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CN102858157A - 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂 - Google Patents

作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂 Download PDF

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CN102858157A CN2010800662365A CN201080066236A CN102858157A CN 102858157 A CN102858157 A CN 102858157A CN 2010800662365 A CN2010800662365 A CN 2010800662365A CN 201080066236 A CN201080066236 A CN 201080066236A CN 102858157 A CN102858157 A CN 102858157A
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B·B·布拉舍
Y-L·邱
L·蒋
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Abstract

本发明涉及组合或串联施用于受处理者以治疗黄病毒科病毒感染、例如丙型肝炎病毒(HCV)的药物活性剂，其中所述治疗包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另一种化合物或化合物的组合。

Description

作为HCV复制的抑制剂的组合药物活性剂
相关申请
本申请要求了2010年3月4日提交的美国临时申请No.61/310,579的利益。将上述申请的全部教导内容通过引用合并入本文。
技术领域
本发明涉及组合或串联施用于受处理者的药物活性剂，用于治疗黄病毒科病毒感染，例如丙型肝炎病毒(HCV)，其中治疗包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的化合物或化合物组合。描述了能抑制HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。举例性的具有抗HCV活性的另外的活性剂是有效抑制靶标功能的那些，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出(egress)、HCV NS5A蛋白和IMPDH，和/或用于治疗HCV或黄病毒科感染的环孢菌素类似物和/或核苷类似物。
发明背景
概括而言，本发明涉及抗病毒化合物的组合，更具体地，本发明涉及能抑制丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白和HCV编码的NS3蛋白酶的功能的组合药物活性剂。
HCV是一种主要的人病原体，据估计它感染全世界1.7亿人—约5倍于被1型人免疫缺陷病毒感染的人数。这些HCV感染个体的相当大部分发生严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer,G.M.；Walker,B.D.N.Eng.J.Med.(2001),345,41-52)。
目前，最有效的HCV疗法使用导致在50%的患者中持续有效的聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合和优于作为单一药物疗法的未修饰的α-干扰素的治疗(Zeuzem,S.等人N.Engl.J.Med.(2000),343,1666-1672)。然而，甚至使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，相当大的一部分患者在病毒载量方面也不具有持续的减少。因此，对有效治疗HCV感染的治疗剂的需求是显然的并且未得到满足的。
HCV是正义单链RNA病毒。基于推论的氨基酸序列对比和5′未翻译区中的广泛相似性，已经将HCV分类为黄病毒科中的单独的属。黄病毒科的所有成员均具有包膜病毒体，其含有通过翻译单个连续可读框编码所有已知病毒特异性蛋白的正义单链RNA基因组。
遍及HCV基因组在核苷酸和编码的氨基酸序列内发现了相当的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型并且已经描述了50种以上的亚型。HCV主要的基因型在其全世界分布上有差异，尽管针对基因型对发病机制和疗法的可能影响有大量研究，但是HCV的遗传异质性的临床意义仍然难以捉摸。
正义单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单个大聚蛋白的单个可读框(ORF)。在被感染的细胞中，该聚蛋白在多个位点上被细胞和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况中，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成由两种病毒蛋白酶来实现。认为第一种是金属蛋白酶，其在NS2-NS3接合处裂解；第二种是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文也称作NS3蛋白酶)，其介导所有随后的NS3下游裂解，在NS3-NS4A割裂位点顺式裂解，对于其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点是反式裂解。NS4A蛋白呈现出用于多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子起作用且有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。
NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必需的，从而提高所有位点上的蛋白水解效率。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的RNA依赖性RNA聚合酶。
在作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的已经证明了抑制HCV复制的功效的化合物中有公开在下列专利号中的肽化合物：WO/1999/007733、WO/2005/007681、WO/2005/028502、WO/2005/035525、WO/2005/037860、WO/2005/077969、WO/2006/039488、WO/2007/022459、WO/2008/106058、WO 2008/106139、WO/2000/009558、WO/2000/009543、WO/1999/064442、WO/1999/007733、WO/1999/07734、WO/1999/050230和WO/1998/017679。NS5B聚合酶抑制剂也显示活性。这些活性剂包括但不限于HCV RNA依赖性RNA聚合酶的其它抑制剂，例如WO01/90121(A2)或US6348587B1或WO01/60315或WO01/32153中所述的核苷型聚合酶抑制剂或EP 162196A1或WO02/04425中所述的非核苷抑制剂如苯并咪唑聚合酶抑制剂。然而，迄今为止，这些化合物无一发展到超出临床试验(De Clercq,E.J.Clin.Virol.2001 22 73-89)。
除了聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合外，还需要可用于治疗HCV-感染的患者的其它化合物组合，其选择性抑制HCV病毒复制。特别地，需要有效抑制NS5A蛋白功能的药物活性剂与有效抑制其它病毒靶标的药物活性剂的组合。HCV NS5A蛋白例如在下列文献中有描述：Tan,S.-L.；Katzel,M.G.Virology(2001)284,1-12和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry(2003)。描述HCV NS5A抑制剂合成的相关专利公开说明书是：US 2009/0202478；US 2009/0202483；WO 2009/020828；WO2009/020825；WO 2009/102318；WO 2009/102325；WO 2009/102694；WO 2008/144380；WO 2008/021927；WO 2008/021928；WO2008/021936；WO 2006/133326；WO 2004/014852；WO 2008/070447；WO 2009/034390；WO 2006/079833；WO 2007/031791；WO2007/070556；WO 2007/070600；WO 2008/064218；WO 2008/154601；WO 2007/082554；WO 2008/048589；WO 2010/017401；WO2010/065668；WO 2010/065674；WO 2010/065681，通过引用将这些文献各自的内容明确合并入本文。
发明概述
本发明的一个特征是药物组合物，其包含抑制HCV NS5A蛋白功能的第一种化合物与具有抗病毒活性的第二种活性剂或活性剂组合的组合和药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还包括治疗病毒疾病的方法，其包括共同施用治疗有效量的有效抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂或活性剂组合。在一些方面，具有抗病毒活性的活性剂是具有抗HCV活性的活性剂。在某些实施方案中，所述的病毒疾病是由一种或多种下列病毒成员导致的：单链RNA病毒、黄病毒科病毒(例如丙型肝炎病毒属(hepacivirus)如HCV、黄病毒属或瘟病毒属)和肝病毒。例如，HCV是正义单链RNA病毒、黄病毒科病毒和肝病毒。在某些实施方案中，所述的病毒疾病是由丙型肝炎病毒导致的。另外的举例性的病毒如本文所述。
有效抑制HCV NS5A蛋白功能的优选化合物是具有对应于式(I)的结构的小分子化合物：
Figure BDA00002260410300041
或其药学上可接受的盐，其中：
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环基团，所述基团独立地选自各自任选被取代的芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基；优选任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
L不存在或者是线型脂族基团；其中优选的所述线型基团选自任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的C2-C4烯基和任选被取代的C2-C4炔基；
其中A、B和L中至少一个存在；
G是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5-元杂芳基或任选被取代的5/6-元稠合杂芳基，其中所述5/6-元稠合杂芳基的5-元环含有一个或多个氮原子且与含氮杂环连接，并且其中所述5/6-元稠合杂芳基的6-元环与基团B、L和A之一连接且是芳基或杂芳基；优选任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；
R6在每次出现时独立地选自各自任选被取代的O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；优选任选被取代的C1-C8烷基；更优选任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；
X1在每次出现时独立地是N或C(R1)；优选N；
X2、X3和X4在每次出现时各自独立地选自N和C(R1)；优选CH；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；优选氢；
U不存在或者独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2或C=C(R2)2；优选CH2、C=N-OMe或C=CH2；
R2在每次出现时独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的C1-C4烷基；优选氢、卤素或羟基；
作为替代选择，两个孪位R7基团可以与它们所连接的碳原子一起形成螺环的任选被取代的3-至7-元环烷基、环烯基或杂环基环；优选螺环丙基；
R7a和R7b在每次出现时各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基；优选氢或甲基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U可以一起形成选自CH=CH、稠合的且任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的且任选被取代的芳基或稠合的且任选被取代的杂环基的基团；优选稠合的且任选被取代的环丙基；和
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b可以与它们所连接的碳原子一起形成桥连的任选被取代的4-至7-元环，包括环烷基、环烯基和杂环基；优选桥连环戊基。
上述每个优选的基团可以与一个、任意或全部其它优选的基团进行组合。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物能抑制细胞培养系统中的病毒RNA复制(复制子)，优选具有接近或超过100倍的治疗指数(TI,CC50/EC50)。已经发现这类化合物是HCV复制的特异性抑制剂且可抑制相关病毒(登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、BVDV)和BVDV复制子。赋予抗性的HCV复制子突变体被选择，抗性细胞系显示NS5A是本发明的化合物的主要靶标。
具有抗病毒或抗HCV活性的另外的活性剂或活性剂组合可以是诸如下列活性剂：干扰素、白细胞介素、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林或另外的小分子HCV抑制剂。需要的是，具有抗HCV活性的活性剂有效抑制靶标功能，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白、肌苷一磷酸脱氢酶(″IMPDH″)、亲环素和用于治疗HCV感染的核苷类似物。
