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CN102885818A - 治疗或预防炎性痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转炎性痛和/或缓解其症状的用途，所述炎性痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的痛觉过敏、热或机械异常性疼痛。AT2受体拮抗剂可单独或与其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物联合提供。

Description

治疗或预防炎性痛的方法
本发明专利申请是国际申请号为PCT/AU2007/000339、国际申请日为2007年3月20日、进入中国国家阶段的申请号为200780017352.6、名称为“治疗或预防炎性痛的方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明总地涉及用于预防和改善与炎性痛相关的体征和症状的化合物。更具体说，本发明涉及使用血管紧张素II受体2(AT2受体)拮抗剂治疗、预防、逆转炎性痛和/或缓解其症状，炎性痛包括脊椎动物，尤其是人类对象的痛觉过敏、热或机械异常性疼痛。AT2受体拮抗剂可单独提供或与其它化合物，如用于控制炎性痛的化合物联合提供。
背景技术
通常，当机体组织受到足够强度的机械、热或化学刺激而导致组织损伤时可发生疼痛。除去刺激或受伤组织愈合时疼痛缓解。然而，当神经组织遭受炎性致敏或损伤的情况下，即使表观组织愈合，但自发性疼痛可能变成慢性或永久性。无外在刺激时仍感觉到疼痛，对刺激感到的疼痛不成比例地增强和持久。
疼痛根据其来源而具有各种形式。如果是完全或部分横切神经或神经丛损伤导致最初的损伤，这种疼痛可称为外周神经疼痛。或者，中枢神经系统损伤引起的疼痛可称为中枢神经疼痛，例如脊髓损伤或脑血管意外。炎性痛是一种因组织损伤或炎症导致的疼痛形式。外周神经损伤后的症状通常是损伤部位远端的慢性疼痛，其特征是感觉过敏(对天然刺激的敏感性提高)、痛觉过敏(对伤害性刺激异常敏感)、异常性疼痛(分布广泛的压痛，与对正常无害触觉刺激的过度敏感有关)和/或自发性灼痛或射痛。
与其他形式的疼痛相比，炎性痛的病因独特。外周组织发生炎症之后，称为伤害感受器的功能专门化的原代传入神经纤维末梢变得敏感，导致炎性痛的发生。例子包括与炎症疾病(例如关节炎、肌腱炎和滑囊炎)有关的疼痛。炎性痛也可由内脏引起，例如炎性肠病。炎性痛常常也是癌症疼痛、术后疼痛、外伤疼痛和灼痛的组成部分。
炎症诱导的伤害感受器致敏导致对疼痛的敏感性提高和反应放大，因而低强度或正常无害刺激也可导致疼痛。而且，炎性痛包括神经系统多种水平的神经形成改变，包括伤害感受器本身、背根神经节(DRG)、脊髓背角和脑的改变(Woolf和Costigan，1999，Proc Natl Acad Sci USA 96：7723-7730)。
炎症发生后，胞内物质渗透进入细胞外介质，炎症细胞聚集，炎症细胞和其他细胞产生和释放许多促-伤害性(即促-疼痛)分子，例如质子、5-羟色胺(5HT)、组胺、腺苷、三磷酸腺苷(ATP)、缓激肽、前列腺素E2(PGE2)、氮氧化物(NO)、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-6(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)。伤害感受器与这些促炎“液体(soup)”接触可能导致致敏，因而检测到对无害刺激也可导致疼痛感(异常性疼痛)或对有害刺激的反应提高(痛觉过敏)(Millan MJ，1999，Prog in Neurobiol 57：1-164)。这进而启动了伤害传感器的早期翻译后变化，从而改变转导敏感性(外周致敏)，增强了C-纤维的活性，然后导致背角神经元的致敏(中枢致敏)。外周和中枢致敏改变了对有害和无害刺激的基础敏感性(Woolf和Costigan，1999，同上；Porreca等，1999，Proc NatlAcad Sci USA 96：7640-7644)。此外，DRG和脊髓背角中存在其他更持久的转录依赖性变化，包括特定信号转导分子，例如炎症产生的神经生长因子(NGF)的逆向转运。最终的结果是，炎症导致了强化伤害性疼痛信号转导系统以及低阈值Aβ-纤维输入的表型变化强化了刺激激发产生的疼痛而非基础性超敏疼痛(Woolf和Costigan，1999，同上；Neumann等，1996，Nature(London)384：360-364)。
虽然伤害感受器的定义是对激活的正常高阈值，但较低强度的刺激将激活已致敏的伤害感受器。认为可在非常短的时间内检测的外周致敏包括转导分子/受体本身或神经末梢Na+通道的变化(Woolf和Costigan，1999，同上)。这种转换器的变化的最佳例子是TRPV1受体，反复热刺激或接触质子能进行性增强通过TRPV1受体离子通道的内在电流(Caterina等，1997，Nature(London)389：816-24；Tominaga等，1998，J Neurosci 18：10345-55)。此外，随着许多炎症介质激活蛋白激酶，从而提高受体磷酸化水平，膜结合受体/离子通道发生磷酸化。外周定位的海豚毒素（海豚毒素是来自河豚鱼的神经毒素）-耐受性(TTXr)钠通道的磷酸化，使末梢中产生更大的钠电流(Gold等，1998，J Neurosci 18：10345-10355；England等，1996，J Physiol(London)495：429-40；Gold等，1996，Proc Natl Acad SciUSA 93：1108-12)。这些致敏变化局限在外周神经末梢，与位于DRG的神经细胞小体中的发生的转录变化无关。
炎症增加NGF的外周水平(Woolf等，1994，Neuroscience 62：327-31)，NGF是一种神经营养因子，在诱导转录变化中发挥重要作用，例如炎症状态时上调TRPV1-受体和感觉-神经元-特异性Na+-通道(Tate等，1998，Nat Neurosci 1：653-55；Okuse等，1997，Mol Cel lBiol 10：196-207)。虽然外周致敏本身不要求转录，但上调疼痛信号转导系统各组分的合成可能放大外周致敏。炎症开始后，蛋白质表达的上调和转运可能延迟许多小时发生(Woolf和Costigan，1999，同上)。
脊髓的中枢致敏导致NMDA受体在对低强度和高强度刺激的反应中敏感性提高，这发生在高或低刺激施加于炎症部位(1°痛觉过敏)和毗邻的非炎症区域(2°痛觉过敏)时。2°痛觉过敏区域中的触觉异常性疼痛和针刺痛觉过敏(Koltzenburg等，1992，疼痛51：207-20)是中枢致敏的NMDA受体-介导特征(Stubhaug等，1997，Acta Anaesthesiol Scand 41：1124-32)。DRG神经元中炎症诱导的转录变化的结果是，一些低阈值Aβ纤维可能获得C-纤维典型的神经化学表型，例如物质P的合成和储存(Neumann等，1996，Nature 384：360-364)。脊髓背角中神经化学(介质)表达的变化以及炎症诱导的神经激肽-1(NK-1)受体升高(Krause等，1995，Can J PhysiolPharmacol 73：854-859)不仅加强了此系统的变化而且可诱发该系统中导致中枢致敏变化的特定类型的刺激。因此，刺激诱导的超敏感性可由低强度Aβ输入和高强度C-纤维输入介导，表现为进行性触觉异常性疼痛，轻轻触碰即产生脊髓神经元兴奋的进行性增强，这在非炎症状态下不可能发生(Neumann等，1996，同上；Ma和Woolf，1996，疼痛67：97-106；Ma和Woolf，1997，NeuroReport 8，807-810；Ma和Woolf，1997，Eur JPharmacol 322：165-171；Ma等，1998，疼痛77：49-57)。
目前治疗炎性痛的方法存在许多缺点和缺陷。例如，常用皮质类固醇来抑制破坏性自身免疫应答可导致不良副作用，例如但不限于：易于感染、组织衰弱和骨密度损失而导致骨折以及眼睛白内障形成。非甾体抗炎药可引起胃肠道紊乱，包括溃疡和胃肠道出血，皮疹和荨麻疹以及间质性肾炎。近年来，选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂出现了心血管安全问题，这些药物长期给予一年以上时可能导致的严重问题。
因此，需要能治疗和控制炎性痛的更好的治疗方案。
发明内容
本发明源自以下意外发现：AT2受体拮抗剂能有效预防或缓解炎性痛的痛苦症状。因此，在一个方面，本发明提供了治疗或预防对象炎性痛的方法，包括急性和慢性炎性痛，该方法包括给予对象有效量的AT2受体拮抗剂。合适的AT2受体拮抗剂的非限制性例子包括小分子、核酸、肽、多肽、肽模拟物、糖、脂质或其他有机(含碳)或无机分子，如下进一步所述。
AT2受体拮抗剂适合以包含药学上可接受的载体或稀释剂的组合物的形式给予。组合物可在一段时间内以一定剂量通过注射、外用、或通过口服途径给予，包括缓释给药模式，以治疗或预防炎性痛的症状。在一些实施方式中，炎性痛是感染、灼伤、自身免疫病、皮肤、肌肉、或关节的炎症状态、癌症、外伤或手术引起的。
根据本发明，AT2受体拮抗剂能够预防或缓解与炎性痛相关的痛苦症状。因此，在另一方面，本发明提供了预防或缓解对象炎性痛症状的方法，该方法包括给予对象有效量的合适地以包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式的AT2受体拮抗剂。
在相关的方面，本发明提供了在对象，尤其是患有炎性痛或具有发生炎性痛风险的对象中产生镇痛作用的方法。该方法一般包括给予对象有效量的合适地以包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式的AT2受体拮抗剂。
在又一方面，本发明提供了AT2受体拮抗剂在制备用于在对象，尤其是患有炎性痛或具有发生炎性痛风险的对象中产生镇痛作用的药物中的应用。
本发明组合物和方法中可使用任何AT2受体拮抗剂。在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(I)的化合物及其药学相容性盐：
式中，
R1和R2独立地选自H、苄基、取代的苄基、苯基、取代的苯基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基或杂芳基，前提是R1和R2不都是氢，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，
X选自CH、氮、硫或氧，前提是如果X是硫或氧，R1或R2之一不存在，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是5或6元、同芳香性或不饱和、取代或未取代的杂环，包括但不限于以下环体系：
Figure BDA00002026084300052
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
R5选自H、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或取代的C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基和取代的萘基亚甲基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(II)化合物及其药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300061
式中，
R1和R2独立地选自H、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、杂芳基和取代的杂芳基、取代的联苯基亚甲基或饱和和不饱和的取代的联苯基亚甲基，前提是R1或R2之一不是氢，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，
X选自CH、氮、硫或氧，前提是如果X是硫或氧，R1或R2之一不存在，和
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(III)的化合物及其药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300062
式中，
R1、R2和R3独立地选自H、苯基、取代的苯基、苄基取代的苄基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基，前提是：R1或R2中至少一个不是氢，
X选自CH、氮、硫或氧，前提是如果X是硫或氧，R1或R2之一不存在，或是芳基或杂芳基，前提是R1和R2都不存在，
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
R4选自羧酸酯、羧酸、硫酸酯、磷酸酯、磺酰胺、膦酰胺或酰胺，
G是5或6元同芳香性或不饱和、取代或未取代的杂环，包括但不限于以下环体系：
Figure BDA00002026084300071
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
R5选自H、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物及其药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300072
式中，
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于：
Figure BDA00002026084300081
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是5或6元、同芳香性或杂环性不饱和、取代的环，包括但不限于以下环体系：
Figure BDA00002026084300082
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
W选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自式(V)的化合物及其药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300091
式中，
M是H或卤素(氟、溴、碘、氯)，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R16选自C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、取代的C1-6烷基氨基、取代二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、取代芳基氨基、取代二芳基氨基、烷基芳基氨基、二烷基芳基氨基、取代烷基芳基氨基、取代二烷基芳基氨基、杂芳基氨基、取代的杂芳基氨基、环烷基氨基、二环烷基氨基、二杂芳基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基，和
R17选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、杂芳基或取代的杂芳基。
在其他实施方式中，AT2受体拮抗剂选自下式的AT2受体拮抗剂肽及其药学相容性盐，示例性的例子包括六肽、七肽和八肽，
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7                            (VIII)
式中，
R1不存在或选自氢、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-丝氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Nα-烟酰-酪氨酰或D-或L-天冬酰胺酰；
R2选自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰；
R3不存在或是缬氨酰；
R4不存在或选自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰；
R5选自缬氨酰、L-异亮氨酰、L-丙氨酰或L-赖氨酰；
R6选自L-组氨酰、L-异亮氨酰、L-酪氨酰或对氨基苯丙氨酰；和
R7选自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸或β-丙氨酸残基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自与AT2受体多肽有免疫反应活性的抗原结合分子。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自抑制或降低AT2受体基因的表达产物的水平或功能活性的核酸分子，例如包括反义分子、核酶和RNAi分子。
另一方面，本发明提供了一种鉴定拮抗AT2受体的药物的方法。这些方法一般包括使制备物与待测药物接触，所述制备物包含：(i)包含至少对应于AT2受体多肽的生物活性片段，或其变体或衍生物的氨基酸序列的多肽；或者(ii)包含调节编码AT2受体多肽基因的表达的遗传序列中至少一部分的多核苷酸，所述多核苷酸操作性连接于报道基因。AT2受体多肽的水平或功能活性或者报道基因的表达产物相对于在不存在待测药物时的正常或参比水平或功能活性降低表明，该药物是AT2受体拮抗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括将表达AT2受体的第一细胞样品与AT2受体配体相接触并测定标记物；将表达AT2受体的第二细胞样品与药物和配体相接触并测定标记物；然后比较所述第一细胞样品的标记物与所述第二细胞样品的标记物。在说明性实施例中，这些方法测定了各种标记物的水平(如Zfhep表达；氧化氮水平或氧化氮合酶水平)或者与AT2受体活化或细胞增殖或分化相关的标记物的组合。在这些实施例中，如果所述药物能抑制Zfhep表达或者降低氧化氮水平或氧化氮合酶的水平或功能活性或者细胞的分化，则该药物为测试阳性。
本发明另一方面提供了生产在对象，尤其是患有炎性痛或处于发生炎性痛的风险中的对象中产生镇痛作用的药物的方法。这些方法通常包括：测试怀疑能拮抗AT2受体的药物，如上面广泛地描述；并在测试为拮抗阳性的基础上合成所述药物。适当地，所述方法还包括衍生所述药物，和任选地将所述衍生药物与药学上可接受的载体或稀释剂配制在一起，以提高所述药物治疗或预防炎性痛的功效。
附图说明
图1显示采用爪压迫试验(Paw Pressure Test)评价时，PD-123,319能剂量依赖性地减轻炎性痛FCA-大鼠模型同侧(炎症)后爪的机械痛觉过敏，所述试验包括对炎症后爪施加有害压迫。星号表示估计剂量，因为如前所述试验化合物中存在杂质。
图2显示给予FCA(压迫)在大鼠同侧后爪中诱导机械痛觉过敏，对侧不诱导(n=24)。*同侧后爪与FCA之前相比有显著性差异(p<0.05)。
图3显示如预期的那样，给予FCA(压迫)使大鼠同侧后爪的爪体积增大。*与FCA之前的后爪体积相比有显著性差异(p<0.05)。
图4显示了EMA500(1-100mg/kg)、吗啡(0.5mg/kg)和运载体在FCA-大鼠中的抗-痛觉过敏(A)和抗-伤害性疼痛(B)作用。
图5显示了EMA600(1-100mg/kg)、吗啡(0.5mg/kg)和运载体在FCA-大鼠中的抗-痛觉过敏(A)最大可能逆转百分比(B)和抗伤害性疼痛(C)作用。
图6显示了FCA-大鼠给予EMA500、EMA600、运载体和吗啡3小时后对同侧后爪体积的影响。
图7显示了在单关节炎大鼠的爪压迫试验中，i.p.注射吗啡对叫声阈值的时间影响过程(3小时)。关节内注射CFA诱导单关节炎之前和之后(14天)，测定刚好在注射药物之前以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小时的叫声阈值(以克表示)。每组10只大鼠。与运载体处理组相比*p<0.05。
图8显示了在单关节炎大鼠的爪压迫试验中，i.p.注射EMA300对叫声阈值的时间影响过程(3小时)。在关节内注射CFA诱导单关节炎之前和之后(14天)，刚好在注射药物之前以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小时测定叫声阈值(以加压导致叫疼的克重表示)。每组9-10只大鼠。与运载体处理组相比*p<0.05。
图9显示了在单关节炎大鼠的爪压迫试验中，i.p.注射EMA400对叫声阈值的时间影响过程(3小时)。关节内注射CFA诱导单关节炎之前和之后(14天)，测定刚好在注射药物之前以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2和3小时的叫声阈值(以加压导致叫疼的克重表示)。每组9-10只大鼠。与运载体处理组相比*p<0.05。
具体实施方式
1.定义
除非另有说明，本文所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域普通技术人员所共同理解的含义相同。虽然可采用与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料实施或测试本发明，但描述了优选的方法和材料。出于本发明目的，以下术语的定义如下。
本文所用冠词“一个”和“一种”指一个或一个以上(即至少一个)该冠词的语法目标。例如，“一种元素”指一种元素或一种以上的元素。
本文所用术语“约”指相对于参比的量、水平、值、尺寸、大小或含量，量、水平、值、尺寸、大小或含量的变化至多为30%、25%、20%、15%或10%。
除非另有说明，术语“酰基”指含有C=O部分的基团(不是羧酸、酯或酰胺)。优选的酰基包括C(O)-R，式中R是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基残基，优选C1-20残基。酰基的例子包括甲酰基；直链或支链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基和二十酰基；环烷基羰基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；芳酰基，如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基；芳烷酰基，如苯基烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳烯酰基，如苯基烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳氧基烷酰基，如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳硫基氨甲酰基，如苯硫基氨甲酰基；芳基乙醛酰基，如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；以及杂环乙醛酰基，如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。
如果没有指定碳原子的数目，除非另有说明，“烯基”指一种直链、支链或环状的非芳族烃基，其含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键。优选存在一个碳-碳双键，至多可存在四个非芳族碳-碳双键。因此，“C2-C6烯基”指含有2-6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于：乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，如果指明是取代的烯基，则所述烯基部分可被取代。
本文所用术语“亚烯基”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有2-约20个碳原子和至少一个双键，更优选含有2-12个碳，更优选低级亚烯基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚烯基。可沿亚烯基任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚烯基包括-CH=CH-CH=CH-和-CH=CH-CH2-。术语“低级亚烯基”指含有2-6个碳的亚烯基。优选的亚烯基是低级亚烯基，特别优选3-4个碳原子的亚烯基。
术语“烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“杂芳氧基”、“杂环氧基”和“酰氧基”分别指连接有氧的本文所述烷基、烯基、炔基芳基、杂芳基、杂环基和酰基。
除非另有说明，“烷氧基”代表通过氧桥连接的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括以下烷基和环烷基的定义。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、氧乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基和环己氧基。
本文所用术语“烷基”旨在包括支链和直链的饱和脂族烃基，并可含有特定数量的碳原子。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10定义为包括直链或支链形式的含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”特别包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。
本文所用术语“亚烷基(alkylene)”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有1-约20个碳原子，更优选含有1-12个碳，更优选为低级亚烷基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚烷基。任选地，可沿亚烷基任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-(CH2)3-)、环亚己基(-C6H10-)、亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。术语“低级亚烷基”指含有1-6个碳的亚烷基。优选的亚烷基是低级亚烷基，特别优选1-3个碳原子的亚烷基。
本文所用术语“次烷基(alkylidene)”指一种二价基团，如=CR'R"，其连接于另一个基团的一个原子，形成双键。示范性次烷基是次甲基(=CH2)和次乙基(=CHCH3)。本文所用术语“芳基次烷基”指R'或R"是芳基的次烷基。本文所用术语“二芳基次烷基”指R'和R"都是芳基的次烷基。“二杂芳基次烷基”指R'和R"都是杂芳基的次烷基。
术语“炔基”指直链、支链或环状烃基，其含有2-10个碳原子和至少一个碳碳三键。至多存在三个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”指含有2-6个碳原子的炔基。炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，如果指明是取代的炔基，则所述炔基部分可被取代。
在某些情况下，可用碳的范围(包括零)来定义取代基，如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，此定义包括苯基本身，以及(例如)-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph。
本文所用术语“亚炔基”指直链、支链或环状，优选直链或支链的二价脂族烃基，优选含有2-约20个碳原子和至少一个三键，更优选含有2-12个碳，更优选低级亚炔基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚炔基。可沿亚炔基任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚炔基包括：-C≡C-C≡C-、-C≡C-和-C≡C-CH2-。术语“低级亚炔基”指含有2-6个碳的亚炔基。优选的亚炔基是低级亚炔基，特别优选3-4个碳原子的亚炔基。
本文所用术语“镇痛”指疼痛感受降低的状态，包括痛觉丧失以及对有害刺激的敏感性降低或消失的状态。本领域众所周知，这种疼痛感受降低或消失的状态是通过给予镇痛剂诱导的，是在无意识丧失的情况下发生的。术语镇痛包括术语“抗伤害感受”，“抗伤害感受”在本领域中用于在动物模型中定量衡量镇痛或疼痛敏感性降低。
本文所用术语“拮抗剂”指能降低或抑制AT2基因(Agtr2基因)或其表达产物包括AT2受体多肽的生物学活性的物质。
本文所用术语“AT2受体”指可结合血管紧张素II和/或一种或多种其它配体的血管紧张素II 2型受体(AT2)受体多肽。术语“AT2受体”包括AT2受体家族成员的脊椎动物同源物，包括但不限于：哺乳动物、爬行动物和鸟类同源物。AT2受体家族成员的代表性哺乳动物同源物包括但不限于：鼠和人同源物。
“抗原结合分子”指对靶抗原有结合亲和力的分子。应理解，该术语可延伸至具有抗原结合活性的免疫球蛋白、免疫球蛋白片段和非免疫球蛋白衍生的蛋白质构架。
“抗原或免疫原性活性”指本发明多肽、片段、变体或衍生物在给予的动物(适合为哺乳动物)中产生抗原性或免疫原性反应的能力，其中所述反应包括产生特异性结合所述多肽或其片段的元件。
除非另有说明，本文所用术语“芳族”或“芳基”指每个环中至多有7个原子的稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香环。所述芳基元件的例子包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。
“芳烷基”指用上述芳基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-H2CH(CH3)CH2苯基等和其衍生物。
本文所用术语“亚芳基”指单环或多环，优选单环二价芳基，优选含有3-约20个碳原子和至少一个芳环，更优选有3-12个碳，更优选有低级亚芳基。任选地，用一个或多个“烷基取代基”取代亚芳基。可在亚芳基周围任选地插入一个或多个氧、硫或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是如前所述的烷基。示范性亚芳基包括1,2-、1,3-和1,4-亚苯基。术语“低级亚芳基”指含有5或6个碳的亚芳基。优选的亚芳基是低级亚芳基。
