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CN102746327A - 肼化合物的制造方法、以及肼化合物的制造中间体及其制造方法 - Google Patents

肼化合物的制造方法、以及肼化合物的制造中间体及其制造方法 Download PDF

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CN102746327A
CN102746327A CN2012101671362A CN201210167136A CN102746327A CN 102746327 A CN102746327 A CN 102746327A CN 2012101671362 A CN2012101671362 A CN 2012101671362A CN 201210167136 A CN201210167136 A CN 201210167136A CN 102746327 A CN102746327 A CN 102746327A
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CN
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general formula
group
atom
carbon atoms
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CN2012101671362A
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Inventor
广濑太郎
兼松宪吾
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明提供作为杀虫性化合物有用的肼化合物的新的制造方法、以及能够适合用于该制造方法的制造中间体及其制造方法。提供特定的异氰酸酯化合物和下述通式（IV）表示的有机镁化合物作为该制造中间体。该有机镁化合物可以由对应的二溴化合物合成。

Description

肼化合物的制造方法、以及肼化合物的制造中间体及其制造方法
本申请是中国专利申请200880103208.9号（对应于PCT国际申请PCT/JP2008/064113）的分案申请。 
技术领域
本发明涉及作为杀虫剂等的活性成分有用的肼化合物的制造方法、以及适合用于该制造方法的制造中间体及其制造方法。 
背景技术
下述通式（I）表示的肼化合物，已知作为杀虫性化合物有用（国际公开2007-043677号小册子（专利文献1））。 
Figure BDA00001684707900011
在此，R1和R2分别表示碳原子数1~6的烷基，R3表示碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~6的烷氧基烷基、碳原子数3~6的烯基或碳原子数3~6的炔基，R4表示卤素原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基。R6表示氢原子、卤素原子、氰基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷氧基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷硫基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基亚磺酰基或可以由卤 素原子取代的碳原子数1~6的烷基磺酰基，R7表示卤素原子或可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基。 
在该文献中，作为上述通式（I）表示的肼化合物的制造方法，记载了将下述通式（A）表示的有机金属化合物衍生为下述通式（B）表示的羧酸，并将该羧酸作为制造中间体的制造方法。 
Figure BDA00001684707900021
在此，R1~R7表示与前述相同的含义。 
专利文献1：国际公开2007-043677号小册子 
发明内容
本发明的目的在于提供能够从一般在操作上需要注意的上述通式（A）所示的有机金属化合物有效地制造上述通式（I）表示的杀虫性化合物的新方法。另外，本发明的另一目的在于提供能够适合用于该制造方法的制造中间体及其制造方法。 
本发明提供下述通式（I）表示的肼化合物的制造方法，其中，包括使下述通式（II）表示的异氰酸酯化合物与下述通式（III）表示的有 机金属化合物反应的步骤， 
式（II）中，R1和R2分别独立地表示碳原子数1~6的烷基，R3表示碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~6的烷氧基烷基、碳原子数3~6的烯基或碳原子数3~6的炔基，R4表示卤素原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基， 
Figure BDA00001684707900032
式（III）中，R6表示氢原子、卤素原子、氰基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷氧基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷硫基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基亚磺酰基或可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基磺酰基，R7表示卤素原子或可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基。M表示Li、MgX或ZnX。X表示氯原子、溴原子或碘原子。 
Figure BDA00001684707900041
式（I）中，R1~R7表示与前述相同的含义。 
在此，上述通式（III）中的M优选为MgX。 
另外，根据本发明，提供下述通式（II）表示的异氰酸酯化合物， 
Figure BDA00001684707900042
