CN102718766B - 一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法 - Google Patents
一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法：7-位双乙酰阿昔洛韦与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯和醋酐在三氟甲磺酸铵盐催化剂作用下，于有机溶剂中，控制温度30～150℃反应1～30h，反应结束后，分离纯化得目标产物双乙酰阿昔洛韦。本发明反应条件温和、周期短、操作简便；反应过程易于控制，能使7-位双乙酰阿昔洛韦转化为双乙酰阿昔洛韦，转化率较高，转化完成后经过简单操作即能得到纯度较高的产品，这一转化过程不仅降低了三废处理成本，而且提高了资源利用率，适合工业化生产。
Description
（一）技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是以7-位双乙酰阿昔洛韦为原料制备阿昔洛韦、伐昔洛韦关键中间体9-位双乙酰阿昔洛韦的方法。
（二）技术背景
核苷类抗病毒药因其化学结构与核苷酸类似，能够选择性进入病毒细胞并能参与病毒DNA、RNA的复制过程，进而阻断病毒的复制，达到抗病毒的作用，临床上，该类药物主要用于抗疱疹病毒、带状水痘病毒等。目前该类药物主要有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等，并且该类药物已成为国内外抗病毒医药市场上令人瞩目的活跃品种，市场需求量大，并有逐年增加的趋势。
9-位双乙酰阿昔洛韦（DACV）如式（Ⅳ）所示是合成阿昔洛韦和伐昔洛韦的关键中间体，目前制备9-位双乙酰阿昔洛韦的过程中不可避免的会生成双乙酰阿昔洛韦的异构体7-位双乙酰阿昔洛韦（7-DACV）如式（Ⅰ）所示,该异构体不仅无药用价值而且较难从产物中分离出去，是目前生产双乙酰阿昔洛韦遇到的重大难题之一。近年来针对阿昔洛韦工艺的研究往往着重在如何提高双乙酰阿昔洛韦收率上，很少有人关注7-位双乙酰阿昔洛韦的综合利用，通常7-位双乙酰阿昔洛韦被作为生产废料处理，这不仅给三废处理带来很大困难，而且造成了资源的浪费，由此导致生产成本升高，市场竞争力降低。
7-位双乙酰阿昔洛韦通过某种条件转化为阿昔洛韦、伐昔洛韦关键中间体双乙酰阿昔洛韦是最经济、最理想的路线，近年来也有学者报道了该转化过程：波兰学者Jeratzy Boryski等人以7-DACV为原料，在230℃下加热反应5min制备双乙酰阿昔洛韦，结果只有43%转化为双乙酰阿昔洛韦，剩余55%未转化，两种异构体用常规方法很难进行分离（Nucleosides & Nucleotides，1989,8(4):529-536）。2000年美国专利US6043364报道了以2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，100℃条件下7-DACV制备双乙酰阿昔洛韦。该工艺转化率达到80%，但产品纯度只有91%，提纯比较困难，不利于工业化生产。以上传统合成方法普遍存在的问题是：产品纯度低、分离困难，因此，寻找转化收率较高、产品易于分离、纯度较高的双乙酰阿昔洛韦异构体回收方法迫在眉睫。
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便、收率高、成本低、产品易于分离、污染少的7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦（简称DACV）的制备方法，所述方法为：以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦（简称7-DACV）为原料，以式（III）所示的三氟甲磺酸有机铵盐为催化剂，与式（Ⅱ）所示的2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯、醋酐在有机溶剂中30～150℃下搅拌反应1～30h，反应结束后反应液分离纯化即得式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦；所述式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯、醋酐的物质的量比为1∶0.01～5∶0.01～20；
式（III）中R1、R2、R3各自独立为H、C1-C6烷基、C6-C10的芳基、C3-C6的环烷基；
或R1为H，R2、R3与N连接成环，即式（III）为式（a）所示的L-脯氨酸三氟甲磺酸盐；
反应方程式如下所示：
进一步，本发明所述有机溶剂为下列溶剂之一或两种以上以任意比例的混合物：乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、DMF、乙苯、硝基苯，优选为甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、DMF、二甲基亚砜，优选为氯仿、二甲苯、乙苯、甲苯、氯苯或DMF。
所述催化剂优选为苯胺三氟甲磺酸盐、N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐、二苯胺三氟甲磺酸盐、二环己胺三氟甲磺酸盐、L-脯氨酸三氟甲磺酸盐、正丁胺三氟甲磺酸盐、三正丁胺三氟甲磺酸盐、叔丁胺三氟甲磺酸盐、三乙胺三氟甲磺酸盐。
所述式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦与催化剂的物质的量比为1∶0.005～0.30，优选为1∶0.005～0.20，最优选为1∶0.005～0.15。
所述式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯、醋酐的物质的量比优选为1∶0.05～2∶0.01～10。
所述有机溶剂的体积用量以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦的质量计为1mL/g～20mL/g，优选为1mL/g～15mL/g。
进一步，本发明的反应温度为30～150℃，优选为60～140℃，最优选70~130℃。反应时间为1～30h，优选为5～25h，最优选10~25h。
本发明所述反应液分离纯化的步骤如下：反应结束后，反应液冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，滤饼烘干即得式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦。
本发明优选的合成方法按照如下步骤进行：