本文所用术语“次芳基”指不饱和环状二价基团，连接的两点都是在环的同一个原子上。示范性次芳基包括但不限于具有下式的醌的甲基化物部分：
Figure BDA00002026084300161
式中X是O、S或NR'。“杂次芳基”是环中一个或两个，优选两个原子为杂原子，例如但不限于O、S和N的次芳基。
本文所用术语“生物学活性”指AT2受体多肽和配体之间相互作用产生的可观察效果。在本发明内容中，生物学活性的代表性、但非限制性例子包括AT2受体与配体，包括内源性配体如血管紧张素II或AT2受体拮抗剂的结合。术语“生物学活性”也包括抑制和诱导AT2受体多肽表达。而且，术语“生物学活性”包括配体与AT2受体多肽结合产生的任何和所有作用。
除非文中另有说明，整个说明书中的术语“包括”、“包含”应被理解为暗指包括所述步骤或元件或者步骤或元件组，但不排除任何其它步骤或元件或者步骤或元件组。
“对应于”指(a)一种多核苷酸，具有与全部或一部分参比多核苷酸序列基本相同或互补的核苷酸序列，或编码与肽或蛋白质中的氨基酸序列相同的氨基酸序列；或者(b)一种肽或多肽，具有与参比肽或蛋白质中的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列。
术语“环烯基”指单环不饱和的烃基，可含有特定数量的碳原子。例如，“环烯基”包括但不限于：环丁烯基、环戊烯基、1-甲基环戊烯基、环己烯基和环己二烯基。
除非另有说明，术语“环烷基”或“脂族环”指单环饱和的脂族烃基，可含有特定数量的碳原子。例如，“环烷基”包括但不限于：环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基，2-乙基-环戊基、环己基。
用于肽和多肽时，“衍生物”指通过修饰，例如偶联或与其它化学物质复合或通过本领域所了解的翻译后修饰技术从基本序列衍生的肽或多肽。术语“衍生物”的范围也包括对母体序列进行的改变，包括能提供功能等效分子的添加或缺失。
在疾病治疗或预防的情形下，“有效量”指以单一剂量或作为一系列剂量的一部分，将这种量的活性物质给予需要这种治疗或预防的个体，能有效预防该疾病的症状的发生、控制这种症状和/或治疗现有症状。有效量将取决于待治疗个体的健康和身体情况、待治疗个体的分类组别、组合物配方、对医学状况的评价和其它相关因素。预计该量将属于可通过常规试验测定的相对宽的范围。
本文所用术语“基因”指细胞基因组的任何和所有不连续的编码区域，以及相关的非编码和调节区域。基因也指编码特定多肽的开放阅读框、内含子和参与表达调节的相邻的5’和3’非编码核苷酸序列。在这个方面，基因还可含有与给定基因天然相关的控制信号如启动子、增强子、终止和/或聚腺苷酸化信号或者异源控制信号。DNA序列可以是cDNA或基因组DNA或其片段。可将基因引入合适的载体进行染色体外维持或整合入宿主。
如本领域技术人员所理解，本文所用“卤素”或“卤原子”旨在包括氯、氟、溴和碘。
“杂芳烷基”指用杂芳基取代的上述烷基，如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
本文所用术语“杂芳基”或“杂芳”代表各环中至多有7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳香环并含有1-4个杂原子，杂原子选自O、N和S。这里定义的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异
Figure BDA00002026084300172
唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下的杂环定义所述，“杂芳基”也应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳基”和“杂环基”的其它例子包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
Figure BDA00002026084300173
唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure BDA00002026084300174
唑基、萘吡啶基、
Figure BDA00002026084300175
二唑基、
Figure BDA00002026084300181
唑基、
Figure BDA00002026084300182
唑啉、异
Figure BDA00002026084300183
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、吖丙啶基、1,4-
Figure BDA00002026084300184
烷基、六氢氮杂
Figure BDA00002026084300185
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure BDA00002026084300186
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure BDA00002026084300187
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure BDA00002026084300188
二唑基、二氢
Figure BDA00002026084300189
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，以及它们的N-氧化物。可通过碳原子或杂原子连接杂环基取代基。
除非另有说明，本文所用术语“杂亚芳基”指二价单环或多环体系，优选约3-15个原子，环体系中一个或多个，优选1-3个原子是杂原子，即非碳元素，如氮、氧和硫原子。可用一个或多个，优选1-3个芳基取代基任选地取代杂亚芳基。示范性杂亚芳基包括例如，1,4-咪唑亚基。
本文所用术语“杂环”、“杂脂族”或“杂环基”指含有1-4个杂原子的5至10元非芳族杂环，所述杂原子选自O、N和S，并包括双环基团。
“杂环基烷基”指用杂环基取代的上述烷基，如-CH2吡咯烷-1-基、-(CH2)2哌啶-1-基等和其衍生物。
本文所用术语“杂交”指互补的核苷酸序列配对，以产生DNA-DNA杂交子或DNA-RNA杂交子。互补的碱基序列是通过碱基配对规则关联在一起的序列。在DNA中，A与T配对，C与G配对。在RNA中，U与A配对，C与G配对。在这个方面，本文所用术语“匹配”和“错配”指互补的核酸链中配对核苷酸的杂交可能性。匹配的核苷酸能有效杂交，如经典的A-T和G-C碱基配对，如上所述。错配是不能有效杂交的其它核苷酸组合。
本文所用术语“烃基”包括含有碳和氢的任何基团，包括饱和、不饱和、芳族、直链或支链或环状(包括多环)基团。烃基包括但不限于：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、芳基如苯基和萘基、Ar(C1-C8)烷基如苄基，它们可被任选地被取代。
“痛觉过敏”指对通常引起疼痛的刺激反应增加。
本文所用术语“免疫反应活性”包括分子之间的任何相互作用、反应或其它形式的结合，尤其当分子之一是或模拟了免疫系统的组件时。
本文所用术语“炎性痛”指炎症引起的疼痛。疼痛类型可以是急性或慢性，可以是任何具有炎症特征的状态导致的结果，包括但不限于：灼伤，包括化学、摩擦或热灼伤；自身免疫病，如类风湿性关节炎、骨关节炎和结肠炎；以及其他炎性疾病，包括心脏炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病。
本文所用术语“寡核苷酸”指由多个核苷酸残基(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其相关的结构变体或合成类似物)通过磷酸二酯键(或其相关的结构变体或合成类似物)连接组成的聚合物。因此，虽然术语“寡核苷酸”一般指其中核苷酸残基和它们之间的连接是天然产生的核苷酸聚合物，但应理解，该术语的范围也包括各种类似物，包括但不限于：肽核酸(PNA)、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核酸等。该分子的确切大小可取决于具体应用。寡核苷酸一般长度较短，通常约有10-30个核苷酸残基，但该术语也可指任何长度的分子，尽管术语“多核苷酸”或“核酸”一般用于较大的寡核苷酸。
“操作性连接”指转录和翻译调节性多核苷酸与编码多肽的多核苷酸的相对位置能使该多核苷酸转录并翻译出多肽。
本文所用术语“疼痛”是其最广泛的含义，包括与实际或潜在的组织损伤相关的不良感觉或情绪体验，或根据这种损伤表述，包括定位清晰或不清晰的不适、苦恼或痛苦的感觉，这是通过刺激专门的神经末梢产生的。有许多类型的疼痛，包括但不限于：闪痛、幻痛、射痛、急痛、炎性痛、神经病性疼痛、复杂性区域痛、神经痛、神经病等(Dorland’s IllustratedMedical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。本发明特别涉及减轻炎性痛相关性疼痛。治疗疼痛的目的是降低治疗对象感觉到的疼痛严重程度。
“药学上可接受的载体”指可安全用于局部或全身给药的固体或液体填料、稀释剂或包囊物质。
在本文中术语“药学相容性盐”和“药学上可接受的盐”可互换使用，指对于人或动物给药在毒理学上安全的盐。这种盐可选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、对苯二甲酸盐、棕榈酸盐(pamoate)和果胶酸盐(pectinate)。药学上可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐；其非限制性列表见《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，第1418页(1985)。本领域技术人员熟知，根据物理和化学稳定性、流动性、吸水性和溶解性选择合适的盐形式。
“苯基烷基”指用苯基取代的上述烷基，如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，和它们的衍生物。苯基烷基是芳烷基的子集。
术语“多核苷酸变体”和“变体”指与参比多核苷酸序列基本相同的多核苷酸或在本领域已知的严格条件下与参比序列杂交的多核苷酸(参见例如Sambrook等，《分子克隆，实验室手册》(Molecular Cloning,A LaboratoryManual)，Cold Spring Harbor Press，1989)。这些术语也包括添加或缺失一个或多个核苷酸、或用不同的核苷酸取代的多核苷酸。在这个方面，本领域熟知，可对参比多核苷酸进行包括突变、添加、缺失和取代在内的某些改变，而改变的多核苷酸仍保留参比多核苷酸的生物学功能或活性。术语“多核苷酸变体”和“变体”也包括天然产生的等位基因变体。
在本文中，“多肽”、“肽”和“蛋白质”可互换使用，指氨基酸残基及其变体和合成类似物的聚合物。因此，这些术语可用于其中一个或多个氨基酸残基是合成的非天然氨基酸，如对应天然氨基酸的化学类似物的氨基酸聚合物，以及天然产生的氨基酸聚合物。
术语“多肽变体”指其中一个或多个氨基酸被不同氨基酸取代的多肽。本领域熟知，一些氨基酸可改变为具有广泛相似特性的其它氨基酸，这种改变不会改变多肽活性的特性(保守取代)，如下所述。这些术语也包括其中添加或缺失了一个或多个氨基酸，或者用不同氨基酸取代的多肽。
术语“前药”以其最广泛的含义使用，包括在体内能转化为本发明AT2受体拮抗剂的化合物。本领域技术人员不难获得这种化合物，包括例如：游离羟基被转化为酯衍生物的化合物。
本文所用术语“拟卤化物”是行为上类似卤化物的基团。这种基团可以与卤化物相同的方式使用，并以与卤化物相同的方式处理(X，其中X是卤素，如Cl或Br)。拟卤化物包括但不限于氰化物、氰酸盐/酯、硫氰酸盐/酯、硒氰酸盐/酯、三氟甲基和叠氮化物。
在本文中术语“对象”或“个体”或“患者”可互换使用，指需要进行治疗或预防的任何对象，尤其是脊椎动物对象，更具体是哺乳动物对象。属于本发明范围的合适的脊椎动物包括但不限于灵长动物、鸟类、家畜(如羊、牛、马、驴、猪)、实验动物(如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(如猫、犬)和捕获的野生动物(如狐狸、鹿、野狗)。优选对象是需要治疗或预防炎性痛的人。然而应理解，上述术语并不表明症状已存在。
“立体异构体”指具有相同分子构成、区别仅在于原子团的空间三维排列的两种或多种异构体。立体异构体可以是非对映异构体或对映异构体。应了解，本文所述化合物可具有不对称中心，因此能够以一种以上的立体异构体形式存在。因此，本发明也涉及就一个或多个不对称中心而言基本纯净的异构形式的化合物，如大于约90%ee，如约95%或97%ee，或大于99%ee，以及混合物，包括它们的外消旋混合物。这些异构体可天然产生，或者可通过不对称合成，例如用手性中间体或通过手性拆分制备。
除非另有说明，本文所用术语“取代的”和其变体如“任选取代的”指可用一个或多个其它取代基进一步取代取代基，这种取代可能是任选或非任选的。其它取代基的例子包括C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、-(C1-C4烷基)芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、-OH、-SH、-HN2、腈、C1-C10-烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-C10-烷硫基、-CF3、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基C1-4烷基氨基、芳基C1-4二烷基氨基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、甲酰基、C1-10烷基羰基和C1-10烷氧基羰基、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、四唑基、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6全氟烷基)、-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，其中R20是H、C1-C5-烷基、芳基、-(C1-C4-烷基)-芳基、杂芳基；R21是芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、C1-C4烷基，它们是用选自下组的取代基任选取代的：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2或杂芳基；R22选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基、-(C1-C5-烷基)-芳基或杂芳基。
“载体”指多核苷酸分子，优选获自(例如)质粒、噬菌体、酵母或病毒的DNA分子，其中可插入或克隆入多核苷酸。载体优选含有一个或多个独特的限制性位点，能够在确定的宿主细胞，包括靶细胞或组织或者其祖细胞或组织中自主复制，或可整合入确定宿主的基因组中，以使克隆的序列可复制。因此，载体可以是自主复制型载体，即作为染色体外实体存在的载体，其复制不依赖染色体复制，如线性或闭合的环状质粒、染色体外元件、小染色体或人工染色体。载体可含有保证自身复制的任何元件。或者，载体可以是引入宿主细胞时整合入基因组并与整合的染色体一起复制的载体。载体系统可包括一种载体或质粒，两种或多种载体或质粒，它们一起含有准备引入宿主细胞基因组的全部DNA或转座子。载体的选择一般取决于载体与准备引入载体的宿主细胞的相容性。在本发明情况下，载体优选为病毒或病毒衍生载体，它在动物，优选哺乳动物细胞中有可操作功能。这种载体可衍生自痘病毒、腺病毒或酵母。载体也可包括可用于筛选合适转化子的选择标记物，如抗生素抗性基因。本领域技术人员知道这种抗性基因的例子，包括产生抗生素卡那霉素和G418(遗传霉素)抗性的nptII基因以及产生对潮霉素B抗性的hph基因。
2.缩写
以下缩写用于整个申请：
d=天
h=小时
s=秒
i.v.=静脉内
i.p.=腹膜内
s.c.=皮下
3.治疗或预防炎性痛的组合物和方法
本发明源自以下意外发现：AT2受体拮抗剂能有效预防或减轻炎性痛的疼痛症状。这些发现基于一些临床前数据，这些数据显示给予后爪单侧炎症的大鼠各种AT2受体拮抗剂能减缓炎性痛。因此，本发明提供了治疗或预防炎性痛的方法，所述方法一般包括以合适的药物组合物形式给予患有炎性痛或处于发生炎性痛的风险中的个体有效量的AT2受体拮抗剂。按照本发明，AT2受体拮抗剂可用于预防或减轻与炎性痛相关的一种或多种症状，包括但不限于：肿胀、发红、痛觉过敏(如机械和热痛觉过敏)和异常性疼痛。炎性痛可以是急性和/或慢性的。
炎性痛有许多可能的原因，应理解，本发明考虑了治疗或预防任何炎性痛，不论其原因是什么。例如，在一些实施方式中，炎性痛是感染引起的，包括但不限于病毒、细菌或真菌感染。在其它实施方式中，炎性痛是组织灼伤引起的，包括表皮组织灼伤(如，热、化学或辐射刺激引起的)或晒伤。在其它实施方式中，炎性痛是自身免疫病引起的，包括但不限于类风湿性关节炎、炎性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、骨关节炎、结肠炎和过敏性肠病。在其它实施方式中，炎性痛是皮肤、肌肉或关节的炎症状态引起的(如心肌梗塞、咽峡炎、缺血或血栓形成性心血管病、外周血管闭塞疾病或周围动脉闭塞疾病、心炎、皮炎、肌炎、神经炎和胶原血管疾病)。在其它实施方式中，炎性痛是癌症引起的。在其他实施方式中，炎性痛是外伤或手术引起的。
AT2受体拮抗剂包括结合于AT2受体亚型并通过此受体适当地抑制血管紧张素II信号转导的任何活性化合物，包括所述活性化合物的药学相容性盐。此分类包括具有不同结构特征的化合物。例如，在一些实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,798,415所列化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。在这种类型的说明性例子中，AT2受体拮抗剂选自具有式(Ia)的化合物或其药学相容性盐：
式中：
Q是萘基、其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元杂环或其中1-4个原子选自氮、氧或硫的8-11元杂双环，所述杂环或杂双环是饱和、部分饱和或不饱和的，所述萘基、杂环或杂双环任选地被1-4个W1取代基取代；
W1取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、-CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基可任选地被一个或多个W2取代基取代，所述苯基可任选地被一个或多个W3取代基取代；
R各自独立地是氢或C1-C8烷基，所述烷基可任选地被一个或多个W2取代基取代；
W2取代基各自独立地选自：卤素，羟基，氧（oxo），C3-C7环烷基，C1-C7烷氧基，酰氧基，苯基或其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述苯基和杂环可任选地被一个或多个W3取代基取代；
W3取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基或C1-C7烷基磺酰基；
分别来看，R1和R2各自独立地选自：氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、苯基或者其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环或8-11元杂双环，所述烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基可任选地被一个或多个W4取代基取代，所述苯基和所述杂环和杂双环可任选地被1-5个W3取代基取代，其中W3取代基的定义如上所述，所述杂环是饱和、部分饱和或不饱和的，前提是R1和R2不都是羟基；
R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-C7碳环，C7-C11碳双环，其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的3-7元杂环基团或其中1-4个原子独立地选自氮、氧或硫的7-11元杂双环基团，所述碳环，碳双环、杂环或杂双环基团是饱和、部分饱和或不饱和的基团，可任选地被1个或多个W5取代基取代；
W4取代基各自独立地选自：卤素、C3-C8环烷基、苯基或其中1-3个原子选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述苯基和杂环可任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基和二(C1-C7烷基)氨基；
W5取代基各自独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、氧、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、C1-C7烷硫基、C1-C7烷基亚磺酰基、C1-C7烷基磺酰基、-CONRR、-COOR或苯基，所述烷基、环烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基，烷基亚磺酰基和烷基磺酰基可任选地被1个或多个W2取代基取代，所述苯基可任选地被1个或多个W3取代基取代，其中W3取代基的定义如上所述；
R3是-(CH2)n-COR4、四唑基、C1-C5烷基四唑基、三唑基、C1-C5烷基三唑基、-(CH2)nCH2OH、-SO2R4、-SO2NR5R6或-NHSO2R7；
R4是氢、羟基、-NHSO2R7、C1-C10烷氧基、C1-C7烷硫基、-NR5R6、-NHSO2R7或-OY，所述烷氧基和烷硫基可任选地被1个或多个W6取代基取代；
n是0-5的整数；
Y是药学上可接受的阳离子或在生理条件下可水解的基团；
分别来看，R5和R6各自独立地是氢、羟基、氰基、C1-C10烷基、C1-C8烷氧基、-COR、-CONRR、-COOR、苯氧基、-CO(C6H5)或其中1-4个原子选自氮、氧或硫的5-6元杂环，其中R的定义如上所述，所述烷基可任选地被1个或多个W3取代基取代，其中W3取代基的定义如上所述，所述-CO(C6H5)可任选地被1-3个W6取代基取代，所述杂环可任选地被1个或多个W5取代基取代，其中W5取代基的定义如上所述；
R5和R6与它们连接的氮原子一起形成其中含有1-3个氮原子和0-3个选自氧或硫的原子的3-7元环，所述环是饱和、部分饱和或不饱和的环，可任选地被1个或多个W1取代基取代，其中W1取代基的定义如上所述；
R7是C1-C10烷基或苯基，所述烷基可任选地被1个或多个W6取代基取代，所述苯基可任选地被1个或多个W3取代基取代，其中W3取代基的定义如上所述；
X是具有下式的氮杂环基团：
Figure BDA00002026084300261
分别来看，L1、L2、L3、L4和L5独立地是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、多氟-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR10R10、-CONH(四唑-5-基)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NHCOR9、-NHCO2R9、-NHCONR8R9、-NHSO2R9、-NHSO2NR9R11、-NHSO2-多氟苯基、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NHCN、-SO2NR11R12、-SO2NHCOR9、-SO2NH-杂芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)R11，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、胍基、吗啉代、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONHSO2R9、-CONR8R8、-O-COR8、-NR8R8、-NR12COOR9、-N(C1-C6烷基)哌嗪、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2和-PO(OR8)R13；
L1和L2、L2和L3、L3和L4或L4和L5与它们连接的氮杂环基团一起形成其中含有1-5个氮原子、0-3个选自氧或硫的原子的8-11元稠合氮杂双环体系，所述氮杂双环体系可任选地被1-3个W6取代基取代；
W6取代基各自独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、多氟-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR9R10、-CONR8(四唑-5-基)、-OR9、-OCONR9R11、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR9R11、-NR8SO2-多氟苯基、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR9R12、-SONR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2或-PO(OR8)R11，所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可任选地被1个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4全氟烷基、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基、胍基、吗啉代、四唑-5-基、-COR8、-CO2R8、-CONR8SO2R9、-CONR8R9、-O-COR8、-NR8R9、-NR12COOR9、-N(C1-C6烷基)哌嗪、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR8CN、-SO2NR8COR9、-SO2NR8-杂芳基、-PO(OR8)2和-PO(OR8)R13；
R8各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或芳基(C1-C6)烷基；
R9各自独立地是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或多氟(C1-C4)烷基，所述烷基和环烷基可任选地被1个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-CO2R12、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、杂芳基、-SH、-PO3H2、-P(O)(OH)(O-C1-C4烷基)、P(O)(OR8)(R11)或P(O)(OR14)(R15)；
R10各自独立地是氢、C1-C5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R11各自独立地是氢、C1-C5烷基、C3-C7环烷基、芳基或-CH2-芳基；
R12各自是氢或C1-C4烷基；
R13各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基或苄基，所述苄基可任选地被1个或多个独立地选自下组的取代基取代：羟基、氨基、硝基和甲氧基；
R14和R15一起形成其中1-3个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元环；
M1和M2一起形成-(CH2)m；和
m是3-7的整数。
优选化合物是式(I)的化合物，式中：
X是
Figure BDA00002026084300281
L1、L2和L4的定义如上；
Q是噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并呋喃或用1或2个W1取代基取代的任何上述基团；R1和R2一起考虑，定义如上；
R3是-(CH2)nCOR4；n是0或1；R4是氢、羟基或-OY；
Y是药学上可接受的阳离子或在生理条件下可水解的基团；和
W1各自独立地是卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、氨基、C1-C7烷基氨基、二(C1-C7烷基)氨基、-CONRR或-COOR，其中R的定义如上。
尤其优选的是X、Q、R3、R4、n和Y的定义如上所述的化合物，其中：
R1和R2一起形成C5-C6碳环，C8-C10碳双环或其中1或2个原子独立地选自氮、氧或硫的5-7元杂环，所述碳环、碳双环或杂环基团是饱和、部分饱和或不饱和的；
分别来看，L1和L2各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、多氟-C1-C4烷基或-CO2R8；
L1和L2与它们连接的氮杂环基团一起形成含有2-4个氮原子的8-10元稠合氮杂双环体系，所述氮杂双环体系可任选地被1-3个W6取代基取代；
L4是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或C1-C3烷氧基；
R8是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；和
W6各自独立地是卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、多氟-C1-C4烷基、-CO2R8、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基。
尤其优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00002026084300282