式（II）中，R1和R2分别独立地表示碳原子数1~6的烷基，R3表示碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~6的烷氧基烷基、碳原子数3~6的烯基或碳原子数3~6的炔基，R4表示卤素原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基。 
另外，本发明提供下述通式（IV）表示的有机镁化合物， 
Figure BDA00001684707900043
式（IV）中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。 
该有机镁化合物是包含在上述通式（III）表示的化合物之中的化合物。 
另外，本发明提供下式（V）表示的二溴化合物， 
Figure BDA00001684707900051
以及上述通式（IV）表示的有机镁化合物的制造方法，该方法包括使该二溴化合物与下述通式（VI）表示的格利雅化合物反应的步骤， 
R-MgX    （VI） 
式（VI）中，R表示碳原子数1~6的烷基或乙烯基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。 
另外，根据本发明，提供下式（VIII）表示的甲酰化合物的制造方法，其中，包括使上述通式（IV）表示的有机镁化合物与下述通式（VII）表示的化合物反应的步骤， 
Figure BDA00001684707900061
HC(=O)-Q    （VII） 
式（VII）中，Q表示由两个碳原子数1~6的烷基取代的氨基或碳原子数1~3的烷氧基。 
发明效果 
根据本发明，可以提供以异氰酸酯化合物和有机金属化合物为制造中间体的、上述通式（I）所示的肼化合物的新的制造方法以及能够适合用于该制造方法的制造中间体。 
另外，根据本发明，可以提供作为能够用于上述方法的制造中间体等有用的、上述通式（IV）表示的有机镁化合物及其制造方法。该有机镁化合物比对应的有机锂化合物稳定，另外，通过使用该化合物，能够衍生出在上述通式（I）表示的肼化合物等杀虫性化合物的制造中有用的其它制造中间体。利用所述稳定性，可以减轻工业生产中设备上的负担。 
具体实施方式
<肼化合物的制造方法> 
本发明的肼化合物，是下述通式（I）表示的化合物： 
Figure BDA00001684707900071
该肼化合物作为杀虫剂等的活性成分有用。本发明中，该肼化合物通过使下述通式（II）表示的异氰酸酯化合物与下述通式（III）表示的有机金属化合物反应来制造。 
在此，上述通式（I）和（II）中，R1和R2分别独立地表示碳原子数1~6的烷基，R3表示碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~6的烷氧基烷基、碳原子数3~6的烯基或碳原子数3~6的炔基，R4表示卤素原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的全氟烷基。 
作为R1和R2的碳原子数1~6的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基。作为R3的碳原子数1~6的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基，作为碳原子数3~6的烷氧基烷基，可以列举例如：2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-异丙氧基乙基，作为碳原子数3~6的烯基，可以列举例如：2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基，作为碳原子数3~6的炔基，可以列举例如：2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。作为R4和R5的卤素原子，可以列举：F原子、Cl原子、Br原子、I原子，作为碳原子数1~6的烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基，作为碳原子数1~6的全氟烷基，可以列举例如：三氟甲基、五氟乙基。 
另外，上述通式（I）和（III）中，R6表示氢原子、卤素原子、氰基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷氧基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷硫基、可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基亚磺酰基或者可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基磺酰基，R7表示卤素原子或者可以由卤素原子取代的碳原子数1~6的烷基。 
作为上述通式（I）表示的肼化合物，具体可以列举例如以下化合物。 
（a）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为甲基、R5为Cl原子、R6为Br原子、R7为Cl原子的化合物， 
（b）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为甲基、R5为氰基、R6为Br原子、R7为Cl原子的化合物， 
（c）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为Br原子、R5为Br原子、R6为Br原子、R7为Cl原子的化合物， 
（d）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为Cl原子、R5为Cl 原子、R6为Br原子、R7为Cl原子的化合物， 
（e）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为甲基、R5为Cl原子、R6为三氟甲基、R7为Cl原子的化合物， 
（f）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为甲基、R5为Br原子、R6为三氟甲基、R7为Cl原子的化合物， 
（g）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为甲基、R5为氢原子、R6为三氟甲基、R7为Cl原子的化合物， 