按照物质的量比式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦∶催化剂∶2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯∶醋酐=1∶0.005～0.15∶0.05～2∶0.01～10投料，按照有机溶剂的体积用量以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦的质量计为1mL/g～15mL/g加入有机溶剂，开始升温加热，在60～140℃温度下反应5～25h，冷却，过滤，水洗滤饼至滤液变澄清，将所得滤饼烘干，即得目标产物式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦；所述催化剂为苯胺三氟甲磺酸盐、N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐、二苯胺三氟甲磺酸盐、二环己胺三氟甲磺酸盐、L-脯氨酸三氟甲磺酸盐、正丁胺三氟甲磺酸盐、三正丁胺三氟甲磺酸盐、叔丁胺三氟甲磺酸盐、三乙胺三氟甲磺酸盐；所述有机溶剂为氯仿、二甲苯、乙苯、甲苯、氯苯或DMF。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）解决了现有技术中转化率低，产品提纯困难等问题，找到了一条适合工业化生产的双乙酰阿昔洛韦异构体（7-DACV）综合利用的路线。
（2）反应条件温和、周期短；产物经过简单处理即可达到产品标准，大大节省了人力物力。
（3）以三氟甲磺酸有机铵盐作为催化剂，该催化剂催化效率高，所得产品纯度高，品质好，后处理简便，操作安全可靠，三废小。
（4）生产成本低，提高了资源的利用率。
本发明反应条件温和、周期短、操作简便；反应过程易于控制，能使7-位双乙酰阿昔洛韦转化为双乙酰阿昔洛韦，转化率较高，转化完成后经过简单操作即能得到纯度较高的产品，这一转化过程不仅降低了三废处理成本，而且提高了资源利用率，适合工业化生产。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例中原料7-DACV来浙江车头制药股份有限公司，是制备双乙酰阿昔洛韦生产过程中的副产物。
催化剂三氟甲磺酸有机铵盐的制备：按下表1所示，在装有恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100mL单口瓶内，加入有机胺类20mmol，用甲苯50mL溶解。冰浴下逐滴滴加三氟甲磺酸3.0g（20mmol），滴加完毕后，在冰浴下搅拌反应0.5h，析出淡蓝色固体。抽滤，滤饼60℃真空干燥得对应的三氟甲磺酸有机铵盐催化剂。
表1
| 催化剂 | 有机胺类 | 产量 | 收率 |
| 苯胺三氟甲磺酸盐 | 苯胺1.86g | 4g | 82.4% |
| N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐 | N-甲基苯胺2.14g | 4.12g | 80.1% |
| 2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐 | 2,3,4-三氟苯胺2.94g | 4.70g | 79.2% |
| 3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐 | 3,5-二氟苯胺2.58g | 4.38g | 78.5% |
| 二苯胺三氟甲磺酸盐 | 二苯胺3.38g | 5.18g | 81.2% |
| 二环己胺三氟甲磺酸盐 | 二环己胺3.62g | 5.40g | 81.5% |
| L-脯氨酸三氟甲磺酸盐 | L-脯氨酸2.3g | 4.36g | 82.3% |
| 正丁胺三氟甲磺酸盐 | 正丁胺1.46g | 3.43g | 76.9% |
| 三正丁胺三氟甲磺酸盐 | 三正丁胺3.70g | 5.40g | 80.5% |
| 叔丁胺三氟甲磺酸盐 | 叔丁胺1.46g | 3.44g | 77.1% |
| 三乙胺三氟甲磺酸盐 | 三乙胺2.02g | 4.12g | 82% |
实施例1
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.96g（3.0mmol）二苯胺三氟甲磺酸盐，1.76g（0.01mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.10mol）醋酐，,100mL氯仿，开始升温加热，在70℃反应25h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦12.4g，收率80.0%，HPLC检测含量97.6%。
实施例2
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.82g（6.0mmol）二苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.1mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，20.4g（0.20mol）醋酐，150mL二甲苯，开始升温加热，在90℃反应20h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.0g，收率84.8%，HPLC检测含量95.8%。
实施例3
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.080g（0.25mmol）二苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.10mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.10mol）醋酐，110mL乙苯，开始升温加热，在100℃反应22h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦12.0g，收率77.8%，HPLC检测含量97.9%。
实施例4
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、2.51g（7.5mmol）三正丁胺三氟甲磺酸盐，0.44g（2.5mmol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，20.4g（0.20mol）醋酐，100mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应20h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦11.5g，收率74.3%，HPLC检测含量98.5%。
实施例5
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.244g（1mmol）苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.10mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，0.05g（0.5mmol）醋酐，150mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应16h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.0g，收率90.9%，HPLC检测含量98.6%。
实施例6
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、2.44g（10mmol）苯胺三氟甲磺酸盐，8.8g（0.05mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，0.051g（0.5mmol）醋酐，100mL氯苯，开始升温加热，在120℃反应16h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦12.1g，收率78.3%，HPLC检测含量98.1%。