式中：
L4是C1-C4烷基或C3-C5环烷基；
W6各自独立地是C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、酰基氨基或二酰基氨基；和
R1和R2一起形成环戊烷、环己烷、环戊烯、四氢吡喃或茚满，例如：
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]-环戊-3-烯羧酸；
1-[5-(5,7-二甲基-2-丙基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸；
1-5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊烷羧酸；
4-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]四氢吡喃-4-羧酸；
2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚满-2-羧酸；
2-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]茚满-2-羧酸；
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环己烷羧酸；和
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环己烷羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00002026084300291
式中：
Q是
Figure BDA00002026084300301
L4是C1-C4烷基或C3-C5环烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；
1-[2-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[2-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)嘧啶-5-基]环戊-3-烯羧酸；
1-[6-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)萘-2-基]环戊-3-烯羧酸；和
1-[3-溴-5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)苯并呋喃-2-基]环戊烷羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00002026084300302
式中：
Q是
Figure BDA00002026084300303
分别来看，L1和L2各自独立地是卤素、C1-C6烷基或-CO2H；
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
2-丁基-3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-3H-咪唑-4-羧酸；
3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-羧酸；和
3-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-5-氯-2-丙基-3H-咪唑-4-羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA00002026084300311
式中：
Q是
Figure BDA00002026084300312
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
1-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)吡啶-2-基]环戊烷羧酸；和
1-[5-(2-丁基-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸。
特别优选的上述化合物是具有以下结构的化合物：
式中：
分别来看，L1和L2各自独立地是卤素、C1-C6烷基、多氟-C1-C6烷基或-CO2H；
L4是C1-C4烷基；和
R1和R2一起形成-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH=CHCH2-，例如：
2,5-二丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2H-吡唑-3-羧酸；
5-丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2-三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸；和
5-丁基-4-[5-(1-羧基环戊-3-烯基)噻吩-2-基甲基]-2-丙基-2H-吡唑-3-羧酸。
其它优选化合物包括与下述化合物通用类型相同的化合物：
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸苯磺酰胺；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸对甲苯磺酰胺；
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸甲磺酰胺；和
1-[5-(2-环丙基-5,7-二甲基咪唑并[4.5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸三氟甲磺酰胺。
各种中间体也属于本发明范围，包括：
1-噻吩-2-基-环戊-3-烯羧酸乙酯；
1-(5-甲酰噻吩-2-基)环戊-3-烯羧酸乙酯；
1-(5-氯甲基噻吩-2-基)环戊-3-烯羧酸乙酯；和
1-[5-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基甲基)噻吩-2-基]环戊-3-烯羧酸乙酯。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利4,812,462所述的4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸类似物，尤其是该专利要求权利的化合物。在这种化合物说明性的例子中，AT2受体拮抗剂选自式(Ib)的化合物或其药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300321
式中，
(1)--是单键或双键；
(2)存在R1之一，是
(a)4-20个碳的烷基，
(b)
其中，y是0、1、2、3、4或5，R'是1、2或3个饱和环体系中的4-20个碳的环烷基，所述环由4-8个碳原子构成，各个环未取代或被直链或支链低级烷基、萘基、杂芳基、苯基所取代，杂芳基包括2-、3-或4-吡啶基；1-、2-或4-咪唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；或1-、2-或3-吡唑基，苯基未取代或被1-5个选自下组的取代基所取代：低级烷基、卤素、三氟甲基、羟基、低级烷氧基、低级烷基酰氧基、氨基、N-低级单烷基氨基、N,N-低级二烷基氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、硝基和
Figure BDA00002026084300332
其中R10是低级烷基、未取代或被低级烷基或-NHR11所取代的苯基，其中R11是氢或低级烷基，和
R"是氢、低级烷基、1、2或3个饱和环体系中的4-20个碳的环烷基，所述环由4-8个碳原子构成，各个环未取代或被直链或支链低级烷基、萘基、苯基所取代，苯基未取代或被1-5个选自下组的取代基所取代：烷基、卤素、三氟甲基、氨基、N-低级单烷基氨基、N,N-低级二烷基氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基和硝基，
(3)R2是
(a)氢，
(b)卤素，
(c)低级烷基，
(d)R′-(CH2)-x，其中x是1、2、3、4或5，R'独立地如上所述；
(e)
Figure BDA00002026084300333
其中R'独立地如上所述，或
(f)R'-CH(OH)-，其中R'独立地如上所述；
(4)R3是
(a)R'-CH2)x，其中x和R'独立地如上所述，
(b)
其中R'和y独立地如上所述，R'"是在1、2或3个饱和环体系中的4-20个碳的低级烷基，环烷基，所述环由4-8个碳构成，各个环未取代或被直链或支链低级烷基、萘基、苯基所取代，苯基未取代或被1-5个选自下组的取代基所取代：烷基：卤素、三氟甲基、氨基、N-低级单烷基氨基、N,N-低级二烷基氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基和硝基；
(c)
Figure BDA00002026084300342
其中R5是
(i)1-15个碳的烷基，
(ii)
Figure BDA00002026084300343
其中R'、R"和y独立地如上所述，
(iii)
其中R6是氢或低级烷基，R1如上所述，
(iv)
Figure BDA00002026084300345
其中y，R'和R6独立地如上所述，
(v)
Figure BDA00002026084300346
其中y和R'独立地如上所述，
(vi)
Figure BDA00002026084300347
其中R'，R"和y独立地如上所述,
(d)
Figure BDA00002026084300348
其中R5独立地如上所述；
(5)R4是
(a)–CH2OR7，其中R7是氢、低级酰基、低级烷基,
(b)
Figure BDA00002026084300351
其中R7独立地如上所述和R8是氢、低级烷基或苄基,
(c)
Figure BDA00002026084300352
(d)–C≡N，
(e)
Figure BDA00002026084300353
其中R9是氢、低级烷基或苄基；和
(6)n是1；总的前提是当R3是R'–(CH2)-x或
Figure BDA00002026084300354
R5时，R9不能是氢、甲基或乙基，
其中R5是R′-(CH2)yO–或
其中R'、R"、x和y各自如上所述。
在一些实施方式中，式(Ib)的化合物具有以下结构，其中R2是H，n是1，R3是
Figure BDA00002026084300356
其中R5如上所述，R4如上所述，R1如上所述。
在一些实施方式中，式(Ib)的化合物具有以下结构，其中R3是
其中R5如上所述。
在特定实施方式中，式(Ib)的化合物选自：
1-(4-二甲基氨基-3-甲基苯基)甲基-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]-吡啶-6-羧酸(PD-123,319)；
1-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-甲基-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并(4,5-c)吡啶-6-羧酸(PD-121,981)；和
1-((4-氨基-3-甲基苯基)甲基)-5-(二苯基乙酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并(4,5c)吡啶-6-羧酸(PD-123,177)，或其前药或药学上可接受的盐。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,246,943所述的取代1,2,3,4-四氢异喹啉，尤其是该专利要求权利的化合物。在这种化合物说明性的例子中，AT2受体拮抗剂选自式(Ic)的化合物或其药学相容性盐：
式中，
R1和R2独立地是氢、低级烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、CF3、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羟基烷基、氨基烷基和硝基；
n是0-4的整数；
X不存在，或是在5或6位连接四氢异喹啉的O、S、NH、N-烷基；
R3是在6、7或8位连接的氢、烷氧基、芳氧基、烷硫基或卤素；
R4是氢、烷基、羟基烷基、CO2R6、CON(R6)2，其中R6是氢或低级烷基；和
R5是烷基、芳基、未取代或在烷基和/或芳基部分上被取代的芳烷基、二芳烷基(芳基部分未取代或取代)、COR7、SO2R7，其中R7是芳烷基、烷基、二芳烷基、OR8、NR8R9其中R8和R9各自独立地是氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
在一些实施方式中，式(Ic)的化合物中，
R1和R2独立地是氢、低级烷基、烷氧基、氨基、羧基和硝基；
n是0-3的整数；
X是在5位取代的O、S或NH；
R3是在6位取代的氢、烷氧基或卤素；
R4是氢、烷基、羟基烷基、CO2R6、CON(R6)2；和
R5是烷基、芳基或COR7。
在一些实施方式中，式(Ic)的化合物中，
R1和R2独立地是氢、低级烷基、烷氧基、羧基和硝基；
n是0-2的整数；
X是在5位取代的O；
R3是在6位取代的烷氧基；
R4是CO2R6或CON(R6)2；和
R5是COR7，其中R7是二芳烷基或NR8R9，其中R8和R9独立地是氢、烷基或芳基，芳基可被取代。
在特定实施方式中，式(Ic)的化合物中，
R1和R2独立地是氢、甲氧基、羧基、甲基、硝基或氨基；
n是0、1或2；
X是O、NH；
R3是H或–OCH3；
R4是–COOH、COOCH3、COOC2H5、–CONH2，和
Figure BDA00002026084300371
R5是氢、
Figure BDA00002026084300372
在某些实施方式中，式(Ic)的化合物具有一个或多个手性中心，每个中心可以R或S构型存在。
式(Ic)化合物的代表性例子包括但不限于：
2-(二苯基乙酰基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(2,2-二苯基乙基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-丁基-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-[(二苯基甲基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-2-苯基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
5-[(4-氨基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸；
5-[(4-氨基-3-甲基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸；
5-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲氧基]-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸；
(S)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
(R)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[(苯基甲基)硫代]-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-(甲硫基)-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[(苯基甲基)氨基]-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[甲基(苯基甲基)氨基]-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯硫基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯硫基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[甲基(苯基氨基)]-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(2-苯基乙基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苯基-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酰胺；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-N,N-二甲基-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酰胺；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-6-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(2-苯基乙氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-[双(4-氯苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(环戊基苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-[(2,6-二氯苯基)乙酰基]-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-2-[(甲基苯基氨基)羰基]-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-[[(4-氟苯基)氨基]羰基]-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-苯基甲氧基-3-异喹啉羧酸乙酯；
5-[(4-甲氧羰基苯基)甲氧基]-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸乙酯；
5-(4-羧基苯基甲氧基)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[(4-甲氧基,-3-甲基苯基)甲氧基]-3-异喹啉羧酸乙酯；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲氧基]-3-异喹啉羧酸；
2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(4-硝基苯氧基)-3-异喹啉羧酸甲酯；
5-(4-氨基苯氧基)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸甲酯；
5-(4-氨基苯氧基)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-3-异喹啉羧酸；和
(+)-2-(二苯基乙酰基)-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-异喹啉羧酸(PD-126,055)。
某些式(Ic)的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式(包括水合形式)与非溶剂化形式相当，都包括在本发明的范围内。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,292,726所述的N,N-二酰基哌嗪化合物，尤其是该专利要求权利的化合物。式(IIa)或其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
Figure BDA00002026084300411
式中，
R1a是
1)H，
2)C1-8烷基。
3)苯基，未取代或被1或2个选自下组的取代基所取代：
a)–C1-4烷基，
b)–卤素，
c)–OH，
d)–CF3
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)。
g)-N(C1-4烷基)2，
h)–CO2H，
i)-CO2(C1-4烷基)和
j)–C1-4烷氧基；或
4)C1-4烷基-苯基，其中苯基未取代或被1或2个选自下组的取代基所取代：
a)-C1-4烷基，
b)-卤素，
e)-OH，
d)-CF3
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)，
g)-N(C1-4烷基)2，
h)-CO2H，
i)-CO2(C1-4烷基)和
j)–C1-4烷氧基；
R1b是
1)R1a，
2)–C3-7环烷基，或
3)–CH2–R1a；
R2a和R2b独立地是苯基，未取代或被1或2个选自下组的取代基取代：
1)–C1-4烷氧基，
2)–卤素，
3)–OH，
4)CF3,
5)-NH2,
6)-NH(C1-4烷基)，
7)-N(C1-4烷基)2，
8)CO2H，
9)–CO2(C1-4烷基)和
10)–C1-6烷基，未取代或被以下基团取代：
a)–卤素，
b)-OH，
c)–CF3,
d)-NH2，
e)-NH(C1-4烷基)，
f)-N(C1-4烷基)2，
g)-CO2H，
h)-CO2(C1-4烷基)，
i)-C1-4烷氧基，
j)-S(O)x(C1-4烷基)，其中x是0、1或2，
k)-C3-7环烷基；
R2a和R2b的苯基可在邻位碳原子通过碳-碳单键或C1-3亚烷基连接在一起，与它所连接的X2形成三环基团；
X1是-N，–CH或O，如果X1是O，则R1a不存在；
X2是-N或–CH；
R3是
1)–C1-4烷基，
2)–CO2R6，
3)–CH2OCOR6，
4)–CH2OH，
5)–CH2OR5，
6)–CH2S(O)x R5，
7)–CH2OCONR5R6，
8)–CH2CONR5R6，
9)–CONR5R6，
10)–CO2R8，
11)–CH2CO2R6，
12)–CH2CO2R8，
13)–CONHSO2R9
14)–CH2N(R6)CONR5R6，
15)–CH2NH2，
16)-CH2NH(C1-4烷基)，或
17)–CH2N(C1-4烷基)2；其中
R5是C1-6烷基，未取代或被以下基团取代：
1)–卤素，
2)-OH，
3)-CF3，
4)-NH2，
5)-NH(C1-4烷基)，
6)-N(C1-4烷基)2，
7)-CO2H，
8)-CO2(C1-4烷基)，
9)-C3-7环烷基，或
10)苯基，未取代或被以下基团取代：
a)–C1-4烷基，
b)–卤素，
c)–OH，
d)–CF3,
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)，
g)-N(C1-4烷基)2，
h)–CO2H，或
i)–CO2(C1-4烷基)；
R6是–H或C1-4烷基；或
R5和R6可连接在一起，与它们所连接的氮一起形成-N(CH2CH2)2L；其中L是：
i)单键，
ii)–CH2–，
iii)–O–，
iv)–S(O)p-，或
v)-NR7；
R7是
1)–H，
2)-C1-6烷基，未取代或被OH、C1-4烷氧基或-N(C1-4烷基)2所取代
3)–芳基，或
4)-CH2-芳基；
R8是
1)-H，
2)
Figure BDA00002026084300441
式中，
R10是
a)-C1-6烷基，
b)-芳基，或
c)–CH2-芳基，
3)–CH2-芳基，
R9是
1)–芳基，
2)–杂芳基，
3)–C3-7环烷基，
4)–多氟C1-4烷基，
5)–C1-6烷基，未取代或被以下基团取代：
a)–芳基，
b)–杂芳基，
c)–OH，
d)–SH，
e)–C1-4烷基，
f)–C3-7环烷基，
g)–C1-4烷氧基，
h)–C1-4烷硫基，
i)–CF3，
j)–卤素，
k)-NO2，
l)–CO2R6
m)-N(R6)2，其中R6基团相同或不同，
n)-NH-芳基，
o)-N(芳基)2，
p)PO3H，
q)PO(OH)(OC1-4烷基)或
r)-N(CH2CH2)2L，其中L如上所述，和
R4是H或R3。
在一些实施方式中，式(IIa)的化合物中X1和X2都是N。这些实施方式的化合物的示例性例子包括以下化合物，其中：
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-I、-F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代，和
R3是–CO2R6或C1-4烷基；和
R4是H或R3。
该类型化合物具体包括：
1)1-(N,N-苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；
2)1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸甲酯；
3)1,4-双(N,N-苯基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸(L-159,686)；
4)1,4-双(N,N-苯基氨甲酰基)-2-甲基哌嗪；
5)1-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-4-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；
6)1-(N-正戊基-N-苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；
7)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；
8)1-[N-(3-溴苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；
9)1,4-双(N,N-苯基氨甲酰基)-反式-2,5-二甲基-哌嗪；
10)1,4-双[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2,5-二甲基-哌嗪；和
11)1,4-双[-N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2,5-反-二甲基哌嗪。
这些实施方式的另一类化合物中，
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-I、-F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
R3是CONR5R6；
R4是H或R3；
R5是C1-6烷基，未取代或被以下基团取代：
1)-卤素，
2)-OH，
3)-CF3，
4)-NH2，
5)-NH(C1-4烷基)，
6)-N(C1-4烷基)2，
7)–CO2H，
8)–CO2(C1-4烷基)，
9)–C3-7环烷基，或
10)苯基，未取代或被以下基团取代：
a)–C1-4烷基，
b)–卤素，
c)–OH，
d)–CF3，
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)，
g)-N(C1-4烷基)2，
h)–CO2H，or
i)–CO2(C1-4烷基)；和
R6是H或C1-4烷基。
该类化合物具体包括：
1)2-[(2-羧基乙基)氨基羰基]-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-哌嗪；
2)2-[(2-(叔丁基羧基乙基)氨基羰基]-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
3)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)-N-甲基氨基羰基]-1-(N,N-二苯基-氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-哌嗪；
4)2-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基羰基]-1-(N,N-二苯基-氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-哌嗪；
5)2-[(2-(N,N-二(1-甲基乙基)氨基)乙基)氨基羰基]-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基-氨甲酰基)哌嗪；
6)2-[(3-羧基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(N,N-二-正戊基-氨甲酰基)哌嗪；
7)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
8)2-[(4-(N,N-二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
9)2-[(2-氨基乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
10)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
11)1,4-双[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]哌嗪；
12)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[(4-(N,N-二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
13)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-[N-(3-甲基苯基)-N-苯基氨甲酰基]哌嗪；
14)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
