CN102772379A - 多层口溶型片剂 - Google Patents
多层口溶型片剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102772379A CN102772379A CN2012101424469A CN201210142446A CN102772379A CN 102772379 A CN102772379 A CN 102772379A CN 2012101424469 A CN2012101424469 A CN 2012101424469A CN 201210142446 A CN201210142446 A CN 201210142446A CN 102772379 A CN102772379 A CN 102772379A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- layer
- mixture
- active substance
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 65
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 47
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 45
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 34
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 14
- -1 correctives Substances 0.000 claims description 11
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 143
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 109
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 20
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 16
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 12
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 10
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 7
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 7
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 7
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 7
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 7
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 5
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 5
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 4
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001056 green pigment Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C(Br)SN=1 XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N [C].[Na] Chemical compound [C].[Na] GWBWGPRZOYDADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VYGAQHDGEYQIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N carbonic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O OCHFNTLZOZPXFE-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- HAOIKCJFWQMTAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl sulfo sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O HAOIKCJFWQMTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940071207 sesquicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
本发明涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。
Description
本申请是申请号为200480017105.2、申请日为2004年6月4日、发明名称为“多层口溶型片剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种多层口溶型片剂及其制备方法。
背景技术
术语：“口溶型片剂”意思是指一种片剂，在口中无需咀嚼，接触唾液就能在60秒之内(优选的是小于40秒)崩解或溶化，形成易于吞咽的微粒悬浮液。
崩解时间是指从片剂放在舌头上开始到吞咽片剂崩解或溶解产生的悬浮液结束之间所用时间。
该类片剂在EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP 1058538，WO 98/46215，WO 00/06126，WO 00/27357和WO 00/51568中皆有述及。
吞咽后，活性物质的微粒将活性物质释放到胃肠道的较低区域。
由于其易于使用，该口溶型片剂完全适合用于流动的治疗，更适合用于某些病人，尤其是老人或儿童，他们吞咽困难，不喜欢甚至不可能咽下片剂或胶囊，即使伴水吞服也不行。
据统计，有50％的人经历过这种困难，可能的结果就是没有服用处方中的药物，对治疗效果产生重大影响(H.西格，1998，《药剂学与药理学杂志》，第五十卷，375-382页H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
当一天之内要服用多种药物，即服用次数增加，这就明显加剧了吞咽困难。
含有固定组合的活性物质的口溶型片剂作为一种解决方案，针对慢性病，特别是影响老人或儿童的慢性病，能提高病人对长期治疗的依从性。
有人尝试过制造这类片剂，例如，将包含一种赋形剂和活性物质的混合物压片。然而，这类片剂有某些缺陷，特别是其中每种活性物质的不均一性，或者是片剂、活性物质或赋形剂的各种成分之间有不相容的风险。
特别地，第一个技术问题是在成形过程(在此指将片剂所有成分的混合粉末压片)中，获得每种活性物质的均一性。
由于混合物粉末含有多种有效物质和赋形剂，其各有其尺寸，密度或形状特征，所以混合物粉末控制起来比较复杂。
这种不均一性增加了分离的危险，这表现在某几类微粒在储存或在压片机装料斗中会慢慢分离。
这样，在最终成形的每片片剂单粒中，每种活性物质含量迥异，另外，同一批片剂的内部硬度、崩解度或可口性也会大不一样。
即使小心选择活性物质和赋形剂的种类也不能完全消除这种危险。
另有人试图用其它用于口溶型片剂的技术方案来提高片剂成分的均一性，例如专利申请FR 0301308(未公布)的申请人的方案，但是在控制不相容性方面都不能完全让人满意。
特别地，制备含有多种有效物质成分的片剂时的第二个技术问题是，当面临活性物质之间的不相容性，或者活性物质和赋形剂之间的不相容性时，要选择能够一起使用的活性物质和赋形剂，当片剂中的成分增多时，其中的不相容性的风险也增加了。
为了降低不相容性的风险，人们提出了很多解决方法，特别是制备多层片剂的方法。多年来，这种片剂常有报道(Abrégéde Pharmacie Galénique[Abstract of Pharmaceutical Pharmacy]，Le Hir，3rd ed.，p.269，Evaluation ofbilayer tablet machines-A case study.S.P.Li，M.G.Karth，K.M.Feld，L.C.Di Paolo，C.M.Pendharkar，R.O.Williams，Drug Dev.Ind.Pharm.，21(5)，571-590(1995))。
这些片剂有至少两层，通过接触面粘在一起。
每层片剂各有其组分，在压片流程中先后形成，这既控制了成分之间不均一性的危险，也控制了物化上不相容性的危险。