（h）R1为甲基、R2为甲基、R3为甲基、R4为Br原子、R5为Cl原子、R6为三氟甲基、R7为Cl原子的化合物。 
上述通式（III）中，M表示含金属的基团，具体而言表示Li、MgX或ZnX。在此，X表示氯原子、溴原子或碘原子。如果考虑通式（III）的有机金属化合物的稳定性和收率、以及通式（I）表示的肼化合物的收率等，则M优选为MgX，更优选为MgCl或MgBr。作为上述通式（III）表示的、M为MgX的化合物，例如可以优选使用后述通式（IV）表示的有机镁化合物。 
另外，上述通式（I）~（III）表示的化合物，只要各自具有以上规定的R1~R7的取代基，也可以是取代基的种类不同的两种以上化合物的混合物。 
上述通式（II）表示的异氰酸酯化合物与通式（III）表示的有机金属化合物的反应中，有机金属化合物的使用量相对于异氰酸酯化合物1摩尔通常为约0.8摩尔~约10摩尔，优选约1.0摩尔~约2.0摩尔。 
反应温度通常为约-80℃~约100℃，优选约-10℃~约30℃。反应 时间根据反应温度、通式（III）的有机金属化合物的使用量和种类等而不同，通常为约0.1小时~约100小时，典型地为约1小时~约10小时。 
本反应通常在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举例如：甲苯、二甲苯等芳香烃，己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1,2-二正丁氧基乙烷、二乙二醇二正丁醚等醚以及它们的混合溶剂等。优选四氢呋喃、四氢呋喃与芳香烃的混合溶剂。溶剂的使用量相对于通式（II）表示的异氰酸酯化合物1质量份例如可以设定为约1质量份~约100质量份。优选约1质量份~约30质量份。 
上述异氰酸酯化合物与有机金属化合物的反应，更具体而言可以通过将含有有机金属化合物的溶液S2添加到含有异氰酸酯化合物的溶液S1中来进行。这些溶液S1、S2各自可以是制备异氰酸酯化合物、有机金属化合物时的反应混合物本身，例如就含有异氰酸酯化合物的溶液S1而言，也可以是从该反应混合物中分离出异氰酸酯化合物后，使用适当的溶剂将分离出的异氰酸酯化合物溶解而制得的溶液。另外，溶液S1中的溶剂与溶液S2中的溶剂可以相同或不同。 
反应结束后的反应混合物中所含的肼化合物，优选进行分离，并作为杀虫性化合物应用于例如农药等。肼化合物例如可以通过对反应混合物进行洗涤、分液、浓缩等通常的后处理操作来分离。分离出的肼化合物可以通过重结晶、柱层析等进一步纯化后使用。 
<异氰酸酯化合物的制造方法> 
上述通式（II）表示的异氰酸酯化合物的制造方法没有特别限制，优选应用使用异氰酸酯化剂将下述通式（IX）表示的、对应的氨基化合物（苯胺衍生物）的氨基异氰酸酯化的方法。 
Figure BDA00001684707900111
在此，R1~R5表示与通式（II）的情况相同的含义。作为异氰酸酯化剂，可以使用现有公知的异氰酸酯化剂，可以列举例如：三光气（碳酸二（三氯甲）酯）、二光气（氯甲酸三氯甲酯）、光气等。使用三光气作为异氰酸酯化剂时，其使用量相对于该氨基化合物1摩尔可以设定为约0.3摩尔~约3.3摩尔，优选约0.33摩尔~约0.66摩尔。使用二光气作为异氰酸酯化剂时，其使用量相对于该氨基化合物1摩尔可以设定为约0.455摩尔~约5摩尔，优选约0.5摩尔~约1.0摩尔。使用光气作为异氰酸酯化剂时，其使用量相对于该氨基化合物1摩尔可以设定为约0.8摩尔~约10摩尔，优选约1.0摩尔~约2.0摩尔。反应溶剂可以使用例如甲苯、二甲苯等芳香烃，氯苯等卤代芳香烃，己烷、庚烷、环己烷等脂肪烃，1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯，甲基异丁基酮、甲乙酮等酮，以及它们的混合溶剂等。作为其它反应条件，可以采用在氨基化合物的异氰酸酯化的实施中本领域技术人员可以通常采用的条件。 
反应结束后，可以通过进行例如浓缩、蒸馏等通常的后处理操作分离出溶剂、过剩的异氰酸酯化剂以及副产物氯化氢，从而分离出异氰酸酯化合物，或者也可以不分离异氰酸酯化合物，省略部分或全部后处理操作，将包含异氰酸酯化合物的混合物供给到下一步骤的与有机金属化合物的反应中。 
上述通式（IX）表示的氨基化合物，例如可以通过如下所示的方法制备。 
Figure BDA00001684707900121
另外，通式（IX-a）表示的化合物可以是公知的化合物，或者可以通过使对应的2-氨基苯甲酸衍生物与光气类反应的公知方法来制备。通式（IX-b）表示的化合物可以是公知的化合物，或者可以通过使对应的肼类与氯甲酸酯反应的公知方法来制备。 
<有机金属化合物的制造方法> 
上述通式（III）表示的有机金属化合物中，M为MgX（X表示氯原子、溴原子或碘原子）的有机镁化合物，例如可以通过使下述通式（X）表示的、对应的溴化合物与下述通式（VI）表示的格利雅化合物反应来制备。 
Figure BDA00001684707900122
R-MgX    （VI） 
在此，通式（X）中的R6和R7表示与通式（III）的情况相同的含义。另外，通式（VI）中的X表示氯原子、溴原子或碘原子，优选为氯原子或溴原子。通式（VI）表示的格利雅化合物可以是X不同的两种以上化合物的混合物。 
通式（VI）中的R为碳原子数1~6的烷基或乙烯基，从所得有机镁化合物的收率等观点考虑，R优选为碳原子数1~3的烷基。碳原子数1~6的烷基的具体例可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基。 
使用通式（VI）表示的格利雅化合物制造有机镁化合物时，通式（VI）的格利雅化合物的使用量相对于上述通式（X）表示的溴化合物1摩尔通常为约0.5摩尔~约5摩尔，优选约1摩尔~约3摩尔。 
反应温度通常为约-80℃~约100℃，优选-20℃~约30℃的范围。反应时间根据反应温度、通式（VI）的格利雅化合物的使用量和种类等而不同，通常为约0.1小时~约100小时，典型地为约1小时~约24小时。 