15)2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-哌嗪；
16)2-[(4-(N,N-二乙基氨基)丁基)氨基羰基]-1-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
17)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
18)2-[(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
19)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)氨基羰基]-1-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪；
20)2-[(2-(N,N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
21)2-[(2-(N-甲基氨基)乙基-N-甲基-氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二-n-二苯基氨甲酰基)-哌嗪；
22)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)-氨基羰基]-1-[N-(3-甲氧基苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-哌嗪；
23)2-[(2-(N,N-乙基氨基)乙基)-N-(2-羟乙基)氨基羰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)-1-(N,N-二苯基氨甲酰基)哌嗪；
24)2-[(3-(N,N-二乙基氨基)丙基)-氨基羰基]-1-[N-(4-羟基苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪和
25)2-[(2-(N,N-二乙基氨基)乙基)-(N-(2-羟基)乙基)氨基羰基]-1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(N,N-二-正戊基-氨甲酰基)-哌嗪。
在这些化合物中，优选Z位取代基是(S)立体化学构型。
在一些实施方式中，式(IIa)的化合物中，X1和X2都是CH。在这些实施方式的化合物的说明性例子中：
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被–Cl、–Br、-I、–F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；和
R3是–CO2R6，C1-4烷基；和
R4是H或R3，
该类化合物的具体例子包括：
1)1-二苯基乙酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基乙酰基)-Z-羟甲基哌嗪；和
2)1-二苯基乙酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基乙酰基)哌嗪-2-羧酸。
在一些实施方式中，式(IIa)的化合物中，X1是N，X2是CH。这些实施方式的化合物的说明性例子中：
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被-Cl、-Br、-I、-F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；和
R3是CO2R6或C1-4烷基；和
R4是H或R3。
该类化合物的具体例子包括：
1)1-二苯基乙酰基-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸；和
2)1-二苯基乙酰基-4-(N,N-二-正戊基氨甲酰基)哌嗪-2-羧酸甲酯
在一些实施方式中，式(IIa)的化合物中，X1是CH，X2是以下结构或其药学相容性盐：
在这些实施方式的化合物的说明性例子中：
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被–Cl、–Br、-I、–F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；和
R3是–CO2R6或C1-4烷基；和
R4是H或R3。
该类化合物的具体例子包括：
1)1-二苯基乙酰基-4-(苄氧基羰基)哌嗪-2-羧酸。
在其它实施方式中，式(IIa)的化合物中，X1是N，X2是以下结构：
Figure BDA00002026084300502
在这些实施方式的化合物的说明性例子中：
R1a和R1b独立地是H、C1-8烷基或苯基，未取代或被–Cl、–Br、-I、–F所取代；
R2a是苯基，未取代或被–Cl、–Br、-I、–F、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；和
R3是-CO2R6或C1-4烷基；和
R4是H或R3。
该类化合物的具体例子包括：
1)1-(N,N-二苯基氨甲酰基)-4-(苄氧基羰基)哌嗪-2-羧酸；和
2)1-[N-(3-氯苯基)-N-苯基氨甲酰基]-4-(苄氧基羰基)哌嗪-2-羧酸。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,348,955所列的N,N-二酰基哌嗪化合物，尤其是该专利要求权利的化合物。式(IIb)的化合物或其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
Figure BDA00002026084300511
式中，
A选自：
Figure BDA00002026084300512
R1选自：
1)H，
2)C1-8烷基，
3)C3-7环烷基，
4)苯基，未取代或被1或2个选自以下的取代基所取代：
a)-C1-4烷基，
b)-卤素，
c)-OH，
d)-CF3
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)，
g)-N(C1-4烷基)2，
h)–CO2H，
i)–CO2(C1-4烷基)和
j)–C1-4烷氧基；或
5)C1-4烷基-芳基，其中芳基是苯基或萘基，未取代或被1或2个选自以下的取代基所取代：
a)–C1-4烷基，
b)–卤素，
c)–OH，
d)–CF3,
e)-NH2，
f)-NH(C1-4烷基)，
g)-N(C1-4烷基)2，
h)–CO2H，
i)–CO2(C1-4烷基)和
j)–C1-4烷氧基；
R2选自：
1)-C1-6烷基，
2)–CH2芳基，
3)-CH2-C3-7环烷基，
4)–CO2R2a，
5)-CON(R2aR2b)，
6)-SO2N(R2aR2b)，
7)芳基，
8)-CO-芳基和
9)-CO-C1-4烷基；
R2a和R2b独立地选自：
1)氢，
2)-C1-8烷基，
3)–C1-8烷基-NH(C1-8烷基)，
4)–C1-8烷基-NH(C 1-8烷基)2，
5)-芳基，
6)–CH2-芳基，
或者，-NR2aR2b可形成-N(CH2CH2)2L的杂环，其中L选自O、S、N–C1-4烷基、N-芳基和N–CO–C1-4烷基；
R3选自：
1)–CO2R2a，
2)–CON(R2aR2b)，
3)–CH2S–C 1-4烷基和
4)–CH2O–C1-4烷基；
R4独立地选自：
1)H，
2)–C1-6烷基和
3)–R3；
R5选自：
1)氢，
2)–C1-6烷基
3)-C2-6烯基，
4)–C2-4炔基，
5)卤素，
6)–O–C1-4烷基，
7)-CF3，
8)-CN和
9)-CH2O-C1-4烷基，
R6独立地选自：
1)H和
2)R5；
R7选自：
1)-C1-6烷基
2)–C2-6烯基，
3)–C2-4炔基，
4)卤素，
5)芳基，
6)–CH2-芳基，
7)–O–C1-4烷基，
8)–CF3，
9)–CN和
10)–CH2O–C1-4烷基；
R8选自：
1)–CO2R9，其中R9是氢或C1-6烷基，
2)1H-四唑-5-基，
3)–CONHSO2R10，其中R10选自：
a)–C1-6烷基，
b)–C1-6烷氧基，
c)芳基，
d)–CH2芳基和
e)–CH(芳基)2，
4)-SO2NHR10，
5)-NHSO2R10，
6)-SO2NHCOR10，
7)-NHSO2CF3和
8)-SO2NHCO2R10。
术语“芳基”表示苯基或萘基，未取代或被1、2或3个选自下组的取代基所取代：卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、NO2CF3、C1-4烷硫基、OH、-N(R2aR2b、-CO2R2a、C1-4-全氟烷基、C3-6-全氟环烷基或四唑-5-基。
术语“杂芳基”表示未取代、单取代或双取代的包含1-3个选自O、N、S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述取代基选自-OH、-SH、-C1-4-烷基、-C1-4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R2a、-N(R2aR2b)和稠合苯并环；
术语“卤素”表示–Cl、–Br、-I或-F。
术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括这些基团的直链和支链类型，只要基团中的碳原子数量允许。除非另有说明，这些基团的具体名称表示直链类型。例如，术语“丁基”表示正丁基取代基，即n-丁基。
在一些实施方式中，由式(Iibi)或其药学相容性盐代表式IIb的化合物：
Figure BDA00002026084300551
代表性的式(IIbi)化合物包括：
(S)-1-(二苯基氨甲酰基)-4-N-戊基-N-[2-(1H-四唑-5-基]联苯基-4-基)-甲基]氨甲酰基]-哌嗪-2-羧酸(L-162,132)；
(S)-4-(二戊基氨甲酰基)-1-[N-戊基-N-[2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]氨甲酰基]-哌嗪-2-羧酸；
(S)-4-(二苯基氨甲酰基)-1-{N-戊基-N-[2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]氨甲酰基}-哌嗪-2-羧酸；
(S)-1-(二苯基氨甲酰基)-4-{N-戊基-N-[2-(1H-四唑-5-基]-5-(丙基)-联苯基-4-基)-甲基]氨甲酰基}-哌嗪-2-羧酸；
(S)-1-(二苯基氨甲酰基)-4-{N-戊基-N-[2-(1H-四唑-5-基]-5-丙基-3-噻吩基)苯基]-甲基]氨甲酰基}-哌嗪-2-羧酸；和
(S)-4-(二戊基氨甲酰基)-1-(二苯基氨甲酰基)-哌嗪-2-(3-吗啉代丙基)羧酰胺。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,441,959所列的取代的喹唑酮化合物，尤其是该专利要求权利的化合物。式(IIIa)或其药学相容性盐代表这些化合物的代表性例子：
式中：
R1是-SO2NHCO2R23；
R3是
(a)卤素(Cl、Br、I、F)，
(b)C1-C4烷基，或
(c)CF3；
R6是直链C1-C4烷基；
R8是
(a)R23'
(b)NR24R23′；
R23和R23'独立地是
(a)芳基，其中芳基定义为未取代的或被选自下组的一个或两个取代基取代苯基或萘基：卤素(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7环烷基、C3-C10烯基和S(O)n(C1-C4烷基)；其中n=1或2，
(b)杂芳基，其中杂芳基是未取代或单取代或双取代的5元或6元杂芳环，它可含有选自N、O或S的一个或两个杂原子，其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、卤素(Cl、Br、I、F)或NO2，
(c)C3-C7环烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C6烷基：上述芳基、上述杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基、-S(O)n(C1-C4烷基)、-CF3、卤素(Cl、Br、F、I)、-NO2、-CO2H、CO2-(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2，或
(e)全氟-C1-C4烷基；和
R24是
(a)H，
(b)未取代或用上述芳基或上述杂芳基取代的C1-C6烷基，或
(c)芳基；和
R23'和R24可一起形成吗啉或哌嗪环，其中哌嗪环的氮上可用C1-C4烷基或C1-C4酰基取代。
式(IIIa)化合物的一种实施方式如下：
Figure BDA00002026084300571
R3是
(a)F，
(b)Me，或
(c)CF3；
R6是直链C1-C4烷基；
R8是R23′；
R23'是
(a)芳基，其中芳基定义为未取代的或用选自下组的一个或两个取代基取代的苯基或萘基：卤素(Cl、Br、I、F)、N(R24)2、CO2R24、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、CF3、C1-C4烷硫基、OH、-SO2N(R24)2、C3-C7环烷基、C3-C10烯基和S(O)n(C1-C4烷基)；其中n=1或2，
(b)杂芳基，其中杂芳基是未取代或单取代或双取代的5元或6元杂芳环，它可含有选自N、O或S的一个或两个杂原子，其中取代基选自-OH、-SH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、卤素(Cl、Br、I、F)和NO2，
(c)未取代的或用选自下组的取代基取代的C1-C6烷基：上述芳基、上述杂芳基、-OH、-SH、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基、-CF3、卤素(Cl、Br、F、I)、-N(C1-C4烷基)2或C3-C7环烷基；和
R23是
(a)未取代的或用选自下组的取代基取代的C1-C6-烷基：上述芳基、上述杂芳基、C1-C4烷基、CF3、-O(C1-C4烷基)、C3-C7环烷基，或
(b)全氟-C1-C4-烷基。
该实施方式还可表示为：
Figure BDA00002026084300581
 R23   R3   R6   R8
 iPn   F   Pr   Ph
 iPn   F   Pr   -2-糠酰
 iPn   F   Bu   Et
 iPn   F   Bu   Pr
 iPn   F   Pr   CH2OCH2CH3
 iPn   F   Et   -2-糠酰
 iPn   F   Et   Ph
 iPn   F   Et   -3-吡啶基
 iPn   F   Et   -4-吡啶基
 iPn   F   Et   -2-吡啶基
 (CH2)2cPr   F   Et   Ph
 (CH2)2cPr   F   Et   -2-糠酰
式中，
Et是乙基，
Pr是正丙基，
cPr是环丙基，
Bu是正丁基，
iPn是3-甲基丁基，和
Ph是苯基。
式(IIIa)结构的第二种实施方式是其中R23、R3、R6定义与第一种实施方式相同、所有其它取代基的定义如下的实施方式：
Figure BDA00002026084300582
R8是-NR24R23′；
R23'是未取代的或用选自下组的取代基取代的C1-C6烷基：芳基、杂芳基、C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)、CF3、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、C3-C7环烷基；
R24是
(a)未取代的或用芳基或杂芳基取代的C1-C6烷基，或
(b)H；和
R23'和R24可一起形成吗啉或哌嗪环，其中哌嗪环的氮上可用C1-C4烷基或C1-C4酰基取代。
此实施方式的示范性例子包括：
Figure BDA00002026084300592
Figure BDA00002026084300601
其中，
Me是甲基，
Et是乙基，
Pr是正丙基，
cPr是环丙基，
iPr是异丙基，
Bu是正丁基，
iBu是异丁基，
tBu是叔丁基，
iPn是3-甲基丁基，和
iHex是4-甲基戊基。
在描述式(IIIa)化合物的上述实施方式中，杂芳基取代基代表含有选自氮、氧或硫的1-3个杂原子的5元或6元芳环，例如，吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异
Figure BDA00002026084300602
唑基、异噻唑基、唑基、三唑基和噻唑基。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利5,385,894所列的二取代的6-氨基喹唑啉酮化合物，尤其是该专利要求权利的化合物。式(IVa)或其药学相容性盐代表了该化合物的代表性例子：
Figure BDA00002026084300611
式中，
R1是
(a)CO2R2，
(b)四唑-5-基，
(c)NHSO2CF3，
(d)SO2NHCOR3，或
(e)SO2NH-杂芳基；
R2是
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基；
R3是
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)苯基，
(d)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、C1-C4烷氧基、全氟C1-C4烷基、二-(C1-C4-烷基)氨基或CO2R2，
(e)取代的C1-C8烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、硫代、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、杂芳基、NH2或芳基，或
(f)杂芳基；
R4是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、-CHO、O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基(其中n=1-5)、或NHCO2(C1-C6-烷基)。
(c)C2-C6烯基,
(d)苯基C1-C6烷基，
(e)取代的苯基C1-C6烷基，苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、I、Br、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、-O苄基、CF3、苯基-C1-C4-烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、-OPO(O-苄基)2或C1-C4烷基磺酰基、氨基、P(O)(OH)2、C1-C4烷基、-OPO(O-C1-C6烷基)2、OPO(OH)2、OCO(CH2)2COOH、OSO3H或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基，
(f)杂芳基C1-C6烷基，或
(g)取代的杂芳基C1-C6烷基，杂芳基上的取代基是F、Cl、NO2、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基；
R5是
(a)CO2R7，
(b)CONR8R9，
(c)COR10，
(d)SO2NR8R9，或
(e)SO2R10；
R6是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、苄基或C1-C4-烷氧基，
(c)环丙基；
R7是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C1-C4烷氧基、羟基、二(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基，
(c)苯基C1-C6烷基，
(d)取代的苯基C1-C6烷基，苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、CF3、苯基C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基或O(C2-C3烷基-O-)nC1-C3烷基、
(e)杂芳基C1-C6烷基，或
(f)取代的杂芳基C1-C6烷基，杂芳基上的取代基是F、Cl、NO2、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基；
R8是
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基；
R9是
(a)C1-C6烷基，或
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基，
(c)全氟C1-C6烷基，
(d)苯基，
(e)杂芳基，或
R8和R9一起是吗啉代，
Figure BDA00002026084300631
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NO2、氰基、OC6H5、CO2R2、二(C1-C4烷基氨基)、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、-OPO(OC1-C6-烷基)2、OPO(OH)2、OPO(O-苄基)2、OCO(CH2)2COOH、OSO2OH、-PO(OC1-C6-烷基)2、-PO(OH)2、OBn或O-(C2-C3烷基-O)nC1-C3烷基，
(c)苯基C1-C6烷基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基，
(f)取代的C1-C6烷基，其中取代基是C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、羟基、二-(C1-C4烷基)氨基、CO2R2、吗啉基、C1-C4烷基哌嗪基、CF3、硫代、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、咪唑基、-N(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基
(g)取代的苯基C1-C6烷基，苯基上的取代基是羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、NO2、氰基、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、CF3、苯基C1-C4烷氧基、硫代、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4-烷基磺酰基，或
(h)C3-C7环烷基。
R11是
(a)氢，
(b)F、Cl、Br或I
(c)C1-C4烷基，
(d)C1-C4烷氧基，
R12是
(a)氢，
(b)C1-C5烷基，
(c)苯基，
(d)取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷氧基、F、Cl、CO2R2、二(C1-C4烷基)氨基、硫代、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基。
在一些上述实施方式中，术语杂芳基表示未取代、单取代或二取代的包含1-3个选自O、S或N的杂原子的5或6元芳环，所述取代基选自：C1-C4烷基、F、Cl、CO2R2或二-(C1-C4烷基)氨基。
将下表所定义的缩写用于以表格形式说明特定的实施方式：
Figure BDA00002026084300641
在式(IVa)化合物的第一种具体实施方式中，R5是CO2R7。以下式(IVa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基或SO2NHCOR3或NHSO2CF3
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4-烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基、NHCO2tBu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2、O苄基，
e)CH2-杂芳基或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R7是
a)C1-C6烷基，
b)苄基，
c)C2-C4烷基-O-C1-C4烷基或
d)苯基；
R11和R12是氢，
这种实施方式的第一类化合物的说明性例子是式(IVa)的化合物(标出了化合物编号)：
Figure BDA00002026084300661
  R6   R1   R7   R4
  Pr   TET   iBu   Et
  Bu   TET   iBu   Bn
  Bu   TET   tBu   Me
  Pr   TET   iBu   Bu
  Pr   TET   Et   Me
  Pr   TET   iPr   Me
  Pr   TET   Me   Me
  Pr   TET   Bu   Me
  Pr   TET   iBu   Pr
  Pr   TET   iBu   烯丙基
  Pr   TET   iBu   Pn
  Pr   TET   iBu   Pn
  Pr   TET   iBu   (CH2)3Ph
  Pr   TET   Me   Bn
  Pr   TET   iBu   Bn
  Pr   TET   Pr   Bn
  Pr   TET   Bu   Bn
  Pr   TET   Bn   Bz
  Pr   TET   Hex   Bn
  Pr   TET   tBu   Bn
  Pr   TET   (CH2)2OMe   Bn
  Pr   TET   Pr   CH2cHex
  Pr   TET   Bu   Bu
  Pr   TET   (CH2)2OEt   (CH2)2OMe
  Et   TET   iBu   Me
  Et   TET   iBu   Bn
  iBu   TET   iBu   Me
  R6   R1  R7   R4
  iBu   TET  iBu   Bn
  Me   TET  iBu   Bn
  Me   TET  iBu   Me
  Pr   SO2NHCOPh  iBu   Me
  Pr   TET  Et   Bn
  Pr   TET  Ph   CH2-2-Pyr
  Et   TET  tBu   Bn
  Et   TET  Bn   Bn
  Bu   SO2NHBz  iBu   Bn
  Pr   SO2NHBz  Bu   Bn
  Pr   SO2NHCOcPr  iBu   Bn
  Pr   SO2NHCOcPr  iBu   Me
  Pr   TET  Pr   CH2-4-Pyr
  Pr   TET  (CH2)2OMe   Me
  Pr   TET  Pr   CH2-3-Pyr
  Pr   TET  Pr   CH2-2-Pyr
  Pr   TET  (CH2)2OMe   CH2-4-Pyr
  CH2OMe   TET  iBu   Me
  CH2OMe   TET  Pr   CH2-2-Pyr
  Pr   SO2NHBz  Bn   Pn
  Pr   TET  Et   CH2-2-Pyr
  Pr   TET  Pr   Bn-4-NO2
  Pr   TET  Pr   Bn-4-NH2
  Pr   TET  Pr   Bn-4-NMe2
  H   TET  iBu   Me
在式(IVa)化合物的第二种具体实施方式中，R5是CONR8R9。式(IVa)化合物代表一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基或SO2NHCOR3或NHSO2CF3，
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4-烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2Bu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4-烷基)2、-PO(O苄基)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2或O苄基，
e)CH2-杂芳基，或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R8是
a)C1-C6烷基或
b)氢；
R9是
a)C1-C6烷基，或
b)与R8和它们连接的氮原子一起形成吗啉基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基环体系，
R11和R12是氢。
第二种实施方式的第一类化合物的说明性例子是以下式(IVa)的化合物(标出了化合物编号)：
  R6   R1   N(R8)R9   R4
  Bu   TET   N(Me)iPr   Me
  Pr   TET   N(Pn)2   Me
  Pr   TET   N(Me)Pr   Bn
  Pr   TET   N(Me)Et   Bn
  Pr   TET   吗啉代   Bn
  Et   TET   NHPr   Bn
  Pr   TET   N(Me)iPr   Bn-4-F
  Pr   TET   N(Me)iPr   CH2-2-Pyr
在式(IVa)化合物的第三种具体实施方式中，R5是COR10。式(IVa)化合物代表了一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基、SO2NHCOR3或NHSO2CF3；
R3是
a)苯基，
b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
c)用二-(C1-C4烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