然而，这类片剂需要对配方进行调整，以保证不同层之间的粘合。
通常使用高压力来获取上述片剂，所制得的片剂的硬度常常高过100N，或者在至少一层片剂中加入粘合剂，粘合剂的量足以有效促进层与层之间的粘合。
另外，制备一种多层片剂需要对其中的每种粉末混合物重复压力操作。
这样，对于需要快速崩解的片剂，或者在要用聚合物包衣掩盖其中活性物质的苦味的情况下，上述方案就无法令人满意。众所周知，聚合物包衣对压力特别敏感，使用聚合物包衣与高压力不相容，高压力增加了包衣破损的可能性。
这就是为什么目前的口中崩解的固体药物中，唯一的多层片剂是供吸入的片剂或锭剂，或者是片剂或锭剂的活性物质的作用地点仅限口腔黏膜和口咽部，或者片剂或锭剂除了简单添加甜味剂之外不需添加任何掩味成分。
作用位置在舌下的一种公知的片剂是Theraplix公司在法国出售的
维生素C，这是一中包含短杆菌素和抗坏血酸维生素C的三层片剂。
上述供吸入的多层片剂的硬度极高以确保层与层之间的粘合，在口腔的停留时间为几分钟，即片剂缓慢崩解所用时间。
上述片剂崩解的主要机理是侵蚀和溶解，这主要取决于片剂的大小以及其接触唾液的表面积。
上述公知的设计活性物质组合的方案由于具有局限性，所以无法用于口溶型片剂，当需要掩盖活性物质的味道时，更不能使用上述方案。
发明内容
现在确实需要一种能组合各种活性物质的口溶型片剂，其中活性物质可有选择的包衣，而没有成分之间的不均一性或者是不相容的缺陷。
申请人发现，出乎人们预料的是，有可能获得一种多层口溶型片剂。
因此，本发明涉及一种口溶型片剂，其包括有层理的完整的至少两层，该两层分别包含至少一种活性物质。
每一层都包含压片赋形剂的混合物。赋形剂的混合物包含：
至少一种可溶性试剂；
至少一种崩解剂和/或至少一种溶胀剂。
层数由片剂的最终厚度(要能被病人接受)限制，一般不超过三层。
在本发明的第一实施例中，口溶型片剂是一种双层片剂，其中每一层至少包含一种活性物质。
在本发明的第二实施例中，口溶型片剂是一种三层片剂。
其中，该三层可以包含一种活性物质或者其中一层可以只含有赋形剂。
较佳地，只含有赋形剂的那层插在两层中间，该两层分别含有至少一种活性物质。
根据本发明的一个实施例，两层中的活性物质具有相同的碱基分子，但是盐或所用碱基的性质不同，或者多晶形或非晶形的状态不同，因此某一层的分子的溶解性和/或药物动力学性质与另一层不同。
根据本发明的另一个实施例，每层中的活性物质具有相同的化学性质，但在每一层中的形态不同，这样体内和体外的释放速率就有巨大的差别。
例如，活性物质以微粒形式存在，微粒具有经修饰的释放性能，例如长效释放能力，能在8到24小时之间有效释放，或者具有延时释放能力，能使有效物质在一个特定的吸收点释放或者避免有效物质在不适合的pH介质中降解。
在该实施例中，另一层中的活性物质是一种速效的形式，如果分子需要简单矫味的话可以包衣，或者依照与第一层不同的释放要求而加以修饰。
释放特性或矫味特性可由任何已知的方法来实现，较佳地使用一层聚合物包衣来包裹活性物质微粒。
病人服用该片剂后的血浆谱显示出数个血浆浓度峰，对应每一层中微粒的不同的释放率，该微粒在口溶型片剂崩解后同时被咽下。
活性物质可在任何药物家族中选取，例如，胃肠道止痛剂、抗酸剂、止痛剂、消炎剂、冠状血管扩张剂、外周和脑血管扩张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗癌药、抗焦虑药、安定药、中枢神经系统刺激剂、抗抑郁药、抗组胺剂、抗腹泻药剂、放松剂、食品补充剂、抑制免抑反应药、降胆甾醇药、激素、酶、止痉挛的药、防心绞痛剂、影响心率的医疗产品、治疗动脉高血压的医疗产品、治偏头痛的药、影响血液凝结的医疗产品、抗癫痫的药物、肌松剂、治疗肥胖症的医疗产品、治疗甲状腺功能紊乱的医疗产品、利尿剂、使食欲减退的药品、平喘药、化痰药、止咳药、黏膜协调剂、解充血药、催眠药、抗肿瘤剂、生血剂、促尿酸尿剂、植物提取物、对照剂或任何其它化合物家族。片剂中的活性物质可以是选自相同家族或不同家族。
活性物质可以是制药学上的可以接受的盐的形式，或者是任何形态(外消旋的混合物、对映异构物等等)。“制药学上的可以接受的盐”意思是上述化合物的衍生物，其中基本的具备制药学活性的化合物被转化成了它的酸式盐或碱式盐，具备制药学活性的盐的例子特别包括有机酸或者具有如氨基之类碱基的无机酸盐；具有羧基之类酸性基团的有机盐的碱性衍生物，以及诸如此类的盐。具备制药学活性的盐包括普通的无毒盐或者基本化合物的季铵盐，该种盐由无毒的无机或有机酸形成。而上述的普通的无毒盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸之类的有机酸衍生物，以及由有机酸制备而成的盐，有机酸包括：氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸维生素C、二羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酰酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰苯甲酰酸、富马酸、亚苄磺酸、甲基磺酸、乙基焦硫酸、草酸、羟乙磺酸、等等。
本发明的制药学上的可以接受的盐可以由基本的医疗用化合物用普通的方法合成，该类化合物含有一个酸或碱的片断。一般这类盐由自由酸根离子和一定量的碱反应制得，或由自由碱基离子与一定量的酸反应制得，反应在水中、有机溶剂中或水和有机溶剂的混合溶液中发生。
一般更佳地是选用非水媒介。合适的盐在雷明顿的《制药学》中列出(Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418)。
术语“制药学上的可以接受的盐”在此是指化合物、原料、组合物和/或药物形式，按照医学领域普遍接受的观点，上述物质适于接触人类或动物组织，没有毒性、刺激性、过敏性或其它过分的问题或并发症，具有合适的益处/危险的比例。
本发明的多层口溶型片剂特别适合于联合用药的情况，这是由于其减少了病人每天服用的药片数量，对于有吞咽困难的病人来讲，也能提高他们对治疗的依从性。
药学实验室正在研究药物组合，并不限于下文举出的例子：
活性物质组合在镇痛领域特别有用，可以产生增效作用，例如把吗啡、氧可酮、二氢可待因酮或曲马多与第二镇痛剂(如异丁苯丙酸或扑热息痛)组合在一起。活性物质组合在抗炎症方面也很有用，可以把次黄嘌呤和甲氧萘丙酸组合，或环氟拉嗪与米索前列醇组合。
也可以同时使用鸦片镇痛剂如氧可酮或吗啡与鸦片受体对抗剂如纳洛酮或者环丙甲羟二羟吗啡酮，以避免吸毒者滥用药物。
在抗溃疡的领域，较佳的组合是将多种抗溃疡药组合，例如质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑，H-2受体抑制剂如法莫替丁或雷尼替丁，或抗酸剂。
在降胆固醇药与治疗肥胖症的药物领域，可以将不同家族的分子组合在一起，这些家族包括：贝特类如非诺贝特、双胍类如二甲双胍或者他汀类如阿伐他汀或辛伐他汀。
研究还涉及其它领域，诸如能有效对抗艾滋病病毒的药物或者抗癌药。
活性物质的尺寸在20微米到1000微米之间，可以是粉末或微晶体的形式，或者是由干颗粒化，湿颗粒化或热颗粒化形成的颗粒，或者是敷在中性基质上或用挤压搓圆法而得到的颗粒。
在下文的描述中，使用术语“活性颗粒”来指代任何上述包含活性物质的形态。
最初以粉末或微晶体形式出现的活性物质，在颗粒化过程中是干燥的形态，而在敷在惰性基质上的是溶液状态或者是水或有机溶液中的混悬液。
惰性基质可由任何化学和药物学上惰性赋形剂构成，以微粒、晶体或无定形的形式出现，例如，糖的衍生物如乳糖、蔗糖、水解的淀粉(麦芽糊精)或纤维素。
诸如蔗糖和淀粉的混合物、或基于纤维素的混合物也被用于制备球形惰性基质。
惰性基质颗粒的单位大小可介于50微米和500微米之间，较佳地，是介于90微米和150微米之间。
活性颗粒也可包括一种或多种赋性剂，选自粘合剂、稀释剂、抗静电剂、调整周围pH值微环境的试剂，以及上述试剂的混合物。
粘合剂的比例可以达到重量比15％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比10％，可由以下各类试剂中挑选：基于纤维素的聚合物、丙烯酸聚合物、聚烯吡酮、共聚维酮、聚乙烯醇、褐藻酸、烃氧基钠、淀粉、预糊化的淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔豆胶和聚乙二醇，以及上述物质的混合物。
稀释剂的比例可以达到重量比95％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比90％，可由以下各类试剂中挑选：基于纤维素的衍生物(微晶体纤维素较佳)、多羟基化合物(甘露醇较佳)、单独使用的淀粉、糖衍生物比如乳糖，以及上述物质的混合物。
抗静电剂的比例可以达到重量比10％，较佳地，相对未包衣的颗粒达到重量比3％，可由以下各类试剂中挑选：硅胶(特别是
品牌的产品)，较佳地，是沉淀硅(特别是
FP244品牌的产品)，还有粉化或未粉化的滑石，以及上述物质的混合物。
调整周围pH值微环境的试剂可以是具有酸根或碱基的化合物。
具有酸根的化合物可包含任何无机或有机酸，其形式可为酸、酸酐或酸式盐。