使用该格利雅化合物的反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可以列举例如：甲苯、二甲苯等芳香烃，环己烷等脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚以及它们的混合溶剂等。优选四氢呋喃、四氢呋喃与芳香烃的混合溶剂。溶剂的使用量相对于上式（X）表示的溴化合物1质量份例如可以设定为约0.1质量份~约100质量份。优选约1质量份~约20质量份。在此，本发明中，使用该格利雅化合物的反应优选通过将包含通式（VI）表示的格利雅化合物的溶液S4滴加到包含上式（X）表示的溴化合物的溶液S3中来进行，此时，上述溶剂量是溶液S3和S4中所含溶剂的合计量。另外，溶液S3中的溶剂与溶液S4中的溶剂可以相同或不同。通式（VI）表示的格利雅化合物的制备可以通过现有公知的方法进行。 
反应的进行例如可以通过取出一部分反应混合物，用适当的试剂猝灭后，使用薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等色谱法或NMR等分析手段对该试剂与有机镁化合物的反应产物和原料溴化合物进行定性或定量分析来确认。作为猝灭用试剂，只要能将有机镁化合 物转变为利用上述手段可以检测的化合物则没有特别限制，可以列举：水、重水、醇类、二氧化碳、氯甲酸酯、N,N-二甲基甲酰胺（以下，有时记作DMF）、硫酸二甲酯、氯甲烷、丙酮等。例如，使用重水作为猝灭用试剂时，有机镁化合物的-MgX基转变为-D基，生成可以利用色谱法定量分析的下式（XII）表示的化合物： 
Figure BDA00001684707900141
有机镁化合物根据猝灭用试剂的种类可以转变为羧化物、烷氧羰基化物、甲酰化物、甲基化物等。 
优选的方式中，反应混合物中所含的有机镁化合物不进行分离而是将该反应混合物直接供给到与上述异氰酸酯化合物的反应中。通式（III）表示的、M为MgX的有机镁化合物与对应的有机锂化合物相比具有更好的稳定性，因此反应混合物的保存以及使用该反应混合物的反应没有必要一定在-80℃～-70℃的极低温下进行。 
上述通式（III）表示的有机金属化合物中，M为Li的有机锂化合物例如可以通过使下述通式（XI） 
Figure BDA00001684707900142
表示的对应的化合物与二异丙基氨基锂（以下有时记作LDA）反应来制备。 
上述通式（III）表示的、M为ZnX（X表示氯原子、溴原子或碘原子）的有机金属化合物可以通过使M为Li或MgX的化合物与锌盐反应来制备。 
上述通式（X）表示的溴化合物例如可以通过下述方法制备。下述例子中，说明的是R6为Br原子、R7为Cl原子的情况。该制备方法的详细情况如后所述。 
Figure BDA00001684707900151
另外，上述通式（XI）表示的化合物例如可以通过如下所示的方法来制备。 
Figure BDA00001684707900152
<有机镁化合物> 
以下，对本发明提供的下述通式（IV） 
Figure BDA00001684707900161
表示的有机镁化合物进行详细说明。该化合物与对应的有机锂化合物相比稳定性更优良，作为上述通式（I）以及下述通式（I’）表示的杀虫性化合物的制造中间体极为有用。本发明的有机镁化合物在其吡唑环上具有-MgX基，是所谓的格利雅试剂的一种，是包含在上述通式（III）中的化合物。 
Figure BDA00001684707900162
在此，上述通式（I’）中，R1表示可以由卤素原子取代的C1-C6烷基，R2表示氢原子或者可以由卤素原子取代的C1-C6烷基，R3表示可以由卤素原子取代的C1-C6烷基、可以由卤素原子取代的C3-C6烷氧基烷基、可以由卤素原子取代的C3-C6烯基或者可以由卤素原子取代的C3-C6炔基，R4表示卤素原子或者可以由卤素原子取代的C1-C6烷基，R5表示氢原子、卤素原子、氰基或者可以由卤素原子取代的C1-C6烷基。 
上述通式（IV）中，X为卤素原子，具体而言为氯原子、溴原子和碘原子等。优选X为氯原子或溴原子。本发明的有机镁化合物可以是X不同的两种以上有机镁化合物的混合物。本发明的有机镁化合物与下式（C）表示的锂盐相比保存稳定性更高。即，下式（C）表示的锂盐在约-10℃的低温条件下不稳定，其保存有时需要例如-78℃的极低 温条件。这样的极低温条件下的保存，特别是在工业规模的制造时，有时设备上的负担大。另一方面，上述通式（IV）表示的有机镁化合物的保存稳定性更高，更适合工业规模的制造。 
Figure BDA00001684707900171
上述通式（IV）表示的本发明的有机镁化合物的制造方法可以优选使用以下所示的方法。即，使下式（V）： 
表示的二溴化合物与下述通式（VI）： 
R-MgX    （VI） 
表示的格利雅化合物反应的方法。 
通式（VI）中的X如上所述，从所得有机镁化合物的收率等观点考虑，优选X为氯原子或溴原子。通式（VI）表示的格利雅化合物可以是X不同的两种以上化合物的混合物。另外，R为碳原子数1~6的烷基或乙烯基，从所得有机镁化合物的收率等观点考虑，优选R为碳原子数1~6的烷基。碳原子数1~6的烷基的具体例可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、己基。 
通过使用上述通式（VI）的格利雅化合物的反应，能够以高收率得到本发明的有机镁化合物。另外，在使用通式（VI）的格利雅化合物的反应中，基本不发生Mg在吡唑环的3位的Br基上的插入反应，可以选择性地得到本发明的有机镁化合物。 
使用通式（VI）表示的格利雅化合物制造本发明的有机镁化合物时，通式（VI）的格利雅化合物的使用量相对于上式（V）表示的二溴化合物1摩尔通常为约0.5摩尔~约5摩尔，优选约1摩尔~约3摩尔。 
反应温度通常为约-80℃~约100℃，优选约-20℃~约30℃的范围。反应时间根据反应温度、通式（VI）的格利雅化合物的使用量和种类等而不同，通常为约0.1小时~约100小时，典型地为约0.1小时~约3小时。 
使用该格利雅化合物的反应通常在溶剂的存在下进行。溶剂可以列举例如：甲苯、二甲苯等芳香烃，环己烷等脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚，以及它们的混合溶剂等。优选四氢呋喃、四氢呋喃与芳香烃的混合溶剂。溶剂的使用量相对于上式（V）表示的二溴化合物1质量份例如可以设定为约0.1质量份~约100质量份。优选为约3质量份~约20质量份。在此，本发明中，使用该格利雅化合物的反应优选通过将包含通式（VI）表示的格利雅化合物的溶液S6滴加到包含上式（V）表示的二溴化合物的溶液S5中来进行，此时，上述溶剂量是溶液S5和S6中所含溶剂的合计量。另外，溶液S5中的溶剂与溶液S6中的溶剂可以相同或不同。通式（VI）表示的格利雅化合物的制备可以通过现有公知的方法进行。 
