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CN106854165B - 一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法 - Google Patents

一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法 Download PDF

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CN106854165B
CN106854165B CN201611153520.1A CN201611153520A CN106854165B CN 106854165 B CN106854165 B CN 106854165B CN 201611153520 A CN201611153520 A CN 201611153520A CN 106854165 B CN106854165 B CN 106854165B
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Abstract

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6‑双卤代间苯二腈的制备方法，通过采用廉价易得的2,4‑双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6‑双卤代间苯二腈；总收率可达到21.5％。该工艺路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。

Description

一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。
背景技术
卤代间苯二腈是重要的化工医药中间体，能够用于制备杀虫剂5-氯-2,4,6-三氟间苯二甲腈；抗癌药物3-氨基-4,6,7-三氟-1H-吲哚-5-甲腈；几丁质抑制剂3-氨基-2,5,6-三氯间苯二甲腈；杀真菌药物2,4,5-三氯-6-羟基间苯二甲腈等，可见，对于卤代间苯二腈的应用范围较广，需求量也较多。
现有技术中，对于卤代间苯二腈产品的合成，主要是单取代或者三取代的卤代间苯二腈，对于双卤代间苯二腈的合成路线的研究存在少量的报道，如Kim,Mounggon等人报道的双取代间苯二腈合成路线，以1-溴-2,4-二氟苯为原料，先与溴素反应生成1,5-二溴-2,4-二氟苯，1,5-二溴-2,4-二氟苯与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。再如Nazarpack-Kandlousy,Noureddin等人以1,5-二溴-2,4-二氟苯为原料，与氰化铜反应制目标产物4,6-二氟间苯二腈。可见，现有技术中采用的原料价格较为昂贵，得到的产品的收率低，副产物较多，使得纯化过程需要经柱层析纯化，处理工艺复杂。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法。
具体是通过以下技术方案得以实现的：
以2,4-双卤代苯甲酸为原料，经卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应和取代反应合成4,6-双卤代间苯二腈，具体的合成路线为：
，其中，X1为氟或氯，X2为氟或氯。
在上述的卤代反应中，采用的溶剂为干燥的四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶；卤代试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；反应温度为回流温度，反应时间为1-5h；卤代试剂与2,4-双卤代苯甲酸的摩尔比为1.5-10:1；催化剂加入量为滴管滴加，每100g2,4-双卤代苯甲酸加入3-4滴。
酰胺化反应中，酰胺化试剂为氨水，反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温下反应0.5-1h。
脱水反应步骤中，采用的溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺；脱水剂为三氯氧磷；反应时间在-15℃反应0.5h后，再在室温反应5-10h，脱水剂与2,4-二卤苯甲酰胺的摩尔比为2-10:1。
硝化反应中，采用的溶剂为浓硫酸；硝化剂为发烟硝酸；反应时间在-10℃下反应0.5h后，再在室温反应1-5h，硝化剂与2,4-二卤苄腈的摩尔比为2-20:1。
还原反应中，采用的溶剂为无水乙醇，反应试剂为冰乙酸，还原剂为铁粉；反应时间为室温下反应0.5-3h后，再在50℃下反应1-5h，还原剂与2,4-二卤-5-硝基苄腈摩尔比为1-5:1。
重氮化反应中，重氮化试剂为亚硝酸钠水溶液和碘化钾水溶液，具体在应用重氮化试剂进行反应的过程中，是将5-氨基-2,4-二卤苄腈与亚硝酸钠水溶液在-10℃反应1-3h，再滴加碘化钾水溶液保温反应1-5h，亚硝酸钠水溶液的加入量以亚硝酸钠计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-3:1，碘化钾水溶液的加入量以碘化钾计与5-氨基-2,4-二卤苄腈的摩尔比为1-5:1。
取代反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；催化剂为四(三苯基膦)钯；取代试剂为氰化锌，反应时间为在室温下反应0.5h后，再在120℃下反应10-12h；取代试剂与2,4-二卤-5-碘苄腈摩尔比为0.5-1:1。
所述的亚硝酸钠水溶液的摩尔浓度为1mol/L；所述的碘化钾水溶液的摩尔浓度为0.5mol/L。
通过采用廉价易得的2,4-双卤代苯甲酸为原料，经过卤化反应、酰胺化反应、脱水反应、硝化反应、还原反应、重氮化反应、取代反应合成4,6-双卤代间苯二腈，总收率可达到21.5％。该合成路线原料廉价易得，副产物少，纯化处理工序简单，易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
实施例1
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(100.0g，523.5mmol)溶于干燥四氢呋喃(200mL)，加入4滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺，氯化亚砜(93.4g，785.3mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩，待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在1000mL三口瓶中，加入氨水(500mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺95.0g，收率为95.5％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(95.0g，500.1mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(280mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(383.4g，2500.4mmol)，保温反应0.5h，室温反应7h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈71.1g，收率为82.6％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(71.1g，413.2mmol)溶于浓硫酸(110mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(169.2g，2685.9mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈75.6g，收率为84.3％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在1000mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(75.6g，348.5mmol)溶于无水乙醇(500mL)，加入冰乙酸(125.6g，2091.0mmol)，分批次加入还原性铁粉(58.4g，1045.5mmol)，室温反应1h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(80ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(200ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(30mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈53.8g，收率为82.5％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在5000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(53.8g，287.6mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(29.8g，431.4mmol)水溶液，保温反应2h，滴加0.5mol/L的碘化钾(71.6g，431.4mmol)水溶液，保温反应4h。反应完毕，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(30mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈42.9g，收率为50.1％。
G.4,6-二氯间苯二腈的制备
在500mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(42.9g，144.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(180ml)，加入氰化锌(10.2g，86.5mmol)和四(三苯基磷)钯(9.0g，7.2mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(20mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈20.1g，收率为70.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例2
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在500mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(50.0g，261.8mmol)溶于干燥二氯甲烷(100mL)，加入2滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜(311.4g，2618.7mmol)。