酸可由以下各类试剂中挑选：酒石酸、柠檬酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、脂肪酸、琥珀酸、乳酸、乙醇酸、α-羟基酸、抗坏血酸维生素C、氨基酸、同时还有这些酸的盐和衍生物。
碱基化合物可由以下各类试剂中挑选：钾、锂、钠、钙或铵的碳酸盐或L-赖氨酸碳酸盐，精氨酸碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐、氨基酸钠碳酸盐、无水过硼酸钠、泡腾过硼酸盐、过硼酸钠一水化物、过碳酸钠、二氯异氰脲酸钠、次氯酸钠和次氯酸钙，以及上述物质的混合物。
在本发明中，碳酸盐可以是碳酸盐、倍半碳酸盐或碳酸氢盐。
调整周围pH值微环境的试剂相对于未包衣的颗粒达到重量比在0.5％和20％之间，较佳地是在5％和15％之间，更佳地，在5％到10％之间。
较佳地，在合适的时候，粉末、微晶体或活性物质颗粒可包上一功能性层，该层的组分按照所需要的性质来选择，包括矫味功能和/或经修饰的，延时的或长效的释放。
选择特定的包衣组分作为每个活性物质物化性质的应变量，包衣组分至少包括一种包衣聚合物。
包衣聚合物可以是不溶的或者只在特定的pH值可溶，较佳地是从以下类物质中选出：基于纤维素的聚合物、丙烯酸的聚合物和乙烯聚合物，以及上述物质的混合物。
对于基于纤维素的聚合物，较佳地，是选自乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素的琥珀酸邻苯二甲酸盐、醋酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸、醋酸纤维素丁酸盐和羧甲基纤维素，单独或混合使用。
对于基于丙烯酸的聚合物，较佳地，是选自异丁烯酸铵共聚物(
RL和RS)、聚丙烯酸酯(
NE)和聚甲基丙烯酸酯(E)，甲基丙酸的品牌是
L100或
L30D，是
旗下品牌。
其它的聚合物是，例如，虫漆、乙烯聚合物的醋酸邻苯二甲酸盐、或其它化合物，单独使用，混合使用或组合在一起使用。
优选的包衣组分的应用方法是将包衣聚合物的在一种溶剂或混合溶剂中的溶液、混悬液或胶质喷雾到颗粒表面，形成一层连续涂层包裹每个颗粒的全部表面，喷雾的量足够使颗粒表面处于任何状态都被有效包衣，例如，在服用药物时以及包衣的药物在口腔中停留时完全感觉不到苦味。
涂层的厚度，一般置于5微米和75微米之间，一般取决于活性物质在唾液pH条件下的溶解度，以及或多或少取决于活性物质不同的苦涩度。
喷雾到活性物质表面的聚合物，以增加的质量相对于所包衣的颗粒质量计算，质量比可达60％，优选的是达到20％。
用于喷雾包衣聚合物的溶剂可以是水、有机溶剂，如乙醇，异丙醇、丙酮、亚甲基氯化物或混合溶剂。
包衣组分也可包含增塑剂、表面活性剂、抗静电剂和/或润滑剂。
增塑剂相对聚合物干重的质量比小于40％，优选的为在15％和30％之间，选自三乙基柠檬酸盐、乙酰三乙基柠檬酸盐、甘油醋酸酯、磷酸三丁酯柠檬酸盐、二乙基邻苯二甲酸盐、聚乙烯乙二醇、聚山梨醇酯、一元或二元乙酰化甘油酯，以及上述物质的混合物。
表面活性剂选自阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂。
抗静电剂对聚合物干重的质量比小于10％，优选的为在0％和3％之间，更优选的为小于1％，选自粉化或未粉化的滑石，硅胶(特别是
200)、处理过的硅(R972)或沉淀硅(
FP244)，以及上述物质的混合物。
润滑剂对聚合物干重的质量比小于10％，优选的为在0％和3％之间，更优选的为小于1％，选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸钠、聚氧化乙烯乙二醇和安息香酸钠，以及上述物质的混合物。
包衣颗粒的大小通常介于50微米和1000微米之间，优选的是介于100微米和800微米之间，更优选的是介于200微米和500微米之间，颗粒由传统方法制成，比如使用具有特定目的筛子或激光分散。
用上述方法之一制成的包衣颗粒粒度测定分布如下，至少80％的包衣颗粒重量处于90微米和500微米之间，优选的是在150微米到500微米之间，D50％值在200微米和400微米之间。
片剂中每层的赋形剂混合物在下文中被称为“压片赋形剂”，以此与形成活性物质颗粒的赋形剂区分。
该混合物必须包含至少一种可溶性试剂，至少一种崩解剂和/或至少一种溶胀剂。
可溶性试剂可以是糖类，比如蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖或小于13个碳原子的多羟基化合物，比如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或赤藻糖醇，单独或混合使用。
相对片剂的某一层，其中可溶性试剂的质量比介于20％到90％，优选的为在30％和60％之间。
所使用的可溶性试剂是直接可压缩的形态，其平均直径介乎100微米和500微米之间，或者是粉末的形式，其平均直径小于100微米，该粉末可单独使用，或与直接可压缩的产品混合使用。
片剂中每一层的可包含单一可溶性试剂或至少两种可溶性试剂的混合物，可溶性试剂可能以直接可压缩形态被使用，也可能以非直接可压缩即粉末形态被使用。
片剂中每一层的可包含相同的一种可溶性试剂或相同的可溶性试剂混合物，但是层与层之间的成分也可以不同，这不仅是可溶性试剂类型，颗粒大小的不同，对于混合物来说，也可以是每个组分的比例不同。
本发明片剂的第一实施例中，片剂每一层都包含一种直接可压缩的形态的可溶性试剂。
本发明片剂的第二实施例中，片剂每一层包含一种溶剂混合物，该混合物含有一种直接可压缩的形态的溶剂和粉末形态的该种溶剂，两者相应的比例为99/1到20/80，优选的是80/20到20/80。
本发明片剂的第三实施例中，片剂每一层包含相同的一种可溶性试剂或相同的可溶性试剂的混合物。
崩解剂可以是交联的羧甲基纤维素钠，本领域中称之为交羧甲纤维(croscarmellose)，交联的聚乙烯吡咯烷酮，本领域中称之为交聚维酮(crospovidones)，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中崩解剂的质量比介于1％到20％，如果是混合物，则优选的为在5％和15％之间。混合物的每个组分的质量比介于0.5％到15％，优选的为在5％和10％之间。
溶胀剂可以是微晶体纤维素、淀粉、修饰后的淀粉比如羧甲基淀粉或者乙醇酸钠淀粉、褐藻酸或褐藻酸钠，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中溶胀剂的质量比介于1％到15％。
除了上述赋形剂，本发明口溶型片剂中的每层还可选择性地包含：润滑剂，渗透剂、抗静电剂、非水溶性稀释剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、染色剂和辅料。
润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸延胡索酸钠、聚氧化乙烯乙二醇、安息香酸钠、药学上可接受的油、最好是二甲基硅油或液态石蜡，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中润滑剂的质量比可达2％，优选的为在0.02％和2％之间。更优选的为在0.5％和1％之间。
在一个实施例中，润滑剂完全成为压片赋形剂混合物的一部分，在另一个实施例中，一部分润滑剂在压缩时喷雾在模具和冲床的壁上，于是这部分润滑剂的形态就成了粉末或液体。
在内流程和/或外流程中使用的润滑剂的量要仔细调校，以免过量而在最后压缩时反过来影响层与层之间的粘合。
渗透剂可以是极亲水的硅比如沉淀硅(知名品牌是
)、麦芽糊精、β-环糊精，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中渗透剂的质量比可达5％。抗静电剂可以是粉化或未粉化的滑石，硅胶(特别是
200)、处理过的硅(
R972)或沉淀硅(
FP244)，以及上述物质的混合物。
相对片剂的某一层，其中抗静电剂的质量比可达5％。
非水溶性稀释剂可以是磷酸二钙、磷酸三钙和微晶体纤维素。
其作用是通过提高片剂的不溶负荷而增强崩解剂的效果。相对片剂的某一层，其中非水溶性稀释剂的质量比可达20％，优选的为小于10％。
粘合剂以干燥形式使用，可以是淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，单独使用或混合使用。
较佳地，该粘合剂只用于片剂中的一层，相对片剂的某一层，其中粘合剂的质量比可达15％，优选的为小于10％。
甜味剂可以是天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、安塞蜜、糖精钠、新橙皮苷芳基丙稀酰芳桔、蔗糖素和甘草酸单铵盐，以及上述物质的混合物。
矫味剂和色素就是药剂学上制备片剂时常用的类型。
在一个优选的实施例中，每一层和相邻的层的颜色不同，这样就很容易看出片剂的分层。
在混合物中也可加入辅料，辅料可以是促崩解剂(如氨基酸或蛋白质，PH调节剂)、产生泡腾效果的试剂(特别是用于调试pH值的或用作表面活性剂的那类二氧化碳生成剂)。
在某个含有制药学活性物质的片剂层中，赋形剂混合物对比包衣或未包衣的活性物质的质量比一般在0.4到10之间，优选的时在1到5之间。
