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CN106236751A - 一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents

一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用 Download PDF

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CN106236751A
CN106236751A CN201610617020.2A CN201610617020A CN106236751A CN 106236751 A CN106236751 A CN 106236751A CN 201610617020 A CN201610617020 A CN 201610617020A CN 106236751 A CN106236751 A CN 106236751A
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CN
China
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bromo
pyrazole
chloropyridin
methyl
pyridyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN201610617020.2A
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English (en)
Inventor
赵文
董卫莉
刘幸海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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Abstract

本发明公开了一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用，该含脲桥的苯甲酰胺类衍生物为3‑溴‑N‑((2‑胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)‑1‑(3‑氯吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺类化合物在制备抗癌药物中的应用，本发明得到的11个化合物中对肺癌、肝癌和肠癌均有一定活动，化合物I‑8对肝癌表现出的活性为45.29％，化合物I‑9对肠癌表现出的活性为33.95％，为新抗癌药物的研发提供了基础。

Description

一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物即3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
在过去几十年，杂环化合物拥有广泛和多样的生物活性，特别是吡啶和吡唑化合物。许多文献都报道了吡唑类化合物表现出广泛的生物活性，包括抗结核活性，抗肿瘤活性，杀菌活性，抗炎活性，抗氧化活性，抑制胆碱酯酶活性，杀虫活性等。吡唑环存在于许多合成药物或杀虫剂中。此外，吡啶类衍生物也展现出优秀的生物活性，比如杀菌活性，除草活性，杀虫活性等。目前许多文献也报道了吡唑连吡啶结构，而酰胺类化合物在新农药的创制中占有重要地位，而其对抗癌药物中的作用未见相关报道。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明目的是提供一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物即3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物在制备抗癌药物中的应用。
所述的一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述含脲桥的苯甲酰胺类衍生物为3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物，其结构式如式(I)所示：
式(I)中：R1为甲基、卤素或氢，R2为氢或卤素，R3为C1～C9的烷基。
所述的应用，其特征在于R1为甲基、氢或氯；R2为氢、溴或氯；R3选自甲基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基或叔丁基。
所述的应用，其特征在于R1为甲基，R2为氯，R3为叔丁基。
所述的应用，其特征在于癌细胞为肺癌、肝癌和肠癌。
所述的含脲桥的苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)把草酰氯滴入式(Ⅱ)所示的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸和有机溶剂A的悬浮液中，然后加入两滴DMF，反应混合物室温反应10-13h，减压脱溶得到酰氯残液，把酰氯残液溶于有机溶剂B中，在冰盐冷却下，慢慢滴加到4.5-5.5倍量的氨水和水的混合物中，有大量白色固体生成，在冰水冷却下搅拌30min，抽滤得到产品如式(Ⅲ)所示的化合物3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2)把取代邻氨基苯甲酸和二氯亚砜混合，加热回流反应2-2.2h，反应完毕后脱去溶剂得到酰氯残液，把酰氯残液溶于有机溶剂C中，在冰盐冷却下，加入NH2-R3，搅拌30min脱溶得如式(Ⅳ)所示的取代邻氨基苯甲酰胺NH2-R3中的R3为C1～C9的烷基；
3)向圆底烧瓶中加入步骤1)得到的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和有机溶剂D，搅拌均匀后，加入草酰氯回流11-12h，减压脱去过量的草酰氯及有机溶剂D得中间体异氰酸酯粗品，把异氰酸酯粗品溶于有机溶剂E中，在室温下滴加入步骤2)得到的取代邻氨基苯甲酰胺的乙腈溶液中，室温搅拌反应10-12h，有大量白色固体析出，抽滤的固体，用乙醇洗涤固体或重结晶能得到目标产物3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物，
所述的含脲桥的苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸和草酰氯的物质的量之比为1:1～5，优选为1:2；所述有机溶剂A与有机溶剂B相同，均选自甲醇、乙醇、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF和乙腈中的一种或多种混合物，有机溶剂A优选为二氯甲烷，有机溶剂B优选为THF；有机溶剂A的用量以3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的物质的量计为0.1～1mmol/ml，优选为0.2mmol/ml；有机溶剂B的用量以3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的物质的量计为1～10mmol/ml，优选为1mmol/ml；水的量以3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的物质的量计为0.1～1mmol/ml，优选为0.1mmol/ml。
所述的含脲桥的苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中取代邻氨基苯甲酸、二氯亚砜和NH2-R3的物质量之比为1：1～5：1～2，优选为1：2：1；所述有机溶剂C选自甲醇、乙醇、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF和乙腈中的一种或多种混合物，优选为THF；有机溶剂C的用量以取代邻氨基苯甲酸的物质的量计为1～10mmol/ml，优选1mmol/ml。
