JP2003104896A

JP2003104896A - アセチルサリチル酸含有口中崩壊性固形製剤

Info

Publication number: JP2003104896A
Application number: JP2001335702A
Authority: JP
Inventors: Takashi Inotsuka; 隆猪塚; Tomiyuki Yanase; 臣幸矢那瀬; Yoshiyuki Obayashi; 美行尾林
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2003-04-09

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、服用時に喉への刺激が緩和された、
アセチルサリチル酸含有口中崩壊性固形内服製剤を提供
する。【解決手段】（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ｐＨ１
〜７の水性液に溶解するアルミニウム化合物を含有する
ことを特徴とする、口中崩壊性固形製剤、とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アセチルサリチル酸と
制酸剤を配合した口中崩壊性固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アセチルサリチル酸は、日本薬局方に収
載された優れた非ピリン系の解熱消炎鎮痛剤である。し
かしながら服用により胃障害をおこす傾向があり、それ
を防ぐ手法として制酸剤を配合する技術がある。しか
し、アセチルサリチル酸と制酸剤は化学的に反応するた
めアセチルサリチル酸の安定性が劣化し、薬効の低下、
製剤の着色などの問題を生じる。この解決方法として一
方または両方の粒子をコーティングする（特開昭５９−
１９３８２５）などの技術が提案されてきた。しかしな
がら、この方法は、被覆により溶解遅延が生じるため、
薬の作用発現が遅くなるという問題があった。一方、ア
セチルサリチル酸は１回当たりの投与分量が多く、さら
に制酸剤を配合するとさらに成分量が多くなり、錠剤に
した場合大きくて飲みにくくなる問題があった。また錠
剤の溶解性によっては、服用後、胃内での制酸効果発現
が遅く、胃障害を十分抑制できない場合が考えられる。
上記問題を解決するために、咀嚼錠（チュアブル錠）の
ように噛み砕いて服用したり、口中で早急に崩壊あるい
は溶解させて服用する方法が考えられる。しかし、口中
で錠剤が崩壊したり溶解すると、嚥下の際アセチルサリ
チル酸の喉への刺激が強く、服用性が悪化するという問
題が生じる。したがって、喉への刺激が抑制され服用性
を向上させた、口中で容易に崩壊あるいは溶解する（以
下口中崩壊性）アセチルサリチル酸含有固形内服製剤が
望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、服用時に喉
への刺激が緩和された、アセチルサリチル酸含有口中崩
壊性固形内服製剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、アセチルサリチ
ル酸製剤にアルミニウム含有化合物を含有することによ
り、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００５】即ち本発明は、（Ａ）アセチルサリチル
酸、（Ｂ）ｐＨ１〜７の水性液に溶解するアルミニウム
化合物を含有することを特徴とする、口中崩壊性固形製
剤を提供する。

【０００６】上記構成とすることにより、溶解したアル
ミニウム含有化合物によって、口中で溶解（崩壊）した
アセチルサリチル酸の喉への刺激を効果的に抑制する。
これは、溶解したアルミニウム含有化合物がアセチルサ
リチル酸の喉への付着を保護し、喉への刺激を緩和する
ものと推察する。

【０００７】さらに、アルミニウム化合物を塩基性化合
物とした口中崩壊剤とすることにより、従来の固形内服
錠剤（口中崩壊性でない）よりも緩衝系が早く発現する
ため、胃粘膜への局所刺激による胃障害を低減すること
が可能となる。以下に、本発明について詳細に説明す
る。

【０００８】

【発明の実施形態】本発明で使用するアセチルサリチル
酸（Ａ成分）は、粉末状あるいは粒状のアセチルサリチ
ル酸、前記を造粒した顆粒のいずれも用いることが出き
る。顆粒とする場合、アセチルサリチル酸の粒子径には
特に制約はないが、通常０．１〜１００μ程度のものを
使用する。造粒方法は特に制限されないが、例えばアセ
チルサリチル酸と通常汎用されている崩壊剤（例えばト
ウモロコシデンプン、カルメロース、結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン架橋体、クロスカルメロース、部
分α化デンプン等）や必要に応じて結合剤、色素、矯味
・矯臭剤、香料などを配合し、乾式の造粒機を用いて造
粒することができる。