d)C3-C7-环烷基；
R4是
a)C2-C6烷基，
b)取代的C2-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2tBu，
c)苄基，
d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2、O苄基、OC1-C4烷基、COOH或CO2CH3，
e)CH2-杂芳基或
f)C3-C6烯基；
R6是
a)C1-C6烷基，
b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或-OC1-C4烷基，或
c)环丙基；
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4烷基、COOH、O苄基或OC6H5，
(c)苄基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基或
(f)用以下基团取代的C1-C6烷基：咪唑、哌嗪、吗啉基、N-(C1-C6烷基)哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)哌嗪基或N-芳基-哌嗪基；
R11和R12是氢。
第三种实施方式的第一类化合物的说明性例子是式(IVa)的化合物(标出了化合物编号)：
Figure BDA00002026084300701
Figure BDA00002026084300702
Figure BDA00002026084300711
Figure BDA00002026084300721
Figure BDA00002026084300731
在式(IVa)化合物的第四种具体实施方式中，R5是SO2R10。式(IVa)化合物代表一类这种实施方式，式中：
R1是四唑-5-基、SO2NHSO2CF3或NHSO2CF3
R3是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I或C1-C4烷氧基，
(c)用二-(C1-C4烷基)氨基或NH2取代的C1-C8烷基，或
(d)C3-C7-环烷基；
R4是
(a)C2-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：CHO、CO2C1-C4烷基、CO2H、OC1-C4烷基、环己基、苯基或NHCO2tBu，
(c)苄基，
(d)取代的苄基，其中苯基上的取代基是：F、Cl、Br、I、OH、OPO(OC1-C4烷基)2、OPO(O苄基)2、OPO(OH)2、-PO(OC1-C4烷基)2、-PO(O苄基)2、-OPO(OH)2、NO2、NH2、N(C1-C4烷基)2或O苄基，
(e)CH2-杂芳基或
(f)C3-C6烯基；
R6是
(a)C1-C6烷基，
(b)取代的C1-C6烷基，其中取代基是：-苄基、-C1-C3烷基或–OC1-C4烷基，或
(c)环丙基；
R10是
(a)苯基，
(b)取代的苯基，其中取代基是F、Cl、Br、I、甲氧基、甲基、CF3、SMe、SOMe、SO2Me、OH、OPO(O-C1-C4烷基)2、OPO(OH)2、OPO(OBn)2、CO2C1-C4烷基或COOH，
(c)苄基，
(d)杂芳基，
(e)C1-C6烷基，或
(f)用以下基团取代的C1-C6烷基：咪唑、哌嗪、吗啉基、N-(C1-C-烷基)-哌嗪基、N-(COC1-C6烷基)-哌嗪基或N-芳基-哌嗪基；
R11和R12是氢。
第四种实施方式的此类化合物的说明性例子是式(IVa)的化合物(标出了实施例编号)：
  R6   R1   R10   R4
  Pr   TET   Bu   Bn
  Et   TET   Pr   Pn
  Et   TET   Bu   Pn
  Et   TET   Pr   (CH2)3NHBoc
  Et   TET   Pr   Bn
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,545,651所列的咪唑化合物，尤其是此专利要求权利的化合物。式(VI)代表了这种化合物的代表性例子：
Figure BDA00002026084300751
式中：
R1位于间位或对位，是
(a)4-CO2H，
(b)-CH2CO2H，
(c)-C(CF3)2OH，
(d)-CONHNHSO2CF3，
(e)4-CONHCH(CO2H)CH2C6H5(L-异构体)，
(f)4-CONHOR12，
(g)-CONHSO2R10，
(h)-CONHSO2NHR9，
(i)-C(OH)R9PO3H2，
(j)-NHCOCF3，
(k)-NHCONHSO2R10，
(l)-NHPO3H2，
(m)4-NHSO2R10，
(n)-NHSO2NHCOR10，
(o)-OPO3H2，
(p)-OSO3H，
(q)-PO3H2，
(r)-PO(OH)R9，
(s)-SO3H，
(t)-SO2NHR9，
(u)-SO2NHCOR10，
(v)-SO2NHCONHR9，
Figure BDA00002026084300761
(ii)-SO2NHCO2R10；
R2独立地是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，
(c)C1-C4-烷基，
(d)C1-C4-烷氧基，
(e)C1-C4-酰氧基，
(f)C1-C4-烷硫基，
(g)C1-C4-烷基亚磺酰基，
(h)C1-C4-烷基磺酰基，
(i)-(C1-C4-烷基)-OH，
(j)-(C1-C4)烷基-芳基，
(k)-CO2H，
(l)-CN，
(m)四唑-5-基，
(n)-CONHOR12，
(o)-SO2NHR9，
(p)-NH2，
(q)C1-C4-烷基氨基，
(r)C1-C4-二烷基氨基，
(s)-NHSO2R10，
(t)-NO2，
(u)呋喃基，
(v)苯基或用选自下组的一个或两个取代基任选取代的苯基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NO2、-CF3、C1-C4-烷硫基、-OH、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-CN、-CO2R12、乙酰基；
R3独立地是
(a)H，
(b)卤素，
(c)C1-C4-烷基，
(d)C1-C4-烷氧基，或
(e)-C1-C4-烷基-(C1-C4-烷氧基)；
R4是
(a)-CN，
(b)-NO2，或
(c)-CO2R11；
R5是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)C2-C4-烯基，或
(e)C2-C4-炔基；
R6是
(a)C1-C10-烷基，
(b)C3-C10-烯基，
(c)C3-C10-炔基，
(d)C3-C8-环烷基，
(e)C3-C4-环烯基，
(f)-C1-C3-烷基-(C3-C8-环烷基)，
(g)-C1-C3-烯基-(C5-C10-环烷基)，
(h)-C1-C3-炔基-(C5-C10-环烷基)，
(i)-(CH2)sS(CH2)m R5，或
(j)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R7是
(a)C1-C6-烷基，
(b)C3-C6-环烷基，
(c)芳基，或
(d)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R8是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，
(c)苯基或用卤素(F、Cl、Br、I)、C1-C4-烷基、-OH、C1-C4-烷氧基、-NO2、-NR26R27、-NR26COR11、-NR26CO2R7、-S(O)rR10、-SO2NR26R27、-NR26SO2R10、-CF3任选取代的苯基，
(d)用以下基团任选取代的C1-C6-烷基：
i)OR25，
ii)S(O)rR10，
iii)NR23R24，
iv)NR26COR11，
v)NR26CO2R7，
vi)NR26CONR23R24，
vii)OCONR23R24，
viii)OCOR11，
ix)芳基，
(e)C2-C6-烯基，
(f)-C1-C4-烷基-芳基，
(h)C1-C4-烷氧基，
(i)CvF2v+1，其中v=1-3，
(j)-S(O)rR10，
(k)-S(O)2NR23R24，
(I)-CONR23R24，
(m)-COR7，或
(n)-CO2R12；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，
(e)杂芳基，或
(f)C3-C5-环烷基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R12是
(a)H，
(b)甲基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CH2CO2H，
(c)-C(CF3)2OH，
(d)-CONHNHSO2CF3，
(e)-CONHOR12，
(f)-CONHSO2R10，
(g)-CONHSO2NHR9，
(h)-C(OH)R9PO3H2，
(i)-NHCOCF3，
(j)-NHCONHSO2R10，
(k)-NHPO3H2，
(l)-NHSO2R10，
(m)-NHSO2NHCOR10，
(n)-OPO3H2，
(o)-OSO3H，
(p)-PO(OH)R9，
(q)-PO3H2，
(r)-SO3H，
(s)-SO2NHR9，
(t)-SO2NHCOR10，
(u)-SO2NHCONHR9，
(v)-SO2NHCO2R10，
R14是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)-CH2CH=CH2，或
(d)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R15是
(a)H，
(b)C1-C8-烷基，
(c)C1-C8-全氟烷基，
(d)C3-C6-环烷基，
(e)芳基，或
(f)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R17是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，或
(e)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R18是
(a)-NR19R20，
(b)-NHCONH2，
(c)-NHCSNH2，或
(d)-NHSO2-C6H5；
R19和R20独立地是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，或
(c)芳基，
R21和R22独立地是
(a)C1-C4-烷基，
或一起形成
(b)-(CH2)q-；
R23和R24独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)芳基，或
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)R23和R24一起组成吡咯烷，哌啶或吗啉环；
R25是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，
(e)C3-C6-烯基，或
(f)-(C3-C6-烯基)-芳基；
R26和R27独立地是
(a)H，
(b)C1-C4-烷基，
(c)芳基，或
(d)-CH2-芳基；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-NHCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
(f)-O-(C1-C6全氟烷基)，或
(g)-NR11a-(C1-C6全氟烷基)；
R30是
(a)-CHO，
(b)-SO2-(C1-C6全氟烷基)，或
(c)-CO-(C1-C6全氟烷基)；
A是
(a)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28，
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29，
(e)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2(B)y-R28，
(f)-(CH2)n-L1-T-(B)y-R28，
(g)-(CH2)n-L1-T-(B)y-X2-B，
(h)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(i)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28，
(j)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(k)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29，
(l)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(m)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-(B)y-R28，
(n)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-T-(B)y-X4-B，
(o)-(CH2)n-L1-(CR19R20)-D-B-X4-B，
(p)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(q)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28，
(r)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(s)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29，
(t)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-(B)y-R28，
(u)-(CH2)n-L2-T-(B)y-R28，
(v)-(CH2)n-L2-T-(B)y-X2-B，
(w)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(x)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R28，
(y)-(CH2)n-L2-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(z)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-R29，
(aa)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(bb)-(CH2)n-L2-D-B-X4-(B)y-R28，
(cc)-(CH2)n-L2-D-T-(B)y-X4-B，
(dd)-(CH2)n-L2-D-B-X4-B，
(ee)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(ff)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R28，
(gg)-(CH2)m-L3-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(hh)-(CH2)m-L3-B-T-(B)y-R29，
(ii)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-(B)y-R28，
(jj)-(CH2)m-L3-T-(B)y-R28，
(kk)-(CH2)m-L3-T-(B)y-X2-B，
(ll)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-(B)y-R28，
(mm)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R28，
(nn)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-(T)y-(B)y-X3-B，
(oo)-(CH2)m-L3-(CR19R20)-D-T-(B)y-R29，
(pp)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-(B)y-R28，
(qq)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-(B)-X4-(B)y-R28，
(rr)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-T-(B)y-X4-B，
(ss)-(CH2)m-L3-(CR19R.20)-D-B-X4-B，
Figure BDA00002026084300851
L1是
(a)-CO2-，
(b)-CONR11a-，
(c)-NR11aCO2-，或
(d)-NR11aCONR11b-；
L2是
(a)-CO-，
(b)NR11aCO-，或
(c)-O2C-；
L3是
(a)-O-，
(b)-SO-，或
(c)-NR11a-；
B是C1-C6烷基；
D是C2-C8烯基或C2-C8炔基；
T是
(a)亚芳基，或
(b)杂亚芳基
X1是
(a)碳碳单键，
(b)-CO-，
(c)-C(R19)(R20)-，
(d)-O-，
(e)-S-，
(f)-SO-，
(g)-SO2-，
(h)-NR14-，
(i)-CONR16-，
(j)-NR16CO-，
(k)-OC(R19)(R20)-，
(l)-C(R19)(R20)O-，
(m)-SC(R19)(R20)-，
(n)-C(R19)(R20)S-，
(o)--NHC(R19)(R20)-，
(p)-C(R19)(R20)NH-，
(q)-NR16SO2-，
(r)-SO2NR16-，
(s)-CH=CH-，
(t)–CF=CF-，
(u)–CF=CH-，
(v)–CH=CF-，
(w)-CF2CF2-，
(x)-CH(OR15)-，
(y)-CH(OCOR17)-，
(z)-C(=NR18)-，
(aa)-C(OR21)(OR22)-，
(bb)1,2-环丙基，或
(cc)1,1-环丙基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C1-C4-亚烷基)-，
(e)-NR11aCONR11b-，
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-OCONR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO-，
(l)-SO2NR11aCO-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-ONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-；
X3是
(a)-C-，
(b)-SO-，
(c)-SO2-，
(d)单键，
(e)-CONR11a-，
(f)-SO2NR16-，
(g)-CONR11aSO2-，
(h)-SO2NR11aCO-，
(i)-SO2NR11aCO2-，
(j)-SO2NR11aCONR11b-，
(k)-SO2NR11a SO2-，或
(l)-CONR11aSO2NR11b-；
X4是
(a)-NR11aCONR11b-，
(b)-OCONR11aSO2-，
(c)-NR16SO2-，
(d)-OCONR11aSO2-，
(e)-NR11aCONR11bSO2-，或
(f)-NR11aSO2NR11bCO-；
X5是
(a)-CO-，
(b)-SO2-，
(c)-COO-，或
(d)-CONR11a-；
Z是
(a)-O-，
(b)-S-，或
(c)-NR11-；
k是1或2；
m是1-5；
n是0-2；
q是2-3；
r是0-2；
s是0-5；
t是0-3；
u是2-5；
y是0或1；
以及上述化合物的药学相容性盐。
在特定实施方式中，上述化合物是式(VI)的化合物，其中：
A是
(a)-(CH2)n-L1-S-(T)y-(S)y-X2-(S)y-R28，
(b)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R28，
(c)-(CH2)n-L1-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(d)-(CH2)n-L1-B-T-(B)y-R29
(e)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(f)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R28，或
(g)-(CH2)n-L2-B-(T)y-(B)y-X2-B，
(h)-(CH2)n-L2-B-T-(B)y-R29；
上述具体实施方式的说明性例子是式(VIa)化合物以及这些化合物的药学相容性盐：
Figure BDA00002026084300891
式中：
R2独立地是：
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，或
(c)C1-C4-烷基；
R3是
(a)H，或
(b)卤素(F、Cl、Br、I)；
R6是
(a)C1-C10烷基，
(b)C3-C10烯基，或
(c)C3-C10炔基；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基，
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)杂芳基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CONHSO2R10，
(c)-CONHSO2NHR9，
(d)-NHCONHSO2R10，
(e)-NHSO2R10，
(f)-NHSO2NHCOR10，
(g)-SO2NHR9，
(h)-SO2NHCOR10，
(i)-SO2NHCONHR9，
(j)-SO2NHCO2R10，或
Figure BDA00002026084300911
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-NHCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
E是
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-T-(B)y-R28，
(c)-(T)y-(B)y-X2-B或，
(d)-T-(B)y-R29；
L1是
(a)-CO2-，
(b)-CONR11a-，
(c)-NR11aCO2-，
(d)-NR11aCONR11b-；
B是C1-C6烷基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C1-C4-亚烷基)-，
(e)-R11aCONR11b-，
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-CONR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO-，
(l)-SO2NR11aCO2-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-CONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-。
上述具体实施方式的另一说明性例子是式(VIb)的化合物以及这些化合物的药学相容性盐：
式中
R2独立地是
(a)H，
(b)卤素(F、Cl、Br、I)，或
(c)C1-C4-烷基；
R3是
(a)H，或
(b)卤素(F、Cl、Br、I)；
R6是
(a)C1-C10烷基，
(b)C3-C10烯基，或
(c)C3-C10炔基；
R9是
(a)H，
(b)C1-C5-烷基，
(c)芳基
(d)-(C1-C4-烷基)-芳基，或
(e)杂芳基；
R10是
(a)芳基，
(b)C3-C7-环烷基，
(c)C1-C4-全氟烷基，
(d)用选自下组的取代基任选取代的C1-C4-烷基：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R12、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2，或
(e)杂芳基；
R11、R11a和R11b独立地是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，
(c)C3-C6-环烷基，
(d)芳基，
(e)-(C1-C5-烷基)-芳基，或
(f)杂芳基；
R13是
(a)-CO2H，
(b)-CONHSO2R10，
(c)-CONHSO2NHR9，
(d)-NHCONHSO2R10，
(e)-NHSO2R10，
(f)-NHSO2NHCOR10，
(g)-SO2NHR9，
(h)-SO2NHCOR10，
(i)-SO2NHCONHR9，
(j)-SO2NHCO2R10，或
R16是
(a)H，
(b)C1-C6-烷基，或
(c)用选自下组的1-2个取代基在苯环上任选取代的苄基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或-NO2；
R28是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R29是
(a)-CHO，
(b)-CONH2，
(c)-HCHO，
(d)-CO-(C1-C6全氟烷基)，
(e)-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，
G是
(a)-(T)y-(B)y-X2-(B)y-R28，
(b)-T-(B)y-R28，
(c)-(T)y-(B)y-X2-B，或
(d)-T-(B)y-R29；
L2是-CO-、-NR11aCO-或-O2C-；
B是C1-C6烷基；
X2是
(a)-CO-，
(b)-O-，
(c)-S(O)r-，
(d)-(C2-C4-亚烷基)-，
(e)-NR11aCO，-NR11aCONR11b-
(f)-CONR11a-，
(g)-NR11aCO-，
(h)-SO2NR16-，
(i)-NR16SO2-，
(j)-O2NR11aSO2-，
(k)-SO2NR11aCO2-，
(l)-SO2NR11aCO2-，
(m)-OCONR11aSO2-，
(n)-SO2NR11aCONR11b-，
(o)-NR11aCONR11bSO2-，
(p)-SO2NR11aSO2-，
(q)-CONR11aSO2NR11b-，或
(r)-NR11aSO2NR11bCO-。
上述具体实施方式的化合物的说明性例子如下：
1-[[2'-[[(异戊氧基羰基)氨基]磺酰基]-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基]甲基]-5-13-(N-吡啶-3基丁酰胺基)丙酰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑(XR510)；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丙氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-丁基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-苯甲酰-N-丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-丙基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异烟酰-N-苯基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H–咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H–咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-异丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-乙酰基-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-2-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-2-丁基-4-氯-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-丙酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2-(N-烟酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((异戊氧基羰基氨基)磺酰基)(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-5-[2(N-丁酰-N-吡啶-3-基氨基)乙基羰基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑；