本发明提供了治疗被HCV感染的患者的方法，其包括给所述患者共同施用治疗有效量的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗病毒活性的第二种活性剂。在一些方面，具有抗病毒活性的活性剂包括具有抗HCV活性的活性剂。应当理解的是，术语“共同施用”包括在同一时间(例如，在同一药物组合物内)施用和在不同时间施用(例如，抑制HCV NS5A蛋白功能的活性剂可以在具有抗病毒或抗HCV活性的活性剂之前或之后施用)。另外，本发明提供了通过使HCV NS5A蛋白与本文所述的组合接触来抑制HCV NS5A蛋白功能的方法。藉由本发明，现在能提供改进的药物组合物和治疗方法，其包含抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物与具有抗病毒活性的另外的活性剂或活性剂组合的组合。特别地，本发明提供了抑制HCV NS5A蛋白功能的药物活性剂与具有抗HCV活性的第二种活性剂或活性剂组合的组合。
在还有另一个实施方案中，本发明提供了抑制含RNA病毒的复制的方法，其包括使所述病毒与治疗有效量的所述活性剂组合或其药学上可接受的盐、前体药物、前体药物的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物或其任意组合接触。特别地，本发明涉及抑制丙型肝炎病毒复制的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的本文所述的活性剂组合或其药学上可接受的盐形式、前体药物、前体药物的盐、立体异构体或互变异构体、溶剂合物或其任意组合。特别地，本发明涉及抑制由丙型肝炎病毒导致的感染的方法。
本发明的又一个实施方案提供了下文所定义的本发明的化合物的组合或其药学上可接受的盐形式、前体药物、前体药物的盐、立体异构体或互变异构体、溶剂合物或其组合在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染。
附图简要说明
本发明的上述和其它目的、特征和优点由于下面对本发明的优选实施方案的更具体的描述将显而易见，如附图中所阐释的，其中同样的指代符号在不同的视图中表示相同的部分。附图不一定是按比例的，重点在于阐释本发明的要点。
图1是在各组合浓度下对化合物93与所示的抗病毒化合物组合的总协同作用评分有贡献的加和过量(additivity excess)的图解表示。
图2A是显示使用媒介物对照(DMSO)、化合物93、VX-950和化合物93与VX-950的组合的测定过程中的HCV RNA拷贝数的线图。
图2B是显示使用媒介物对照(DMSO)、化合物95、VX-950和化合物95与VX-950的组合的测定过程中的HCV RNA拷贝数的线图。
图3A-3C显示了与所示浓度的化合物或化合物组合一起孵育的细胞(固定的和染色的)的宏观集落照片和转化灶(foci)数。
发明详述
除非另有规定，否则单数的措词意指单数或复数。例如，术语“抑制抗HCV活性的活性剂”意指一种或多种抑制抗HCV活性的活性剂。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(I)的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。在另一个实施方案中，本发明包括治疗病毒感染的方法，其包括给需要其的患者施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的式(I)的化合物和具有抗HCV活性的第二种活性剂。本发明的组合提供了抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的药物组合物和/或治疗，并且能提供用于HCV感染的安全的和有效的治疗。
式(I)的化合物被描述，其抑制细胞培养系统中RNA复制(复制子)并且具有大于100倍的治疗指数(TI CC50/EC50)。已经观察到了结构-活性关系，从而得到了在复制子系统中被评价的化合物的低的皮摩尔的效力。举例性的式(I)化合物显示出<5纳摩尔(“nM”)的EC50值。
式(I)的化合物具有抑制含RNA病毒(包括例如HCV)复制的效用。举例性的式(I)化合物以及其它抑制含RNA病毒复制的化合物的制备方法和使用方法在下列共同待审的专利文献中已有描述：2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑抗病毒药(Linked Dibenzimidiazole Antivirals)”的序列号为12/702,673的美国申请；2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked Dibenzimidiazole Derivatives)”的序列号为12/702,692的美国申请；2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked Dibenzimidiazole Derivatives)”的序列号为12/702,802的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“连接的二咪唑衍生物(Linked DiimidazoleDerivatives)”的序列号为12/707,190的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“连接的二咪唑衍生物(Linked Diimidazole Derivatives)”的序列号为12/707,200的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus Inhibitors)”的序列号为12/707,210的美国申请；2010年3月1日提交的标题为“新的苯并咪唑衍生物(Novel BenzimidazoleDerivatives)”的序列号为12/714,58的美国申请；和2010年3月1日提交的标题为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C Virus Inhibitors)”的序列号为12/714,576的美国申请。
在一个实施方案中，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中G是下列杂芳基之一：
其中上面所示的杂芳基各自任选被取代。
在又一个实施方案中，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002260410300092
其中U、R6、R7a和R7b如前面所定义；X2、X3和X4之一是N或CH，X2、X3和X4中的其它两个是CH；A和B各自独立地是各自任选被取代的苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基；L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基。
在还有另外一个实施方案中，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是式(IIc、IId、IIe或IIf)的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA00002260410300093
其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；U在每次出现时独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C=CH2、C=CF2或C(R7)2，其中两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环丙基；R7a是氢；且R7b是氢或甲基；或者作为替代选择，R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳一起形成稠合的环丙基，且R7b或R7a中的另一个是氢；或者作为另一种替代选择，U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的C4-C7环烷基。
在还有另外一个实施方案中，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中
Figure BDA00002260410300101
在每次出现时独立地是下列基团之一：
Figure BDA00002260410300102
代表性的式(I)化合物是选自表1中所汇编的化合物1-131的那些：
表1
Figure BDA00002260410300121
Figure BDA00002260410300131
Figure BDA00002260410300141
Figure BDA00002260410300151
Figure BDA00002260410300161
Figure BDA00002260410300171
Figure BDA00002260410300201
应当理解的是，本文的对本发明的描述应被理解为符合化学键合的定律和原则。在一些情况中，可能必须除去氢以接纳在任意给定位置上的取代基。
分子中一个特定位置上的任意取代基或变量(例如R1、R2、u、m等)的定义与其在该分子中其它位置上的定义彼此独立。例如，当u是2时，两个R1基团各自可以相同或不同。
还应当理解的是，式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，可以以外消旋形式、非对映异构体形式和旋光活性形式存在。还应当理解的是，某些式(I)的化合物可以以不同互变异构体形式存在。所有互变异构体均包括在本发明的范围内。
应当理解的是，本发明包括的化合物是对于作为药物活性剂使用而言适当稳定的那些。
还应当理解的是，本文提及的疗法和/或治疗包括但不限于防止、阻碍、预防、治疗和/或治愈疾病。还应当理解的是，本文提及的治疗或预防HCV感染包括治疗或预防与HCV相关的疾病，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，其包含抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂或其任意一个的药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
还应当理解的是，另外的抗HCV活性剂化合物可以是一种或多种治疗或预防丙型肝炎感染或与HCV感染相关的症状的活性剂。另外的活性剂可以例如通过直接或间接机制抑制HCV病毒复制。这类活性剂包括但不限于宿主免疫调节剂(例如，干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、复合干扰素(consensus interferon)、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡核苷酸等)；抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物如肌苷一磷酸脱氢酶(例如利巴韦林等)；调节免疫功能的细胞因子(例如，白细胞介素2、白细胞介素6和白细胞介素12)；增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物；干扰RNA；反义RNA；针对HCV的包含HCV抗原或抗原佐剂组合的疫苗；与宿主细胞组分相互作用以通过抑制内核糖体进入位点(IRES)启动的HCV病毒复制的翻译步骤来阻断病毒蛋白合成或者与靶向于孔道蛋白(viroporin)家族膜蛋白(例如HCVP7等)的活性剂一起阻断病毒颗粒成熟和释放的活性剂；以及通过靶向于病毒复制中所涉及的病毒基因组的其它蛋白质和/或干扰其它病毒靶点的功能来抑制HCV的复制的任何活性剂和活性剂组合，例如NS3/NS4A蛋白酶抑制剂、NS3解旋酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、NS4A蛋白抑制剂和NS5A蛋白抑制剂。
根据又一个实施方案，具有抗HCV活性的另外的活性剂可包括其它的HCV生命周期中的靶标的抑制剂，所述靶标包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶、NS4A蛋白、NS5A蛋白和内核糖体进入位点(IRES)。
因此，本发明的一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用治疗有效量的抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物例如式(I)的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。在一些方面，具有抗HCV活性的活性剂选自宿主免疫调节剂、抑制宿主细胞功能的抗病毒化合物、调节免疫功能的细胞因子、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、疫苗、与宿主细胞组分相互作用以阻断病毒蛋白合成或与靶向于孔道蛋白家族膜蛋白的活性剂一起阻断病毒颗粒成熟和释放的活性剂和HCV生命周期中的靶标的抑制剂。含RNA病毒的非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用治疗有效量的抑制HCVNS5A蛋白功能的第一种化合物例如式(I)的化合物和治疗或缓解HCV感染症状(包括肝硬化和肝脏炎症)的另外的活性剂。在本发明的一些方面，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。含RNA病毒的非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用治疗有效量的抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂。本发明的方法还包括给需要这类治疗的患者共同施用抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物、治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂和抗HCV活性剂。本发明还涉及药物组合物，其包含药学赋形剂或载体、抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物、另外的抗HCV活性剂和治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂。在一些方面，抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的活性剂可以是例如、但不限于L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或替诺福韦或其任意组合。含RNA病毒的非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