回流反应1h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在500mL三口瓶中，加入氨水(250mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应0.5h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺46.5g，收率为93.4％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在500mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(46.5g，244.5mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(75.0g，489.1mmol)，保温反应0.5h，室温反应10h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈35.9g，收率为85.3％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在500mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(35.9g，208.7mmol)溶于浓硫酸(55mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(85.5g，1356.3mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈38.6g，收率为85.2％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在500mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(38.6g，177.8mmol)溶于无水乙醇(250mL)，加入冰乙酸(64.1g，1067.1mmol)，分批次加入还原性铁粉(29.8g，533.5mmol)，室温反应1h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(40ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(100ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(15mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈27.5g，收率为82.7％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在3000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(27.5g，147.1mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(15.2g，220.7mmol)水溶液，保温反应2h，滴加0.5mol/L的碘化钾(36.6g，220.7mmol)水溶液，保温反应4h。反应完毕，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(80mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(15mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈22.2g，收率为50.7％。
G.4,6-二氯间苯二腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(22.2g，74.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入氰化锌(4.4g，37.3mmol)和四(三苯基磷)钯(4.6g，3.7mmol)，室温反应0.5h，120℃反应12h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈10.5g，收率为71.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例3
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(20.0g，104.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入1滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(62.3g，523.5mmol)。回流反应3h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(100mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺19.4g，收率为97.3％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(19.4g，101.9mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(156.2g，1019.0mmol)，保温反应0.5h，室温反应5h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈15.2g，收率为86.6％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(15.2g，88.3mmol)溶于浓硫酸(25mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(36.2g，573.7mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈16.1g，收率为84.1％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(16.1g，74.3mmol)溶于无水乙醇(100mL)，加入冰乙酸(26.8g，445.6mmol)，分批次加入还原性铁粉(12.4g，222.8mmol)，室温反应1h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈11.3g，收率为81.6％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(11.3g，60.6mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(6.3g，90.8mmol)水溶液，保温反应3h，滴加0.5mol/L的碘化钾(15.1g，90.8mmol)水溶液，保温反应5h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈8.9g，收率为49.4％。
G.4,6-二氯间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(8.9g，29.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)，加入氰化锌(3.5g，29.8mmol)和四(三苯基磷)钯(1.9g，1.5mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(2mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈4.3g，收率为72.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例4
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(20.0g，104.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入1滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷(37.4g，314.1mmol)。回流反应4h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(100mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺19.2g，收率为96.6％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(19.2g，101.2mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(124.1g，809.3mmol)，保温反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈14.6g，收率为83.8％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(14.6g，84.8mmol)溶于浓硫酸(25mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(37.4g，593.7mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈15.7g，收率为85.3％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(15.7g，72.3mmol)溶于无水乙醇(100mL)，加入冰乙酸(26.1g，433.9mmol)，分批次加入还原性铁粉(12.1g，217.0mmol)，室温反应2h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈11.3g，收率为83.2％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(11.3g，60.1mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(8.3g，120.3mmol)水溶液，保温反应2h，滴加0.5mol/L的碘化钾(30.0g，180.4mmol)水溶液，保温反应3h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈9.4g，收率为52.3％。
G.4,6-二氯间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(9.4g，31.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)，加入氰化锌(2.2g，18.9mmol)和四(三苯基磷)钯(2.0g，1.6mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(2mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈4.4g，收率为71.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例5
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(20.0g，104.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入1滴干燥的吡啶和氯化亚砜(18.7g，157.1mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(100mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺19.1g，收率为95.8％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(19.1g，100.3mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(76.9g，501.6mmol)，保温反应0.5h，室温反应6h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈14.1g，收率为81.7％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(14.1g，82.0mmol)溶于浓硫酸(25mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(25.8g，409.9mmol)，保温反应0.5h，室温反应4h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈14.7g，收率为82.3％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(14.7g，67.5mmol)溶于无水乙醇(100mL)，加入冰乙酸(24.3g，405.1mmol)，分批次加入还原性铁粉(11.3g，202.5mmol)，室温反应1h，50℃反应4h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈10.4g，收率为82.0％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(10.4g，55.4mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(3.8g，55.4mmol)水溶液，保温反应3h，滴加0.5mol/L的碘化钾(9.2g，55.4mmol)水溶液，保温反应5h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(5mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈8.0g，收率为48.5％。