实施例7
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.65g（5mmol）二环己胺三氟甲磺酸盐，5.28g（0.03mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，1.02g（0.01mol）醋酐，60mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应15h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.2g，收率91.9%，HPLC检测含量98.9%。
实施例8
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.771g（3mmol）N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐，8.8g（0.05mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，1.02g（0.01mol）醋酐，80mLg甲苯，开始升温加热，在110℃反应10h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.9g，收率90.3%，HPLC检测含量98.7%。
实施例9
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.06g（4mmol）L-脯氨酸三氟甲磺酸盐，17.6g（0.1mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，1.02g（0.01mol）醋酐，100mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应15h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.8g，收率89.3%，HPLC检测含量97.7%。
实施例10
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.669g（3mmol）正丁胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.1mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.1mol）醋酐，120mL甲苯，开始升温加热，在100℃反应20h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.0g，收率90.6%，HPLC检测含量98.9%。
实施例11
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.11g（5mmol）叔丁胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.1mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，51.0g（0.5mol）醋酐，40mLDMF，开始升温加热，在115℃反应20h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.3g，收率86.1%，HPLC检测含量98.7%。
实施例12
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.280g（1mmol）3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐，7.04g（0.04mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，1.02g（0.01mol）醋酐，100mL乙苯，开始升温加热，在130℃反应25h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.6g，收率88.3%，HPLC检测含量98.6%。
实施例13
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.84g（3mmol）3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐，14.1g（0.08mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.1mol）醋酐，100mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应10h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.3g，收率92.6%，HPLC检测含量98.2%。
实施例14
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.68g（6mmol）3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐，1.76g（0.01mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，40.8g（0.4mol）醋酐，60mL氯苯，开始升温加热，在130℃反应15h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.5g，收率87.4%，HPLC检测含量97.8%。
实施例15
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、2.8g（10mmol）3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐，1.76g（0.01mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，30.6g（0.3mol）醋酐，90mL甲苯，开始升温加热，在112℃反应12h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.2g，收率92.2%，HPLC检测含量98.1%。
实施例16
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.894g（3mmol）2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐，4.4g（0.025mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，30.6g（0.3mol）醋酐，140mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应16h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.0g，收率90.9%，HPLC检测含量98.3%。