本发明的另一个实施方案提供了治疗或预防由含RNA病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者共同施用抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的活性剂。本发明还包括给需要这类治疗的患者共同施用抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物、治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的活性剂和另外的抗HCV活性剂。本发明还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂或载体、抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物、另外的抗HCV活性剂和治疗患者的由HIV感染导致的疾病的活性剂。在一些方面，抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的活性剂可以包括、但不限于利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、安泼那韦、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦、TMC-114、福沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉夫定、TMC-125、L-870812、S-1360、恩夫韦肽(T-20)或T-1249，或其任意组合。含RNA病毒的一个非限制性实例是丙型肝炎病毒(HCV)。
可能出现患者可合并感染丙型肝炎病毒和一种或多种其它病毒的情况，所述其它病毒包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV)。因此，本文还包括通过共同施用抑制HCVNS5A蛋白功能的化合物和选自至少HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂或HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂的组合的另外的活性剂、并且任选还施用另外的抗HCV活性剂来治疗这类合并感染的组合治疗。此外，本发明包括药物组合物，其包含药学赋形剂或载体、抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物、另外的抗HCV活性剂和选自至少HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂或HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂的组合的另外的活性剂。
此外，本发明提供了抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和选自宿主免疫调节剂和一种或多种另外的抗病毒活性剂或其组合的另外的活性剂在制备药剂中的用途，所述药剂用于用于治疗患者的由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒导致的感染。宿主免疫调节剂的实例包括但不限于干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗以及包含抗原和佐剂的疫苗。优选地，所述另外的抗病毒活性剂通过抑制与病毒复制相关的宿主细胞功能或通过靶向于病毒基因组的蛋白质而抑制HCV的复制。
当用在上述治疗或其它治疗中时，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗病毒活性的另外的活性剂可以以纯的形式或者在这类形式存在的情况下以药学上可接受的盐的形式被使用。作为替代选择，这类治疗剂的组合可以以药物组合物的形式被施用，所述药物组合物含有治疗有效量的所关注的一种化合物或化合物的组合或它们药学上可接受的盐以及与之组合的一个或多个上文所定义的活性剂和药学上可接受的载体。这类药物组合物可通过使所述病毒与所述药物组合物接触而被用于抑制含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)的复制。另外，这类组合物对治疗或预防由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染有用。
因此，本发明的又一个实施方案涉及治疗或预防由含RNA病毒、特别是丙型肝炎病毒(HCV)导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的一种化合物或化合物的组合或其药学上可接受的盐和一种或多种上文所定义的活性剂以及药学上可接受的载体。
如上所述，抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物(例如，式(I)的化合物)和具有抗病毒活性的另外的活性剂可以被配制成在同一时间或在预定的时间期限内给予的分开的组合物，或者所述治疗剂可以以单个单位剂型的形式被给予。
如上所述，被考虑用在这类组合治疗中的抗病毒活性剂包括有效抑制哺乳动物中病毒的形成和/或复制的活性剂(化合物或生物学物质)，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的活性剂。这类活性剂可选自另外的抗HCV活性剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。
可以与式(I)的化合物和具有抗病毒活性的另外的活性剂组合施用的另一些活性剂是细胞色素P450单加氧酶抑制剂(在本文中也称为CYP抑制剂)，预计其抑制式(I)的化合物的代谢。因此，细胞色素P450单加氧酶抑制剂将以有效抑制式(I)的化合物的代谢的量使用。相应地，CYP抑制剂以足以增加式(I)的化合物的生物利用度的量施用，此时与不存在CYP抑制剂的情况下的生物利用度相比，所述化合物的生物利用度增加。
在一个实施方案中，当与抗病毒活性剂或抗病毒活性剂的组合组合施用时，本发明提供了改善式(I)的化合物的药动学的方法。改善药物的药动学的优点是本领域公认的(参见例如美国专利公开号US 2004/0091527、US2004/0152625以及US 2004/0091527)。相应地，本发明的一个实施方案提供了一种方法，其包括施用CYP3A4抑制剂和式(I)的化合物以及另一种抗病毒活性剂或抗病毒活性剂的组合。本发明的另一个实施方案提供了一种方法，其包括施用式(I)的化合物和同工酶3A4(″CYP3A4″)、同工酶2C19(″CYP2C19″)、同工酶2D6(″CYP2D6″)、同工酶1A2(″CYP1A2″)、同工酶2C9(″CYP2C9″)或同工酶2E1(″CYP2E1″)的抑制剂。在一个优选的实施方案中，CYP抑制剂优选抑制CYP3A4。改善式(I)的相关化合物的药动学的任何CYP抑制剂都可用在本发明的方法中。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(参见例如WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
应当理解的是，可以利用单个患者药包(pack)或各制剂的患者药包施用本发明的组合，在所述药包内含有指导患者正确使用本发明的包装说明书是本发明的合乎需要的另外的特征。
本发明的另一个方面是一种药包，其至少包含式(I)的化合物、抗病毒活性剂和CYP抑制剂以及含有使用本发明的组合的说明的信息说明书。该一个或多个抗病毒活性剂可以在同一个药包中或在分开的药包中被提供。
本发明的另一个方面涉及在治疗HCV感染中或在预防HCV感染中供患者使用的包装的药盒(packaged kit)，其包含：各药物组分的单个或多个药物制剂；在储存期间和施用前盛装所述药物制剂的容器；以及以有效治疗或预防HCV感染的方式进行药物施用的说明书。
相应地，本发明提供了以常规方式制备的用于同时或相继施用式(I)的化合物、另外的抗病毒活性剂和CYP抑制剂(或其衍生物的药盒。典型地，这种药盒包含例如在药学上可接受的载体中的(并且在单个或多个药物制剂中的)式(I)的化合物和任选的另外的活性剂的组合物以及用于同时或相继施用的书面说明书。
在另一个实施方案中，提供了包装的药盒，其含有一个或多个用于自我施用的剂型；用于在储存期间和使用之前盛装所述剂型的容器工具，优选密封的容器工具；和用于患者进行药物施用的说明书。所述说明书典型地是包装说明书、标签上的书面说明书和/或在药盒的其它组分上的书面说明书，并且剂型如本文所述。各剂型可单独盛装，如在一片金属箔-塑料层压板中(各剂型彼此被分隔在单个的单元格或泡眼中)，或者剂型可以盛装在单个容器中，如在塑料瓶中。本发明的药盒典型地还包括包装单个药盒组分的工具，即剂型、容器工具和书面使用说明书。这类包装工具可以采取纸板或纸盒、塑料或箔袋的形式等。
定义
以下列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定的情况下另有限制，否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求书中使用的术语，无论它们单独使用，还是作为一个更大的基团的一部分。
本文所用的术语“芳族基团”指包含至少一个芳族环的基团。
本文所用的术语“芳基”指包含至少一个芳族环的单环或多环的碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基。多环芳基是包含至少一个芳族环的多环环系。多环芳基可以包含稠合的环、共价连接的环或其组合。
本文所用的术语“杂芳基”指包含至少一个具有一个或多个选自S、O和N的环原子的芳族环的单环或多环环系；且其余环原子是碳，其中环内含有的任何N或S可以任选被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure BDA00002260410300261
唑基、异
Figure BDA00002260410300262
唑基、噻二唑基、
Figure BDA00002260410300263
二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00002260410300264
唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可以包含稠合的环、共价连接的环或其组合。
根据本发明，芳族基团可以是被取代的或未被取代的。
术语“二环芳基”或“二环杂芳基”指由两个环构成的环系，其中至少一个环是芳族环。
术语“三环芳基”或“三环杂芳基”指由三个环构成的环系，其中至少一个环是芳族环。
本文所用的术语“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”、“C2-C4烷基”或“C3-C6烷基”分别指含有1-4个、1-6个、1-8个碳原子等的饱和的、直链或支链的烃基。C1-C8烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。
本文所用的术语“C2-C8烯基”、“C2-C4烯基”、“C3-C4烯基”或“C3-C6烯基”指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的含有2-8个或2-4个碳原子等的直链或支链的烃基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
本文所用的术语“C2-C8炔基”、“C2-C4炔基”、“C3-C4炔基”或“C3-C6炔基”指通过去掉单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的含有2-8个或2-4个碳原子等的直链或支链的烃基。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”或“C5-C7环烷基”指单环或多环的饱和碳环化合物，并且碳原子可以任选被氧代基取代。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；C5-C7环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基等。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”或“C5-C7环烯基”指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环的碳环化合物，并且碳原子可以任选被氧代基取代。C3-C8环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等；C5-C7环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文所用的术语“芳基烷基”指被芳基取代的烷基。更优选的芳基烷基是芳基-C1-C6-烷基。
本文所用的术语“杂芳基烷基”指被杂芳基取代的烷基。更优选的杂芳基烷基是杂芳基-C1-C6-烷基。应当理解的是，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和环烯基还可以是脂族基团。本文所述的任何环烷基或环烯基还可以是脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合构成的非芳族基团，其任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团的实例是例如O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等官能团、包含一个或多个官能团的基团、非芳族烃(任选被取代)以及其中非芳族烃(任选被取代)的一个或多个碳原子被官能团代替的基团。脂族基团的碳原子可以任选被氧代基取代。脂族基团可以是直链的、支链的、环状的，并优选含有约1至约24个碳原子，更典型地约1至约12个碳原子。除了脂族烃基以外，脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基如聚烷撑二醇、聚胺以及例如聚亚胺。脂族基团可任选被取代。线型脂族基团是非环状脂族基团。应当理解的是，当脂族基团或线型脂族基团被描述为“含有”或“包括”或“包含”一个或多个给定的官能团时，该线型脂族基团可以选自给定的官能团或其组合或其中非芳族烃(任选被取代)的一个或多个碳原子被给定的官能团代替的基团中的一个或多个。在一些实例中，线型脂族基团可以用式M-Y-M’所代表，其中M和M’各自独立地不存在或是各自任选被取代的烷基、烯基或炔基，Y是官能团。在一些实例中，Y选自C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2或C(O)N(R11)S(O)2N(R11)；其中R11如前面所定义。在本发明的另一个方面，举例性的线型脂族基团是各自任选被取代的烷基、烯基或炔基，其被本文所述的官能团所中断或端接。