在本发明片剂的一个优选实施例中，每个片剂层包含相同的赋形剂，这样本发明片剂崩解时的口感与组分相同的“单层”口溶型片剂相同，这样病人不会感到不同片剂层之间崩解速度的差别。
每一层的定量的组分的调节考虑到了其中每种活性物质的情况。
最厚层与最薄层的最高可以接受的质量比是10/1。
当剂量最重的活性物质与当剂量最轻的活性物质的剂量比大于10时，调整稀释剂的量，使得不同层的质量比降回10。在这种情况下，稀释剂优选可溶性试剂，更优选的是直接可压缩形态的可溶性试剂。
片剂直径可介于6mm和18mm之间。
片剂可以是圆形、椭圆形或长方形，其表面可以是平的、凹入的或凸起的，其上可任意刻有图案线条。
较佳地，是使用冲头压出两面凸的或酒窝样的形状。
片剂总重在0.1克到2.0克之间。
本发明也涉及制造上述多层片剂的方法。
本发明的方法包括以下步骤：
1.制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒可以选择性地加以包衣；
2.制备至少两种干混合物，每种包括压片赋形剂和至少一种活性物质的颗粒；
3.将至少一种上述的粉末状混合物预压缩；
4.将另一种混合物放到上述混合物之上；
5.预压缩(可选)；
6.对上述已成形的片剂层最后压缩，
按照片剂层数，步骤4和5可以重复至少一次。
对于双层片剂，本发明的方法包括以下步骤：
-制备两种活性物质的颗粒，可以选择性地加以包衣；
-制备两种干混合物，每种包括压片赋形剂，其上均附有活性物质的颗粒；
-将一种上述的粉末状混合物预压缩制成片剂的下层；
-将第二层混合物放到上述层之上；
-预压缩第二层混合物制成片剂的上层(可选)；
-最后压缩，
对于三层片剂，本发明的方法包括以下步骤：
-制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒可以选择性地加以包衣；
-制备三种干混合物，每种包括压片赋形剂，至少两种赋形剂上附有活性物质的颗粒；
-将一种上述的粉末状混合物预压缩制成片剂的下层；
-将第二层混合物放到上述层之上；
-预压缩第二层混合物制成片剂的中层；
-预压缩第三种混合物制成片剂的上层(可选)；
-最后压缩，
在一个优选的实施例中，制备每种混合物本身也包括两步，第一步包括将包衣的或未包衣的活性物质与除了内部润滑剂之外的所有压片赋形剂混合，在第二步中润滑剂被完全或部分加入第一步的混合物，剩下的喷雾到冲床上和/或模具的内表面。
当所有的润滑剂被喷撒到冲床上和/或模具的内表面，很明显第二层就可以省略了。
预压缩和压缩步骤在交互的或旋转的压片机上进行。
预压缩的目的是，一方面在模具中将粉末床压成薄层，另一方面是通过重组颗粒，将该粉末床中的空气去除，这样可以避免在最后压缩时碎裂现象发生，碎裂现象可能由于粘合不够而在层与层之间发生，或在一个层的内部发生。
一个片剂中，如果不同层的相对总重量和/或厚度值不同，第一预制层具有较大的总重量或厚度。
在预压缩时施加的力范围在0.5到5千牛之间，一般比最后压缩时施加的力小5到10倍。
在压缩步骤时施加的力范围在5到50千牛之间，优选的是在5到15千牛之间。
施加在粉末床上的预压缩的力按照两种可能的模式调整，一种是将压缩力作为模具中粉末处高度的一个机测变量来调整，另一种是将加注的粉末量作为测得的冲床压力的变量加以调整。
上述片剂的硬度优选的是在1到10kp之间，更优选的是在1和6kp之间，测量方法按照欧洲药典(2.9.8)，1kp等于9.8牛。
按照欧洲药典的方法，多层片剂的硬度经过调整而获得的易碎性小于2％，优选的是小于1％，使得片剂在口中唾液的作用下的崩解时间小于等于60秒，优选的是小于等于40秒。
当本发明的片剂包含的活性物质被包衣以掩盖味道或延时或长效释放，压缩前后的包衣的活性颗粒的分解谱必须一致，这里的“一致”是指在体外分解条件下，每个取样点释放的活性物质的值之间的差距不超过15％。
具体实施方式
按照本发明的方法制备片剂的例子能使人更清楚地理解本发明。以下例子只是为了解释优选的本发明的实施例，不对本发明范围加以限制。
使用的赋形剂
可直接压缩的甘露醇M 300：
默克(Merck)公司产品甘露醇60粉末：
160C罗贵特公司(Roquette Frères)产品交聚维酮：：
CL巴斯夫公司(BASF)产品蔗糖素：迈克尼尔公司(McNeill)产品天冬氨酰苯丙氨酸甲酯：纽特公司(NutraSweet)产品薄荷根啤酒矫味剂和香草饼干矫味剂：法默公司
产品硬脂酸镁：彼得格雷文公司(Peter Graven)产品。
设备
搅拌器是60升或200升的Soneco或BSI牌的双层壳搅拌机。
实施例1，2和3中所用的压片机是Courtoy R292F压片机，其配备了55个B型站，但是只使用其中的28个站。
该压片机具有一双加料系统，在高速压缩单层片剂时可使用双出品模式，而在制造双层片剂时使用单出品模式。
实施例4和5所用的压片机是Fette PT3090压片机，其配备了61个B型站，但是只使用其中的49个站。
实施例1
制备含有500毫克扑热息痛(对乙酰氨基酚)和65毫克咖啡因的双层口溶型片剂。
1/混合物
第一层粉末混合物(A层)根据表1中的配方制备。
表1
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的扑热息痛 | 46.9％ |
| 甘露醇M300 | 21.5％ |
| 甘露醇60 | 21.5％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 6.9％ |
| 蔗糖素 | 1.0％ |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.0％ |
| 香草饼干矫味剂 | 0.2％ |
| 硬脂酸镁 | 1.0％ |
| 总计 | 100％ |
包衣的扑热息痛颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
该颗粒的粒度分布由激光衍射测出：占总质量98％的包衣颗粒的大小在150微米到500微米之间。
按照表1中给出的比例以10rpm的速度搅拌多种组分15分钟，得到包含甘露醇60、聚乙烯吡咯烷酮CL、蔗糖素和矫味剂的预混合料。
甘露醇M300和包衣的扑热息痛颗粒按照表1中给出的比例加入到上述第一层混合物中。
搅拌时间20分钟，速度10rpm。
将润滑剂加入混合物，搅拌(润滑步骤)2分钟，速度10圈/分钟。
严格按照上述第一层混合物的制备方法，制得包含如表2所述的包衣的咖啡因和包衣的压片赋形剂的第二层混合物。
表2
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的咖啡因 | 42.3％ |
| 甘露醇M300 | 23.2％ |
| 甘露醇60 | 23.2％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 7.4％ |
| 蔗糖素 | 1.1％ |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.1％ |
| 香草饼干矫味剂 | 0.2％ |
| 绿色色素 | 0.5％ |
| 硬脂酸镁 | 1.0％ |
| 总计 | 100％ |
包衣的咖啡因也在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
该颗粒的粒度分布由激光衍射测出：占总质量96％的包衣颗粒的大小在150微米到500微米之间。
2/压缩
压片机是Courtoy R292F压片机其配备了55个B型站，但是只使用其中的28个站。
压缩A层(总质量1200毫克)的预压缩力为4.8千牛，所得的厚度相应的总质量就是1200毫克。
然后将混合物B(总质量200毫克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为2.3千牛，然后的最后压缩用15.3千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50到60牛。
使用的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为16.5毫米。
制得的双层片剂的理论总重为1400毫克，含有500毫克扑热息痛和65毫克咖啡因。
每粒片剂的最终成分为(表3)：
表3
该片剂具有下列物理和化学性质(表4)：
表4
实施例2
制备含有325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多(曲马多HCL)的双层口溶型片剂。
用下列方法制成一批14000粒双层片剂。
1/混合物
所有的混合物都用实施例1中的方法制成。
第一层混合物(A层，质量800毫克)首先包括包上了20％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)聚合物混合物(
E100/
NE30D比例为67/33)衣层的扑热息痛，还包括压片赋形剂，比例见表5。
表5
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的扑热息痛 | 46.0％ |
| 甘露醇M300 | 20.6％ |