【０００９】造粒された顆粒の平均粒子径の範囲は、１
００〜１５００μｍとすることが好ましい。より好まし
くは１００〜１０００μｍ、特に好ましくは２００〜８
００μｍ、更に好ましくは３００〜６００μｍである。
平均粒子径が１００μｍ未満では流動性が不十分であっ
たり、錠剤とする場合の供給機から原料供給時の打錠機
の回転盤への付着、また付着による供給機からの原料の
もれあるいは飛散性、供給ラインでの選択的吸着による
含量の不均一化等の不具合が生ずることとなる。また、
平均粒子径が１５００μｍを越える場合に於いては、溶
解速度が遅くなるため本発明の効果が発現しにくくな
る。また錠剤製造時のアセチルサリチル酸配合量が不均
一となる可能性があり好ましくない。

【００１０】本発明で使用するｐＨ１〜７の水性液に溶
解するアルミニウム化合物（Ｂ成分）としては、合成ケ
イ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ジヒドロキ
シアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲ
ル、乾燥水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、水
酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、
水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウ
ムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・硫酸アルミニウ
ムカリウムの共沈生成物、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム等の酸性溶液に溶解するアルミニウム化合物、塩
化アルミニウム、硝酸アルミニウム、硫酸アルミニウ
ム、硫酸アルミニウムアンモニウムなどの水溶性アルミ
ニウムがあげられる。これらを単独で使用しても、組み
合わせて使用してもよい。上記中、酸性溶液に溶解する
アルミニウム化合物が好ましく、より好ましくは良好な
緩衝（制酸）系が得られる塩基性アルミニウム化合物、
特に好ましくは合成ヒドロタルサイトである。合成ヒド
ロタルサイトを使用する場合、含有水分（乾燥減量：乾
燥温度１０５℃）は、製造性とアセチルサリチル酸の安
定性から１〜８％が好ましい。更に好ましくは２〜６％
が良好である。

【００１１】上記アルミニウム化合物の含有量は、０．
１〜１０質量％、好ましくは１〜８％、特に好ましくは
２〜６％である。この範囲で、本願の効果が特に優れ、
しかもアセチルサリチル酸の安定性が良好な製剤が得ら
れる。

【００１２】アルミニウム化合物は、粉末、粒状、顆粒
状のいずれも使用できるが、粒子径は、通常５０〜５０
０μｍで良好である。より好ましくは１００〜３００μ
ｍ、特に好ましくは２００〜３００μｍが良好である。
この範囲で溶解速度、製造時の粉の流動性、供給機から
原料供給時の打錠機の回転盤への付着、また付着による
供給機からの原料のもれあるいは飛散性、配合の均一性
などが特に良好である。

【００１３】塩基性アルミニウム化合物は、アセチルサ
リチル酸の胃腸障害を緩和するための制酸系としても作
用する。好ましい製剤の制酸系は、ｐＨ１．２の人工胃
液を用いたフックスの変法試験によるｐＨ３になるまで
に要する時間が３分以内、好ましくは２分以内のもので
ある。これよりも遅い場合は、胃への刺激が抑制されに
くい。すなわち、本発明の口中崩壊剤ではアセチルサリ
チル酸の溶解が早いため、より迅速な制酸能の発現を要
する。

【００１４】上記制酸系とするため、塩基性アルミニウ
ム化合物の他、必要に応じて他の塩基性化合物（制酸
剤）を配合することができる。制酸剤としては、珪酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩、金属水酸化物、アンモニウム
塩、有機アミン叉はその塩などがあげられる。塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、などがあげられるが、好ましくは２価以上の
金属塩が好ましい。具体的には、アミノ酢酸、ケイ酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム混合
乾燥ゲル、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどがあ
げられる。

【００１５】上記緩衝剤の配合量は、制酸剤の種類によ
り本発明の制酸系を実現する必要量を使用すれば良い
が、１０％を越えないことがアセチルサリチル酸の安定
性上好ましい。

【００１６】制酸剤は、粉末、粒状、顆粒状のいずれも
使用できるが、粒子径は、通常５０〜５００μｍで良好
である。より好ましくは１００〜３００μｍ、特に好ま
しくは２００〜３００μｍが良好である。この範囲で溶
解速度、製造時の粉の流動性、供給機から原料供給時の
打錠機の回転盤への付着、また付着による供給機からの
原料のもれあるいは飛散性、配合の均一性などが特に良
好である。

【００１７】また、アセチルサリチル酸と制酸剤総量
（塩基性アルミニウム化合物を含めた合計量）との比率
は、制酸剤の酸中和能力により適宜選択されるが通常１
０：１〜１：２が適当である。