本文所用的术语“脂环族”表示通过去掉单个氢原子而衍生自单环或二环的饱和碳环化合物的单价基团，且碳原子可以任选被氧代基取代。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。这类脂环族基团可进一步被取代。
术语“杂环基”或“杂环烷基”可以互换使用，指非芳族的环或者二环或三环基团稠合系统，其中(i)每个环系含有至少一个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系可以是饱和的或不饱和的，(iii)氮和硫杂原子可以任选被氧化，(iv)氮杂原子可以任选被季铵化，(v)上述环中的任意一个可以与芳族环稠合，并且(vi)其余的环原子是可以任选被氧代基取代的碳原子。代表性的杂环烷基包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、
Figure BDA00002260410300291
唑烷基、异
Figure BDA00002260410300292
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。这类杂环基可以进一步被取代。
应当理解的是，当用作连接两个基团或取代基的连接基时，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族基团、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基和脂族基团等也可以是二价基团，所述两个基团或取代基可以在相同或不同的原子上。
术语“被取代”指通过一个、两个、三个或更多个氢原子被取代基独立代替所进行的取代，所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。应当理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以进一步被取代。
本文所用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“氢”包括氢和氘。另外，对原子的描述包括该原子的其它同位素，只要所得的化合物是药学上可接受的即可。
本文所用的术语“羟基活化基团”指本领域已知的活化羟基以便其在合成操作中例如在取代或消除反应中不参与反应的不稳定的化学基团。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)、对-硝基苯甲酸酯基(p-nitrobenzoate)、膦酸酯基(phosphonate)等。
本文所用的术语“活化的羟基”指被上文所定义的羟基活化基团活化的羟基，所述羟基活化基团包括例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
本文所用的术语“羟基保护基团”指本领域已知的保护羟基在合成操作中对抗不需要的反应的不稳定的化学基团。在所述合成操作后，本文所述的羟基保护基团可以被选择性除去。本领域已知的羟基保护基团在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley & Sons,New York(1999)中有概括描述。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基-羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
本文所用的术语“被保护的羟基”指被上文所定义的羟基保护基团保护的羟基，所述羟基保护基团包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基。
本文所用的术语“羟基前体药物基团”指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基而以暂时的方式改变母体药物的物理化学性质并因此改变其生物学性质的前体基团。在所述合成操作后，本文所述的羟基前体药物基团必须能够在体内恢复回到羟基。本领域已知的羟基前体药物基团在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and thePharmaceutical Sciences;第53卷),Marel Dekker,Inc.,New York(1992)中有概括描述。
本文所用的术语“氨基保护基团”指本领域已知的保护氨基在合成操作中对抗不需要的反应不稳定的化学基团。在所述合成操作后，本文所述的氨基保护基团可以被选择性除去。本领域已知的氨基保护基团在T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中有概括描述。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
本文所用的术语“被保护的氨基”指被上文所定义的氨基保护基团保护的氨基。
术语“离去基团”意指可以在取代反应(例如亲核取代反应)中被另外的官能团或原子所置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基(brosylate)、间硝基苯磺酸酯基(nosylate)等；以及酰氧基例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所用的术语“非质子溶剂”指就质子活性而言较为惰性的溶剂，即，不作为质子供体发挥作用的溶剂。实例包括但不限于：烃，如己烷和甲苯，例如卤化烃如二氯甲烷、二氯乙烷(ethylene chloride)、氯仿等，杂环化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚例如乙醚、双-甲氧基甲基醚。这类化合物是本领域技术人员公知的，并且对本领域技术人员显而易见的是单个溶剂或其混合物对特定的化合物和反应条件而言可以是优选的，这取决于例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或在专门的专著中找到，例如：有机溶剂物理性质和纯化方法(Organic Solvents Physical Properties  and Methods of Purification),第4版,John A Riddick等人编辑,Vol.II,Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986。
本文所用的术语“质子溶剂”指倾向于提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这类溶剂是本领域技术人员公知的，并且对本领域技术人员显而易见的是单个溶剂或其混合物对特定的化合物和反应条件而言可以是优选的，这取决于例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或在专门的专著中找到，例如：有机溶剂物理性质和纯化 方法(Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification),第4版,John A Riddick等人编辑,Vol.II,Techniques of Chemistry Series,John Wiley & Sons,NY,1986。
本发明所涉及的取代基和变量的组合只是导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”指具有足以允许制备的稳定性并且维持化合物的完整性达足够长的时间以能用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用给受处理者)的化合物。
通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法可以将合成的化合物从反应混合物中分离出来以及进一步纯化。本领域技术人员可以理解的是，合成本文式中的化合物的另外的方法对本领域的普通技术人员将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以以更迭的顺序或次序进行以得到所需的化合物。在合成本文所述的化合物中有用的合成化学转换和保护基团方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，其包括例如在下列文献中描述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in  Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for Organic  Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
本文所用的术语“受处理者”指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人。受处理者还指例如狗、猫、马、奶牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
式(I)的化合物可以通过附加适当的官能团而被修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的并且可以包括增加进入给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢以及改变排泄速率的那些修饰。
式(I)的化合物含有一个或多个不对称中心，从而产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式，其在绝对立体化学方面可以被定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。旋光异构体可以通过上述操作而从它们各自的光学活性前体制备得到或者通过拆分外消旋混合物制备得到。拆分可以在拆分试剂的存在下通过色谱法或通过反复结晶或通过这些技术的一些组合来进行，所述技术是本领域技术人员已知的。关于拆分的进一步的细节可以在Jacques等人,Enantiomers,Racemates,and  Resolutions(John Wiley & Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键、其它不饱和性或其它几何不对称中心时，除另有规定外，该化合物包括E和Z几何异构体或者顺式-和反式-异构体。同样地，所有互变异构形式也包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。本文出现的任何碳-碳双键的构型都只为方便起见而选择，不意在指明特定的构型，上下文明确说明是该特定构型的除外；因此本文中任意地描绘为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式的、反式的或者任意比例的两者的混合物。
某些式(I)的化合物还可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于绕不对称单键的旋转受限(例如因为空间位阻或环张力)而导致的扭转不对称性可允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每个构象异构体及其混合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和更低级的动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离碱官能物与合适的有机酸反应独立地制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的或者通过使用本领域使用的其它方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属的盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适宜时，另外的药学上可接受的盐包括无毒的铵、季铵以及用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，其包括在人体内容易地分解以剩余母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸(cycloalkanoic acid)和链烷二酸(其中每个烷基或烯基有利地具有不超过6个碳原子)的那些。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和更低级的动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等、与合理的益处/风险比相称并且对它们的预期用途有效的那些本发明的化合物的前体药物以及在可能的情况下本发明的化合物的两性离子形式。本文所用的“前体药物”意指在体内通过代谢方式(例如通过水解)可转变为本发明的化合物的化合物。各种形式的前体药物在本领域中是已知的，例如在下列文献中被讨论：Bundgaard(编辑),Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；Widder等人(编辑),Methods in Enzymology,vol.4,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编辑).″Design andApplication of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,第5章,113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences，77:285及之后(1988)；Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,BiochemistryAnd Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
