CN102732648B - 一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，包括以下步骤：步骤一，将果糖粗品溶于热的乙醇水溶液中；步骤二，降温，加入有机溶剂，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种的混合物；步骤三，降温析晶，过滤，所得晶体减压干燥，即得。本发明提供的果糖精制方法工艺简单，操作方便，成本低，结晶条件简单，能有效降低混合糖电解质注射液主要原料果糖中羟甲基糠醛（5-HMF）的含量，产品质量好，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法。
背景技术
果糖为最甜的单糖，含6个碳原子，是葡萄糖的同分异构体，分子结构式如下：
果糖已在全世界范围内广泛应用。欧、美、日均已列入药典，可作为口服或注射用。果糖口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，适用于葡萄糖代谢及肝功能不全的患者补充能量。因此，果糖特别适用于葡萄糖代谢障碍者(糖尿病人)作为营养剂。果糖可以加快乙醇的代谢作用，可用于治疗乙醇中毒，静脉注射500mL质量分数为40%的果糖溶液可达等量葡萄糖原液的效果；果糖在医药行业可制成注射液，如国家基本药物甘油果糖输液、果糖氯化钠注射液及制作果糖Vc片剂等用于心血管病、糖尿病、脑颅病及肝等的治疗。
然而，现有的葡萄糖和果糖注射液中均存在一定量的杂质5-羟甲基糠醛(5-HMF)。5-HMF是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的一个醛类化合物，该化合物对人体横纹肌和内脏有损害。并且5-HMF稳定性不佳，易进一步分解为乙酰丙酸和甲酸，或发生聚合反应，其产生的物质对人体有害。5-HMF本身无色，其聚合物为有色物质，能导致注射液变色，色泽深浅与5-HMF的生成量成正比，影响注射液的质量。因此，随着以葡萄糖、果糖注射液为载体的各种输液剂的不断出现，葡萄糖和果糖注射液中5-羟甲基糠醛(5-HMF)的控制已经引起关注。对于葡萄糖注射液，CHP(2010)、EP(1998)和USP(24)药典标准均采用284nm测定吸收度的方法控制产品中5-HMF的含量，浓度不同，吸收度的限度不同；国外的企业标准对用到葡萄糖等单糖的口服制剂进行了5-HMF的限度控制，我国药典对蜂蜜、果糖原料也进行5-HMF严格的限度控制。中国药典中规定的测量方法是紫外分光光度法，其限度控制为吸光度不超过0.32。5-HMF的含量，对于含有果糖的混合糖电解质注射液来说，是很重要的质量指标。
CN101638695描述了对果糖液提纯方法，将果糖液与无水乙醇或95%乙醇混合，在结晶罐内进行降温析晶，结晶起点温度50～60℃，pH值3.3～4.5，过饱和度1.1～1.2，酒精加入量占果糖量的0.5%，结晶时间32～36h，离心、烘干得结晶果糖。该方法中，由于果糖在水中具有很高的溶解度(25℃时4.0g/g)，果糖液粘度大，导致晶体生长受限，析晶条件复杂，制备成本较高，结晶时间长，没有对有害物质5-HMF的含量进行控制，产品质量不能满足注射液的要求。
目前，国内对注射用果糖的精制，尤其是对其中有害物质5-HMF的控制尚未有较好的办法，且现有果糖结晶技术中仍存在很多的不足之处，本发明提供一种精制方法，该方法操作方便，成本低，结晶条件简单，能有效降低果糖中5-HMF的含量，产品质量好，收率高，适合工业化生产。该方法特别适用于混合糖电解质注射液主要原料的果糖的制备。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够有效降低5-HMF的含量的混合糖电解质注射液主要原料果糖精制方法。
技术方案：本发明提供的一种混合糖电解质注射液中果糖的精制方法，包括以下步骤：
(1)将果糖粗品溶于温度为60～70℃热的乙醇水溶液中，所述果糖粗品与乙醇水溶液的用量比为1kg：（2～5）L，得到果糖乙醇溶液；
(2)降温至温度为40～55℃，降温时间为30～60min，加入有机溶剂，所述有机溶剂与果糖粗品的用量比为（0.5～1.5）L，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种的混合物；
(3)降温析晶，所述降温析晶步骤为：以5～15℃/h的降温速率降至20～30℃，析晶2～4h；再以8～15℃/h的降温速率降至-5～5℃，析晶10～20h；过滤，所得晶体减压干燥，即得。
通过控制降温速度，使果糖析晶过程中5-HMF不会与果糖共结晶，进一步降低了果糖晶体中5-HMF的含量。
作为本发明技术方案的一种优选，步骤（1）中，所述果糖粗品与乙醇的用量比优选为1kg:（3～4）L；溶解温度优选为60～65℃；所述乙醇水溶液体积百分浓度为70%以上，优选80-98%。
