反应过夜。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体33.9g，收率：91％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(39g，0.33mol)，正己烷100g，升温至65℃，反应2小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸73g，收率：98％；EI-MS m/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(20.7g，0.22mol)，EDC盐酸盐(58g，0.3mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至30℃反应12小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺58g，收率：90％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
实施例5
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(3.7g，0.15mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完60℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(42g，0.22mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸17.2g，收率90％；EI-MSm/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(30g，0.75mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)，氯化镍(1.8g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(106.2g，0.67mol)，加完室温反应12小时。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体33.9g，收率：91％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(39g，0.33mol)，正己烷100g，升温至65℃，反应1小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸73g，收率：98％；EI-MSm/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(20.7g，0.22mol)，EDC盐酸盐(58g，0.3mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至30℃反应4小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺60g，收率：93％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
实施例6
在500mL反应瓶中加入对溴甲苯(2.4g，0.014mol)，镁屑(3.7g，0.15mol)，THF16mL，碘10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯(21.6g，0.126mol)混合液，滴完70℃反应3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯(42g，0.22mol)，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸16.2g，收率85％；EI-MSm/z:137[M+H]+。
在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸(30g，0.22mol)，氢氧化钠(30g，0.75mol)，四丁基溴化铵(4.5g，0.014mol)和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾(106.2g，0.67mol)，加完室温反应过夜。TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体21g，收率：56％；EI-MSm/z:167[M+H]+。
在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸(50g，0.3mol)，频哪醇(39g，0.33mol)，正己烷100g，升温至65℃，反应2小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸73g，收率：98％；EI-MSm/z:249[M+H]+。
在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(50g，0.2mol)，2-氨基吡啶(20.7g，0.22mol)，EDC盐酸盐(58g，0.3mol)，DMAP(2g，0.016mol)，和二氯甲烷200mL，升温至20℃反应4小时。用10％柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺52.8g，收率：82％。
EI-MSm/z:325[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ10.74(d,J＝100.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,2H),7.80(d,J＝26.2Hz,3H),7.24(d,J＝84.3Hz,1H),1.30(s,11H)。
Claims (8)
1.一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2-氨基吡啶制得目标产物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，具体包括下述步骤：
（1）在反应瓶中加入对溴甲苯、镁屑、四氢呋喃、碘，升温回流，引发后，滴加剩余的四氢呋喃和对溴甲苯混合液，滴完至30～80℃反应1～3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯，滴加完毕后反应1～2小时，后处理得对甲基苯硼酸；
（2）在反应瓶中加入水、氢氧化钠、四丁基溴化铵、对甲苯硼酸、氯化镍，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾，加完20～50℃反应过夜；TLC反应完全，后处理得对羧基苯硼酸；其中，对甲苯硼酸、高锰酸钾、氢氧化钠物质的量之比为1：3～5：3.4；
（3）在反应瓶中加入对羧基苯硼酸、频哪醇、正己烷，升温至30～70℃反应1～3小时，再减压蒸馏制得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；
（4）在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐、DMAP、和二氯甲烷，升温至20～50℃反应过夜；后处理得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，对溴甲苯、镁屑、硼酸三异丙酯物质的量之比为1：1.05～1.2：1.5～2。
3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中后处理操作为：用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得对甲基苯硼酸。
4.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（2）中后处理操作为：加入乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到对羧基苯硼酸。
5.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，对羧基苯硼酸、频哪醇物质的量之比为1：1～3；反应温度为65～70℃。
6.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐物质的量之比为1：1～1.5：1～2；反应温度为30℃。
7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（4）中后处理操作为：用10%柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入石油醚析料，得到目标产品。
8.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：
（1）在500mL反应瓶中加入对溴甲苯2.4g，镁屑3.7g，THF 16mL，碘 10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯21.6g混合液，滴完70℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯52.6g，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸；
（2）在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸30g，氢氧化钠30g，四丁基溴化铵4.5g，氯化镍1.8g，和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾174g，加完室温反应过夜；TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH=1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体对羧基苯硼酸；
（3）在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸50g，频哪醇39g，正己烷100g，升温至70℃，反应3小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；
（4）在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸50g，2-氨基吡啶20.7g，EDC盐酸盐77.3g，DMAP 2g，二氯甲烷200mL，升温至30℃反应4小时；用10%柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。
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