本发明还涉及式(I)的化合物的溶剂合物，例如水合物。
本发明还包括含有式(I)化合物的药学上可接受的前体药物的药物组合物以及通过施用式(I)化合物的药学上可接受的前体药物治疗病毒感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式(I)化合物可以被转变成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价地连接到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧基上的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常用三个字母符号表示的20个天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包含另外的前体药物类型。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用基团进行衍生化，所述基团包括但不限于半琥珀酸酯基(hemisuccinate)、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯基(dimethylaminoacetate)和磷酰氧基甲氧基羰基(phosphoryloxymethyloxycarbonyl)，如在Advanced Drug DeliveryReviews,1996,19,115中所概述的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，例如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是上文所述的氨基酸酯。这种类型的前体药物在J.Med.Chem.1996,39,10中有描述。游离胺还可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物基团都可以合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和另外的抗病毒活性剂或抗HCV活性剂。
本文所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指无毒的、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂辅助物。能用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂或栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据配制者的判断在组合物中存在。
本发明的药物组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、直肠施用、鼻施用、口含施用、阴道施用或通过植入型贮库施用，优选通过口服施用或通过注射施用。本发明的药物组合物可以含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节，以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射制剂例如无菌的可注射的水性或油性的混悬剂可以按照已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂中包括水、林格氏液,U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常被作为溶剂或混悬介质使用。就目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸被用于制备注射剂。
注射制剂可以被灭菌，例如，通过用截留细菌的过滤器过滤或者通过在能在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂来灭菌。
为了延长药物的作用，经常需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬剂来实现。那么药物的吸收速率就取决于它的溶解速率，其转而可取决于晶体大小和晶形。作为替代选择，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或混悬在油性媒介物中来实现。可注射的贮库制剂形式通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质而制得。根据药物和聚合物的比例和所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射制剂还通过将药物网罗在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠和阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂例如石蜡，f)吸附加速剂(adsorptionaccelerator)例如季铵化合物，g)润湿剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂例如白陶土和膨润土，和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以被用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软或硬填充明胶胶囊中的填充物。
固体剂型片剂、糖锭剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可被制备具有包衣或外壳，例如肠溶包衣和药物制备领域中公知的其它包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以是只释放活性成分的组合物，或者优选地是在肠道的某一部位、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或透皮施用的本发明的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂、眼膏剂、散剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂例如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或者其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂例如含氯氟烃。
透皮贴剂具有另外的优势，即提供化合物向机体的控制释放。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。还可以用吸收促进剂增加化合物通过皮肤的流量。速率可以通过提供控速膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
对于肺部递送，本发明的治疗组合物被配制并以固体或液体微粒的形式通过直接施用、例如吸入呼吸系统施用给患者。用于实施本发明制备的活性化合物的固体或液体微粒形式包括可吸入尺寸的颗粒：即，尺寸足够小以便吸入后穿过口和喉并进入支气管和肺泡的颗粒。气雾化的治疗剂、特别是气雾化的抗生素的递送是本领域中已知的(参见例如VanDevanter等人的美国专利No.5,767,068、Smith等人的美国专利No.5,508,269和Montgomery的WO 98/43650，将所有这些文献通过引用合并入本文)。抗生素的肺部递送的讨论也见于美国专利No.6,014,969，通过引用将其合并入本文。
抗病毒活性
式(I)的化合物的抑制作用的量或剂量可以为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，作为替代选择，为约1至约50mg/Kg。抑制作用的量或剂量还将根据施用途径以及与其它活性剂共同使用的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，通过以实现需要的结果所需的量和时间给患者施用治疗有效量的本发明的化合物在患者如人或其它动物中治疗或预防病毒感染、病症。
本文所述的化合物或活性剂和/或抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物与另外的抗病毒活性剂或抗病毒活性剂的组合的组合的“治疗有效量”描述的是以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比对被治疗的受处理者产生疗效的单独使用或彼此组合使用的所述化合物或抗病毒活性剂的量。所述疗效可以是客观的(即，通过一些试验或标记物可测量的)或主观的(即，受处理者给出效果的指示或感觉到效果)。式(I)化合物的有效量可以为约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg。抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和/或另外的抗病毒活性剂或抗病毒活性剂的组合的有效剂量还将根据施用途径以及与其它活性剂共同使用的可能性而变化。然而，应当理解的是，本发明的组合和组合物的每日总用量将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定。用于任何特定的患者的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括被治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医疗领域中公知的类似因素。
以单剂量或多个分剂量施用于人或其它动物的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常地是0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以含有所述的量或组成日剂量的其约数。一般而言，本发明的治疗方案包括对需要这类治疗的患者以单剂量或多剂量每天施用约10mg至约1000mg本发明的化合物。
本文所述的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和/或另外的抗病毒活性剂或抗病毒活性剂的组合可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下；或者口服、口含、鼻、经粘膜、局部、以眼用制剂或通过吸入或者它们的组合施用。举例性的剂量为每4至120小时约0.1至约500mg/kg体重的剂量或者1mg至1000mg/剂量的剂量，或根据特定药物的要求施用。本文的方法包括施用有效量的组合以实现所需的或所述的效果。典型地，本发明的药物组合物将以每天约1次至约6次施用，或作为替代选择，以连续输注的形式施用。这类施用可以用作慢性的或急性的治疗。可以与药物赋形剂或载体组合使用以产生单个剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主和特定的施用模式而变化。典型的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。作为替代选择，这类制剂可以含有约20%至约80%的活性化合物。
可能需要比上述剂量低或高的剂量。用于任何特定患者的具体的剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、病症或症状的严重程度和过程、患者对疾病、病症或症状的处置(disposition)以及治疗医生的判断。
当患者的病症改善后，如果需要，可以施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。其后，当症状已经减轻至所需的水平时，可以随着症状的变化将施用的剂量和频率或这二者降低至能保持改善的情况的水平。然而，在长期基础上，患者可能需要在出现疾病症状的任何复发时进行间歇性治疗。
当本发明的组合物包含本文所述的结构式的化合物的组合以及一种或多种另外的治疗剂或预防剂时，所述化合物和另外的活性剂都应当以单一药物疗法方案中通常施用的剂量的约1至100%、更优选5至95%的剂量水平存在。所述另外的活性剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物分开施用。作为替代选择，这些活性剂可以是在单个组合物中与本发明的化合物混合在一起的单个剂型的一部分。
所述“另外的治疗剂或预防剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化药物、抗炎剂例如皮质类固醇或NSAID、支气管扩张剂例如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤化合物(例如茶碱)、粘液溶解剂(mucolytic agent)、抗毒蕈碱剂、抗白三烯剂、细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性物质和/或抗菌剂和抗病毒剂(例如利巴韦林和金刚烷胺(amantidine))。本发明的组合物还可以与基因替代疗法组合使用。
用于HCV的组合及交替治疗
人们已经认识到在用抗病毒药长期治疗后会出现HCV的耐药变种。耐药性最典型地通过编码病毒复制中所用的蛋白质如酶(最典型地在HCV的情况下是RNA聚合酶、蛋白酶或解旋酶)的基因的突变而发生。
最近，已经证明药物抗病毒感染(例如HIV)的功效可以通过将药物与诱导与君药导致的突变不同的突变的第二个或者可能第三个抗病毒的化合物组合施用或交替施用而被延长、增强或恢复。作为替代选择，药物的药动学、生物分布或其它参数可以被这类组合或交替治疗改变。一般而言，典型地，组合治疗比交替治疗是更优选的，因为它对病毒诱导多个同时的压力。
如上文详细描述的，还可以将抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物与抗病毒活性剂组合或交替施用。举例性的抗病毒活性剂包括利巴韦林、干扰素、白细胞介素或它们中任意一个的稳定的前体药物。更广泛地描述，所述化合物可以与下面表2中列出的抗HCV药物中的任意一个组合或交替施用。
表2
Figure BDA00002260410300431
Figure BDA00002260410300461