1-((2'-((正丁氧基羰基-氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-4-乙基-5-(2-(2-苯氧基苯基)乙基羰基)-2-丙基-1H-咪唑；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺酰基)-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-2'-((2-苯基)乙氧基羰基氨基磺酰基)-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-n-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-2'-n-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丙氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-异戊氧基苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯基氨基羰基)苄氧基羰基-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-正丁氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-[((5-(2-苯甲酰苄氧基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-(1H-四唑-5-基)-1,1'-联苯；
4-[((5-)2-三氟苯基)甲基氨基羰基)-4-乙基-2-正丙基)咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-异戊氧基羰基氨基磺酰基-1,1'-联苯；
4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5–羧酸N-丁基、N-苄基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基酯；
4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N，N-二苯基-2-(氨基羰基)乙炔基甲基酯；
4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N-苯基-2-(氨基羰基)乙基酯，
4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N-丁基、N-苄基-4-(氨基羰基)丙基酯；
4-乙基-2-丙基-1-[[2'-(四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸N，N-二戊基-4-(氨基羰基)丙基酯；
4-[(5-((2-苯甲酰)苯基羰氧基甲基)-4-氯-2-正丙基咪唑-1-基)甲基]-3-氟-2'-异戊氧基羰基氨基磺酰基联苯；和
1-((2'-((正丁氧基羰基氨基)磺酰基)-3-氟-(1,1'-联苯)-4-基)甲基)-2-(正丙基)-4-乙基-5-(2-(苯氧基)苯氧基)乙酰基-1H-咪唑。
在上述关于式(VI)-(VIb)化合物的实施方式中，提到烷基取代基时，是指正烷基结构(如丁基是正丁基)，除非另有说明。然而，在上面的基团定义中(如R3)，烷基、烯基和炔基的范围包括支链和直链。
在上述关于式(VI)-(VIb)化合物的实施方式中，术语“芳基”旨在包括用选自下组的1-3个取代基任选取代的苯基、联苯基、萘基或芴基：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。术语杂芳基旨在包括可任选地含有1-3个杂原子的未取代、单取代或双取代的5元-10元单环或双环芳香环，杂原子选自O、N或S。杂芳基的定义包括但不限于以下基团：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BDA00002026084300991
唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00002026084300992
唑基、苯并噻唑基、吲哚满-2-酮基、二氢吲哚基、吲哚基、吡咯基、喹啉基和异喹啉基。尤其优选的是用选自下组的1-3个取代基任选取代的2-、3-或4-吡啶基；2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；2-、3-或4-喹啉基；或1-、3-或4-异喹啉基：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。术语亚芳基旨在包括用作两个基团之间连接形成链的苯基、联苯基、萘基或芴基。亚芳基的定义包括但不限于以下异构体接头：1,2-苯基、1,3-苯基、1,4-苯基；4,4'-联苯基、4,3'-联苯基、4,2'-联苯基、2,4'-联苯基、2,3'-联苯基、2,2'-联苯基、3,4'-联苯基、3,3'-联苯基、3,2'-联苯基；1,2-萘基、1,3-萘基、1,4-萘基、1,5-萘基、1,6-萘基、1,7-萘基、1,8-萘基、2,6-萘基、2,3-萘基；1,4-芴基。尤其优选的是1,2-苯基、1,3-苯基、1,4-苯基、4,4'-联苯基、3,3'-联苯基和2,2'-联苯基，它们是用选自下组的1-3个取代基任选取代的：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2。
在上述关于式(VI)-(VIb)化合物的实施方式中，术语杂亚芳基旨在包括可任选地含有1-3个杂原子的未取代的5元-10元芳香环，所述杂原子选自O、N或S，杂亚芳基是用作两个基团之间连接形成链的基团。杂芳基的定义包括但不限于：2,3-吡啶基、2,4-吡啶基、2,5-吡啶基、2,6-吡啶基、3,4-吡啶基、3,5-吡啶基、3,6-吡啶基；2,3-呋喃基、2,4-呋喃基、2,5-呋喃基；2,3-噻吩基、2,4-噻吩基、2,5-噻吩基；4,5-咪唑基、4,5-
Figure BDA00002026084300993
唑基；4,5-噻唑基；2,3-苯并呋喃基；2,3-苯并噻吩基；2,3-苯并咪唑基；2,3-苯并
Figure BDA00002026084301001
唑基；2,3-苯并噻唑基；3,4-吲哚满-2-酮基；2,4-二氢吲哚基；2,4-吲哚基；2,4-吡咯基；2,4-喹啉基、2,5-喹啉基、4,6-喹啉基；3,4-异喹啉基、1,5-异喹啉基。尤其优选的是2,3-吡啶基、3,4-吡啶基、2,3-呋喃基、3,4-呋喃基、2,3-苯硫基、3,4-噻吩基、2,3-喹啉基、3,4-喹啉基和1,4-异喹啉基，它们是用选自下组的1-3个取代基任选取代的：-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2-苄基、-NH2、-NH(C1-C4-烷基)、-N(C1-C4-烷基)2；
应该注意到在上述结构式中，当一个取代基可以是一种以上之前所定义基团中的取代基时，在各个之前定义的基团中可以独立地选择第一种基团(R#、B或y)。例如，R1和R2各自可以是-CONHOR12。在各个R1和R2中，R12不必为相同的取代基，而可各自独立地选择。或者，例如，如果同一R基团(我们以R2为例)在分子中出现两次，这些R基团互相独立(一个R2基团可以是-CONHOR12，而另一个R2基团可以是-CN)。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自美国专利号5,338740所列化合物，尤其是此专利要求权利的化合物，其中杂环(以下称为“Het”)通过碳双环或杂双环间隔基团(以下称为“W”)连接于芳基或噻吩基(以下称为“Ar”)。式(VII)及其药学相容性盐代表了这种化合物的代表性例子：
Ar-W-Het                                            (VII)
式中：
Ar选自
X1、X2、X3和X4独立地选自CR2或氮；
X5和X6中一个是CH，另一个是S；
R1选自CO2H、-NHSO2CF3、-CONHSO2-(C1-C8)烷基、PO3H2、SO3H、-CONHSO2(C6H5)、-CONHSO2CF3、四唑、
或-SO2NHCO2-(C1-C8)烷基；
R2选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基、-NR3R4或苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R3和R4独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基或(C3-C8)环烷基，或R3和R4与它们连接的氮一起形成含有一个或两个杂原子的5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环，杂原子独立地选自氮、氧或硫；虚线代表含有X5和X6的环是芳香环：
W是具有下式的碳双环或杂双环体系：
Figure BDA00002026084301011
X8、X9、X10和X11存在或不存在，X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自CHR5、O、S、SO、SO2或NR6；
X12、X13和X14独立地选自CR7或N；
X15和X16独立地选自CR7或S；
当CHR5的CH部分连接于Het时，R5不存在，当R5存在时，它选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、-O-(C1-C6)烷基或苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R6选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基或苯基，其中所述环烷基是饱和或部分饱和的，其中所述环烷基可任选地含有选自氮、氧或硫的杂原子，所述苯基任选地被独立地选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
R7选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、羟基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NR3R4或苯基，其中所述苯基任选地被选自下组的取代基单、双或三取代：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基和-NR3R4；
虚线代表含有X15和X16的环含有一个或两个双键；和
Het选自：
R8、R9、R10和R11独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C8)环烷基、卤素、(C1-C8)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、-SO-(C1-C6)烷基、-CO2H、-SO2NR3R4、-NR3R4和苯基，其中所述苯基任选地被以下基团单、双或三取代：卤素、羟基、硝基、(C1-C8)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷硫基或氨基，其中所述氨基任选地被(C1-C7)烷基单或双取代；
其中各个出现的R3可以互相相同或不同，各个出现的R4可以互相相同或不同；
前提是：(a)X1、X2、X3和X4中不多于两个可以是氮；和(b)X7、X8、X9、X10和X11中至少存在两个。
关于式(VII)化合物，本文所用的：
术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘，除非另有说明；
术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，除非另有说明；
术语“烯基”指直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、1-或2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基和1-或2-丁烯基，除非另有说明；
术语“环烷基”指饱和碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，除非另有说明；和
术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义如上，除非另有说明。在特定实施方式中，式(VII)化合物包括W具有下式的化合物：
Figure BDA00002026084301031
优选的具体式(VII)化合物的例子是：
2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；
2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；
(2-丁基-5-氯-1-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-1H-咪唑-4-基)甲醇
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基}-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(S)-2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(R)-2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-7-甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基}-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5,7-二甲基-2-丙基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-环丙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-丁基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-丁基-3-{5-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-[咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基-苯甲酸；
2-[5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-4H-萘-2-基]-苯甲酸；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1,2,3,4-四氢-4H-萘-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-色满-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-[5-(2-丁基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-萘-2-基]-苯甲酸；
2-丁基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-萘-1-基}3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(1H-四唑-5-基)-苯基-萘-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
按照式(VII)的其它化合物包括：
2-乙基-5,7-二甲基-3-{7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-二氢苯并噻喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
3-{1,1-二氧代-7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-二氢苯并噻喃-4-基}-2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；P02-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{6-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氢-2H-噻吩并[2,3-b]吡喃-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
5-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-5,6,7,8-四氢-喹啉；
4-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-7-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-3,4-二氢-2H-噻喃并[2,3-b]吡啶-1,1-二氧化物；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{2-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-5-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{3-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-6,7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[4-(2H-四唑-5-基)-噻吩-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[4-(2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
2-乙基-5,7-二甲基-3-{5-[3-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]-茚满-1-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；
(2-丁基-5-氯-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-基)甲醇；
2-丁基-5-氯-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-5-(1,1,2,2,2-五氟-乙基)-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-丁基-5-乙基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-咪唑-4-羧酸；
2-乙氧基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸；
2-乙基硫烷基-3-{5-[2-(2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-3H-苯并咪唑-4-羧酸；
N-苯甲酰-2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基]-苯磺酰胺；和
N-{2-[1-(2-乙基-5,7-二甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-茚满-5-基]-苯基}-苯磺酰胺。
其他示例性的AT2受体拮抗剂化合物在
Figure BDA00002026084301061
Ulrika的题为《包括β和γ翻转模拟物的选择性血管紧张素II类似物的AT2受体拮抗剂的设计与合成》(“Design and sythesis of AT2 receptor antagonist selectiveangiotensin II analogues encompassing βand γturn mimetics”)的论文，2004，乌普萨拉大学，瑞典；和Timmermans等，1993，Pharmacol Reviews 45(2)：205-251中进行了描述。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自AT2受体拮抗剂肽，其说明性例子包括下式代表的六、七和八肽及其药学相容性盐：
R1-R2-R3-R4-R5-R6-Pro-R7                            (VIII)
式中：
R1不存在或选自：氢、琥珀酰、L-天冬氨酰、肌氨酰、L-丝氨酰、琥珀酰胺酰、L-丙基、甘氨酰、L-酪氨酰、Nα-烟酰-、酪氨酰或者D-或L-天冬酰胺酰；
R2选自精氨酰或N-苯甲酰羰基精氨酰；
R3不存在或是缬氨酰；
R4不存在或选自L-苯丙氨酰或L-酪氨酰；
R5选自缬氨酰、L-异亮氨酰、L-丙氨酰或L-赖氨酰；
R6选自L-组氨酰、L-异亮氨酰、L-酪氨酰或对氨基苯丙氨酰；和
R7选自L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-或D-亮氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸或β-丙氨酸残基。
式(VIII)的代表性例子包括但不限于：
H-Asn-Arg-VIbl-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：1]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH[SEQ ID NO：2]；
琥珀酰-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：3]；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：4]；
H-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：5]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：6]；
H-Ser-Arg-Val-Tyr-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：7]；
琥珀酰胺酰-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：8]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQ ID NO：9]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile-OH[SEQ ID NO：10]；
H-S ar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQ ID NO：11]；
H-Pro-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQ ID NO：12]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Gly-OH[SEQ ID NO：13]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH[SEQ ID NO：14]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-β-Ala-OH[SEQ ID NO：15]；
H-Gly-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：16]；
H-S ar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH[SEQ ID NO：17]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Leu-OH[SEQ ID NO：18]；
H-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：19]，也称为肌丙抗增压素(saralasin)；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：20]；
H-Asn-Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Ala-OH[SEQ ID NO：21]；
H-Asp-Arg-Val-Phe-Ile-His-Pro-Tyr-OH[SEQ ID NO：22]，也称为Phe4-Tyr8-Ang II；
H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-p-NH2Phe-Pro-Phe-OH[SEQ ID NO：23]，也称为[p-NH2Phe]6-Ang II；和
烟酸-Tyr-(N-苯甲酰羰基-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH[SEQ ID NO：24]，也称为CGP-42112A；
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自与AT2受体多肽有免疫反应活性的抗原结合分子。说明性抗原结合分子包括完整的多克隆抗体。可(例如)将AT2受体多肽或其片段注射入生产物种中以获得多克隆抗血清，从而制备这种抗体，所述物种可包括小鼠或兔。本领域技术人员熟知生产多克隆抗体的方法。可以采用的示范性方案参见例如Coligan等，《新编免疫学方法》(Current Protocols In Immunology)(John Wiley和Sons，Inc，1991)和Ausubel等，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in MolecularBiology)(John Wiley和Sons Inc，1994-1998)，具体参见第11章第III节。
为了代替在生产物种中获得的多克隆抗血清，可用标准方法制备单克隆抗体，例如
Figure BDA00002026084301081
和Milstein(1975，Nature 256，495-497)，或其最新修改，如Coligan等(1991，同上)所述，该方法是由经过AT2受体多肽或其片段接种的生产物种获得衍生化的脾细胞或其它生产抗体的细胞。
本发明也考虑了抗原结合分子Fv、Fab、Fab’和F(ab’)2免疫球蛋白片段。或者，抗原结合分子可以是合成的稳定Fv片段、单个可变区结构域(也称为dAb)、“小抗体”等形式，如本领域所知。
本发明也考虑了将人源化抗体用作抗体结合分子。通过将非人(如啮齿动物，优选小鼠)免疫球蛋白的可变重链和可变轻链的互补决定区转移到人可变区中产生人源化抗体。然后，在非人对应部分的构架区中取代人抗体的典型残基。采用人源化抗体产生的抗体组分避免了与非人恒定区免疫原性相关的潜在问题。克隆非人、特别是鼠免疫球蛋白可变区的通用技术参见例如，Orlandi等(1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：3833)。产生人源化单克隆抗体的技术参见例如Jones等(1986，Nature 321:522)，Carter等(1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4285)，Sandhu(1992，Crit.Rev.Biotech.12：437)，Singer等(1993，J.Immun.150：2844)，Sudhir编(《抗体工程改造方法》(Antibody Engineering Protocols)，Humana Press，Inc.1995)，Kelley(“工程改造治疗性抗体”(Engineering TherapeuticAntibodies)，《蛋白质工程：原理和实践》(Protein Engineering：Principlesand Practice)Cleland等(编)，第399-434页(John Wiley&Sons，Inc.1996)和Queen等，美国专利号5,693,762(1997)。
与AT2受体多肽有免疫反应活性的说明性抗原结合分子及其制备方法参见Nora等(1998，Am J Physiol.275(4Pt 2):H1395-403)，Yiu等(1997，Regul Pept.70(1):15-21)，Reagan等(1993，Proc Natl Acad Sci USA.90(17):7956-7960)，Rakugi等(1997，Hypertens Res.20(1):51-55)和Wang等(1998 Hypertension.32(1):78-83)，其中一些可购得，例如但不限于H-143(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)(抗人AT2羧基端的氨基酸残基221-363)，rAT2(Ab#1)(抗大鼠AT2的18残基C-末端片段)，rAT2(Ab#2)(抗大鼠AT2的18残基C-末端片段)和rAT2(Ab#3)(抗大鼠AT2的10残基N-末端片段)(Alpha Diagnostic International，Inc.-5415Lost Lane，SA)。
在其它实施方式中，AT2受体拮抗剂选自能抑制或降低AT2基因表达产物的水平或功能活性的核酸分子，其说明性例子包括反义分子、核酶和RNAi分子。因此，本发明考虑了用于抑制翻译(如Agtr2 mRNA的翻译)的反义RNA和DNA分子以及核酶和RNAi分子。反义RNA和DNA分子通过结合靶mRNA和防止蛋白质翻译而直接阻断mRNA的翻译。对于反义DNA，需要衍生自翻译起始位点，如Agtr2基因的-10和+10之间区域的寡脱氧核糖核苷酸。示范性反义寡核苷酸可衍生自编码AT2受体的任何核酸分子，如美国专利号5,556,780和美国专利申请公开号20030083339所述的那些。在本领域中，利用反义寡核苷酸的治疗方法已有描述，例如美国专利号5,627,158和5,734,033。通常，反义分子包含约8-30个碱基(即约8-30个连接的核苷)，一般包含约12-25个碱基。
