CN108329285B - 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 - Google Patents
一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108329285B CN108329285B CN201810299042.8A CN201810299042A CN108329285B CN 108329285 B CN108329285 B CN 108329285B CN 201810299042 A CN201810299042 A CN 201810299042A CN 108329285 B CN108329285 B CN 108329285B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- equal
- phosphine
- aryl
- dihydrobenzofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- -1 aromatic iodides Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 50
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004593 Epoxy Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003518 norbornenyl group Chemical class C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 claims abstract 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 48
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 16
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N cyano(nitro)azanide Chemical compound [O-][N+](=O)[N-]C#N CISNNLXXANUBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L acetonitrile;palladium(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].CC#N.CC#N RBYGDVHOECIAFC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 31
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 29
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 29
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- HCSGWQGKCVQIRM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodo-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C(C)=C1 HCSGWQGKCVQIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002848 norbornenes Chemical class 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YHPRIIKWGRNSJV-SSDOTTSWSA-N 2-N-[[(2R)-oxiran-2-yl]methyl]benzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC[C@H]1OC1 YHPRIIKWGRNSJV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N (2r)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC2=C1OCC2 ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVBCBYDWGZGQAZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound ClC1=C(C2=C(CCO2)C=C1)C QVBCBYDWGZGQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEGSVHQNMTVNJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=C(C=CC=2CCOC=21)F PAEGSVHQNMTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVZJDSFEPWQXTF-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC=CC2=C1OCC2 KVZJDSFEPWQXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUCRWVOOKPPRMG-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=C2OCCC2=C1 FUCRWVOOKPPRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKVBTRNKEBUWBT-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1OCC2 NKVBTRNKEBUWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPGPRQVUMQRABC-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound C1CC2=CC=CC(=C2O1)C1=CC=CC=C1 BPGPRQVUMQRABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTRIGJKQTOPWON-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC(C)C1=CC=CC2=C1OCC2 MTRIGJKQTOPWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BGXRAGCQZCSMOT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-2-phenylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1C1=CC=CC=C1 BGXRAGCQZCSMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHHXVIJMCMYGM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1I OEHHXVIJMCMYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-phenylbenzene Chemical group FC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPXWJMFEVAKHQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1I MSPXWJMFEVAKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1I ARJHCXYRCLMLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1I RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-phenylbenzene Chemical group IC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORQIYFSJAWBNQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1I SORQIYFSJAWBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenylbenzene Chemical group COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPSGTRJUQLYLHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetonitrile Chemical compound IC1=CC=CC=C1CC#N FPSGTRJUQLYLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)oxirane Chemical compound COCC1CO1 LKMJVFRMDSNFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNBDXQTMPYBAT-UHFFFAOYSA-N 2-butyloxirane Chemical compound CCCCC1CO1 WHNBDXQTMPYBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 2-decyloxirane Chemical compound CCCCCCCCCCC1CO1 MPGABYXKKCLIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMXVSZXHFTOFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyloxolane Chemical compound CCC1CCCO1 IHMXVSZXHFTOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJWYMFTMJFGOL-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecyloxirane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1CO1 QBJWYMFTMJFGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPRIIKWGRNSJV-UHFFFAOYSA-N 2-n-(oxiran-2-ylmethyl)benzene-1,2-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NCC1OC1 YHPRIIKWGRNSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPUWZVESPGSAG-UHFFFAOYSA-N 2-propyloxetane Chemical compound CCCC1CCO1 KJPUWZVESPGSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGNKIHYPOWUMKL-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(I)C=CC=C1C(O)=O XGNKIHYPOWUMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLANOQGBDOSTE-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(I)C(C)=C1 LOLANOQGBDOSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-Furancarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CO1 HDJLSECJEQSPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012679 convergent method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QPGLJPYOFQPEEE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OCCC2=C1 QPGLJPYOFQPEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHWTTUTWBNFGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-iodophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1I YNHWTTUTWBNFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADJGQDWJHKPZGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-phenylmethoxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC=C1 ADJGQDWJHKPZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种合成2,3‑二氢苯并呋喃类化合物的方法。本发明先将芳香碘化物、环氧化合物、钯催化剂、膦配体、降冰片烯衍生物一起溶于有机溶剂中，然后在30℃到120℃下搅拌反应，反应后分离提纯，即得到2,3‑二氢苯并呋喃类化合物。该方法可以高效、经济、绿色地合成2,3‑二氢苯并呋喃类化合物。该方法条件温和，底物普适性好，产率高，所制备的2,3‑二氢苯并呋喃类化合物广泛地应用在药物化学和有机化学领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
2,3-二氢苯并呋喃是一种重要的结构单元，广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和医药分子结构中[a)Nichols,D.E.；Hoffman,A.J.；Oberlender,R.A.；Riggs,R.M.J.Med.Chem.1986,29,302.b)Saito,M.；Ueo,M.；Kametaka,S.；Saigo,O.；Uchida,S.；Hosaka,H.；Sakamoto,K.；Nakahara,T.；Mori,A.；Ishii,K.Biol.Pharm.Bull.2008,31,1959.c)Huang,Z.；Cui,Q.；Xiong,L.；Wang,Z.；Wang,K.；Zhao,Q.；Bi,F.；Wang,Q.J.Agric.FoodChem.2009,57,2447.d)Lee,I.-S.；Kim,H.-J.；Youn,U.-J.；Chen,Q.-C.；Kim,J.-P.；Ha,D.T.；Ngoc,T.M.；Min,B.-S.；Lee,S.-M.；Jung,H.-J.；Na,M.-K.；Bae,K.-H.Helv.Chim.Acta.2010,93,272.e).Radadiya,A；Shah,A.Eur.J.Med.Chem.2015,97,356.]。目前，对于2,3-二氢苯并呋喃类化合物的合成方法有许多报道[a)Bertolini,F.；Pineschi,M.Org.Prep.Proced.Int.2009,41,385.b)Sheppard,T.D.J.Chem.Res.2011,35,377.]，但是从简单的原料出发，高效制备2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法却鲜有报道。目前已知的主要合成方法有两种：第一种是先在苯酚邻位烷基化，然后酚羟基对双键加成，得到2,3-二氢苯并呋喃类化合物[a)Ohkawa,S.；Fukatsu,K.；Miki,S.；Hashimoto,T.；Sakamoto,J.；Doi,T.；Nagai,Y.