在一些方面，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物和有效量的选自上面表2中所列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在另一个方面，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物和有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦(boceprivir)、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK 625433和干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
本发明还包括治疗患有病毒感染的患者的方法，其包括给所述患者施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物和有效量的选自上面表2中列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在另一个方面，本发明是治疗患有病毒感染的患者的方法，其包括给所述患者施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物和有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK 625433和干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
在又一个方面，药物组合物包含式(IIc)的化合物和有效量的选自上面表2中所列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)的化合物和有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK 625433、干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
本发明还包括治疗患有病毒感染的患者的方法，其包括给所述患者施用式(IIc)的化合物和施用有效量的选自上面表2中所列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在另一个实施方案中，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的式(IIc)的化合物和施用有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK625433、干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
在另一个实施方案中，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和有效量的选自上面表2中所列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在又一个方面，药物组合物包含有效抑制HCVNS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK 625433和干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个方面，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和有效量的选自伯赛匹韦、R7128、GSK 625433和干扰素-α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个方面，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和有效量的替拉瑞韦(VX-950)。在另一个实施方案中，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的化合物90或其药学上可接受的盐和有效量的选自伯赛匹韦和R7128的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在又一个实施方案中，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的化合物95或其药学上可接受的盐和有效量的选自伯赛匹韦和R7128的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个实施方案中，药物组合物包含有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的化合物93或其药学上可接受的盐和有效量的选自伯赛匹韦、GSK 625433和干扰素-α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
本发明还涉及治疗患有病毒感染的患者的方法，其包括给所述患者施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和施用有效量的选自上面表2中所列出的那些的具有抗HCV活性的另外的活性剂。在又一个方面，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和施用有效量的选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦(VX-950)、R7128、GSK 625433和干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个方面，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和施用有效量的选自伯赛匹韦、R7128、GSK 625433和干扰素α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个方面，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的选自化合物90、化合物93、化合物95和这些化合物的药学上可接受的盐的化合物和施用有效量的替拉瑞韦(VX-950)。在另一个实施方案中，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的化合物90或其药学上可接受的盐和施用有效量的选自伯赛匹韦和R7128的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在又一个实施方案中，所述方法包括施用有效抑制HCV NS5A蛋白功能的量的化合物95或其药学上可接受的盐和施用有效量的选自伯赛匹韦和R7128的具有抗病毒活性的另外的活性剂。在另一个实施方案中，所述方法包括施用有效抑制HCVNS5A蛋白功能的量的化合物93或其药学上可接受的盐和施用有效量的选自伯赛匹韦、GSK 625433和干扰素-α的具有抗病毒活性的另外的活性剂。
R7128是PSI-6130的前体药物。R7128具有如下所示的化学结构：
Figure BDA00002260410300481
GSK 625433(1-[4-(1,1-二甲基乙基)-3-甲氧基苯甲酰基]-4-(甲氧基甲基)-2-(1H-吡唑-1-基甲基)-5-(2-噻唑基)-,(4R,5S)-rel-D-脯氨酸)具有如下所示的化学结构：
Figure BDA00002260410300491
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与通常本领域技术人员已知的含义一致。本文提及的所有出版物、专利、公开的专利申请和其它参考文献在此通过引用全文合并入本文。
合成方法
举例性的式(I)化合物以及其它抑制含RNA病毒复制的化合物在下列共同待审的申请中已有描述：2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑抗病毒药(Linked Dibenzimidiazole Antivirals)”的序列号为12/702,673的美国申请；2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑衍生物(LinkedDibenzimidiazole Derivatives)”的序列号为12/702,692的美国申请；2010年2月9日提交的标题为“连接的二苯并咪唑衍生物(Linked DibenzimidiazoleDerivatives)”的序列号为12/702,802的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“连接的二咪唑衍生物(Linked Diimidazole Derivatives)”的序列号为12/707,190的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“连接的二咪唑衍生物(Linked Diimidazole Derivatives)”的序列号为12/707,200的美国申请；2010年2月17日提交的标题为“丙型肝炎病毒抑制剂(Hepatitis C VirusInhibitors)”的序列号为12/707,210的美国申请；2010年3月1日提交的标题为“新的苯并咪唑衍生物(Novel Benzimidazole Derivatives)”的序列号为12/714,583的美国申请顺；和2010年3月1日提交的标题为“丙型肝炎病毒抑制剂()Hepatitis C Virus Inhibitors”的序列号为12/714,576的美国申请；将其各自的内容明确地通过引用合并入本文。
无论是印刷形式、电子形式、计算机可读取储存媒介形式或其它形式，本文引用的所有文献均明确地通过引用被全文合并入本文，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、正文、论文、互联网网站、数据库、专利和专利公开物。
实施例
结合下列实施例将会更好地理解本发明的化合物和方法，下列实施例旨在仅作为举例说明而不限制本发明的范围。对公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的，可以在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下进行这类改变和修饰，包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法的那些改变和修饰。
尽管已经参照各种优选的实施方案对本发明进行了描述，但其目的不是要局限于此，相反，本领域技术人员应当认识到，可以在本发明的精神和所附权利要求书的范围内在其中进行变化和修饰。
生物学活性
下列实施例用于举例说明而非限制本发明。
1.HCV复制子细胞系
从Lohman等人(Lohman等人.(1999)Science 285:110-113,明确地通过引用将其全部内容合并入本文)所述的克隆分离得到的HCV复制子细胞系(由R.Bartenschlager友好地提供)被用于所有实验中。该HCV复制子具有在EMBL登记号:AJ242651中给出的核酸序列，其编码序列是核苷酸1801至8406。
使用标准的分子生物技术在修饰的质粒pBR322(Promega,Madison,WI)中合成并随后组装已公开的HCV复制子的编码序列。一个复制子细胞系(“SGR 11-7”)稳定地表达HCV复制子RNA，其由(i)与衣壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV 5′UTR、(ii)新霉素磷酸转移酶基因(neo)、(iii)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES以及(iv)HCV NS2至NS5B基因和HCV3′UTR组成。如Vrolijk等人(Vrolijk等人(2003)Journal of VirologicalMethods 110:201-209，明确地通过引用将其全部内容合并入本文)所述的另一个复制子细胞系(“Huh-luc/neo-ET”)稳定地表达HCV复制子RNA，其由(i)与衣壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV 5′UTR、(ii)萤火虫萤光素酶报道基因、(iii)遍在蛋白质基因、(iv)新霉素磷酸转移酶基因(neo)、(v)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES以及(vi)包含细胞培养适应性突变的HCV的NS3至NS5B基因(E1202G,T1280I,K1846T)和HCV 3′UTR组成。
将这些细胞系在37℃、5%CO2、100%相对湿度下维持在含有10%胎牛血清(“FCS”,Invitrogen)、1%非必需氨基酸(Invitrogen)、1%Glutamax(Invitrogen)、1%100X青霉素/链霉素(Cat#15140-122,Invitrogen)和遗传霉素(Cat#10131-027,Invitrogen)的DMEM(Cat#11965-084,Invitrogen)中，对于11-7和Huh-luc/neo-ET细胞遗传霉素分别为0.75mg/ml和0.5mg/ml。
2.HCV复制子药物筛选测定法
在ABI Model 7500温度循环器(thermocycler)上利用TAQMANOne-Step RT-PCR Master Mix试剂盒(Cat#AB 4309169,AppliedBiosystems)根据制造商的说明书通过使用定量RT-PCR的HCV RNA检测测定了单个活性剂化合物的EC50值。用于检测和定量HCV RNA的TaqMan引物是从Integrated DNA Technologies获得的5’-GCTGCGGCCTGTCGAGCT-3’(SEQ ID NO:1)、5’-CAAGGTCGTCTCCGCATAC-3′(SEQ ID NO:2)和探针5′-FAM-CGAAGCTCCAGGACTGCACGATGCT-BHQ-3′(SEQ ID NO:3)。在经药物处理的细胞中，将HCV RNA标准化为GAPDH RNA水平，用Human GAPDH Endogenous Control Mix(Applied Biosystems,AB 4310884E)对其进行检测和定量。使用RNAqueous 96Kit(Ambion,Cat#AM1812)从96孔板中纯化细胞总RNA。根据制造商的指导(Promega)使用MTS测定法评价化学活性剂的细胞毒性。
本文所述的化合物能有效对抗HCV 1b基因型。还应当理解的是，所述化合物能抑制HCV的多个基因型。在一个实施方案中，式(I)的化合物具有对抗1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型的活性。下表显示了由上述定量RT-PCR或萤光素酶测定得到的本发明的代表性化合物对抗HCV1b基因型的EC50值。将EC50范围分成下列组别：A>10nM；B 1-10nM；C<1nM。通过MTS测定平行地分析了每一种活性剂的潜在细胞毒性，所有活性剂的潜在细胞毒性均大于3uM。