反应的进行例如可以通过取出一部分反应混合物，使用适当的试剂猝灭后，使用薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等色谱法或NMR等分析手段对该试剂与有机镁化合物的反应产物和原料二溴 化合物进行定性或定量分析来确认。作为猝灭用试剂，只要能将有机镁化合物转变为利用上述手段可以检测的化合物则没有特别限制，可以列举：水、重水、醇类、二氧化碳、氯甲酸酯、DMF、硫酸二甲酯、氯甲烷、丙酮等。例如，使用重水作为猝灭用试剂时，有机镁化合物的-MgX基转变为-D基，生成可以利用色谱法定量分析的下式（XII’）表示的化合物： 
有机镁化合物根据猝灭用试剂的种类可以转变为羧化物、烷氧羰基化物、甲酰化物、甲基化物等。另外，作为猝灭用试剂，也可以使用后述的特定甲酰基化合物。通过猝灭而得到它们的转变物这一点也是通过与格利雅化合物的反应生成了通式（IV）表示的有机镁化合物的证明。 
在优选的方式中，反应结束后的反应混合物中所含的有机镁化合物可以不进行分离而供给与上述通式（II）表示的异氰酸酯化合物的反应以制造上述通式（I）或（I’）表示的杀虫性化合物，或者也可以转变为下一阶段的制造中间体。本发明的有机镁化合物具有良好的稳定性，因此，反应混合物的保存以及使用该反应混合物的反应没有必要一定在-80℃~-70℃的极低温下进行。作为上述下一阶段的制造中间体，可以列举有机镁化合物的-MgX基置换为羧基的羧化物、置换为甲酰基的甲酰化物等。羧化物例如可以通过使二氧化碳气体与反应混合物接触而得到。另外，-MgX基置换为甲酰基的甲酰化物，即下式（VIII）： 
Figure BDA00001684707900201
表示的化合物可以通过使有机镁化合物与下述通式（VII）： 
HC(=O)-Q    （VII） 
表示的化合物反应而得到。 
在此，通式（VII）中，Q表示由两个碳原子数1~6的烷基取代的氨基或碳原子数1~3的烷氧基。氨基由两个烷基取代，此时，各烷基更优选为碳原子数1~3的烷基。作为通式（VII）表示的化合物的具体例，可以列举：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺等甲酸酰胺类，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯等甲酸酯类，可以优选列举甲酸酰胺类。 
与上述通式（VII）表示的化合物的反应，具体而言可以通过将有机镁化合物与通式（VII）表示的化合物混合来进行。另外，所述反应也可以通过将通式（VII）表示的化合物添加到包含有机镁化合物的反应混合物中来进行。通式（VII）表示的化合物的使用量相对于上式（IV）表示的有机镁化合物1摩尔通常为约0.8摩尔~约10摩尔，优选约1.0~约5摩尔。 
反应温度通常为约-80℃约100℃，优选约-20℃~约30℃的范围。反应时间通常为约0.1小时~约100小时，典型地为约0.1小时~约5小时。 
反应结束后，例如可以通过进行洗涤、分液、浓缩等通常的后处理操作来分离甲酰化物。分离出的甲酰化物可以通过重结晶、柱层析等进一步纯化。另外，分离出的甲酰化物也可以不纯化而用于下一步骤。或者，也可以不进行部分或全部后处理操作而进入下一步骤。 
<二溴化合物> 
上式（V）表示的二溴化合物可以使用工业上容易得到的原料优选通过下述的方法来制造。
Figure BDA00001684707900211
以下，对各步骤进行说明。 
首先，通过2,3-二氯吡啶与肼的反应，得到肼化合物（XIII）。本反应中，肼的使用量相对于2,3-二氯吡啶1摩尔通常为约1摩尔~约10摩尔，优选约2摩尔~约5摩尔。反应温度通常为约50℃~约100℃。反应时间通常为约10小时~约100小时。溶剂可以使用例如：正丁醇等醇，甲苯、二甲苯等芳香烃，氯苯等卤代芳香烃，己烷、庚烷等脂肪烃，环己烷等脂环烃，氯仿等卤代脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚，水，以及它们的混合溶剂等。 
接着，通过肼化合物（XIII）与羧酰氯（XIV）的反应，得到酯化合物（XV）。肼化合物（XIII）为3-氯吡啶-2-基肼，羧酰氯（XIV） 为含有烷氧羰基的羧酰氯。在此，羧酰氯（XIV）中的Y表示碳原子数1~3的烷基。作为羧酰氯（XIV）的具体例，可以列举甲基丙二酰氯、乙基丙二酰氯等。优选乙基丙二酰氯。另外，通过该反应得到的酯化合物（XV）可以是盐酸盐的形式。 
本反应中，羧酰氯（XIV）的使用量相对于肼化合物（XIII）1摩尔通常为约1摩尔~约10摩尔，优选约1摩尔~约5摩尔。反应温度通常为约-10℃~约100℃，优选约0℃~约30℃的范围。反应时间通常为约0.1小时~约10小时。溶剂可以使用例如：甲苯、二甲苯等芳香烃，氯苯等卤代芳香烃，己烷、庚烷等脂肪烃，环己烷等脂环烃，氯仿等卤代脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚，乙酸乙酯等酯，甲基异丁基酮等酮，乙腈、丙腈等烷基腈，以及它们的混合溶剂等。其中，优选使用乙腈。 
反应结束后，可以通过进行通常的后处理操作分离出酯化合物（XV），也可以不进行部分或全部后处理操作而进入下一步骤。 
后续步骤是由酯化合物（XV）或其盐酸盐得到二溴化合物（V）的步骤。该步骤包括使酯化合物（XV）与碱反应的第一操作和使该操作得到的化合物与溴化剂反应的第二操作。第一操作中可使用的碱可以列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等金属氢氧化物。碱的使用量相对于酯化合物（XV）1摩尔为约1摩尔~约10摩尔。 
反应温度可以设定为约-10℃~约100℃，优选约0℃~约50℃的范围。反应时间通常为约0.1小时~约100小时，典型地为约1小时~约10小时。溶剂可以使用例如：甲醇、乙醇、正丁醇等醇，甲苯、二甲苯等芳香烃，氯苯等卤代芳香烃，环己烷等脂肪烃，氯仿等卤代脂肪烃，二氧杂环己烷、四氢呋喃等醚，乙酸乙酯等酯，甲基异丁基酮等酮，乙腈、丙腈等烷基腈，DMF、N-甲基吡咯烷酮（以下有时简记为NMP）、1,3-二甲基咪唑烷酮（以下有时简记为DMI）、二甲亚砜（以 下有时简记为DMSO）等非质子高极性溶剂，水，以及它们的混合溶剂等。其中，优选使用甲醇、乙醇、正丁醇等醇。反应结束后，将反应混合物中和后，通过进行有机溶剂萃取、浓缩等后处理操作，可以分离出中间生成物。 