所述的含脲桥的苯甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于步骤3)中3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、草酰氯和取代邻氨基苯甲酰胺的物质的量之比为1：1～5：1～2，优选为1:2:1；所述有机溶剂D和有机溶剂E均选自甲醇、乙醇、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF和乙腈中的一种或多种混合物，有机溶剂D优选为1,2-二氯乙烷；所述有机溶剂优选为乙腈；有机溶剂D的用量以3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的物质的量计为0.1～1mmol/ml；优选为0.2mmol/ml；有机溶剂E的用量以3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的物质的量计为0.1～1mmol/ml；优选为0.5mmol/ml。
本发明的反应过程如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物在制备抗癌药物中的应用，本发明得到的11个化合物中对肺癌、肝癌和肠癌均有一定活动，化合物I-8对肝癌表现出的活性为45.29％，化合物I-9对肠癌表现出的活性为33.95％，为新抗癌药物的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
(1)3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺式(Ⅲ)的合成：
把草酰氯(10mmol)滴入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(Ⅱ)(5mmol)和二氯甲烷(50mL)的悬浮液中，然后加入两滴DMF。反应混合物室温反应12h，减压脱溶得到酰氯的残液。把酰氯残液溶于10mL THF中，在冰盐冷却下，慢慢滴加到5倍量的氨水和100mL水的混合物中，有大量白色固体生成，在冰水冷却下搅拌30min，抽滤得到产品式(Ⅲ)所示3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率84.2％。
(2)取代邻氨基苯甲酰胺式(Ⅳ)的合成：
把3-甲基-2-氨基苯甲酸(5mmol)和二氯亚砜(10mmol)混合，加热回流反应2h，反应完毕后脱去溶剂得到酰氯的残液。把酰氯残液溶于(10ml)THF中，在冰盐冷却下，加入NH2-CH(CH3)2(5mmol)，搅拌30min脱溶得(Ⅳ)2-氨基-N-异丙基-3-甲基苯甲酰胺，收率58％。
(3)目标化合物式(I)的合成：
向50mL圆底烧瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.5g,5mmol)，25mL 1,2-二氯乙烷，搅拌均匀后，加入草酰氯(1.3g,10mmol)，回流12h，减压脱去过量的草酰氯及溶剂得中间体异氰酸酯的粗品。把上述粗品溶于10mL乙腈中，在室温下滴加入(Ⅳ)2-氨基-N-异丙基-3-甲基苯甲酰胺(5mmol)的乙腈(30mL)溶液中，室温搅拌反应12h，有大量白色固体析出，抽滤的固体，用乙醇洗涤固体或重结晶得到(I-1)所示3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-((2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的纯品，收率77.8％。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-((2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.184-186℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.01(d,6H,J＝6.8Hz,CH(CH 3 ) 2 ),2.16(s,3H,CH3),3.84-3.92(m,1H,NHCH),7.21-7.32(m,3H,Ar－H),7.65(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.4Hz,pyridyl—H),8.03(d,1H,J＝7.6,NHCH),8.26(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.55(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.80(br,1H,CONHCO),11.35(br,1H,NHCO).
实施例2
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-2-氨基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-2)所示3-溴-N-((4-氯-2-(异丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，83.6％。
3-溴-N-((4-氯-2-(异丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.204-206℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.03(d,6H,J＝6.4Hz,CH(CH 3 ) 2 ),3.80-3.88(m,1H,CH(CH3)2),7.51-7.52(m,2H,Ar－H),7.60(s,1H,pyrazolyl—H),7.68(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.13(d,1H,J＝9.6Hz,Ar－H),8.25(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.46(d,1H,J＝8.0Hz,NHCH),8.54(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),11.06(br,1H,CONHCO),11.41(br,1H,NHCO).
实施例3
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-CH3，其他操作同实施例1，获得(I-3)所示3-溴-N-((4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，68.3％。
3-溴-N-((4-氯-2-甲基-6-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.201-206℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:2.16(s,3H,CH3),2.63(d,3H,J＝4.4Hz,NHCH 3 ),7.32(d,1H,J＝2.4Hz,Ar－H),7.45(d,1H,J＝2.4Hz,Ar－H),7.64(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.27(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.36(q,1H,J＝4.4Hz,NHCH3),8.56(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.93(br,1H,CONHCO),11.39(br,1H,NHCO).
