CN102898314A

CN102898314A - 一种盐酸特比萘芬的制备方法

Info

Publication number: CN102898314A
Application number: CN2012104541657A
Authority: CN
Inventors: 张志强; 尚林峰; 苏曼
Original assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shandong Ailan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2012-11-13
Publication date: 2013-01-30
Anticipated expiration: 2032-11-13
Also published as: CN102898314B

Abstract

本发明公开了一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于医药技术领域。该方法是以一甲胺水溶液与(E)-1，3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。该方法原料易购，价格低廉，制备方法简单，收率高，适宜工业化生产。

Description

一种盐酸特比萘芬的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸特比萘芬，化学名称为：(E)-N-(6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐（英文名称：N，6，6-Trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine hydrochloride），分子式C₂₁H₂₅N·HCl。其结构式如下所示。

盐酸特比萘芬属于烯丙胺类抗真菌药物，是20世纪90年代上市的七个新合成抗真菌药物之一。因其抗菌谱广，可杀菌，疗效高，毒副反应低，而受到世人瞩目。主要用于治疗甲癣、足癣、手癣、体癣、股癣及花斑癣，阴道念珠菌感染等疾病。特比萘芬于1993年进入我国市场，后由山东齐鲁制药厂于1995年合成出了盐酸特比萘芬原料，并按二类新药进行了原料和软膏制剂的申报，获得了国家相关部门的批准，1997年转为准字号。随着市场的推广和深入开发，临床应用已日益广泛，取得了很好的经济效益和社会效益。

盐酸特比萘芬的合成路线国内外专利及文献均有报道，概括起来主要有如下几条合成路线：

（1）以叔丁基乙炔为原料与有机锂试剂或格氏试剂反应后，再与丙烯醛反应制得到6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，再经卤化反应得到1卤-6，6二甲基-2-庚烯-4-炔，再与N-甲基-1-萘甲胺反应，用盐酸成盐制得盐酸特比萘芬。具体可见专利CN031139198.7（特比萘芬盐酸盐的合成），反应式如下所示：

（2）6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇酯化生成6，6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇乙酸酯，然后再与N-甲基-1-萘甲胺反应得到特比萘芬。

（3）在甲醛和硼氢化钠存在下，将萘胺和6，6二甲基-2庚烯-4-炔-1-醛还原胺化制得特比萘芬。

（4）以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为起始原料与氯甲代氧丙烷反应制得中间体N-甲基-1萘甲基-2，3环氧丙烷，再与叔丁基乙炔锂反应得特比萘芬。

（5）N-甲基-1-萘甲胺与丙炔在丁基锂存在下得到丙炔衍生物，再与碘反应得碘丙烯胺衍生物，再与3，3二甲基丁烯-1-锡盐反应制得特比萘芬。

（6）N-甲基-1-萘甲胺与（E）-1，3二氯丙烯反应得到(E)-N-（3-氯-2-丙烯）-N-甲基-1-萘甲胺，再与叔丁基乙炔在钯、氯化亚铜催化下制得特比萘芬。

在以上合成路线中，要么收率低，要么原料难得，生产成本高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种盐酸特比萘芬的制备方法。该方法原料易购，价格低廉，制备方法简单，收率高，具有市场竞争力。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，以一甲胺水溶液与(E)-1，3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。

包括如下步骤：

步骤1，(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成

将一甲胺水溶液加入反应瓶中，搅拌下降温至0～5℃，滴加(E)-1，3二氯丙烯，滴加完毕，自然升至室温进行，反应至气相检测(E)-1，3二氯丙烯的反应比例至2%以下（通常反应5～6小时）；反应液分层后，有机相经水洗、干燥、抽滤后得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯，其中(E)-1，3二氯丙烯与一甲胺的摩尔比为1：3～5。

优选地，所述一甲胺水溶液的浓度为20~50%，更优选为30%。

步骤2，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成

将(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯加入到四氢呋喃和正丁胺的混合溶液中，加入氯化钯和碘化亚铜，三苯基膦，滴加叔丁基乙炔，50～60℃保温，气相检测叔丁基乙炔反应比例至2%以下（约反应15小时），蒸干四氢呋喃，加入正己烷溶解，氨水洗涤，蒸干正己烷。减压蒸馏可得含量97%以上。其中(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯：叔丁基乙炔的摩尔比=1:0.98～1.01。