G.4,6-二氯间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(8.0g，26.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)，加入氰化锌(2.5g，21.5mmol)和四(三苯基磷)钯(1.7g，1.3mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(2mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氯间苯二腈3.8g，收率为71.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例6
A.2,4-二氟苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氟苯甲酸(25.0g，158.1mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入2滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜(28.2g，237.2mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氟苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(150mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氟苯甲酰胺23.0g，收率为92.5％。
C.2,4-二氟苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氟苯甲酰胺(23.0g，146.2mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(112.1g，730.9mmol)，保温反应0.5h，室温反应7h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氟苄腈17.0g，收率为83.4％。
D.2,4-二氟-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氟苄腈(17.0g，122.0mmol)溶于浓硫酸(35mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(15.4g，243.9mmol)，保温反应0.5h，室温反应5h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氟-5-硝基苄腈17.6g，收率为78.5％。
E.5-氨基-2,4-二氟苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氟-5-硝基苄腈(17.6g，95.8mmol)溶于无水乙醇(125mL)，加入冰乙酸(34.5g，574.8mmol)，分批次加入还原性铁粉(21.4g，383.2mmol)，室温反应2h，50℃反应2h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氟苄腈12.3g，收率为83.1％。
F.2,4-二氟-5-碘苄腈的制备
在2000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氟苄腈(12.3g，79.6mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(16.5g，238.7mmol)水溶液，保温反应1h，滴加0.5mol/L的碘化钾(66.1g，431.4mmol)水溶液，保温反应1h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得2,4-二氟-5-碘苄腈11.5g，收率为54.4％。
G.4,6-二氟间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氟-5-碘苄腈(11.5g，43.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入氰化锌(3.1g，26.0mmol)和四(三苯基磷)钯(2.7g，2.2mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(3mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氟间苯二腈5.1g，收率为71.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.84(s,1H),7.23(s,1H)。
实施例7
A.2,4-二氯苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯苯甲酸(25.0g，130.9mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入2滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜(23.4g，196.3mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氯苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(150mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯苯甲酰胺23.8g，收率为95.5％。
C.2,4-二氯苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苯甲酰胺(23.8g，125.0mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(95.9g，625.1mmol)，保温反应0.5h，室温反应7h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氯苄腈17.7g，收率为82.2％。
D.2,4-二氯-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氯苄腈(17.7g，102.8mmol)溶于浓硫酸(35mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(64.8g，1028.0mmol)，保温反应0.5h，室温反应3h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氯-5-硝基苄腈19.6g，收率为87.6％。
E.5-氨基-2,4-二氯苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-硝基苄腈(19.6g，90.1mmol) 溶于无水乙醇(125mL)，加入冰乙酸(32.5g，540.4mmol)，分批次加入还原性铁粉(5.0g，90.1mmol)，室温反应3h，50℃反应5h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氯苄腈13.9g，收率为82.5％。
F.2,4-二氯-5-碘苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氯苄腈(13.9g，74.3mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(7.7g，111.5mmol)水溶液，保温反应3h，滴加0.5mol/L的碘化钾(18.5g，111.5mmol)水溶液，保温反应5h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得2,4-二氯-5-碘苄腈11.1g，收率为50.1％。
G.2,4-二氯间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氯-5-碘苄腈(11.1g，37.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入氰化锌(2.6g，22.3mmol)和四(三苯基磷)钯(2.3g，1.9mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(3mL)打浆，抽滤即得目标产物2,4-二氯间苯二腈5.2g，收率为70.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.98(s,1H),7.76(s,1H)。
实例8
A.2,4-二氟苯甲酰氯的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氟苯甲酸(25.0g，158.1mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)，加入2滴干燥的N,N-二甲基甲酰胺和氯化亚砜(28.2g，237.2mmol)。回流反应5h。反应完毕，反应液减压浓缩后待用。
B.2,4-二氟苯甲酰胺的制备
在250mL三口瓶中，加入氨水(150mL)，降温至-10℃，滴加浓缩液，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氟苯甲酰胺23.8g，收率为95.5％。
C.2,4-二氟苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氟苯甲酰胺(23.8g，151.0mmol)、溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，降温至-15℃，缓慢滴加三氯氧磷(115.8g，755.2mmol)，保温反应0.5h，室温反应7h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤得2,4-二氟苄腈17.2g，收率为81.9％。
D.2,4-二氟-5-硝基苄腈的制备
在250mL三口瓶中，将2,4-二氟苄腈(17.2g，123.7mmol)溶于浓硫酸(35mL)，降温至-10℃，滴加发烟硝酸(155.9g，2474.4mmol)，保温反应0.5h，室温反应1h。反应完毕，把反应液缓慢倒入冰中即有固体析出，抽滤，滤饼真空干燥得2,4-二氟-5-硝基苄腈20.1g，收率为88.4％。
E.5-氨基-2,4-二氟苄腈的制备
在250mL单口瓶中，将2,4-二氟-5-硝基苄腈(20.1g，109.4mmol)溶于无水乙醇(125mL)，加入冰乙酸(39.4g，656.4mmol)，分批次加入还原性铁粉(30.6g，547.0mmol)，室温反应0.5h，50℃反应0.5h。反应完毕，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml×5)洗涤，收集滤液，乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得5-氨基-2,4-二氟苄腈13.9g，收率为82.5％。
F.2,4-二氟-5-碘苄腈的制备
在1000mL三口瓶中，将5-氨基-2,4-二氟苄腈(13.9g，90.3mmol)，降温至-10℃，滴加1mol/L的亚硝酸钠(9.3g，135.4mmol)水溶液，保温反应3h，滴加0.5mol/L的碘化钾(22.5g，135.4mmol)水溶液，保温反应5h。反应完毕，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和硫代硫酸钠(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用少量正己烷(6mL)打浆，抽滤得2,4-二氟-5-碘苄腈12.0g，收率为50.1％。
G.4,6-二氟间苯二腈的制备
在100mL单口瓶中，将2,4-二氟-5-碘苄腈(12.0g，45.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入氰化锌(3.2g，27.1mmol)和四(三苯基磷)钯(2.8g，2.3mmol)，室温反应0.5h，120℃反应10h。反应完毕，趁热抽滤，滤液倒入冰水中即有固体析出，抽滤，滤饼用少量正己烷(3mL)打浆，抽滤即得目标产物4,6-二氟间苯二腈5.3g，收率为70.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.84(s,1H),7.23(s,1H)。