作为本发明技术方案的一种优选，步骤（3）中，所述干燥温度为80～90℃。
作为本发明技术方案的一种改进，步骤（1）中，还包括活性炭脱色步骤，即在果糖乙醇溶液中加入活性炭，升温，保温搅拌脱色；趁热过滤。所述的活性炭用量为果糖粗品重量的0.1‰～2.0‰，最优选为1‰～2.0‰；升温后温度为70～80℃；脱色时间为5～20min。通过活性炭吸附处理果糖粗品溶液，使果糖中杂质含量进一步降低，进一步提高了果糖的纯度。
有益效果：本发明提供的果糖精制方法工艺简单，操作方便，成本低，结晶条件简单，能有效降低果糖中5-HMF的含量，产品质量好，收率高，适合工业化生产。
本发明的果糖精制方法能够有效降低混合糖电解质注射液主要原料果糖中5-HMF的含量。该方法将果糖粗品加热溶解于乙醇中在5-HMF熔点温度30～34℃以上，并加入一种对果糖溶解不良的溶剂，诱导果糖析晶，同时该溶剂对5-HMF溶解性较好，以使5-HMF不与果糖同时析出，降低了果糖晶体中5-HMF的含量。此外，通过控制降温速率，使果糖析晶过程中5-HMF不会与果糖共结晶，进一步降低了果糖晶体中5-HMF的含量。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1果糖粗品的精制
500L反应釜中加入98%乙醇100L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至65℃，果糖粗品溶解；过滤，滤液60min降温至40℃，加入乙腈20L，以5℃/h的降温速率降至20℃搅拌析晶4h，再以8℃/h的降温速率降至-5℃搅拌析晶10h，过滤，无水乙醇洗涤，80℃减压干燥，得果糖精制品44.05kg，收率88.1%，纯度（归一化法）：99.98%，5-HMF吸光度：0.091。
实施例2果糖粗品的精制
500L反应釜中加入70%乙醇250L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至70℃，果糖粗品溶解；过滤，滤液50min降温至50℃，加入异丙醇75L，以15℃/h的降温速率降至30℃搅拌析晶2h，再以15℃/h的降温速率降至5℃搅拌析晶20h，过滤，无水乙醇洗涤，90℃减压干燥，得果糖精制品44.50kg，收率89.0%，纯度（归一化法）：99.98%，5-HMF吸光度：0.090。
实施例3果糖粗品的精制
500L反应釜中加入80%乙醇200L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至65℃，果糖粗品溶解；过滤，滤液30min降温至45℃，加入四氢呋喃50mL，以15℃/h的降温速率降至20℃搅拌析晶2h，再以10℃/h的降温速率降至-5℃搅拌析晶10h，过滤，无水乙醇洗涤，80℃减压干燥，得果糖精制品43.95kg，收率87.9%，纯度（归一化法）：99.98%，5-HMF吸光度：0.092。
实施例4：果糖粗品的精制
500L反应釜中加入95%乙醇200L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至60℃，果糖粗品溶解，加入果糖粗品质量1.0‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至80℃，保温搅拌10min，过滤，滤液40min降温至55℃，加入无水乙醇50L，以10℃/h的降温速率降至25℃搅拌析晶3h，再以12℃/h的降温速率降至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品43.5kg，收率87%，纯度（归一化法）：99.98%，5-HMF吸光度：0.089。
实施例5果糖粗品的精制
200L反应釜中加入95%乙醇100L，果糖粗品25kg（吸光度为0.280），搅拌加热至60℃，果糖粗品溶解，加入果糖粗品质量1.0‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至80℃，保温搅拌10min，过滤，滤液40min降温至60℃，加入丙酮25L，以10℃/h的降温速率降至25℃搅拌析晶3h，再以12℃/h的降温速率降至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品21.56k g，收率86.24%，纯度（归一化法）：99.99%，5-HMF吸光度：0.085。
实施例6果糖粗品的精制
300L反应釜中加入95%乙醇150L，果糖粗品50kg（吸光度为0.280），搅拌加热至60℃,果糖粗品溶解，加入果糖粗品质量1.0‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至80℃，保温搅拌10min，过滤，滤液40min降温至55℃，加入无水乙醇50L，以10℃/h的降温速率降至25℃搅拌析晶3h，再以12℃/h的降温速率降至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品43.21kg，收率86.42%，纯度（归一化法）：99.99%，5-HMF吸光度：0.083。