实施例4
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-CH3CH2CH3，其他操作同实施例1，获得(I-4)所示3-溴-N-((4-氯-2-甲基-6-(正丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，86.4％。
3-溴-N-((4-氯-2-甲基-6-(正丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.186-189℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:0.81(t,3H,J＝7.6Hz,CH 2 CH 3 ),1.39(q,2H,J＝7.2Hz,CH 2 CH3),2.16(s,3H,CH3),3.02-3.07(m,2H,NHCH 2 ),7.28(d,1H,J＝2.4Hz,Ar－H),7.45(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.64(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.27(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.34(t,1H,J＝4.8Hz,NHCH2),8.56(d,1H,J＝4.4Hz,pyridyl—H),9.82(br,1H,CONHCO),11.39(br,1H,NHCO).
实施例5
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，其他操作同实施例1，获得(I-5)所示3-溴-N-((4-氯-2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率82,3％。
3-溴-N-((4-氯-2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.202-203℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.01(d,6H,J＝6.4Hz,CH(CH 3 ) 2 ),2.16(s,3H,CH3),3.82-3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.25(s,1H,Ar－H),7.43(s,1H,Ar－H),7.65(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.15(d,1H,J＝7.6Hz,NHCH),8.26(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.55(d,1H,J＝4.4Hz,pyridyl—H),9.77(br,1H,CONHCO),11.41(br,1H,NHCO).
实施例6
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-CHCH2CH2，其他操作同实施例1，获得(I-6)所示3-溴-N-((4-氯-2-(环丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率80.6％。
3-溴-N-((4-氯-2-(环丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.195-198℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:0.36-0.40(m,2H,CH2CH2),0.58-0.63(m,2H,CH2CH2),2.15(s,3H,CH3),2.62-2.68(m,1H,CH),7.27(s,1H,Ar－H),7.44(s,1H,Ar－H),7.66(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.27(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.37(d,1H,J＝4.0Hz,NHCH),8.56(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.78(br,1H,CONHCO),11.42(br,1H,NHCO).
实施例7
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-CH2CH2CH2CH3，其他操作同实施例1，获得(I-7)所示3-溴-N-((2-(正丁基氨基甲酰基)-4-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率73.6％。
3-溴-N-((2-(正丁基氨基甲酰基)-4-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.191-193℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:0.82(t,3H,J＝7.2Hz,CH2 CH 3 ),1.20-1.29(m,2H,CH 2 CH3),1.33-1.39(m,2H,CH 2 CH2CH3),2.16(s,3H,CH3),3.09(q,2H,J＝6.8Hz,NHCH 2 ),7.27(d,1H,J＝2.4Hz,Ar－H),7.44(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.65(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.26(d,1H,J＝7.6Hz,pyridyl—H),8.32(t,1H,J＝5.6Hz,NHCH2),8.56(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.81(br,1H,CONHCO),11.39(br,1H,NHCO).
实施例8
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-C(CH3)3，其他操作同实施例1，获得(I-8)所示3-溴-N-((2-(叔丁基氨基甲酰基)-4-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率79。5％。
3-溴-N-((2-(叔丁基氨基甲酰基)-4-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.187-189℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.19(s,9H,C(CH 3 ) 3 ),2.15(s,3H,CH3),7.18(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.39(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.67(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),7.82(s,1H,NHC(CH3)3),8.25(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.54(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.73(br,1H,CONHCO),11.43(br,1H,NHCO).
实施例9