| 甘露醇60 | 20.6％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 9.4％ |
| 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯 | 1.9％ |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 0.9％ |
| 硬脂酸镁 | 0.6％ |
| 总计 | 100％ |
第二层混合物(B层)首先包括包上35％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的盐酸曲马多，还包括压片赋形剂，比例见表6。
包衣的盐酸曲马多颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
粒度分布由激光衍射测出：D10％，D50％和D90％分别是187微米，330微米和530微米。
表6
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的盐酸曲马多 | 28.3 |
| 甘露醇M300 | 27.3 |
| 甘露醇60 | 27.3 |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 12.4 |
| 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯 | 2.5 |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.2 |
| 绿色色素 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
| 总计 | 100 |
2/压缩
压缩所用的设备与例1相同。
每粒片剂的理论剂量是含325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多。
压片机装备的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为15毫米。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为1.6千牛。
然后将混合物B(质量200毫克)加到预压的A层表面上。
施加的预压缩力为0.8千牛，然后的最后压缩用10千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
这批14000粒片剂的最终成分为(表7)：
表7
该片剂具有下列物理和化学性质(表8)：
表8
实施例3
制备含有200毫克异丁苯丙酸和37.5毫克的盐酸曲马多(曲马多HCL)双层口溶型片剂。
用下列方法制成一批14000粒双层片剂。
1/混合物
所有的混合物都用实施例1中的方法制成。
包衣的异丁苯丙酸颗粒在流化床中通过颗粒化以及包衣来制备。
粒度分布由激光衍射测出：D50％为258微米，占总质量2％的包衣颗粒小于90微米，占总质量1％的包衣颗粒大于500微米。
第一层混合物(A层)首先包括包上13.7％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的异丁苯丙酸，还包括压片赋形剂，比例见表9。
表9
第二层混合物(B层)首先包括包上35％(包衣聚合物干重比包衣颗粒重量)乙基纤维素N7衣层的盐酸曲马多，还包括压片赋形剂，比例见表10。包衣的盐酸曲马多颗粒大小与例2中相同。
表10
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的盐酸曲马多 | 28.3 |
| 甘露醇M300 | 28.4 |
| 甘露醇60 | 28.4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 10.4 |
| 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯 | 2.6 |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.0 |
| 绿色色素 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.4 |
| 总计 | 100 |
2/压缩
每粒片剂的理论剂量是200毫克异丁苯丙酸和37.5毫克盐酸曲马多。
压片机装备的冲头是圆形，扁平有斜面的，直径为15毫米。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为1.6千牛。
然后将B层混合物(质量800毫克)加到模具中预压的A层表面上。
施加的预压缩力为0.8千牛，然后的最后压缩用10到12千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
每粒片剂的最终成分为见表11：
表11
该片剂具有下列物理和化学性质(表12)：
表12
实施例4
制备含有500毫克扑热息痛和65毫克的咖啡因的双层口溶型片剂。
1/混合物
按照表13中的成分制得第一层粉末混合物(A层)
表13
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的扑热息痛 | 47.2％ |
| 甘露醇M300 | 21.6％ |
| 甘露醇60 | 21.6％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 6.9％ |
| 蔗糖素 | 1.1％ |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.0％ |
| 香草饼干矫味剂 | 0.2％ |
| 硬脂酸镁(内部) | 0.4％ |
| 总计 | 100％ |
第二层混合物含有包衣的咖啡因和压片赋形剂，比例见表14。
表14
| 成分(％质量/质量) | |
| 包衣的咖啡因 | 42.5％ |
| 甘露醇M300 | 23.3％ |
| 甘露醇60 | 23.3％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮CL | 7.5％ |
| 蔗糖素 | 1.2％ |
| 薄荷根啤酒矫味剂 | 1.1％ |
| 香草饼干矫味剂 | 0.2％ |
| 绿色色素 | 0.5％ |
| 硬脂酸镁 | 0.4％ |
| 总计 | 100％ |
两种混合物的制备方法同实施例1。
包衣的扑热息痛颗粒和包衣的咖啡因颗粒的粒度特征同实施例1。
2/压缩
Fette PT 3090压片机的49个模具台站中的33站配备有圆的酒窝形的，直径为15毫米的冲头。
用外部的硬脂酸镁润滑剂来润滑冲头和模具。
压缩A层(质量1200毫克)的预压缩力为2.2千牛，所得的厚度相应的总质量就是1200毫克。
然后将混合物B(总质量200毫克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为11.2千牛，然后的最后压缩用15.3千牛的力形成两层结构，得到的硬度是70牛。
以80000粒/小时的最高压片速度制得89438粒片剂。
制得的双层片剂的理论质重为1400毫克，含有500毫克扑热息痛和65毫克咖啡因。
每粒片剂的最终成分为(表15)：
表15
该片剂具有下列物理和化学性质(表16)：
表16
实施例5
制备含有325毫克扑热息痛和37.5毫克盐酸曲马多(曲马多HCL)的双层口溶型片剂。
1/混合物
所有混合物的制备方法同实施例2的第1步。
包衣的扑热息痛颗粒和包衣的曲马多颗粒的粒度特征同例2。
2/压缩
使用的冲头是圆形，凸起的(半径25毫米)，直径为16毫米。
压片机(Fette PT 3090)装备61个圆形，凸起的(半径25毫米)的冲头，直径为16毫米。
用外部的硬脂酸镁润滑剂来润滑冲头和模具。
压缩A层(质量800毫克)的预压缩力为2.3千牛。
然后将混合物B(质量200克)加到模具中A层表面上。
施加的预压缩力为13.0千牛，然后的最后压缩用37.1千牛的力形成两层结构，得到的硬度是50牛。
以110000粒/小时的最高压片速度制得93777粒片剂。
制得的双层片剂的理论质重为1000毫克，含有325毫克扑热息痛和65毫克盐酸曲马多。
每粒片剂的最终成分为(表17)：
表17
该片剂具有下列物理和化学性质(表18)：
表18
Claims (8)
1.制备多层口溶型片剂的方法，包括以下步骤：
1)制备至少两种活性物质的颗粒，所述颗粒任选地加以包衣；
2)制备至少两种干混合物，各自包括压片赋形剂和至少一种活性物质的颗粒；
3)将至少一种上述的粉末状混合物预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；
4)将步骤2)中制备的另一种混合物施加到已在步骤3)中预压缩的上述混合物之上；
5)任选的预压缩，所述压缩力为0.5到5kN；
6)对上述预成形层最后压缩，所述压缩力为5到50kN，
按照片剂层数，步骤4)和5)可以重复至少一次，