表3：基因型-1b复制子EC 50
  化合物   范围   化合物   范围   化合物   范围   化合物   范围
  1   C   2   C   3   C   4   A
  5   A   6   A   7   A   8   A
  9   C   10   C   11   C   12   C
  13   C   14   C   15   C   16   C
  17   A   18   A   19   C   20   C
  21   C   22   C   23   A   24   C
  25   C   26   C   27   C   28   C
  29   C   30   C   31   C   32   A
  33   C   34   C   35   C   36   C
  37   C   38   C   39   C   40   C
  41   C   42   C   43   C   44   C
  45   C   46   C   47   C   48   C
  49   C   51   C   52   C   53   C
  54   C   55   C   56   C   57   C
  58   C   59   C   60   C   61   C
  62   C   63   C   64   C   65   C
  66   C   67   C   68   C   69   C
  70   C   71   C   72   C   73   C
  74   C   75   B   76   C   77   C
  78   C   79   C   80   C   81   C
  82   C   83   C   84   C   85   C
  86   C   87   C   88   C   89   C
  90   C   91   C   92   C   93   C
  94   C   95   C   96   C   97   C
  98   C   99   C   100   C   101   C
  102   C   103   C   104   C   105   C
  106   C   107   C   108   C   109   C
  110   C   112   C   113   C   114   C
  116   C   117   C   118   C   119   C
  120   A   121   B   122   C   123   C
  124   C   125   C   126   C   129   C
  130   C   131   C
3.体外协同作用测定法
由于在单一药物治疗后在病毒感染中经常发生临床耐药性，因此需要评价组合治疗的相加、拮抗或协同性质。我们使用HCV复制子系统来评价我们的NS5A抑制剂与干扰素α、环孢菌素类似物和靶向于其它HCV蛋白质的抑制剂的组合治疗的潜在应用。在“Huh-luc/neo-ET”复制子中研究了药物组合的急性作用，每个化学活性剂在6个点的两倍稀释曲线中以每个药物的EC50为中心沿X或Y方向逐渐增加剂量。简言之，将复制子细胞以每孔7,000个细胞接种在每孔90ul的含有10%FCS、1%非必需氨基酸、1%Glutamax和1%100X青霉素/链霉素的DMEM(没有酚红,Invitrogen Cat.#31053-036)中并在37℃、5%CO2、100%相对湿度下孵育过夜。细胞接种后16-20h，将来自每个X板和Y板的预先用二甲亚砜(“DMSO”)溶解并滴定的待测化合物按1:100稀释在含有10%FCS、1%非必需氨基酸、1%Glutamax和1%100X青霉素/链霉素的DMEM(没有酚红,Invitrogen Cat.#31053-036)中并直接加入含有1:10稀释度的细胞和生长培养基的96孔板中，最终稀释的化合物:DMSO为1:1000(DMSO的终浓度为0.2%)。将经药物处理的细胞在37℃、5%CO2、100%相对湿度下孵育72小时，然后根据制造商的说明书使用每孔100ul BriteLite Plus(Perkin Elmer)进行萤光素酶测定。利用Prichard和Shipman发表的方法(Antiviral Research,1990.14:181-205)进行数据分析。应用该方法，对组合数据进行分析以确定由稀释的组合的化合物所产生的整个组合表面的拮抗、相加或协同组合作用。
我们使用HCV复制子系统评价了我们的NS5A抑制剂与干扰素α、环孢菌素类似物或靶向于其它HCV蛋白质的抑制剂的组合治疗的潜在应用。与本文的化合物90、93或95、HCV NS5A的抑制剂组合，测试了多种HCV抗病毒药，包括蛋白酶抑制剂(ITMN-191、SCH503034、VX-950)、核苷类似物(例如WO01/90121(A2)、US6348587B1、WO01/60315或WO01/32153中所述的那些)、非核苷NS5B聚合酶抑制剂(GSK625433)、环孢菌素类似物以及干扰素α。各自在五种浓度下测试了抗病毒化合物，以2倍稀释度用DMSO稀释。作为单一药物疗法或者以各种浓度比与化合物90、93或95(如本文所述)的组合测对抗病毒药进行了测试。使细胞接触化合物72h，然后使用上述萤光素酶测定法测定HCV抑制。还通过Alamar蓝染色平行分析了这些组合的活性剂的潜在细胞毒性。在药物浓度范围内测定了拮抗作用或协同作用的程度，将组合响应曲线拟合以评价药物治疗组合的抗病毒作用。使用Prichard的Bliss累加法分析组合表面。将每种药物组合在95%置信区间的协同作用评分报道在下表中。协同作用评分被定义为大于或小于Bliss累加模型所预测的所有作用水平的总和。一般而言，接近0的协同作用评分表示相加作用，而比0小很多或比0大很多的值分别表示拮抗作用或协同作用。
表4：两种药物组合
Figure BDA00002260410300541
Figure BDA00002260410300551
图1提供了在各组合浓度下对化合物93与抗病毒化合物组合的总协同作用评分有贡献的加和过量的实例图解表示。
4.长期RNA减少和病毒反弹测定法
在不存在G418选择的情况下和在存在化学活性剂(每种化学活性剂或组合的浓度为1X EC50至30X EC50)的情况下将“SGR 11-7”复制子细胞培养4-6代。在每次传代时测定了HCV复制子RNA。在第四次或第六次传代后，将G418加入到细胞培养基中，除去抗病毒化合物以鉴定任何病毒反弹和细胞培养物中所产生的细胞生长结果。使用上述定量RT-PCR对所有病毒RNA进行定量并且对总细胞RNA进行标准化。
我们使用HCV复制子系统评价了我们的NS5A抑制剂与干扰素α、环孢菌素类似物或靶向于其它HCV蛋白质的抑制剂的组合的长期影响。作为实例，在下面的表5中所列出的浓度下测试了单独的和与HCV蛋白酶抑制剂VX-950组合的HCV NS5A蛋白抑制剂化合物93和95。在每次测定过程中对HCV基因型1b或1a(明显的)RNA拷贝数的影响也如图2A和2B中所示。
表5
Figure BDA00002260410300552
Figure BDA00002260410300561
5.抑制HCV抗性测定法
在存在G418选择和HCV抑制剂(每种化学活性剂或组合的浓度为1XEC50至27X EC50)的情况下培养“Huh1a7”基因型1a或“1-7”基因型1b复制子细胞。每3-4天将化合物95和GSK 625433或VX-950作为单一活性剂以及以组合的方式应用于gt1a复制子细胞，以评价化合物95抑制对VX-950或GSK 625433的抗性的出现的能力。分别以1.5μM、7.6μM和1.4nM的最高浓度加入VX-950、GSK 625433和化合物95，以3-倍稀释逐步增加。每3-4天将化合物90和伯赛匹韦作为单一活性剂以及以组合的方式应用于gt1b复制子细胞。分别以30pM和3.0μM的最高浓度加入化合物90和伯赛匹韦，以3-倍稀释逐步增加。在6孔板上每个实验独立地一式两份地进行。将细胞与化合物一起孵育，直到对照样品(0.2%DMSO)达到汇合。然后将细胞按照1:12传代至新鲜的6-孔培养板，连续培养，直至可见宏观集落且G418-敏感性细胞死亡。然后固定细胞，用结晶紫/乙醇染色。对宏观集落进行计数，转化灶的数量展示在图3A-3C中。
这些结果证明用HCV NS5A抑制剂和靶向于HCV蛋白酶、HCV聚合酶的抑制剂、亲环素(环孢菌素类似物)或干扰素组合处理复制子细胞产生了相加至协同的抗病毒作用。对于HCV的治疗而言，在组合治疗中使用这些NS5A抑制剂的能力能提供优于单一药物疗法的优势。值得注意的是，本文所述的NS5A抑制剂与其它直接抗病毒化合物的组合在消除复制子细胞中病毒RNA复制和抑制HCV抗性发生方面比单独的单一活性剂更有效。
在不背离本发明范围和精神的情况下，本发明所述的方法和系统的各种修饰和改变对本领域技术人员而言将是显而易见的。尽管已经结合具体的所需的实施方案描述了本发明，但是应当理解的是，所要求保护的本发明不应不合理地限于这类具体的实施方案。实际上，实施本发明所需的方式的各种改变对于分子生物学、医学、免疫学、药理学、病毒学或相关领域的技术人员而言是显而易见的，在本发明的范围内。
尽管已经参照其优选实施方案对本发明进行了具体地展示和描述，但是本领域技术人员应当理解的是，可以在不背离所附权利要求书中包括的本发明的范围的情况下对其形式和细节做出各种改变。

Claims (75)

1.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂以及治疗有效量的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含干扰素。
3.权利要求2的组合物，其中所述的干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、类淋巴母细胞(lymphoblastiod)干扰素τ。
4.权利要求1的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的活性剂包含选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺的活性剂。
5.权利要求1的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的活性剂包含是小分子的活性剂。
6.权利要求1的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含有效抑制靶标功能的活性剂，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白、IMPDH、用于治疗HCV感染的环孢菌素类似物和核苷类似物。
7.权利要求1的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含抑制HCV生命周期中HCV NS5A蛋白以外的靶标的功能的活性剂。
8.治疗患有病毒感染的患者的方法，其包括给所述患者施用抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂。
9.权利要求8的方法，其中给所述患者施用包含抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂的药物组合物。
10.权利要求8的方法，其中抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂被配制成分开的组合物。
11.权利要求8的方法，其中抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂在同一时间施用。
12.权利要求8的方法，其中抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物和具有抗HCV活性的另外的活性剂在不同时间施用。
13.权利要求1的组合物，其中所述的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是小分子。
14.权利要求8的方法，其中所述的抑制HCV NS5A蛋白功能的化合物是小分子。
15.权利要求13的组合物，其中所述的小分子化合物是式(I)的化合物，
Figure FDA00002260410200021
或其药学上可接受的对映体、非对映体、溶剂合物、前体药物或盐；其中：
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环基团，所述基团独立地选自各自任选被取代的芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基；
L不存在或者是线型脂族基团；
其中A、B和L中至少一个存在；
G是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5-元杂芳基或任选被取代的5/6-元稠合杂芳基，其中所述5/6-元稠合杂芳基的5-元环含有一个或多个氮原子且与含氮杂环连接，并且其中所述5/6-元稠合杂芳基的6-元环与基团B、L和A之一连接且是芳基或杂芳基；
R6在每次出现时独立地选自各自任选被取代的O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1在每次出现时独立地是N或C(R1)；
X2、X3和X4在每次出现时各自独立地选自N或C(R1)；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；
U不存在或者独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2或C=C(R2)2；
R2在每次出现时独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团可以与它们所连接的碳原子一起形成螺环的任选被取代的3-至7-元环烷基、环烯基或杂环基环；
R7a和R7b在每次出现时各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U可以一起形成选自CH=CH、稠合的且任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的且任选被取代的芳基或稠合的且任选被取代的杂环基的基团；和