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，NH2-CH(CH3)2换成5mmol的NH2-Cy，其他操作同实施例1，获得(I-9)所示3-溴-N-((4-氯-2-(环己基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率80.5％
3-溴-N-((4-氯-2-(环己基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.205-210℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.04-1.72(m,10H,cyclohexyl－H),2.15(s,3H,CH3),3.54-3.61(m,1H,cyclohexyl－H),7.25(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.43(d,1H,J＝2.0Hz,Ar－H),7.66(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.14(d,1H,J＝7.6,NHCH),8.26(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.55(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.76(br,1H,CONHCO),11.40(br,1H,NHCO).
实施例10
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的5-溴-3-甲基-2-氨基苯甲酸，获得(I-10)所示3-溴-N-((4-溴-2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率81.9％。
3-溴-N-((4-溴-2-(异丙基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)氨基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.186-188℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.01(d,6H,J＝6.4Hz,CH(CH 3 ) 2 ),2.15(s,3H,CH3),3.82-3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.37(s,1H,Ar－H),7.56(s,1H,Ar－H),7.65(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),8.15(d,1H,J＝7.6Hz,NHCH),8.26(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.55(d,1H,J＝4.8Hz,pyridyl—H),9.77(br,1H,CONHCO),11.41(br,1H,NHCO).
实施例11
将实施例1步骤(2)中3-甲基-2-氨基苯甲酸换成5mmol的3,5-二氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸，获得(I-11)所示3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-((2,4-二氯-6-(异丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，收率75.8％。
3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-N-((2,4-二氯-6-(异丙基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺m.p.192-194℃；1H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.01(d,6H,J＝6.8Hz,CH(CH 3 ) 2 ),3.83-3.92(m,1H,CH(CH3)2),7.44(s,1H,Ar－H),7.65(s,1H,pyrazolyl—H),7.69(dd,1H,J＝4.8,8.0Hz,pyridyl—H),7.80(s,1H,Ar－H),8.17(d,1H,J＝7.6Hz,NHCH),8.27(d,1H,J＝8.0Hz,pyridyl—H),8.56(d,1H,J＝4.4Hz,pyridyl—H),9.83(br,1H,CONHCO),11.58(br,1H,NHCO).
实施例12抗癌活性测试
实验原理：
四氮唑[MTT,3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazoliumbromide]是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的formazon，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
试验方法：
1、选用对数生长期的贴壁A549、Bel7402和HCT-8三种肿瘤细胞，分别用胰酶消化后，用10％小牛血清的RPMI1640培养液配成15000个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种190μl，37℃，5％CO2培养24h。
2、实验组加样品10μl，每孔终体积为200μl，用1640培养液补足。37℃，5％CO2培养3d。
3、弃上清液，每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液，37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入150μl DMSO溶解MTT formazon沉淀，用微型振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。
结果评定：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)X 100％
阳性评价标准：抑制率大于50％。
活性测试结果见表1
表1目标化合物抗癌活性
从表中可以看出所有目标化合物对肺癌表现出弱活性，除(I-8)对肝癌表现出中等活性(45.29％)外，其他化合物都表现出弱活性，(I-7)对肝癌没有活性。(I-9)对肠癌表现出较弱活性(33.95％)，其他化合物均没有什么活性。

Claims (4)

1.一种含脲桥的苯甲酰胺类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述含脲桥的苯甲酰胺类衍生物为3-溴-N-((2-胺基甲酰基苯基)胺基甲酰基)-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺类化合物，其结构式如式(I)所示：
(I)
式(I)中：R1为甲基、卤素或氢，R2为氢或卤素，R3为C1～C9的烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于R1为甲基、氢或氯；R2为氢、溴或氯；R3选自甲基、正丙基、异丙基、环丙基、环己基、正丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于R1为甲基，R2为氯，R3为叔丁基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于癌细胞为肺癌、肝癌和肠癌。
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