作为后续的第二操作中可使用的溴化剂的例子，可以列举三溴氧化磷、五溴化磷。溴化剂的使用量相对于酯化合物（XV）1摩尔在三溴氧化磷的情况下为约2摩尔~约10摩尔，优选约2摩尔~约5摩尔。另外，三溴氧化磷可以兼作反应溶剂使用。反应温度可以设定为约0℃~约200℃，优选约30℃~约120℃的范围。反应时间通常为约1小时~约100小时，典型地为约5小时~约20小时。使用溶剂时，溶剂可以列举例如：氯仿等卤代脂肪烃，乙腈、丙腈等烷基腈，聚磷酸，以及它们的混合溶剂。 
反应结束后，通过进行通常的后处理操作，可以分离出上式（V）表示的二溴化合物。分离出的二溴化合物在制备上述有机镁化合物时可以通过重结晶、柱层析等进行纯化。另外，二溴化合物也可以不进行部分或全部后处理操作、不进行纯化而用于上述有机镁化合物的制备。 
以下，列举实施例更详细地说明本发明，但是，本发明不限于这些例子。 
[有机金属化合物的制备] 
<实施例1> 
将0.171g二溴化合物（V）溶解到1.71g脱水THF中。然后，在室温下滴加异丙基氯化镁（i-PrMgCl）的11%THF溶液（约1mol/L）0.96g，然后在相同温度下保温15分钟，制备含有有机镁化合物（IV-1）的溶液。 
<实施例2> 
Figure BDA00001684707900242
将0.3376g二溴化合物（V）溶解于3.40g脱水THF中，并冷却至-10℃。然后，在-10℃下滴加异丙基氯化镁（i-PrMgCl）的11%THF溶液（相对于二溴化合物（V）相当于2.0当量），并在相同温度下保温，在反应体系中生成有机镁化合物（IV-1）。保温30分钟时取样0.2mL反应混合物并用重水猝灭，使用1H-NMR测定猝灭后的生成物，判断二溴化合物（V）未残留，几乎全部转变为重氢物（XII’）。 
<参考例1> 
Figure BDA00001684707900251
将5.0g化合物（XI-1）与30ml四氢呋喃的混合物冷却到-78℃。之后，将2.0M二异丙基氨基锂的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液11.7ml滴加到该混合物中，制备含有化合物（C）的溶液。 
<参考例2> 
Figure BDA00001684707900252
将1.03g化合物（XI-1）溶解于约10g脱水THF中，并冷却至-10℃。然后，在-10℃下滴加二异丙基氨基锂（i-Pr2NLi）的THF溶液（相对于化合物（XI-1）相当于1.1当量），并在相同温度下保温。保温30分钟时取样0.2mL反应混合物并用重水猝灭，使用1H-NMR测定猝灭后的生成物，判断34%的化合物（XI-1）转变为重氢物（XII’）。另外，确认到与化合物（XII’）同等程度量的副产物。 
[甲酰基化合物（VIII）的制备] 
<实施例3> 
Figure BDA00001684707900253
将0.3376g二溴化合物（V）溶解于3.40g脱水THF中，并冷却至-80℃。然后，在-80℃~-75℃下滴加异丙基氯化镁（i-PrMgCl）的11%THF溶液（约1mol/L）1.87g，并在相同温度下保温，在反应体系中生成有机镁化合物（IV）。保温30分钟时取样0.2mL反应混合物并用重水猝灭，使用1H-NMR测定猝灭后的生成物，判断96.8%的二溴化合物（V）转变为重氢物（XII’）。总计保温1小时后，在相同温度下向反应混合物中添加0.11g甲酸乙酯，然后在-80℃~-75℃保温1.5小时、在-50℃～-45℃保温1小时、在-10℃~-9℃保温1小时、并在室温下保温14小时。在室温下向所得混合物中添加4.04g水，用乙酸乙酯3.37g萃取后分液。油层依次用3.37g水、3.37g饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到甲酰化物（VIII）的粗制物。对该粗制物进行1H-NMR测定，判断二溴化合物（V）未残留，并确认该粗制物由10%的甲酰化物（VIII）和90%的化合物（XI-1）构成。 
<实施例4> 
将0.3373g二溴化合物（V）溶解于3.38g脱水THF中，并冷却至-10℃。然后，在-11℃~-10℃下滴加异丙基氯化镁的11%THF溶液（约1mol/L）1.87g，并在-11℃~-9℃下保温30分钟，在反应体系中生成有机镁化合物（IV）。在该时刻从反应混合液中取样并用重水猝灭，使用1H-NMR测定猝灭后的生成物，判断100%的二溴化合物（V）转变为重氢物（XII’）。进而，升温至室温并保温35分钟后，再次将反应混合液冷却至-12℃~-9℃。在相同温度下添加0.22g甲酸乙酯，并在-12℃～-10℃保温33分钟，然后再在相同温度下添加0.23g甲酸乙酯，并在0℃~5℃下保温30分钟。在相同温度下添加0.67g水进行猝灭，在室温下向所得混合物中添加3.37g水，并用乙酸乙酯3.37g萃取后分液。油层依次用3.37g水、3.37g饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到甲酰化物（VIII）的粗制物。对该粗制物进行1H-NMR测定，判断二溴化合物（V）未残留，并确认该粗制物由23%的甲酰化物（VIII）和77%的化合物（XI-1）构成。 
<实施例5> 
将0.3371g二溴化合物（V）溶解于3.39g脱水THF中，并冷却至-10℃。然后，在-13℃～-8℃下滴加异丙基氯化镁的11%THF溶液（约1mol/L）1.88g，并在-17℃~-4℃下保温38分钟，在反应体系中生成有机镁化合物（IV）。接着，在-12℃~-8℃下添加0.23g DMF，并在-12℃~-9℃下保温1小时后，在相同温度下添加1.69g饱和氯化铵水溶液，进一步升温在室温下20℃下保温3小时，并在室温下静置过夜。向所得混合物中添加3.37g水，并用3.37g乙酸乙酯萃取后分液。油层依次用3.37g水、3.37g饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到甲酰化物（VIII）的粗制物。对该粗制物进行1H-NMR测定，判断二溴化合物（V）未残留，并确认该粗制物由50%的甲酰化物（VIII）和50%的化合物（XI-1）构成。 