实施例7果糖粗品的精制
100L反应釜中加入95%乙醇60L，果糖粗品20kg（吸光度为0.280），搅拌加热至60℃，果糖粗品溶解，加入果糖粗品质量1.0‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至80℃，保温搅拌10min，过滤，滤液40min降温至55℃，加入丙酮20L，以10℃/h的降温速率降至25℃搅拌析晶3h，再以12℃/h的降温速率降至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品17.6kg，收率88.02%，纯度（归一化法）：99.99%，5-HMF吸光度：0.088。
实施例8果糖粗品的精制
本实施例的精制方法及参数与实施例4基本相同，区别仅在于：在果糖粗品溶液中，加入果糖粗品质量0.5‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至70℃，保温搅拌15min。
得果糖精制品43.65kg，收率87.3%，纯度（归一化法）：99.98%，5-HMF吸光度：0.084。
实施例9果糖粗品的精制
500L反应釜中加入95%乙醇200L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至60℃，果糖粗品溶解，加入果糖粗品质量1.0‰（w/v）的活性炭，搅拌升温至80℃，保温搅拌10min，过滤，滤液降温至55℃，加入无水乙醇50L，降温至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品38.5kg，收率77%，纯度（归一化法）：98.32%，5-HMF吸光度：0.160。
实施例10果糖粗品的精制
500L反应釜中加入95%乙醇200L，果糖粗品50kg（5-HMF吸光度为0.280），搅拌加热至60℃，果糖粗品溶解，过滤，滤液降温至55℃，加入无水乙醇50L，降温至0℃搅拌析晶12h，过滤，无水乙醇洗涤，85℃减压干燥，得果糖精制品39.4kg，收率78.8%，纯度（归一化法）：97.61%，5-HMF吸光度：0.177。
Claims (7)
1.一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将果糖粗品溶于温度为60～70℃热的乙醇水溶液中，所述果糖粗品与乙醇水溶液的用量比为1kg：（2～5）L，得到果糖乙醇溶液；
(2)降温至温度为40～55℃，降温时间为30～60min，加入有机溶剂，所述有机溶剂与果糖粗品的用量比为（0.5～1.5）L：1kg，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种的混合物；
(3)降温析晶，所述降温析晶步骤为：以5～15℃/h的降温速率降至20～30℃，析晶2～4h；再以8～15℃/h的降温速率降至-5～5℃，析晶10～20h；过滤，所得晶体减压干燥，即得。
2.根据权利要求1所述一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，所述果糖粗品与乙醇水溶液的用量比为1kg：（3～4）L；溶液温度为60～65℃。
3.根据权利要求1所述的一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，所述乙醇水溶液体积百分浓度为70%以上。
4.根据权利要求1所述的一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：步骤（3）中，所述干燥温度为80～90℃。
5.根据权利要求1所述的一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：步骤（1）中，还包括活性炭脱色步骤，即在果糖乙醇溶液中加入活性炭，升温，保温搅拌脱色；趁热过滤。
6.根据权利要求5所述的一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：所述的活性炭质量为果糖粗品质量的0.1‰～2.0‰；升温后温度为70～80℃；脱色时间为5～20min。
7.根据权利要求6所述的一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法，其特征在于：所述的活性炭质量为果糖粗品质量的1‰～2.0‰。
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