优选地，所述四氢呋喃和正丁胺的质量比为1.5~2.5:1；所述氯化钯、碘化亚铜和三苯基膦的质量比为1:10~20:3~8；以(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的质量计，所述正丁胺的加入量为60~120%，所述氯化钯的加入量为0.01~0.5%。

步骤3，盐酸特比萘芬的合成

将1-氯-甲基萘加入到碳酸钾水溶液中，加入相转移催化剂聚乙醇400-600，滴加(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50～55℃反应至取样检测1-氯-甲基萘和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的反应比例，两种反应物残留控制0.5%以下（反应时间一般为4～5小时）。反应液加入氯仿搅拌，分层，有机相进行水洗后滴加稀盐酸至PH=2；分去水层，水洗有机相至中性，蒸干氯仿加乙酸乙酯加热回流20～40分钟，降温离心得盐酸特比萘芬粗品，再用异丙醇溶解结晶，抽滤，烘干即得成品。所述1-氯-甲基萘与(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的摩尔比为1:0.98～1.02。

优选地，以1-氯-甲基萘的质量计，所述聚乙醇400-600的加入量为0.1~5%。优选地，所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的质量比为1:2~3。

有益效果；以一甲胺、(E)-1，3二氯丙烯、正丁胺和1-氯-甲基萘为原料，原料简单易得，且价格便宜。本发明生产步骤简单，收率高，适宜工业化生产。

具体实施方式

实施例1

步骤1：(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成

将200克一甲胺水溶液（30%）加入到500ml反应瓶中，开启搅拌，降温至0℃，加入0.5克三丁基溴化铵，滴加50克（E）-1，3二氯丙烯，缓慢升至20℃，反应4小时，监测(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯残留3%，继续升至25℃反应2小时，残留1.3%，分层。产物在下层，水洗残留的一甲胺，然后加干燥剂硫酸钠5克，干燥，抽滤得产物45克，含量97.5%，收率92.5%。本步反应，要求反应容器密封性能要好。

步骤2：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成

将步骤1的(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯45克投入反应瓶中，加入100克四氢呋喃，50克正丁胺，氯化钯0.2克，碘化亚铜3克，三苯基磷1克，40℃滴加叔丁基乙炔34克，30分钟滴加完毕，缓慢升温至55℃，保温反应15小时后取样检测，E)1-甲胺基-3-氯-丙烯残留量1.5%，叔丁基乙炔残留0.7%，反应达到要求，减压蒸干四氢呋喃，水浴70℃以下，蒸干后降温至30℃以下，加正己烷200ml，搅拌15分钟再加氨水30毫升洗涤（氨水回收保存，回收氯化钯），减压回收正己烷，然后精馏得淡黄色透明E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺58克，含量97.5%，收率90.2%。

步骤3，盐酸特比萘芬的合成

将1-氯-甲基萘65克加入到120克水中，加入50克碳酸钾，加入2克相转移催化剂聚乙醇400，滴加58克步骤2的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50～55℃反应4小时，取样检测1-氯-甲基萘残留0.35%，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺残留0.4%。加入200克氯仿搅拌，再加入100克水洗，有机层滴加150克稀盐酸（50克浓盐酸+100克水），至PH=2，分去水层，水洗至中性，蒸干氯仿加200克乙酸乙酯回流30分钟，降温离心得盐酸特比萘芬粗品，再用300克异丙醇溶解结晶，抽滤，烘干即得成品，98克。收率80.5%。

实施例2

步骤1：(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成

将380克一甲胺水溶液（30%）加入到1000ml反应瓶中，开启搅拌，降温至2℃，加入1.0克三丁基溴化铵，滴加100克（E）-1，3二氯丙烯，缓慢升至20℃，反应3小时，监测(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯残留3.8%，继续升至25℃反应2.5小时，残留1.2%，分层，产物在下层，水洗残留的一甲胺，然后加干燥剂硫酸钠10克，干燥，抽滤得产物90.5克，含量97.3%，收率92.7%。本步反应，要求反应容器密封性能要好。