<实施例6> 
将0.3373g二溴化合物（V）溶解于3.39g脱水THF中，在18℃~24℃下滴加异丙基氯化镁的11%THF溶液（约1mol/L）1.89g，并在20℃~26℃下搅拌2小时，在反应体系中生成有机镁化合物（IV）。接着，在25℃~28℃下添加0.23g DMF，并在25℃~28℃下保温2.5小时后，在相同温度下添加1.70g饱和氯化铵水溶液。将所得混合物冷却至10℃并添加3.37g水，用乙酸乙酯3.36g萃取后分液。油层依次用3.39g水、3.37g饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到甲酰化物（VIII）0.254g（收率87.5%）。对所得甲酰化物（VIII）进行1H-NMR测定，判断二溴化合物（V）未残留，生成物为100%甲酰化物（VIII）。 
所得甲酰化物（VIII）的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：7.11(s，1H)、7.47(dd，1H)、7.96(d，1H)、8.54(d，1H)、9.79(s，1H)。 
[3-氯-2-(3,5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))的制备] 
<实施例7> 
（1）3-氯吡啶-2-基肼（肼化合物（XIII））的制备 
Figure BDA00001684707900281
室温下向200.88g 2,3-二氯吡啶与402.10g正丁醇的混合物中添加203.83g肼一水合物和183.85g碳酸钾。然后，边搅拌边升温，在内部温度109℃~111℃下持续搅拌31小时。将所得反应混合物冷却至29℃，添加401.0g水，在室温下搅拌30分钟后进行过滤。滤出物依次用100g正丁醇和200g水洗涤后，在50℃下真空减压干燥，得到187.81g3-氯吡啶-2-基肼（肼化合物（XIII））。 
所得3-氯吡啶-2-基肼的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：8.10(dd，1H)、7.47(dd，1H)、6.65(dd，1H)、6.24(bs，1H)、3.98(bs，2H)。 
（2）[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯（酯化合物（XV-1））的制备 
Figure BDA00001684707900282
在14.25g 3-氯吡啶-2-基肼（肼化合物（XIII））与142.50g乙腈的混合物中，在内部温度21℃~25℃的范围内，边搅拌边滴加含量90% 的乙基丙二酰氯15.00g。在相同温度下继续搅拌2小时后，追加1.00g乙基丙二酰氯，在室温下继续搅拌过夜。将所得反应混合物减压浓缩，并在40℃下真空干燥，得到29.64g[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一盐酸盐（酯化合物（XV-1））。 
所得[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一盐酸盐的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR（DMSO-d6,TMS）δ（ppm）：10.53（bs,1H），8.07（dd,1H），8.01（d,1H），6.95（dd,1H），4.10（q,2H），3.46（s,2H），1.21（t,3H）。 
（3）3-氯-2-(3,5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))的制备 
Figure BDA00001684707900291
将29.00g[N’-(3-氯吡啶-2-基)肼基羰基]乙酸乙酯一盐酸盐（酯化合物（XV-1））与290.00g 99.5%乙醇的混合物冷却，边搅拌边在内部温度4℃~10℃下滴加浓度1mol/L的氢氧化钠的99.5%乙醇溶液300mL。在室温下继续搅拌3小时后，内部温度为24.6℃。将所得混合物再次冷却，在内部温度10℃以下滴加浓度1mol/L的氢氧化钠的99.5%乙醇溶液20mL。之后，在室温下继续搅拌过夜。将所得反应混合物冷却，在内部温度20℃以下滴加浓盐酸，将反应溶液的pH调节至3.97。然后，减压下从混合物中蒸馏除去溶剂和水，残渣在40℃下真空干燥，得到46.77g粉末。在该粉末中加入140.31g水，在室温下搅拌1小时后过滤，滤出物用140.31g水冲洗后减压干燥，得到19.67g中间生成物。 
将9.00g通过上述操作得到的该中间生成物与25.23g三溴氧化磷的混合物加热，并在100℃下搅拌14小时。将所得反应混合物冷却至室温后，添加50g水和50g一氯苯（MCB）并搅拌。然后，边冷却边在内部温度6℃~13℃下滴加48%氢氧化钠水溶液21.14g，将pH调节为10.39。接着，过滤除去固形物后，向滤液中追加水和MCB进行分液，将油层浓缩得到4.55g残渣。该残渣通过硅胶柱层析进行纯化，得到3.21g 3-氯-2-(3,5-二溴吡唑-1-基)吡啶(二溴化合物(V))。进行 1H-NMR测定，结果纯度为100%。高效液相色谱的面积百分数（HPLC面积百分比纯度）为92.4%。 
所得3-氯-2-(3,5-二溴吡唑-1-基)吡啶的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：8.55(d，1H)、7.95(d，1H)、7.47(dd，1H)、6.53(s，1H)。 
[氨基化合物（IX）的合成] 
<参考例3> 
Figure BDA00001684707900301
冰冷却下在1.85g肼基甲酸甲酯（化合物（IX-b1））与60ml四氢呋喃的混合物中加入6.0g 6,8-二溴-2H-3,1-苯并 
Figure BDA00001684707900302