核酶是能够催化特异性切割RNA的酶促RNA分子。核酶作用的机制包括序列核酶分子与互补靶RNA的特异性杂交，然后是内切核酸酶切割。能特异性和有效地催化内切核酸酶切割Agtr2 RNA序列的经工程改造的锤头基序核酶分子也属于本发明范围。最初通过扫描靶分子中的核酶切割位点来鉴定任何潜在RNA目标内的特异性核酶切割位点，核酶切割位点应包括以下序列：GUA、GUU和GUC。一旦鉴定到，可评价对应于含有切割位点的靶基因区域的15-20个核糖核苷酸的短RNA序列的预测结构特征，如可使寡核苷酸序列不合适的二级结构。也可用核糖核酸酶保护试验测定候选靶点与互补寡核苷酸杂交的可及性，从而评价该候选靶点的适当性。
反义RNA和DNA分子以及核酶都可用本领域已知的用于合成核酸分子的任何方法来制备。这些方法包括本领域熟知的化学合成寡脱氧核糖核苷酸的技术，例如固相亚磷酰胺化学合成。或者，可通过在体外和体内转录编码反义RNA分子的DNA序列产生RNA分子。这种DNA序列可掺入掺入了合适的RNA聚合酶启动子如T7或SP6聚合酶启动子的各种载体中。或者，可在细胞系中稳定的引入根据所用启动子组成性或诱导性合成反义RNA的反义cDNA构建物。
可引入对核酸分子的各种修饰，以提高细胞内稳定性和半衰期。可能的修饰包括但不限于：将核糖-或脱氧核糖-核苷酸的侧翼序列加入分子的5’和/或3’端，或在寡脱氧核糖核苷酸主链内使用人工连接而非磷酸二酯酶连接。修饰的寡核苷酸主链的说明性例子包括例如：具有正常3'-5'连接的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯(包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯)、亚膦酸酯、氨基磷酸酯(包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯)、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯，它们的2'-5'连接的类似物，以及相邻核苷单元对由3'-5'变为5'-3'或由2'-5'变为5'-2'连接的极性反转的类似物。也包括各种盐、混合盐和游离酸形式。
可用于降低Agtr2基因表达或该基因的表达产物的水平和/或功能活性的其它物质包括介导Agtr2基因或基因转录物的RNA干扰(RNAi)的RNA分子。RNAi指通过引入与靶基因转录物同源的单链、一般是双链RNA(dsRNA)干扰或破坏靶基因产物。因此，在一个实施方式中，编码对应于至少一部分AT2受体多肽的氨基酸序列的dsRNA本身，尤其是产生dsRNA的构建物可用于降低其水平和/或功能活性。可用本领域报道的任何技术完成RNAi-介导的基因表达抑制，例如将编码茎环或发夹RNA结构的核酸构建物转染入靶细胞基因组，或者表达转染的核酸构建物，所述构建物与汇集启动子(convergent promoters)之间的靶基因有同源性，或是从单个启动子之后的头对头或尾对尾重复。可采用任何相似构建物，只要它能产生一种能够折叠回本身并产生dsRNA的RNA，或只要它能产生两种不同RNA转录物，它们随后退火形成与靶基因同源的dsRNA。
RNAi中不需要绝对同源，描述的较低阈值是，对于约200个碱基对的dsRNA而言，同源性约为85%(Plasterk和Ketting，2000，CurrentOpinion in Genetics and Dev.10：562-567)。因此，根据dsRNA的长度，RNAi-编码核酸与靶基因转录物的同源性水平可以改变，即对100-200个碱基对的dsRNA而言，与靶基因的同源性至少约为85%，对较长dsRNA，即300-100个碱基对的dsRNA而言，与靶基因的同源性至少约为75%。表达经设计与另外表达的RNA退火的一种RNA转录物的RNA编码构建物，或者表达来自汇集启动子的不同转录物的单一构建物的长度优选至少约为100个核苷酸。表达一种RNA的RNA编码构建物的长度优选至少约为200个核苷酸，所述RNA经设计通过内部折叠形成dsRNA。
用于表达形成dsRNA的构建物的启动子可以是任何类型的启动子，只要得到的dsRNA对靶向破坏的细胞谱系基因产物具有特异性。或者，启动子可以是谱系特异性的，因为它仅在具体的开发谱系细胞中表达。当观察到与非靶细胞谱系中表达的基因的同源性有一些重叠时，这可能有利。启动子也可由外部控制的因子或胞外环境因子诱导。
在另一实施方式中，直接切割它们对应的特定mRNA的约21-23个核苷酸的RNA分子(如Tuschl等的美国专利申请公开号20020086356所述)可用于介导RNAi。所述21-23nt RNA分子可含有3’羟基，可以是单链或双链(作为两条21-23nt RNA)，其中dsRNA分子可以是钝端或包含突出端(如5’、3’)。
4.AT2受体拮抗剂的鉴定
本发明也涉及一种筛选能拮抗AT2受体，包括降低AT2基因(也称为Agtr2基因)表达或该基因的表达产物的水平和/或功能活性的物质的方法。因此，按照这些方法鉴定的候选物质能够降低AT2受体多肽的生物学活性或特性。
属于本发明范围的候选物质包括拮抗性抗原结合分子，以及抑制剂肽片段、反义分子、核酶、RNAi分子和共抑制分子。其它候选物质包括分子量大于50且小于约2,500道尔顿的小有机物，一般含有与蛋白质发生结构作用必需的官能团，特别是氢键，一般至少包括胺、羰基、羟基或羧基，适合为至少两种官能化学基团。候选物质常常含有碳环或杂环结构，或者用一种或多种上述官能团取代的芳族或多芳结构。也在生物分子中发现了候选物质，包括但不限于：肽、糖、脂肪酸、类固醇、嘌呤、嘧啶、其衍生物、结构类似物或组合。
因为小(非肽)分子AT2受体拮抗剂在口服给药后更易于吸收、具有较少的潜在抗原决定簇或与较大的蛋白质药物相比更可能穿过细胞膜，所以这种分子通常有利。小有机分子也可能进入合适的细胞并影响基因表达(如通过与参与基因表达的调节区或转录因子相互作用)；或通过抑制或提高辅助分子的结合影响基因活性。
或者，可以获得或不难产生细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库。此外，不难通过常规的化学、物理和生化方法修饰天然或合成产生的文库和化合物，并可用于产生组合文库。可对已知药物进行定向或随机化学修饰，如酰化、烷化、酯化、酰胺化等，以产生结构类似物。
也可对已知的药物活性化合物及其化学类似物进行筛选。
在一些实施方式中，所述方法包括：(1)将一种制备物与待测物质接触，其中制备物含有(i)包含至少对应于AT2受体的生物活性片段，或其变体或衍生物的氨基酸序列的多肽；或(ii)至少包含调节AT2基因的遗传序列的一部分的多核苷酸，其操作性连接于报道基因；和(2)检测与没有待测物质时正常或参比的水平和/或功能活性相比，该多肽的水平和/或功能活性或者报道基因的表达产物降低，这表明该物质能拮抗AT2受体。
在这种类型的说明性例子中，所述方法包括以下步骤：建立包含AT2受体多肽和能够结合于该多肽的配体的对照系统；建立包含AT2受体多肽、配体和候选化合物的测试系统；和通过比较测试和对照系统确定候选化合物是否抑制或降低了该多肽的功能活性。代表性配体可包含式I-VIII中任一项的化合物，在这些实施方式中，筛选的功能活性可包括结合亲和力。在某些实施方式中，所述方法包括(a)在待测抑制剂化合物的存在下将AT2受体多肽与配体(如血管紧张素II)一起孵育；(b)测定结合于AT2受体多肽的配体量，其中相对于不存在待测抑制剂化合物时，在待测抑制剂化合物的存在下配体与AT2受体多肽结合降低表明有抑制作用；和(c)如果观察到配体结合降低，则将待测化合物鉴定为AT2受体拮抗剂。在其它实施方式中，所述方法包括：(a)在待测抑制剂化合物的存在下将包含AT2受体多肽的细胞膜与第一种配体(如血管紧张素II)一起孵育；(b)如果第一配体也结合AT1受体，任选地用特异性结合于AT1受体的第二配体(如氯沙坦或坎地沙坦)阻断膜上或膜中存在的任何AT1受体；(c)测定结合于膜的第一配体的量，其中相对于没有待测抑制剂化合物时，在待测抑制剂化合物的存在下配体与膜的结合降低表明有抑制作用；和(d)如果观察到第一配体的结合降低，则将待测化合物鉴定为AT2受体拮抗剂。
在其它说明性实施例中，用各种药物筛选技术，将AT2受体多肽或者其催化或免疫原性片段或寡肽形式用于筛选化合物文库。这种筛选中所用的片段可固定于固相支持物。检测在AT2受体多肽和待测物质之间形成的结合复合物。在特定实施方式中，AT2受体多肽包含对应于以下任一项的氨基酸序列：
MKGNSTLATTSKNITSGLHFGLVNISGNNESTLNCSQKPSDKHLDAIPILYYIIFVIGFLVNIVVVTLFCCQKGPKKVSSIYIFNLAVADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYIVPLVWCMACLS SLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALAWMGVINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRESMSCRKSSSLREMETFVS(人AGTR2)[SEQ ID NO：25]；
MKDNFSFAATSRNITSSRPFDNLNATGTNESAFNCSHKPSDKHLEAIPVLYYMIFVIGFAVNIVVVSLFCCQKGPKKVS SIYIFNLALADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYVVPLVWCMACLS SLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALTWMGIINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRETMSCRKGSSLREMDTFVS(小鼠AGTR2)[SEQ ID NO：26]；和
MKDNFSFAATSRNITSSLPFDNLNATGTNESAFNCSHKPADKHLEAIPVLYYMIFVIGFAVNIVVVSLFCCQKGPKKVSSIYIFNLAVADLLLLATLPLWATYYSYRYDWLFGPVMCKVFGSFLTLNMFASIFFITCMSVDRYQSVIYPFLSQRRNPWQASYVVPLVWCMACLSSLPTFYFRDVRTIEYLGVNACIMAFPPEKYAQWSAGIALMKNILGFIIPLIFIATCYFGIRKHLLKTNSYGKNRITRDQVLKMAAAVVLAFIICWLPFHVLTFLDALTWMGIINSCEVIAVIDLALPFAILLGFTNSCVNPFLYCFVGNRFQQKLRSVFRVPITWLQGKRETMSCRKSSSLREMDTFVS(大鼠AGTR2)[SEQ ID NO：27]。
在其它说明性实施例中，在固相基材，如塑料销或其它表面上合成多种不同的小待测化合物。待测化合物与AT2受体多肽或其片段发生反应。然后，用本领域技术人员熟知方法检测结合多肽。多肽也可直接加在用于上述药物筛选技术的平板上。
在其它说明性实施例中，所述方法包括：将AT2受体多肽与待测样品文库的单个成员相接触；检测待测样品与AT2受体多肽的相互作用；鉴定与AT2受体多肽相互作用的待测样品；和分离与AT2受体多肽相互作用的待测样品。
在上述各实施方式中，可用分光光度法、放射性方法或免疫方法检测相互作用。AT2受体多肽和待测样品之间的相互作用也可用本领域技术人员已知的方法定量。
在其它实施方式中，所述方法包括在AT2受体能够结合AT2受体配体并可通过合适试验检测AT2受体激活水平的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下孵育其表面上天然或重组表达AT2受体的细胞(如内皮细胞，如冠状内皮细胞(CEC)、PC12W细胞、SK-UT-1细胞、3T3成纤维细胞或NG108-15细胞)。例如，可通过测定在受体配体的存在下候选物质使细胞中AT2受体激活水平由基线值降低的能力，鉴定AT2受体拮抗剂。在说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使PC12W细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定细胞分化。如果一种物质能抑制细胞的分化，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在其它说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使PC12W细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定氧化氮水平或细胞中氧化氮合酶的水平或功能活性。如果一种物质能抑制氧化氮或氧化氮合酶的水平或功能活性，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在其它说明性实施例中，在细胞上的AT2受体激活的条件下，在存在或不存在候选物质的情况下，使冠状内皮细胞接触血管紧张素II或在其中培养，并测定细胞中细胞分化相关蛋白Zfhep的表达。如果一种物质能抑制细胞中的Zfhep表达，则将其测定为AT2受体拮抗阳性。在特定实施方式中，用AT1受体配体如氯沙坦或坎地沙坦阻断细胞表面上的任何AT1受体。
5.组合物
本发明另一方面提供了用于治疗、预防和/或缓解炎性痛症状的组合物，其含有有效量的AT2受体拮抗剂和药学上可接受的运载体和/或稀释剂。
任何已知的AT2受体拮抗剂均可用于本发明方法，前提是AT2受体拮抗剂有药物活性。“药物活性”AT2受体拮抗剂是给予个体时能治疗和/或预防炎性痛，包括预防症状发生、控制症状或治疗与炎性痛相关的现有症状的形式。
可采用一种或多种本领域已知公开的疼痛/伤害感受模型，尤其是炎性痛模型来检测本发明组合物的效果。可采用(例如)能评价炎性痛的发病和发展的模型证明此效果。例如，一些模型依赖于将致炎组织刺激物注入大鼠后爪以诱导后爪炎症并测试给予试验药物是否具有抗-痛觉过敏(疼痛-缓解)效果。示例性的方法包括Randall Selitto方法(1957，Arch Int PharmacodynTher 111：409-419)，该方法包括将少量(0.1mL)啤酒酵母注入大鼠后爪以诱导后爪炎症，在将酵母注入后爪的同时通过皮下途径给予试验药物。然后对大鼠炎症后爪施加压力，评价试验化合物防止炎症的发生和/或缓解炎性痛的能力。例如给予试验药物1、2或4小时处，测量观察到逃离反应的压力。基于给药后1小时测定的反应构建剂量-效应曲线。肿胀超敏感性的持续时间为24-48小时。
一些小组对Randall Selitto方法进行了改良，将酵母注入大鼠后爪之后给予试验药物(例如2小时)(Otterness和Bliven，1985，测试非甾体抗炎药的实验室模型(Laboratory models for testing non-steroidal anti-inflammatorys)，《非甾体抗炎药》(Non-steroidal anti-inflammatorysdrugs)，Lombardino，J.G.(Ed.)，第111-252页，Wiley-Interscience，纽约)。这种改变的基本原理在于，与防止炎症发生相比，更难缓解已经建立的炎症。
对Randall Selitto方法的其他改进包括改变注入大鼠后爪的组织刺激物，使得不同的刺激物产生显著不同的试验药物表观响应。具体说，存在三类致炎组织刺激物(Otterness和Bliven，1985，同上)，定义如下：
(i)诸如角叉菜胶和高岭土的试剂，在大鼠中产生对抗炎药高度敏感但对抗5-羟色胺药物不敏感的后爪炎症。
(ii)诸如胰岛素和弹性蛋白酶的试剂，对抗炎药和抗5-羟色胺药物相对不敏感。
(iii)诸如右旋糖苷、透明质酸酶、酸性磷酸酶和5-羟色胺的物质，对抗5-羟色胺药物高度敏感而对抗炎药不敏感。
将酵母注入大鼠后爪导致的浮肿通常视作(ii)和(iii)的混合体(Otterness和Bliven，1985)。虽然NSAID能有效缓解大鼠后爪中酵母诱导的炎性痛，NSAID对酵母诱导的肿胀几乎没有作用。然而，抗5-羟色胺药能有效降低大鼠后爪中酵母诱导的肿胀和炎性痛(Otterness和Bliven，1985)。
部分地基于上述Randall Selitto改良方法的另一种方法采用弗氏完全佐剂(FCA)作为炎症组织刺激物，如实施例所述。
本发明活性化合物可以作为药学相容性抗衡离子的盐提供。药学相容性盐指在合理的医疗判断范围内，适合与人体或低等动物的组织相接触而没有异常毒性、刺激性、过敏反应等的盐，并符合适当的效益/风险比。药学相容性盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学相容性盐。可在本发明活性化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐，或者独立地使游离碱官能团与合适的有机酸反应来制备。药学上相容的无毒性酸加成盐的例子是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸包括乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或采用本领域常用的其他方法如离子交换来形成盐。其他药学相容性盐包括：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸酯、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其他药学相容性盐包括用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的无毒铵盐、季铵和胺阳离子。
适用于本发明的药物组合物包括含有有效量的药物活性化合物以实现其所需目的的组合物。给予患者的活性化合物剂量应该足以随时间实现有益反应，如减轻与炎性痛相关的至少一种症状。药物活性化合物的给药量取决于待治疗对象，包括其年龄、性别、体重和总体健康状况。在这个方面，活性化合物的准确给予量取决于医师的判断。为了确定在治疗或预防炎性痛中给予活性化合物的有效量，医生可评价对象或其经历的肿胀、发红、痛觉过敏(例如，机械和热痛觉过敏)和异常性疼痛。在任何情况下，本领域技术人员不难确定本发明AT2受体拮抗剂的合适剂量。
有效量的AT2受体拮抗剂是能有效治疗或预防炎性痛相关症状的量，包括预防症状的发生，控制症状和/或治疗与炎性痛相关的现有症状。下面讨论用于本发明方法的给药方式、AT2受体拮抗剂给药量和AT2受体拮抗剂剂型。通过相对于合适对照测定能说明疾病进程的一种或多种诊断参数来确定炎性痛是否经过治疗。在动物实验中，“合适对照”是未用AT2受体拮抗剂治疗，或用不含AT2受体拮抗剂的药物组合物治疗的动物。在人对象中，“合适对照”可以是治疗前的个体，或者可以是用安慰剂治疗的人(如年龄匹配或相似的对照)。按照本发明，疼痛治疗包括但不限于：(i)预防可能倾向于发生疾病但仍未被诊断出患有该疾病的对象经历的疼痛，因此，该治疗是病理状况的预防性治疗；(ii)抑制疼痛发生或疼痛病状，即阻滞其发展；(iii)缓解疼痛，即使疼痛发生或疼痛病状消退；或(iv)缓解相信会引起疼痛的疾病或病状产生的症状，如缓解疼痛感觉，而不解决根本的疾病或病状。
本发明更适用于治疗被诊断患有炎性痛、被怀疑患有炎性痛、已知易患炎性痛和认为可能发生炎性痛、或认为之前已治疗的炎性痛可能复发的个体。
在一些实施方式中，根据给药的具体方式，含有AT2受体拮抗剂的组合物通常含有约0.000001-90%、约0.0001-50%或约0.01-25%重量的AT2受体拮抗剂，其余是合适的药物运载体或稀释剂等。AT2受体拮抗剂的剂量可取决于各种因素，如给药方式、治疗对象的种类、年龄和/或个体状况，本领域技术人员用标准方法不难确定。
根据所治疗的具体炎性痛，可配制活性化合物并全身、外用或局部给药。配制和给药的技术可参见《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，最新版。合适的途径可包括例如：口服、直肠、经粘膜或肠道给药；胃肠道外递送，包括肌肉内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、吸入、鼻内或眼内注射。对于注射而言，适合用生理相容性缓冲液如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液将本发明治疗剂配制成水溶液。对于经粘膜给药而言，制剂中采用适合透过屏障的渗透剂。本领域通常已知这种渗透剂。
或者，本发明组合物可配制成用于局部或外用给药的形式。在这种情况下，所述组合物可配制成任何形式，包括但不限于：乳膏、凝胶、油、软膏、溶液或栓剂。这种局部组合物可包含渗透促进剂如苯扎氯铵、毛地黄皂苷、二氢松胞菌素B、癸酸、pH从7.0升高到8.0。这里优选涉及用于增强活性化合物通过表皮的渗透的渗透促进剂。或者，外用组合物可包括其中包裹了本发明活性化合物的脂质体。
可配制本发明组合物，以用于液体形式或者洗剂、乳膏或凝胶形式给药，液体形式中含有可接受稀释剂(如盐水和无菌水)，洗剂、乳膏或凝胶形式含有可接受的稀释剂或运载体以产生所需的结构、一致性、粘度和外观。本领域技术人员熟悉可接受的稀释剂和运载体，它们包括但不限于：乙氧基化和非乙氧基化的表面活性剂、脂肪醇、脂肪酸、烃油(如棕榈油、椰子油和矿物油)、可可油蜡、硅油、pH平衡剂、纤维素衍生物、乳化剂如非离子性有机或无机碱、防腐剂、蜡酯、类固醇、甘油三酯、磷脂如卵磷脂和脑磷脂、多元醇酯、脂肪醇酯、亲水性羊毛脂衍生物和亲水性蜂蜡衍生物。
或者，不难用本领域熟知的药学上可接受的运载体将本发明活性化合物配制成适合口服给药的剂型，这也是实施本发明优选的。这种运载体使本发明化合物能够配制成剂型如片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，以被所治疗患者口服摄取。这些运载体可选自糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。
胃肠道外给药的药物剂型包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物悬液可制备成合适的油性注射悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬液可含有能提高悬液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖苷。任选地，所述悬液也可含有合适的稳定剂或能提高该化合物溶解性的物质，以便制备高度浓缩的溶液。
可通过以下方法获得口服应用的药物制剂：混合活性化合物与固体赋形剂，任选地研磨得到的混合物，和(如果需要，在加入合适助剂后)加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸剂芯。具体说，合适赋形剂是填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐如藻酸钠。可通过任何药剂学方法制备这种组合物，但所有方法都包括将一种或多种上述治疗剂与构成一种或多种必需成分的运载体联用的步骤。通常，可以本身已知的一种方式制造本发明药物组合物，如常规的混合、溶解、造粒、制丸、磨细、乳化、包囊、捕获或冻干方法。
糖衣丸剂芯带有合适的糖衣。出于这个目的，可采用浓缩的糖溶液，其中可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴浦尔凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入片剂或糖衣丸剂的糖衣中，以鉴定或区别活性化合物剂量的不同组合。
可口服应用的药物包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填料的混合物，填料有(例如)乳糖、粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。
本发明活性化合物的剂型也可包含特别为此目的设计的注射或植入的控释装置或经改造也可用于此方式的其它形式的植入物。可通过包衣，如用疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素包衣来实现本发明活性化合物的控制释放。此外，可用其它聚合物基质、脂质体和/或微球实现控释。
可用数小时、数天、数周或数月给予本发明活性化合物，这取决于几种因素，包括所治疗炎性痛的严重程度、认为该病状是否可能复发等。给药可以是持续给药，如用数小时、数天、数周、数月等持续灌注。或者，给药可以是间歇性给药，如在数天中每天一次，在数小时中每小时依次或认为合适的任何其它给药方案给予活性化合物。
本发明组合物也可作为喷雾器的鼻或肺吸入气雾剂或溶液、或吹入的微细粉末给予呼吸道，本发明组合物可单独给药或与惰性运载体如乳糖或其它药学上可接受的赋形剂联合给药。在这种情况下，制剂颗粒的直径宜小于50微米，优选小于10微米。
AT2受体拮抗剂可单独提供或与适用于控制炎症状态的其他化合物联合提供。这种化合物的例子包括但不限于非甾体抗炎化合物，如塞来考昔、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘普生、阿昔洛韦、苯基保泰松、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、托美丁、罗非考昔、戊地昔布以及两种或多种的组合。在一些实施方式中，抗炎化合物选自：(a)白三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的白三烯受体拮抗剂；(c)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(d)5-脂肪氧合酶(5-LO)的双重抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；(e)LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的白三烯拮抗剂(LTRAS)；(f)抗组胺H1受体拮抗剂；(g)胃保护性H2受体拮抗剂；(h)解充血用途的口服或外用给予的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药；(i)一种或多种(h)中所述的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂与一种或多种(a)中所述的5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂的组合；(j)茶碱和肾上腺素受体；(k)色甘酸钠；(l)毒蕈碱受体(M1，M2和M3)拮抗剂；(m)COX-1抑制剂(NTHE)；和氮氧化物NTHE；(n)COX-2选择性抑制剂；(o)COX-3抑制剂；(p)胰岛素样生长因子-I(IGF-1)模拟物；(q)环索奈德；(r)皮质类固醇；(s)纤溶酶抑制剂；(t)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(u)抗内源性炎症实体的单克隆抗体活性剂；(v)IPL 576；(w)抗-肿瘤坏死因子(TNF-α)试剂；(x)DMARD；(y)弹性蛋白酶抑制剂；(z)TCR肽；(aa)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂；(cc)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)抑制剂；(ff)促分裂原活化的蛋白激酶激酶(MAPKK)抑制剂；(gg)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(hh)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(ii)金硫基团形式的金与亲水基团的组合；(jj)免疫抑制剂；(kk)抗痛风药；(ll)黄嘌呤氧化酶抑制剂；(mm)排尿酸药；(nn)抗有丝分裂的抗肿瘤药；(oo)生长激素促分泌剂；(pp)基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂；(qq)转化生长因子(TGF β)；(rr)血小板衍生生长因子(PDGF)；(ss)成纤维细胞生长因子；(tt)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(uu)辣椒素；和(vv)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂。在这些物质非限制性的例子中：(a)白三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂选自：齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；阿波特-79175；阿波特t-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；泽尼卡ZD-2138；SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物L-739,010；2-氰基喹啉化合物L-746,530；吲哚和喹啉化合物MK-591、MK-886和BAY x 1005；(b)LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的白三烯受体拮抗剂选自：吩噻嗪-3-酮化合物L-651,392；脒基化合物CGS-25019c；苯噁唑胺化合物昂唑司特；苯羰亚酰氨酸酰胺(benzenecarboximidamide)化合物BIIL 284/260；化合物扎鲁司特，阿鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，维鲁司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195；(f)抗组胺H1受体拮抗剂选自：西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氮
Figure BDA00002026084301221