步骤2：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成

将步骤1的(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯90.5克投入反应瓶中，加入190克四氢呋喃，95克正丁胺，氯化钯0.35克，碘化亚铜5克，三苯基磷2克，40℃滴加叔丁基乙炔68克，30分钟滴加完毕，缓慢升温至57℃，保温反应15小时后取样检测，E)1-甲胺基-3-氯-丙烯残留量1.3%，叔丁基乙炔残留0.6%，反应达到要求，减压蒸干四氢呋喃，水浴70℃以下，蒸干后降温至30℃以下，加正己烷350ml，搅拌15分钟再加氨水50毫升洗涤（氨水回收保存，回收氯化钯），减压回收正己烷，然后精馏得淡黄色透明E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺117克，含量97.7%，收率91.0%。

步骤3，盐酸特比萘芬的合成

将1-氯-甲基萘130克加入到230克水中，加入95克碳酸钾，加入3克相转移催化剂聚乙醇600，滴加116克步骤2的(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50～55℃反应4.5小时，取样检测1-氯-甲基萘残留0.35%，(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺残留0.3%。加入350克氯仿搅拌，再加入180克水洗，有机层滴加270克稀盐酸（90克浓盐酸+180克水），至PH=2，分去水层，水洗至中性，蒸干氯仿加380克乙酸乙酯回流30分钟，降温离心得盐酸特比萘芬粗品，再用500克异丙醇溶解结晶，抽滤，烘干即得成品，200克。收率82.0%。

Claims

1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，以一甲胺水溶液与(E)-1，3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺；然后(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬，再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。

2.如权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成

将一甲胺水溶液加入反应瓶中，搅拌下降温至0～5℃，滴加(E)-1，3二氯丙烯，滴加完毕，自然升至室温进行反应，反应至气相检测(E)-1，3二氯丙烯的反应比例至2%以下；反应液分层后，有机相经水洗、干燥、抽滤后得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯；其中(E)-1，3二氯丙烯与一甲胺的摩尔比为1：3～5；

（2）(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成

将(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯加入到四氢呋喃和正丁胺的混合溶液中，加入氯化钯、碘化亚铜和三苯基膦，滴加叔丁基乙炔，50～60℃保温反应至气相检测叔丁基乙炔反应比例至2%以下；反应液蒸干四氢呋喃，加入正己烷溶解，氨水洗涤，蒸干正己烷后得到(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，其中(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯：叔丁基乙炔的摩尔比=1:0.98～1.01；

（3）盐酸特比萘芬的合成

将1-氯-甲基萘加入到碳酸钾水溶液中，加入相转移催化剂聚乙醇400-600，滴加(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺，50～55℃反应至取样检测1-氯-甲基萘和(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的反应比例，两种反应物残留控制0.5%以下；反应液经后处理再经加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬；所述1-氯-甲基萘与(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的摩尔比为1:0.98～1.02。

3.如权利要求2所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤（3）的反应液经后处理再经加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬为：反应液加入氯仿搅拌，分层，有机相进行水洗后滴加稀盐酸至PH=2；分去水层，水洗有机相至中性，蒸干氯仿加乙酸乙酯加热回流20～40分钟，降温离心得盐酸特比萘芬粗品，再用异丙醇溶解结晶，抽滤，烘干即得成品盐酸特比萘芬。

4.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中四氢呋喃和正丁胺的质量比为1.5~2.5:1；所述氯化钯、碘化亚铜和三苯基膦的质量比为1:10~20:3~8；以(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的质量计，所述正丁胺的加入量为60~120%，所述氯化钯的加入量为0.01~0.5%。

5.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤（3）中以1-氯-甲基萘的质量计，所述聚乙醇400-600的加入量为0.1~5%；所述碳酸钾水溶液中碳酸钾与水的质量比为1:2~3。

6.如权利要求2或3所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征是，所述步骤（1）一甲胺水溶液的浓度为20~50%。