嗪-2,4-1H-二酮（化合物（IX-a1），Journal of Organic Chemistry（1947），12，743-51记载的化合物），并在冰冷却下搅拌3小时。在升温至室温的反应混合物中再追加0.46g肼基甲酸甲酯，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，在所得残渣中注入水，并过滤出残留的固体。将该固体依次用水和乙酸乙酯洗涤，得到4.96g N-(2-氨基-3,5-二溴苯甲酰基)-N’-甲氧羰基肼（化合物（IX’））。 
化合物（IX’）的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)：3.63(s，3H)、6.55(s，2H)、7.71(s，1H)、7.79(s，1H)、9.25(s，1H)、10.32(s，1H)。 
然后，在冰冷却下向3.67g化合物（IX’）、3.04g碳酸钾和50ml N-甲基吡啶烷酮的混合物中滴加3.12g碘甲烷与2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，并在冰冷却下搅拌4小时，再在室温下搅拌3小时。在反应混合物中注入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层水洗后用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣进行硅胶柱层析，得到2.83g化合物（IX-1）。 
化合物（IX-1）的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR（CDCl3,TMS）δ（ppm）：3.11-3.18（m,6H），3.76（bs,3H），4.86（bs,1.4H），5.23（bs,0.6H），7.17-7.25（m,1H），7.57（d,1H,J=2Hz）。 
[异氰酸酯化合物（II）的合成] 
<实施例8> 
Figure BDA00001684707900311
将0.202g化合物（IX-1）溶解于2.01g甲苯中，并将该溶液冷却。然后，边搅拌边在内部温度2~3℃下滴加61.2mg三光气与0.52g甲苯的混合溶液。在相同温度下继续搅拌10分钟后，用2小时升温至95℃。再用2小时升温至112℃，然后进行冷却，制备含有异氰酸酯化合物（II-1）的溶液。 
[肼化合物（I）的合成] 
<实施例9> 
将含有上述异氰酸酯化合物（II-1）的溶液冷却，在内部温度3~6℃的范围内，用15分钟滴加上述实施例1得到的含有有机镁化合物（IV-1）的溶液，然后停止冷却，在室温下搅拌过夜。在22.8℃下向所得反应混合物中添加1.0g饱和氯化铵水溶液，结果温度上升至24℃。然后，添加1.73g水和1.8g乙酸乙酯并剧烈搅拌。停止搅拌后进行分液，并依次用1.7g水和1.7g饱和食盐水洗涤取出的油层，然后减压除去溶剂，得到肼化合物（I-1）的粗制物0.34g。对该粗制物进行HPLC分析，结果肼化合物（I-1）的面积百分比为32.3%。使用硅胶柱层析纯化该粗制物，得到96mg肼化合物（I-1）（收率27.5%）。 
所得肼化合物（I-1）的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)：2.71(s，1.4H)、2.83(s，1.6H)、2.94(s，1.5H)、3.06(s，1.5H)、3.35-3.70(m，3.0H)、7.41(s，0.5H)、7.45(s，0.6H)、7.47(s，0.6H)、7.60-7.64(m，1.3H)、8.07(d，0.5H，J＝2Hz)、8.13(s，0.5H)、8.18(d，1.0H，J＝8Hz)、8.50(m，1.0H)、10.52(s，0.5H)、10.67(s，0.5H)。 
<参考例4> 
Figure BDA00001684707900331
将0.33g氨基化合物（IX-1）、0.24g甲酰基化合物（VIII）、0.25g四氯邻苯醌和2ml 1,4-二氧杂环己烷混合，在氮气氛下在加热回流条件下搅拌7小时。向自然冷却至室温的反应混合物中注入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层水洗后，用水无硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣进行硅胶柱层析，得到0.35g肼化合物（I-1）。 
所得肼化合物（I-1）的1H-NMR数据如下所示。 
1H-NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)：2.71(s，1.4H)、2.83(s，1.6H)、2.94(s，1.5H)、3.06(s，1.5H)、3.35-3.70(m，3.0H)、7.41(s，0.5H)、7.45(s，0.6H)、7.47(s，0.6H)、7.60-7.64(m，1.3H)、8.07(d，0.5H，J＝2Hz)、8.13(s，0.5H)、8.18(d，1.0H，J＝8Hz)、8.50(m，1.0H)、10.52(s，0.5H)、10.67(s，0.5H)。 
<参考制剂例> 
以下，给出使用肼化合物（I-1）作为有害节肢动物防除剂时的制剂例。 
将10质量份上述肼化合物（I-1）、35质量份含有50质量%聚氧乙烯烷基醚硫酸铵盐的白炭和55质量份水混合，并利用湿式粉碎法进行微粉碎，得到10%悬浮剂（flowable）。 

Claims (3)

1.下述通式（IV）表示的有机镁化合物，
Figure FDA00001684707800011
式（IV）中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
2.一种通式（IV）表示的有机镁化合物的制造方法，其中，包括使下式（V）表示的二溴化合物与下述通式（VI）表示的格利雅化合物反应的步骤，
Figure FDA00001684707800012
R-MgX    （VI）
式（IV）中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，
式（VI）中，R表示碳原子数1~6的烷基或乙烯基，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
3.下式（V）表示的二溴化合物，
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