【００１８】アセチルサリチル酸の安定性の面から、ア
セチルサリチル酸と制酸剤は、別の層に配合した多層錠
とすることが好ましい。

【００１９】本発明の服用時に口中で崩壊あるいは溶解
することを必須とする。好ましくは、口腔内で舌上を転
がしながら錠剤を崩壊させ、錠剤が完全に崩壊あるいは
溶解するまでの時間が４５秒以下の口中崩壊性固形製剤
が好ましい。

【００２０】口中崩壊性固形製剤は、例えば組成、製造
方法により崩壊性をコントロールすることにより得るこ
とができる。

【００２１】組成により崩壊性を向上させるためには、
組成物中に固形物の崩壊促進剤を配合する。崩壊促進剤
としては、糖類、糖アルコール、澱粉、セルロース、セ
ルロース誘導体（好ましくは結晶セルロース及び低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースの併用）、アルギン酸
及びその誘導体、カゼイン及びその誘導体、クロスポピ
ドン、アミノ酸及びその誘導体、シクロデキストリン誘
導体、油脂などがあげられる。

【００２２】好ましい崩壊促進剤は、クロスカルメロー
ス及び／叉はその塩、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース及び／叉はその塩、ポリビニルピロリドン架橋体
である。

【００２３】上記崩壊促進剤の配合量は、好ましくは１
〜３０％、より好ましくは１〜２０％、特に好ましくは
２〜１０％である。

【００２４】製造法により崩壊性を向上する方法として
は、打錠前の粒子に溶媒を添加し、湿潤状態で錠剤成型
を行い、成型後乾燥させて錠剤とする方法があげられ
る。

【００２５】更に、本発明の口中崩壊性固形製剤には、
本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて通常用
いられる添加剤である色素、結合剤、滑沢剤、矯味剤な
どを単独あるいは複数の種類を本発明の効果を妨げない
範囲で自由に配合することが可能である。

【００２６】

【発明の効果】本発明によれば、アセチルサリチル酸と
ｐＨ１〜７の水性液に溶解するアルミニウム化合物を含
む口中崩壊性固形製剤（錠剤）とすることにより、アセ
チルサリチル酸の喉への刺激を低減し、さらに、アセチ
ルサリチル酸を速く溶解させながら胃への局所刺激によ
る胃障害をも抑制し、効果に優れた内服製剤が得られ
る。

【００２７】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００２８】（製剤の製造）粉体原料を以下のように調
製し、打錠に供する混合物Ｂ〜Ｄを得た。エリスリトール３ｋｇにヒドロキシプロピルセルロー
ス５％水溶液２．４ｋｇを加えてエリスリトール造粒物
を製造する。造粒にはスパイラルフロー（ＦＬＯ−５
型：フロイント産業（株）社製）を用いた。

【００２９】アセチルサリチル酸１６５０ｇ、のエ
リスリトール造粒物３２５ｇ、クロスカルメロースナト
リウム３００ｇ、サッカリン２ｇ、Ｌ−メントール１ｇ
をＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）を用いて混合し、
混合物Ａを得た。

【００３０】合成ヒドロタルサイト１３４０ｇとの
エリスリトール造粒物２００ｇとクロスカルメロースナ
トリウム１００ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）
にて混合し、混合物Ｂを得た。

【００３１】炭酸マグネシウム２０００ｇとアルミニ
ウムグリシネート１０００ｇをハイスピードミキサーを
用いて混合し、２０００ｇのゼラチン１０％水溶液を加
えて更に混合した。これをフローコーターで乾燥し、オ
シュレーターで粉砕した。この粉砕品１６００ｇとの
エリスリトール造粒物２００ｇとクロスカルメロースナ
トリウム１００ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）
にて混合し、混合物Ｃを得た。

【００３２】炭酸マグネシウム３０００ｇをハイスピ
ードミキサーにいれ、混合し、２０００ｇ１０％水溶液
で造粒した。これをフローコーターで乾燥し、オシュレ
ーターで粉砕した。この粉砕品１６００ｇとエリスリト
ール造粒品２００ｇとクロスカルメロースナトリウム１
００ｇをＶ型混合機Ｖ−５型（徳寿製作所）にて混合し
て混合物Ｄを得た。

【００３３】上記混合物Ｂ〜Ｄを、以下のように打錠
し、錠剤を得た。（実施例１）ｃｌｅａｎｐｒｅｓｓ（菊水製作所社製）
を用いて、第１層に混合物Ａを３４５．５６ｍｇ、第２
層に混合物Ｂを１９０ｍｇとして打錠し、直径１１ｍｍ
の円形２層錠を得た。