实施例17
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.298g（1mmol）2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.10mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.1mol）醋酐，90mL乙苯，开始升温加热，在120℃反应18h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦13.7g，收率88.9%，HPLC检测含量98.5%。
实施例18
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.49g（5mmol）2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.10mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，40.8g（0.4mol）醋酐，80mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应11h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.1g，收率91.3%，HPLC检测含量98.8%。
实施例19
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、1.49g（5mmol）2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.1mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.1mol）醋酐，80mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应20h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.4g，收率93.2%，HPLC检测含量98.9%。
实施例20
在装有机械搅拌、温度计的500mL三口烧瓶中加入15.4g（0.05mol）7-DACV、0.251g（1mmol）三乙胺三氟甲磺酸盐，17.6g（0.10mol）2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯，10.2g（0.10mol）醋酐，100mL甲苯，开始升温加热，在110℃反应15h，反应结束后，冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，然后将滤饼烘干得双乙酰阿昔洛韦14.2g，收率92.2%，HPLC检测含量99.1%。
Claims (8)
1.一种7-位双乙酰阿昔洛韦制备双乙酰阿昔洛韦的方法，其特征在于所述方法为：以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦为原料，以式（III）所示的三氟甲磺酸有机铵盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐或3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐为催化剂，与式（Ⅱ）所示的2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯、醋酐在有机溶剂中30～150℃下搅拌反应1～30h，反应结束后反应液分离纯化即得式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦；所述式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦、2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯、醋酐的物质的量比为1:0.05～2:0.01～10；
式（III）中R1、R2、R3各自独立为H、C1-C6烷基、C6-C10的芳基、C3-C6的环烷基；或R1为H，R2、R3与N连接成环，即式（III）为式（a）所示的L-脯氨酸三氟甲磺酸盐；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列溶剂之一或两种以上以任意比例的混合物：乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、DMF、乙苯、硝基苯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦与催化剂的物质的量比为1:0.005～0.30。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为苯胺三氟甲磺酸盐、N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐、二苯胺三氟甲磺酸盐、二环己胺三氟甲磺酸盐、L-脯氨酸三氟甲磺酸盐、正丁胺三氟甲磺酸盐、三正丁胺三氟甲磺酸盐、叔丁胺三氟甲磺酸盐、三乙胺三氟甲磺酸盐。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂的体积用量以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦的质量计为1mL/g～20mL/g。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为60～140℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液分离纯化的步骤如下：反应结束后，反应液冷却，过滤，滤饼用水洗涤至滤液变澄清，滤饼烘干即得式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：按照物质的量比式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦：催化剂：2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯：醋酐=1：0.005～0.15：0.05～2：0.01～10投料，按照有机溶剂的体积用量以式（Ⅰ）所示的7-位双乙酰阿昔洛韦的质量计为1mL/g～15mL/g加入有机溶剂，开始升温加热，在60～140℃温度下反应5～25h，冷却，过滤，水洗滤饼至滤液变澄清，将所得滤饼烘干，即得目标产物式（Ⅳ）所示的双乙酰阿昔洛韦；所述催化剂为苯胺三氟甲磺酸盐、N-甲基苯胺三氟甲磺酸盐、2,3,4-三氟苯胺三氟甲磺酸盐、3,5-二氟苯胺三氟甲磺酸盐、二苯胺三氟甲磺酸盐、二环己胺三氟甲磺酸盐、L-脯氨酸三氟甲磺酸盐、正丁胺三氟甲磺酸盐、三正丁胺三氟甲磺酸盐、叔丁胺三氟甲磺酸盐、三乙胺三氟甲磺酸盐；所述有机溶剂为氯仿、二甲苯、乙苯、甲苯、氯苯或DMF。
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