斯汀和氯苯那敏；(h)α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药选自：丙己君，苯肾上腺素，苯基丙醇胺，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑林，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑林，盐酸赛洛唑啉和乙基去甲肾上腺素盐酸盐；(n)COX-2选择性抑制剂选自：罗非考昔和塞来考昔；(o)COX-3抑制剂是对乙酰氨基酚；(r)皮质类固醇选自：氯泼尼松，甲泼尼龙，曲安西龙，倍氯米松，氟替卡松，布地奈德，氢化可的松，地塞米松，莫米松糠酸酯，曲氨奈特，倍他米松，倍可稳，泼尼龙(prelone)，泼尼松龙，氟尼缩松，曲安奈德，倍氯米松二丙酸盐，氟替卡松丙酸盐，莫米松糠酸酯，甲强龙和沙美特罗；(w)抗-肿瘤坏死因子(TNF-.α.)试剂选自：依那西普，英夫利昔单抗和D2E7；(x)DMARD是来氟米特；(y)弹性蛋白酶抑制剂选自：UT-77和ZD-0892；(jj)免疫抑制剂选自：环孢霉素，硫唑嘌呤，他克莫司和甲氨蝶呤；(kk)抗痛风药是秋水仙素；(ll)黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇；(mm)排尿酸药选自：丙磺舒，磺吡酮和苯溴马隆；(nn)抗肿瘤药选自：长春碱，长春新碱，环磷酰胺和羟基脲；(pp)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂选自：间质溶解，胶原酶，明胶酶，聚集蛋白聚糖(aggrecanase)，胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，间质溶解素-1(MMP-3)，间质溶解素-2(MMP-10)和间质溶解素-3(MMP11)；和(vv)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂选自：NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418。
为了使本发明易于理解和产生实际效果，下面通过非限制性实施例的方式描述具体优选的实施方式。
实施例
实施例1
PD-123,319剂量依赖性减轻炎性痛
FCA-大鼠模型炎症后爪的机械痛觉过敏
在炎性痛大鼠模型中，通过i.p.途径给予FCA-诱导的单侧后爪炎症大鼠单次推注剂量的PD-123,319。采用爪压迫试验评价抗-痛觉过敏(疼痛-缓解)效果，该试验包括对炎症后爪施加有害压力。
图1的结果清楚表明，PD-123,319剂量依赖性地减轻了炎性痛FCA-大鼠模型同侧(炎症)后爪中的机械痛觉过敏。
材料和方法
试剂和材料
异氟烷
Figure BDA00002026084301231
购自澳大利亚悉尼的澳大利亚雅培有限公司(AbbottAustralasia Pty Ltd(Sydney，Australia))。生理盐水安瓿得自澳大利亚浦丝的第四西方有限公司(Delta West Pty Ltd(Perth，Australia))和澳大利亚悉尼的澳大利亚雅培有限公司。二甲亚砜(DMSO)购自澳大利亚的西格玛公司(Sigma Aldrich(Australia))。医用级O2和CO2购自澳大利亚布里斯班的BOC气体有限公司(BOC Gases Australia Ltd(Brisbane，Australia))。PD-123,319如美国专利4,812,462所述，在澳大利亚布里斯班的昆士兰大学化学系克雷格博士(Dr Craig Williams)的实验室合成。
动物
成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠购自昆士兰大学贺斯顿医学研究中心(Herston Medical Research Centre)。在控温环境(21±2℃)中以12小时光照/12小时黑暗循环饲养大鼠。自由进食和水。在开始实验之前，至少使大鼠适应3天。昆士兰大学动物实验伦理委员会在伦理上批准了这些研究。
炎性痛FCA-大鼠模型
用3%异氟烷:97%氧麻醉时，经i.pl.途径将50μL组织刺激物完全弗氏佐剂(FCA)注入成年雄性大鼠的左侧后爪来诱导后爪炎症。经i.pl.途径注射FCA之后，后爪体积在2-3天内增加约1.5-2倍，在整个研究期间一直如此。持久组织损伤的类型已有很好的记载，能够在外周和中枢神经系统中产生神经改变，导致热痛觉过敏(对有害热刺激的反应增强)的产生。采用爪压迫试验(PPT)来评价单次推注PD-123,319(~7-70mg/kg)或运载体能否减轻同侧(炎症)后爪的机械痛觉过敏。同一动物的对侧(非炎症)后爪用作内部对照。
爪压迫阈值(PPT)
用毛巾轻轻拴住大鼠。采用Ugo Basile痛觉测定仪对同侧(炎症)和对侧(非炎症)后爪施加有害压力。当大鼠感觉到疼痛时，它们能够自由缩爪。痛觉测定仪的最大截止值为250g压力以避免当大鼠对受到测试仪器施加的有害机械刺激反应时发生后爪组织损伤。经i.pl.途径给予FCA之前和给予FCA后第4天进行爪压迫试验(PPT)。此外，i.p.途径单次推注PD-123,319或运载体之后，在以下时间定量测定PPT：给药前，给药后0.08，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3小时。
实施例2
炎性痛模型
机械痛觉过敏的诱导
i.pl.途径给予一个后爪FCA，在大鼠同侧(炎症)后爪诱导机械痛觉过敏，对侧不诱导。具体说，给予FCA后第5天同侧后爪的平均(±SEM)爪压迫阈值(PPT)从117.1(±0.8)g显著降低至62.4(±1.2)g(p<0.05)。对侧后爪的平均(±SEM)PPT值没有显著性差异(p>0.05)，同一动物给予FCA之前为118.7(±0.8)g，给予后第5天测得120.6(±1.5)g。
爪体积
如预期的那样，给予FCA也提高了右侧后爪的体积。具体说，给予FCA后第5天，同侧后爪的平均(±SEM)爪体积从1.9(±0.04)mL显著提高至3.2(±0.04)mL(p<0.05)(图3)。
EMA化合物在FCA大鼠中的抗-痛觉过敏作用
通过i.p.途径给予FCA大鼠单次推注剂量的EMA500(L-161,638的钠盐)(1-100mg/kg)，似乎在同侧后爪中产生剂量依赖性抗-痛觉过敏(图4)。对于测试的剂量，同侧后爪中产生的抗痛觉过敏峰值发生在给药后约0.5小时，最高测试剂量对应的作用时间持续2小时以上(图4A)。具体说，最高测试剂量时(100mg/kg)，PPT平均(±SD)峰值从给药前的61.7(±4.7)g增加至给药后0.5小时的150(±0)g。只有最高测试剂量(100mg/kg)的EMA500完全逆转了FCA大鼠的机械痛觉过敏。给予FCA大鼠高达100mg/kg剂量的EMA500在对侧后爪中只产生轻微的抗伤害感受(图4B)。
通过i.p.途径给予FCA大鼠单次推注剂量的EMA600(L-163,579)(1-100mg/kg)似乎能够在同侧后爪中产生剂量依赖性抗-痛觉过敏作用(图5)。在测试的剂量中，同侧后爪中产生的抗-痛觉过敏峰值发生在给药后约0.5-1小时，最高测试剂量对应的作用时间持续约1.5小时(图5A)。具体说，最高测试剂量时(100mg/kg)，PPT平均(±SD)峰值从给药前的70.7(±3.3)g增加至给药后0.75小时的94.0(±7.3)g。给予FCA大鼠高达100mg/kg剂量的EMA600在对侧后爪中只产生轻微的抗伤害感受(图5B)。
如预期的那样，通过s.c途径单次推注0.5mg/kg的吗啡可产生抗痛觉过敏反应，给药后0.5小时达到峰值，作用持续时间约为2-3小时。具体说，平均(±SEM)PPT从给药前的63.7(±2.5)g增加至峰值时的115.0(±10.6)g，表明给药后0.5小时吗啡完全逆转了FCA-诱导的机械痛觉过敏(图3A和4A)。此外，0.5mg/kg的吗啡在对侧后爪中产生了小的抗伤害感受作用，但不能达到统计学显著性水平(p>0.05)(图4B和5B)。
如预期的那样，i.p.给予运载体不能在同侧或对侧后爪中产生抗-痛觉过敏或抗伤害感觉作用(图4和5)。
EMA化合物对FCA-大鼠后爪体积的作用
单次推注EMA500、EMA600、吗啡或运载体，给药后3小时不改变同侧后爪体积(图6)。
讨论
i.p.途径单次推注10-100mg/kg的EMA500能够剂量依赖性地减轻同侧后爪的机械痛觉过敏(逆转)，给药后约0.5小时达峰，作用持续时间约2小时。i.p.途径给予FCA大鼠单次推注剂量100mg/kg的EMA600在给药后的达峰时间显著减轻了痛觉过敏(约50%逆转)。给予FCA大鼠EMA500(1-100mg/kg)和EMA600(1-100mg/kg)在对侧后爪中只产生轻微的抗伤害感觉作用。
和预期的一样，i.p.给予运载体不能显著减轻FCA大鼠同侧后爪的机械痛觉过敏，证实外科手术或溶解的测试运载体都不能显著减轻FCA大鼠同侧后爪的机械痛觉过敏。
给予测试剂量的EMA500、EMA600或吗啡后3小时，爪体积不受影响。
i.p.途径单次推注EMA500(1-100mg/kg)、EMA600(1-30mg/kg)、吗啡(0.5mg/kg)和运载体不会导致FCA大鼠发生不良行为反应。然而，i.p.途径单次推注剂量100mg/kg的EMA600在给药后5-15分钟导致异常步态和腹部凹陷，提示该剂量对腹膜腔有刺激作用。
方法
实验动物
昆士兰大学动物实验伦理委员会在伦理上批准了这些研究。该试验采用成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(注射FCA时270±3g)。在控温环境(21±2℃)中以12小时光照/12小时黑暗循环饲养大鼠。自由进食和水。
药物和材料
医用级O2和CO2购自澳大利亚布里斯班的BOC气体有限公司(BOCGases Australia Ltd(Brisbane，Australia))。异氟烷
Figure BDA00002026084301261
购自澳大利亚悉尼的澳大利亚雅培有限公司(Abbott Australasia Pty Ltd(Sydney，Australia))。二甲亚砜(DMSO；批次#055K01033)和完全弗氏佐剂(FCA)购自购自澳大利亚悉尼的西格玛公司(Sigma-Aldrich(Sydney，Australia))迷你瓶(EppendorfTM)购自澳大利亚布里斯班的一次性产品公司(DisposableProducts(Brisbane，Australia))。盐酸吗啡购自澳大利亚墨尔本的DB实验室(David Bull Laboratories(Melbourne，Australia))。
给药化合物
测试制剂
EMA500(批次#CHM502)和EMA600(批次#ALC 49-50-SPM151)由GlycoSyn(新西兰工业研究有限公司的商业部)提供。EMA500是L-161,638的钠盐(L-161,638在Glinka等，1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1479和美国专利5,204,354中描述)，根据WO2006/066361所述方法合成。EMA600(L-163,579)根据Glinka等(1994，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:2337)和美国专利5,441,959所述合成。EMA500和EMA600以粉末形式提供，室温下储存。在每个给药日的每天早晨新鲜制备EMA500和EMA600的储备液。
阳性对照
s.c途径单次推注剂量0.5mg/kg的吗啡，作为FCA大鼠研究的阳性对照。
运载体
本研究中用于溶解测试制剂的运载体是90%:10%的DMSO:水的混合物，无菌注射用水用作阳性对照(吗啡)的运载体。
实验方案
炎性痛的FCA-大鼠模型
用3%异氟烷:97%氧(O2)麻醉大鼠时，将150μL组织刺激物完全弗氏佐剂(FCA)注射(i.pl.)到成年雄性大鼠的左侧后爪跖肌内，同时。注射FCA之后，后爪体积在2-3天内增加1.5-2倍，整个研究期间一直如此。这种持久组织损伤的类型已有很好的记载，能够在外周和中枢神经系统中产生神经改变，导致产生痛觉过敏(对施加有害刺激如压迫同侧(炎症)后爪的增强反应)。采用爪压迫试验(具体如下)评价单次推注EMA500和EMA600能否减轻机械痛觉过敏(有害压迫)。同一动物的对侧(非炎症)后爪用作内部对照。
药动学评价
爪压迫阈值(PPT)
用毛巾轻轻拴住大鼠。采用Ugo Basile痛觉测定仪对同侧(炎症)和对侧(非炎症)后爪施加有害压力。当大鼠感觉到疼痛时，它们能够自由缩爪。痛觉测定仪的最大截止值为250g压力以避免当大鼠对受到测试仪器施加的有害机械刺激反应时发生后爪组织损伤。当同侧后爪中的PPT≤80g时，认为是完全发生了痛觉过敏，而非损伤大鼠后爪的基线PPT约为120g。使同侧后爪的PPT从≤80g恢复到FCA之前的水平(约120g)实现了完全逆转机械痛觉过敏的治疗目的。
在i.pl.途径给予FCA之前和给予FCA后第5天，以及以下时间进行爪压迫试验：给药前，给药后0.25，0.5，0.75，1，1.25，1.5，2和3小时。
爪体积测定
采用后爪水置换法测定爪体积。i.pl.途径给予FCA之前和给予后第5天，测定给药前和给药后3小时同侧和对侧后爪的体积。
给予测试制剂
i.p.途径单次推注EMA500、EMA600和运载体，采用Ugo Basile痛觉测定仪测定后爪缩爪阈值，以评价EMA500和EMA600对FCA大鼠受损(同侧)后爪)的抗痛觉过敏作用。类似地，s.c.途径单次推注吗啡给予未用药的FCA大鼠。
行为学评价
监测整个试验期间动物的视觉和听觉痛苦症状。视觉痛苦症状包括行为改变，例如完全不动，异常的步态移动，骚动，攻击性，湿狗样抖动，过度修饰，不断运动坐立不安，反复突然运动或瞪眼。
大鼠安乐死与处理
实验完成后，用100%CO2处理然后脱颈使大鼠安乐死。冷冻大鼠尸体直到昆士兰大学生物废弃物处理站回收。
数据分析
对每种测试制剂、吗啡和运载体FCA大鼠试验的平均(±SEM)PPT与时间作图。所有数据n=2取平均值(±SD)。
统计学分析
用GraphPad PrismTM统计学分析程序(3.0版本)进行Mann-Whitney或Kruskall Wallis非参数检验，比较(i)i.pl.注射ＦＣＡ之前和之后的爪压迫阈值，(ii)i.pl.注射FCA之后EMA化合物、吗啡或运载体对爪压迫阈值的影响。
实施例3
EMA化合物对大鼠单关节炎-诱导的机械痛觉过敏的作用
采用80只大鼠。三只大鼠因发生多关节炎而从此项研究中剔除。不同实验组中的动物数量如下所示：
运载体：n=10
EMA300(0.1mg/kg)：n=9
EMA300(1mg/kg)：n=10
EMA300(10mg/kg)：n=10
EMA400(0.1mg/kg)：n=10
EMA400(1mg/kg)：n=9
EMA400(10mg/kg)：n=9
吗啡：n=10
观察到10mg/kg的EMA400(PD-126,055)存在溶解度问题，但1mg/kg和0.1mg/kg没有该问题。EMA300(PD-121,981)没有溶解度问题。吗啡诱导抗伤害感觉作用特征在于，单关节炎大鼠的叫声阈值显著高于诱导前的值(图7)。
EMA300诱导剂量依赖性抗痛觉过敏作用(注射0.1，1和10mg/kg剂量的药物后15和30分钟分别增加+6%，+22%和+56%)(图8)。
注射1mg/kg剂量后15分钟，EMA400诱导显著的抗痛觉过敏作用(+20%)。10mg/kg时，注射后15分钟(+40%)和30分钟观察到显著的抗痛觉过敏作用(图9)。
结论
该研究清楚表明，EMA300和EMA400在单关节炎大鼠模型中诱导了抗痛觉过敏作用。EMA400作用比EMA300弱的可能解释是因为一些(药物)的溶解问题。
材料和方法
动物
此项研究包括实验开始时的80只重180-200g的雄性SD大鼠(法国CR公司(Charles River))。整个实验期间在温度(19.5℃-24.5℃)和相对湿度(45-65%)的受控环境中以12小时光照/12小时黑暗循环饲养大鼠，自由进食自来水和标准块状实验饲料(SAFE，法国)。每只笼子饲养4只大鼠，7天驯化后进行测试。在各大鼠尾巴上标记身份。根据I.A.S.P.研究与伦理问题委员会(1983)的规定进行研究。
测试制剂
根据美国专利4,812,462所述制备EMA300(PD-121,981)。根据国际专利公开WO 93/23378所述制备EMA400(PD 126,055)。EMA300和EMA400由GlycoSyn(新西兰工业研究有限公司的商业部)合成和提供。
研究材料
参比物
Figure BDA00002026084301302
运载体
NaCl 0.9%(4151A101，B.BRAUN，法国)，DMSO(0503831，PROLABO，法国)。运载体是NaCl 0.9%/DMSO(50/50)。
反应试剂
完全弗氏佐剂(0640，DIFCO实验室，美国)。
主要设备
Ugo Basile痛觉测定仪(意大利UB公司(Ugo Basile，Italy))用于爪压迫试验。
主要数据处理系统
采用SigmaStat软件进行统计学分析。
试验设计
  组   动物数   化合物   剂量(mg/kg)   途径   体积
1 10 EMA300 0.1 ip 2mL/kg
2 10 EMA300 1 ip 2mL/kg
3 10 EMA300 10 ip 2mL/kg
4 10 EMA400 0.1 ip 2mL/kg
5 10 EMA400 1 ip 2mL/kg
6 10 EMA400 10 ip 2mL/kg
7 10 吗啡 5 ip 2mL/kg
8 10 运载体 - ip 2mL/kg
试验过程
采用随机块方法以盲法进行试验。在挥发性麻醉剂(5%异氟烷)作用下，将FCA(0.05ml)关节内注射到大鼠右侧后爪的胫跗骨关节腔内，诱导单侧单关节炎。14天后，单次给予腹膜内注射药物。在诱导单关节炎之前、药物注射前以及给药后15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1小时30分钟、2小时和3小时用爪压迫试验测定疼痛反应(叫声或挣扎)阈值。逐渐增加对大鼠注射后爪的压力(胫跗关节(tibio tarsial articulation))，测定引发挣扎或叫声所需的压力作为疼痛反应阈值。
数据处理与统计学分析
结果以诱发疼痛反应时的压力(g)表示(均值+/-SEM)。截止值对应于该装置所施加的最大压力(750g)。用方差双向分析(ANOVA)分析数据以比较时间-过程评分。如果F值显著，则在这些分析后进行Tukey检验。显著性水平为p<0.05。
将本文引用的每项专利、专利申请和发表物的全文内容纳入本文作参考。
本文中对所有参考文献的引用并非承认这些文献构是发明的“现有技术”。
整个说明书中，描述本发明优选实施方式的目的不是将本发明限制于任何一个实施方式或特定的特征集合。因此，本领域技术人员应理解，根据本文公开的内容，可对所述的具体实施方式进行各种修改和改变而不背离本发明的范围。所有这些修改和改变均包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (19)

1.AT2受体拮抗剂在制备治疗或预防对象炎性痛用的药物中的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐：
Figure FDA00002026084200011
式中，
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，其选自：
Figure FDA00002026084200012
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是5或6元、同芳香性或杂环、不饱和、取代的杂环，其选自以下环体系：
Figure FDA00002026084200013
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
W选自硫、氧和N-RN，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐：
Figure FDA00002026084200021
式中，
V选自CH或氮原子，
Y和W独立地选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基,
R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于：
Figure FDA00002026084200031
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基或C1- 6烷氧基。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中V是CH，Y和W是氧，R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R7选自联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基，RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于：
Figure FDA00002026084200032
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中V是CH，Y和W是氧，R5选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R7选自联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基，RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基，R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基；5或6元、饱和或不饱和的、取代或未取代的碳环或杂环，包括但不限于：
R10是H。
5.如权利要求2-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(XI)的化合物或其药学相容性盐，其中R7选自式(XII)所示的取代的联苯基亚甲基：
Figure FDA00002026084200042
式中，
RH选自氢、-OH、-SH、-HN2、腈、CF3、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基，和
RA选自C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、-(C1-C4烷基)芳基、杂环基、杂芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、-OH、-SH、-HN2、腈、C1-C10-烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-C10-烷硫基、-CF3、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基C1-4烷基氨基、芳基C1-4二烷基氨基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、甲酰基、C1-10烷基羰基和C1-10烷氧基羰基、-PO3H2、-CO2H、-CONHSO2R21、-CONHSO2NHR20、-NHCONHSO2R21、-NHSO2R21、-NHSO2NHCOR21、-SO2NHR20、-SO2NHCOR21、-SO2NHCONHR20、-SO2NHCO2R21、四唑基、-CHO、-CONH2、-NHCHO、-CO-(C1-C6全氟烷基)、-S(O)r-(C1-C6全氟烷基)，其中R20是H、C1-C5-烷基、芳基、-(C1-C4-烷基)-芳基、杂芳基；R21是芳基、C3-C7-环烷基、C1-C4-全氟烷基、C1-C4烷基，任选地被选自下组的基团所取代：芳基、杂芳基、-OH、-SH、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-CF3、卤素、-NO2、-CO2R23、-NH2、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、-PO3H2或杂芳基；和R22选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基、-(C1-C5-烷基)-芳基或杂芳基。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述通式（IV）的化合物选自：
2-乙基-3-(3-氟-2’-(2-环丙基乙氧基羰基氨基磺酰基)-联苯-4-基-甲基)-6-(N-异丙基-N-甲基-氨基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
2-乙基-3-[((2’-四唑-5-基)-联苯-4-基)-甲基]-6-(N-苄基-N-噻吩-2-基羰基氨基)-3H-喹唑啉-4-酮。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，以包含药学上可接受的载体或稀释剂的组合物形式给予所述AT2受体拮抗剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，通过选自注射、局部应用或口服的途径在一定时间内给予一定量的所述组合物，给药时间和给药量应能有效治疗或预防炎性痛。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是感染引起的。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述感染选自病毒、细菌或真菌感染。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是组织灼伤引起的。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述组织灼伤选自：表皮组织灼伤或晒伤。
13.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是自身免疫病引起的。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述自身免疫病选自：类风湿性关节炎、炎性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、骨关节炎、结肠炎或过敏性肠病。
15.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是选自皮肤、肌肉或关节的组织或器官的炎症状态引起的。
16.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是癌症引起的。
17.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述炎性痛是外伤或手术引起的。
18.AT2受体拮抗剂在制备预防或减轻对象的炎性痛用的药物中的用途，其中，所述药物任选为包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐：
Figure FDA00002026084200061
式中，
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，其选自：
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是5或6元、同芳香性或杂环、不饱和、取代的杂环，其选自以下环体系：
Figure FDA00002026084200063
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
W选自硫、氧和N-RN，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基。
19.AT2受体拮抗剂在制备在患有炎性痛或处于发生炎性痛风险中的对象中产生镇痛作用用的药物中的用途，其中，所述药物任选为包含药学上可接受的载体和/或稀释剂的组合物形式，其特征在于，所述AT2受体拮抗剂选自式(IV)的化合物或其药学相容性盐：
Figure FDA00002026084200071
式中，
R10选自H、卤素、C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R9选自-NR13R14，其中R13和R14独立地选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-6烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2；5或6元、饱和或不饱和、取代或未取代的碳环或杂环，其选自：
Figure FDA00002026084200072
V选自CH或氮原子，
Y选自硫、氧或N-RN，其中RN选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、芳基、取代芳基、苄基、取代的苄基、C1-4烷基芳基、取代的C1-4烷基芳基、OH或NH2，
G是5或6元、同芳香性或杂环、不饱和、取代的杂环，其选自以下环体系：
Figure FDA00002026084200081
其中符号“*”表示该键为稠合环“A”和“G”之间共用，
W选自硫、氧和N-RN，
R5选自C1-6烷基、苯基、取代的苯基、取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基，
R6和R8独立地选自H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、取代的C1-6烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、取代的联苯基、联苯氧基、取代的联苯氧基、萘基、取代的萘基，前提是R6或R8之一不是氢，和
R7选自苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、联苯基、取代的联苯基、联苯基亚甲基、取代的联苯基亚甲基、萘基、取代的萘基、萘基亚甲基或取代的萘基亚甲基。
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