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b可以与它们所连接的碳原子一起形成桥连的任选被取代的4-至7-元环，包括环烷基、环烯基和杂环基。
16.权利要求15的组合物，其中G选自下列基团之一：
Figure FDA00002260410200031
其中上面所示的杂芳基各自任选被取代。
17.权利要求15的组合物，其中G选自任选被取代的咪唑基或任选被取代的苯并咪唑基。
18.权利要求15的组合物，其中式(I)的化合物是式(II-a)或(II-b)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002260410200041
其中A和B各自独立地是各自任选被取代的苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基；L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基。
19.权利要求15的组合物，其中式(I)的化合物是式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002260410200042
其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；U在每次出现时独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C=CH2、C=CF2或C(R7)2，其中两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环丙基；R7a是氢；且R7b是氢或甲基。
20.权利要求15的组合物，其中
Figure FDA00002260410200043
在每次出现时独立地选自下列基团之一：
Figure FDA00002260410200051
21.权利要求20的组合物，其中R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳一起形成稠合的环丙基，且R7b或R7a中的另一个是氢。
22.权利要求20的组合物，其中U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的C4-C7环烷基。
23.权利要求15的组合物，其中式(I)的化合物选自下面的表中所列出的化合物1-131：
Figure FDA00002260410200052
Figure FDA00002260410200071
Figure FDA00002260410200081
Figure FDA00002260410200091
Figure FDA00002260410200101
Figure FDA00002260410200121
Figure FDA00002260410200131
Figure FDA00002260410200141
24.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV NS5A抑制剂。
25.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV金属蛋白酶抑制剂。
26.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。
27.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV聚合酶抑制剂。
28.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV解旋酶抑制剂。
29.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV NS4B抑制剂。
30.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV进入抑制剂。
31.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV装配抑制剂。
32.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV流出抑制剂。
33.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含IMPDH抑制剂。
34.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含环孢菌素类似物。
35.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含核苷类似物。
36.权利要求20的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含核苷类似物。
37.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含干扰素。
38.权利要求37的组合物，其中所述的干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
39.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
40.权利要求15的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含是小分子的活性剂。
41.权利要求40的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂有效抑制靶标功能，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白、IMPDH、用于治疗HCV感染的环孢菌素类似物和核苷类似物。
42.权利要求33的组合物，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂抑制HCV生命周期中HCV NS5A蛋白以外的靶标的功能。
43.权利要求23的组合物，其中式(I)的化合物选自化合物90、化合物93和化合物95或它们中任意一个的药学上可接受的盐，其中另外的活性剂选自环孢菌素类似物、ITMN-191、伯赛匹韦、替拉瑞韦、R7128、GSK625433和干扰素α或它们中任意一个的药学上可接受的盐。
44.权利要求43的化合物，其中所述的另外的活性剂是替拉瑞韦或其药学上可接受的盐。
45.权利要求43的化合物，其中式(I)的化合物是化合物90或化合物95或它们中任意一个的药学上可接受的盐，且另外的活性剂是伯赛匹韦或R7128或其药学上可接受的盐。
46.权利要求43的化合物，其中式(I)的化合物是化合物93或其药学上可接受的盐，且另外的活性剂选自伯赛匹韦、GSK 625433和干扰素-α或其药学上可接受的盐。
47.权利要求14的方法，其中小分子化合物是式(I)的化合物，
Figure FDA00002260410200161
或其药学上可接受的对映体、非对映体、溶剂合物、前体药物或盐；其中
A和B各自独立地不存在或者是单环或多环基团，所述基团独立地选自各自任选被取代的芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基；
L不存在或者是线型脂族基团；
其中A、B和L中至少一个存在；
G是任选被取代的含有一个或多个氮原子的5-元杂芳基或任选被取代的5/6-元稠合杂芳基，其中所述5/6-元稠合杂芳基的5-元环含有一个或多个氮原子且与含氮杂环连接，并且其中所述5/6-元稠合杂芳基的6-元环与基团B、L和A之一连接且是芳基或杂芳基；
R6在每次出现时独立地选自各自任选被取代的O(C1-C8烷基)、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
X1在每次出现时独立地是N或C(R1)；
X2、X3和X4在每次出现时各自独立地选自N或C(R1)；
R1在每次出现时独立地是氢、卤素、羟基、任选被取代的C1-C4烷基或O(C1-C4烷基)；
U不存在或者独立地选自O、S、S(O)、SO2、NC(O)-(C1-C4烷基)、C(O)、被保护的羰基、OCH2、OCH2CH2、SCH2、SCH2CH2、C(R7)2、C(R7)2C(R7)2或C=C(R2)2；
R2在每次出现时独立地是氢、卤素、任选被取代的C1-C4烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、O(C1-C4烷基)、S(C1-C4烷基)、任选被一个或两个C1-C4烷基取代的氨基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，两个孪位R7基团可以与它们所连接的碳原子一起形成螺环的任选被取代的3-至7-元环烷基、环烯基或杂环基环；
R7a和R7b在每次出现时各自独立地选自氢、任选被取代的芳基和任选被取代的C1-C4烷基；
作为替代选择，CHR7a-U或CHR7b-U可以一起形成选自CH=CH、稠合的且任选被取代的C3-C8环烷基、稠合的且任选被取代的芳基或稠合的且任选被取代的杂环基的基团；和
作为另一种替代选择，U、R7a和R7b可以与它们所连接的碳原子一起形成桥连的任选被取代的4-至7-元环，包括环烷基、环烯基和杂环基。
48.权利要求47的方法，其中G选自下列基团之一：
其中上面所示的杂芳基各自任选被取代。
49.权利要求47的方法，其中G选自任选被取代的咪唑基和任选被取代的苯并咪唑基。
50.权利要求47的方法，其中式(I)的化合物是式(II-a)或(II-b)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002260410200182
其中A和B各自独立地是各自任选被取代的苯基、单环杂芳基、二环芳基或二环杂芳基；L是任选被取代的C2-C4烯基或任选被取代的C2-C4炔基。
51.权利要求47的方法，其中式(I)的化合物是式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002260410200183
其中R6是任选被氨基、羟基、被保护的氨基或O(C1-C4烷基)取代的C1-C8烷基；U在每次出现时独立地是CH2、CHF、CHMe、CF2、C=CH2、C=CF2或C(R7)2，其中两个孪位R7基团与它们所连接的碳一起形成螺环丙基；R7a是氢；且R7b是氢或甲基。
52.权利要求47的方法，其中在每次出现时独立地选自下列基团之一：
Figure FDA00002260410200192
53.权利要求52的方法，其中R7a和U或者U和R7b与它们所连接的碳一起形成稠合的环丙基，且R7b或R7a中的另一个是氢。
54.权利要求52的方法，其中U、R7a和R7b与它们所连接的碳一起形成桥连的C4-C7环烷基。
55.权利要求47的方法，其中式(I)的化合物选自下面的表中所列出的化合物1-131：
Figure FDA00002260410200201
Figure FDA00002260410200221
Figure FDA00002260410200231
Figure FDA00002260410200241
Figure FDA00002260410200251
Figure FDA00002260410200261
Figure FDA00002260410200271
Figure FDA00002260410200281
Figure FDA00002260410200291
56.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV NS5A抑制剂。
57.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV金属蛋白酶抑制剂。
58.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。
59.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV聚合酶抑制剂。
60.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV解旋酶抑制剂。
61.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV NS4B抑制剂。
62.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV进入抑制剂。
63.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV装配抑制剂。
64.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含HCV流出抑制剂。
65.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含IMPDH抑制剂。
66.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含环孢菌素类似物。
67.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含核苷类似物。
68.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含干扰素。
69.权利要求68的方法，其中所述的干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
70.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
71.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂是小分子。
72.权利要求71的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂有效抑制靶标功能，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV流出、HCV NS5A蛋白、IMPDH、用于治疗HCV感染的环孢菌素类似物和核苷类似物。
73.权利要求47的方法，其中所述的具有抗HCV活性的另外的活性剂包含抑制HCV生命周期中HCV NS5A蛋白以外的靶标的功能的活性剂。
74.权利要求8的方法，其中抑制HCV NS5A蛋白的活性剂和具有抗HCV活性的另外的活性剂在同一时间施用。
75.权利要求8的方法，其中抑制HCV NS5A蛋白的活性剂和具有抗HCV活性的另外的活性剂在不同时间施用。
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