Claims (10)

1.一种4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中，X1为氟或氯，X2为氟或氯。
2.如权利要求1所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将通式I的化合物溶于溶剂a中，在催化剂a作用下与卤代试剂，在回流温度下反应得到通式II的化合物；
(2)通式II的化合物与酰胺化试剂在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式III的化合物；
(3)将通式III的化合物溶于溶剂b中，加入脱水剂，在温度为-15℃反应后，再在室温下反应，得到通式IV的化合物；
(4)将通式IV的化合物溶于溶剂c中，滴加硝化剂，在温度为-10℃反应后，再在室温下反应，得到通式V的化合物；
(5)将通式V的化合物溶于溶剂d中，加入冰乙酸和还原剂，在室温下反应后，再在50℃反应，得到通式VI的化合物；
(6)通式VI的化合物与亚硝酸钠水溶液在温度为-10℃反应后，再滴加碘化钾水溶液继续保温反应，得到通式VII的化合物；
(7)将通式VII的化合物溶于溶剂b中，加入取代试剂和催化剂b，在室温下反应后，再在120℃反应，得到4,6-双卤代间苯二腈。
3.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂a为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
4.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的催化剂a为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶。
5.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷；卤代试剂与步骤(1)中原料的投料摩尔比为1.5-10:1。
6.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的酰胺化试剂为氨水。
7.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂b为N,N-二甲基甲酰胺；所述的脱水剂为三氯氧磷；脱水剂与步骤(3)中原料的投料摩尔比为2～10:1。
8.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂c为浓硫酸；所述的硝化剂为发烟硝酸；硝化剂与步骤(4)中原料的投料摩尔比为2～20:1。
9.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的溶剂d为无水乙醇；所述的还原剂为铁粉；还原剂与步骤(5)中原料的投料摩尔比为1～5:1。
10.如权利要求2所述的4,6-双卤代间苯二腈的制备方法，其特征在于，所述的亚硝酸钠与原料的投料摩尔比为1～3:1；碘化钾与步骤(6)中原料的投料摩尔比为1～5:1。
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