【００３４】（実施例２）ｃｌｅａｎｐｒｅｓｓ（菊水
製作所社製）を用いて、第１層に混合物Ａを３４５．５
６ｍｇ、第２層に混合物Ｃを１９０ｍｇとして打錠し、
１１ｍｍの円形２層錠を得た。

【００３５】（比較例１）ｃｌｅａｎｐｒｅｓｓ（菊水
製作所社製）を用いて、第１層に混合物Ａを３４５．５
６ｍｇ、第２層に混合物Ｄを１９０ｍｇとして打錠し、
１１ｍｍの円形２層錠を得た。

【００３６】（比較例２）ｃｌｅａｎｐｒｅｓｓ（菊水
製作所社製）で混合物Ａを第１層に３４５．５６ｍｇ、
１１ｍｍの円形錠を得た。

【００３７】これらの錠剤について、以下の評価を行っ
た。＜口中崩壊性＞成人男性６人により、口中崩壊性を評価
した。錠剤を口腔内に入れ、舌で転がしながら錠剤を崩
壊させ、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。
平均で、２０秒以内に崩壊（または溶解）した場合を
○、４５秒以内に崩壊（または溶解）した場合を△、４
５秒で崩壊（溶解）しない場合を×とした。

【００３８】＜制酸系の評価＞ｉｎｖｉｔｒｏ試験（フ
ックスの変法）により、評価した。スターラーで攪拌した３７℃人工胃液５０ｍｌ（ｐＨ
１．２）中に錠剤２錠を入れる。錠剤を入れてから１０分経過後、人工胃液を２ｍｌ／
ｍｉｎ．の速度で滴下し、経時によるｐＨ変化とアセチ
ルサリチル酸の濃度を測定する。胃障害の防止の指標と
して、ｐＨが３以上になるまでに要する時間と、吸収速
度の指標としてアセチルサリチル酸が６０％溶解するの
に必要な時間を表１に示した。

【００３９】＜服用性＞錠剤を口の中で崩壊させて服用
した際の喉刺激を、成人男性５人により評価した。無し
を○、やや感じるを△、感じるを×として○とした人の
数を評価とした。

【００４０】

【表１】

【００４１】実施例１、２は、口中崩壊性が良好で嚥下
時の喉への刺激も無く、服用性に優れていた。またアセ
チルサリチル酸溶解が早く、かつ制酸効果発現も早いた
め、効果に優れかつ胃腸障害も抑制された良好な内服製
剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA40 BB01 CC03 CC04 DD30 EE16 EE30 EE32 FF06 FF67 4C086 AA01 AA02 DA17 MA02 MA03 MA05 MA35 MA52 NA06 ZA07 ZA08 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）アセチルサリチル酸、（Ｂ）ｐＨ１
〜７の水性液に溶解するアルミニウム化合物を含有する
ことを特徴とする、口中崩壊性固形製剤。
【請求項２】アルミニウム含有化合物が、塩基性化合物
であることを特徴とする、請求項１に記載の口中崩壊性
固形製剤。
【請求項３】さらに、（Ｃ）崩壊促進剤クロスカルメロ
ース及び／叉はその塩、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース及び／叉はその塩、ポリビニルピロリドン架橋
体、コーンスターチから選ばれる１種以上の化合物を含
有することを特徴とする、請求項１または２に記載の口
中崩壊性固形製剤。
【請求項４】（Ａ）アセチルサリチル酸と（Ｂ）ｐＨ１
〜７の水性液に溶解するアルミニウム化合物が別の層に
配合されている多層錠であることを特徴とする、請求項
１〜３に記載の口中崩壊性固形製剤。
【請求項５】ｐＨ１．２の人工胃液を用いたフックスの
変法試験によりｐＨ３まで上昇するのに要する時間が２
分以内であることを特徴とする、請求項１〜４に記載の
口中崩壊性固形製剤。
【請求項６】アセチルサリチル酸、およびｐＨ１〜７の
水性液に溶解するアルミニウム化合物から選ばれるアセ
チルサリチル酸の喉刺激抑制剤を含有することを特徴と
する、口中崩壊性固形製剤。
【請求項７】アルミニウム化合物を配合することによ
る、アセチルサリチル酸含有口中崩壊剤の喉刺激抑制方
法。