所述片剂包括有层理且完整的至少两层，所述两层各自包含至少一种活性物质，且其中所述片剂的硬度为1kp(9.8N)到6kp(58.8N)。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征是：所述片剂包含2或3层。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征是：所述片剂的每一层包含赋形剂混合物，所述赋形剂混合物包含：
-至少一种可溶性试剂，选自糖、小于13个碳原子的多羟基化合物、及其混合物；
-至少一种崩解剂，或至少一种崩解剂和至少一种溶胀剂。
4.按照权利要求1至3任一项所述的方法，其特征是：所述片剂包含三层，只有两个外层包含至少一种活性物质。
5.按照权利要求1至4任一项所述的方法，其特征是：所述片剂的每一层还包含润滑剂、渗透剂、抗静电剂、水不溶性稀释剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和辅料，单独或混合使用。
6.按照权利要求5所述的片剂，其特征是：所述辅料选自促崩解剂、pH调节剂、二氧化碳生成剂和表面活性剂，单独或混合使用。
7.按照权利要求1至6任一项所述的方法，其特征是：至少一种活性物质处于经修饰的释放形式。
8.按照权利要求1至7任一项所述的方法，其特征是：至少一种活性物质是结晶形式，或者是片芯形式，包含具有矫味目的的包衣。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0306900A FR2855756B1 (fr) | 2003-06-06 | 2003-06-06 | Comprime orodispersible multicouche |
| FR03/06900 | 2003-06-06 | ||
| US10/610,668 | 2003-06-30 | ||
| US10/610,668 US20040247677A1 (en) | 2003-06-06 | 2003-06-30 | Multilayer orodispersible tablet |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200480017105.2A Division CN1809341A (zh) | 2003-06-06 | 2004-06-04 | 多层口溶型片剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102772379A true CN102772379A (zh) | 2012-11-14 |
| CN102772379B CN102772379B (zh) | 2015-05-27 |
Family
ID=33443212
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210142446.9A Expired - Fee Related CN102772379B (zh) | 2003-06-06 | 2004-06-04 | 多层口溶型片剂 |
| CN200480017105.2A Pending CN1809341A (zh) | 2003-06-06 | 2004-06-04 | 多层口溶型片剂 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200480017105.2A Pending CN1809341A (zh) | 2003-06-06 | 2004-06-04 | 多层口溶型片剂 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040247677A1 (zh) |
| JP (1) | JP5572616B2 (zh) |
| CN (2) | CN102772379B (zh) |
| EA (1) | EA009378B1 (zh) |
| ES (1) | ES2462536T3 (zh) |
| FR (1) | FR2855756B1 (zh) |
| HK (1) | HK1082195A1 (zh) |
| IL (1) | IL172368A (zh) |
| NZ (1) | NZ544101A (zh) |
| PL (1) | PL211301B1 (zh) |
| SI (1) | SI1631263T1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200509897B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108042363A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-18 | 陶俊荣 | 一种可在线检测中成药片剂制备系统和方法 |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001279284A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Capricorn Pharma, Inc | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same |
| MXPA05013202A (es) * | 2003-06-06 | 2006-03-09 | Ethypharm Sa | Tableta de multiples capas oralmente dispersable. |
| AU2004275816A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| NZ546183A (en) * | 2003-09-26 | 2011-04-29 | Alza Corp | Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release |
| EP1708684A2 (en) * | 2003-09-26 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20070014962A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Kathleen Torrell | Multi-color paint tablet |
| JP2009517346A (ja) | 2005-11-28 | 2009-04-30 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 治療用化合物の経口送達系 |
| US9265732B2 (en) * | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
| CA2644435C (en) * | 2006-03-06 | 2015-04-07 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
| WO2007139661A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Haley Jeffrey T | Xylitol troches and methods of use |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| RU2009102262A (ru) * | 2006-06-26 | 2010-08-10 | Мьючуал Фармасьютикал Компани, Инк. (Us) | Композиции активного агента, способы их получения и способы применения |
| EP2034953A4 (en) * | 2006-06-26 | 2013-05-15 | Capricorn Pharma Inc | ORAL DISINTEGRATING LAYER COMPOSITIONS |
| DE102006056458A1 (de) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Grünenthal GmbH | Arzneimittelzubereitung von Tramadol und Acetaminophen |
| US20080135062A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Disinfecting tablet |
| BRPI0700133A (pt) * | 2007-01-29 | 2008-09-16 | Incrementha P D & I Pesquisa D | composição farmacêutica compreendendo tramadol e cetoprofeno em combinação |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| WO2008112388A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Drugtech Corporation | Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals |
| JP5177447B2 (ja) * | 2007-06-07 | 2013-04-03 | 佐藤製薬株式会社 | 速溶性及び可撓性を有するフィルム製剤 |
| MX2009013461A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones comprimidas que contienen atazanavir. |
| WO2009132208A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Evestra, Inc. | Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| RU2554740C2 (ru) * | 2009-05-01 | 2015-06-27 | Апталис Фарматек, Инк. | Композиции перорально распадающихся таблеток, содержащие комбинации высоко- и низкодозовых лекарственных средств |
| US10610489B2 (en) * | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| US20110150989A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Mallinkckrodt Inc. | Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans |
| EP2384745A3 (en) * | 2010-05-05 | 2012-01-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole |
| US8563035B2 (en) | 2010-05-05 | 2013-10-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anomin Sirketi | Oral tablet compositions of dexlansoprazole |
| EP2384746A3 (en) | 2010-05-05 | 2012-03-07 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole |
| BR112012030708A2 (pt) * | 2010-06-01 | 2016-11-01 | Grünenthal S A | composições farmacêuticas do ibuprofeno e um antagonista do receptor h2 |
| GB201303781D0 (en) * | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Gauthier Pierre Pascal | Oral timer device and method of using same |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| SI2986304T1 (sl) | 2013-04-18 | 2022-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe |
| EP3052089B1 (en) * | 2013-09-30 | 2017-08-30 | Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd. | Tramadol hydrochloride and paracetamol orally disintegrating composition and process for preparing the same |
| WO2016105238A1 (ru) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление двухслойных таблеток объединяющих механизмы повышения терапевтической эффективности и коррекции побочных действий |
| CN104687178A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-06-10 | 上海益力健营养品有限公司 | 一种可直接口服的固体饮料及其制备方法 |
| WO2017052403A1 (ru) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой микрорнк |
| JP6660139B2 (ja) * | 2015-10-05 | 2020-03-04 | 三菱商事ライフサイエンス株式会社 | 錠剤の衝撃耐性改善賦形剤 |
| WO2017078557A1 (ru) * | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление таблетки с механизмом повышения терапевтической эффективности лекарственного средства нанодозой аналога |
| CN105410943B (zh) * | 2015-11-30 | 2018-05-15 | 广州富诺健康科技股份有限公司 | 一种复合维生素片及其制备方法 |
| US11291683B2 (en) * | 2016-04-01 | 2022-04-05 | Access Business Group International Llc | Bilayer tablets of B vitamins and process for preparing the same |
| CA3039745A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| GB2581132B (en) * | 2019-01-28 | 2022-06-01 | Reckitt Benckiser Health Ltd | Novel composition |
| RU2747401C1 (ru) * | 2020-06-22 | 2021-05-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" | Способ получения фармацевтических лекарственных форм на основе сополимеров метилметакрилата |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4832956A (en) * | 1985-09-25 | 1989-05-23 | Gerhard Gergely | Disintegrating tablet and process for its preparation |
| JPS63188495A (ja) * | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Kikusui Seisakusho:Kk | 回転式積層錠剤製造機 |
| US5236713A (en) * | 1987-10-21 | 1993-08-17 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation for intermittently releasing active agent applicable to oral cavity |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| DK0812589T3 (da) * | 1993-12-10 | 2000-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Kombineret antipyretisk og analgetisk lægemiddel |
| JPH1017497A (ja) * | 1996-07-02 | 1998-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤およびその製造方法 |
| EP1380308B1 (en) * | 1996-07-12 | 2008-07-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same |
| US5880605A (en) * | 1996-11-12 | 1999-03-09 | Lsi Logic Corporation | Low-power 5 volt tolerant input buffer |
| FR2766089B1 (fr) * | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| US5912012A (en) * | 1997-09-06 | 1999-06-15 | Carlin; Edward J. | Effervescent systems with simplified packaging requirements |
| FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| JP3796562B2 (ja) * | 1999-05-26 | 2006-07-12 | ライオン株式会社 | 多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法 |
| JP2002087965A (ja) * | 2000-09-14 | 2002-03-27 | Lion Corp | 口中崩壊性アスピリン含有錠剤 |
| US20040071772A1 (en) * | 2001-03-06 | 2004-04-15 | Shoichi Narita | Preparations quickly disintegrating in oral cavity |
| JP2002338500A (ja) * | 2001-03-15 | 2002-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 苦味を低減した口腔内速崩壊錠および苦み低減化方法 |
| DE60124895D1 (de) * | 2001-07-26 | 2007-01-11 | Ethypharm Sa | Umgehüllte Allylamine oder Benzylamine enthaltende Granulate, Verfahren zur Herstellung und in der Mundhöhle dispergierbare Tabletten enthaltend die umgehüllten Granulate |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| JP2003104896A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-09 | Lion Corp | アセチルサリチル酸含有口中崩壊性固形製剤 |
-
2003
- 2003-06-06 FR FR0306900A patent/FR2855756B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-30 US US10/610,668 patent/US20040247677A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-06-04 CN CN201210142446.9A patent/CN102772379B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-04 SI SI200432153T patent/SI1631263T1/sl unknown
- 2004-06-04 PL PL379425A patent/PL211301B1/pl unknown
- 2004-06-04 NZ NZ544101A patent/NZ544101A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-04 ES ES04767267.0T patent/ES2462536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-04 CN CN200480017105.2A patent/CN1809341A/zh active Pending
- 2004-06-04 ZA ZA200509897A patent/ZA200509897B/en unknown
- 2004-06-04 EA EA200501906A patent/EA009378B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-05 IL IL172368A patent/IL172368A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-03-14 HK HK06103220.0A patent/HK1082195A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-07 JP JP2011243534A patent/JP5572616B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108042363A (zh) * | 2018-01-17 | 2018-05-18 | 陶俊荣 | 一种可在线检测中成药片剂制备系统和方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL172368A (en) | 2013-08-29 |
| US20040247677A1 (en) | 2004-12-09 |
| HK1082195A1 (en) | 2006-06-02 |
| SI1631263T1 (sl) | 2014-08-29 |
| ZA200509897B (en) | 2007-03-28 |
| PL379425A1 (pl) | 2006-09-18 |
| NZ544101A (en) | 2009-09-25 |
| ES2462536T3 (es) | 2014-05-23 |
| EA009378B1 (ru) | 2007-12-28 |
| JP2012031205A (ja) | 2012-02-16 |
| FR2855756A1 (fr) | 2004-12-10 |
| CN1809341A (zh) | 2006-07-26 |
| CN102772379B (zh) | 2015-05-27 |
| EA200501906A1 (ru) | 2006-06-30 |
| FR2855756B1 (fr) | 2005-08-26 |
| PL211301B1 (pl) | 2012-05-31 |
| JP5572616B2 (ja) | 2014-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102772379B (zh) | 多层口溶型片剂 | |
| US8263126B2 (en) | Orally-dispersible multilayer tablet | |
| RU2403043C2 (ru) | Подъязычная таблетка, покрытая оболочкой | |
| CN101283991B (zh) | 口腔崩解剂及其制造方法 | |
| US20050169986A1 (en) | Fast disintegrating tablets | |
| WO2007074856A1 (ja) | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 | |
| NZ542925A (en) | Use of cilicified microcrystalline cellulose to provide a tablet suitable for oral disintegration | |
| AU4488700A (en) | Effervescent drug delivery system for oral administration | |
| WO1998002185A1 (fr) | Materiaux moules par compression, a desagregation rapide, et leur procede de production | |
| WO2007029376A1 (ja) | 口腔内速崩壊性錠剤 | |
| JP2006516597A (ja) | 有効成分の混合物を含む組成物および調製の方法 | |
| HRP20040322A2 (en) | Flashmelt oral dosage formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150527 Termination date: 20190604 |