；Aono,T.J.Med.Chem.1997,40,559.b)Kantevari,S.；Addla,D.；Sridhar,B.Synthesis 2010,3745.c)Schlgter,J.；Blazejak,M.；Hintermann,L.ChemCatChem2013,5,3309.]，但是该方法前一步需要用到强碱，后一步需要用到强酸；第二种是以三氟甲磺酸-2-(三甲基硅基)芳基酯作为芳炔前体，与环氧化合物发生[3+2]环加成反应合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物[Beltrán-Rodil,S.；D.；Guitián,E.Synlett.2007,1308.]，但是该方法具有原料合成难、反应选择性差、环氧底物普适性差等缺点。为了解决以上问题，我们发展了以简单易得的芳香碘代物、环氧化合物为原料，以钯化合物/磷配体为催化剂、降冰片烯衍生物为助催化剂，进行反应制备2,3-二氢苯并呋喃类化合物的新方法。该方法原料易得、操作简单、条件温和、底物适用范围广，为合成含有2,3-二氢苯并呋喃结构单元的重要药物分子和天然产物提供了一种非常高效、汇聚的方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种高效合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法。
本发明提供的技术方案具体如下：
一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法，按照如下步骤进行：在氮气保护下，将芳香碘代物A、环氧化合物B、钯催化剂、膦配体和降冰片烯衍生物在无碱的条件下，在机溶剂中搅拌反应，温度优选30-120℃，反应结束后分离提纯，即得到2,3-二氢苯并呋喃类化合物。
本发明的反应式可表示如下：
其中，式A化合物代表芳香碘代物，式B化合物代表环氧化合物，式C和式D化合物代表2,3-二氢苯并呋喃类化合物。
其中，n为取代基的个数，0≤n≤4。n≥2时，每个R1独立地选自取代或未取代芳基、杂环芳基、烷基、取代烷基、酯基、酰胺基、氰基、硝基、磺酰基、烷氧基、烷硫基、卤素中的一种。R2和R3独立地选自氢、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基、烷基、取代烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、卤素中的一种。
上述的取代或未取代的芳基指未取代的芳基或可带有一个或多个取代基的芳基。所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如芳基、杂环芳基、烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基和卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。
上述的取代或未取代的杂环芳基可指未取代的杂环芳基或可带有一个或多个取代基的杂环芳基，未取代的杂环芳基可以是呋喃、吡咯、吡啶、吲哚、萘、蒽、咔唑、葱等，所述取代基不以任何方式限定，常见的取代基例如芳基、杂环芳基、烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基和卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。
上述烷基是指具有1～20个碳原子的烷基。
上述取代烷基可以表示为其中m为0和任意正整数，优选m为0到20间的整数，X可以为-OR4、-OSi(R4)3、-SR4、-SSiR4、-SeR4、-N(R4)2、-Si(R4)3等基团，其中R4代表氢、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基、烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、卤素等，且可以是这些取代基中的一种或多种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。
上述烷氧基是指具有1～10个碳原子的烷氧基。
上述取代基R2和R3，可以相同，也可以不同。
本发明的方法中所述的降冰片烯衍生物，其结构式可以表示为：
其中(R5)o左边五元环上的取代基，每个o独立地为1到8的整数；(R6)p为双键上的取代基，每个p独立地为0到2的整数。R5的构型可以是内型(Endo)或外型(Exo)。
i)左边五元环上取代基数目为多个时，可以相同，也可以不相同；双键上的取代基数目为2个时，可以相同，也可以不相同。
ii)R5和R6取代基的种类可以相同，也可以不相同。
iii)每个R5和R6独立地为CO2M(金属离子M的羧酸盐)、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、芳基、杂环芳基、烷基、取代烷基、卤素中的一种，M选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+中的一种。所述的芳基可带有一个或多个取代基，且取代基不以任何方式限定，包括常见的取代基例如芳基、烷基、取代烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基、卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多种，当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。
上述烷基是指具有1～10个碳原子的烷基。
上述烷氧基是指具有1～10个碳原子的烷氧基。
本发明的方法中，溶剂是常规溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-环氧六烷、1,3-环氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4-12的饱和烷烃、C3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、C3-12的饱和烷基腈等。
本发明优选在30℃到120℃下进行反应。
本发明的催化剂优选使用钯催化剂来促进反应，可采用的钯催化剂包括零价或者二价的钯化合物，例如：Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、PdCl2、[Pd(allyl)Cl]2等。可用商品化试剂，无需特殊处理。
本发明的配体可采用膦配体，例如三芳基膦(如苯基、呋喃基等)、三烷基膦(如环己基等)、XPhos(二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦)、BrettPhos(二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦)、SPhos(二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦)、DavePhos(2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-二苯基]-2-胺)、RuPhos(二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦)、三(呋喃-2-基)膦、(3S,5S,7S)-金刚烷-1-基((1R,5S)-金刚烷-2-基)(丁基)膦等。可用商品化试剂，无需特殊处理。
本发明还涉及到一类5-HT2C受体激动剂(5-HT2C receptor agonist)WAY-255719及其类似物的制备方法，按照如下步骤进行：
(1)在氮气保护下，联苯型芳基碘化物E和氨基取代的环氧化合物F在催化剂、配体、降冰片烯衍生物作用下,在溶剂中反应(催化剂、配体、降冰片烯衍生物与前文所述定义相同)，制备得到化合物G，无需分离；
(2)脱去G中的氨基保护基R10，制备化合物H
其中催化剂、配体、降冰片烯衍生物、溶剂的定义与上文相同；其中，(R7)x和(R8)y为芳香碘化物上的取代基：i)(R7)x中x为0到5的整数，有多个取代基时，取代基可以相同或不同；(R8)y中y为0到3的整数，有多个取代基时，取代基可以相同或不同；ii)R7和R8取代基可以相同或不同；iii)每个R7和R8独立地为芳基、杂环芳基、烷基、取代烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基和卤素等。R9为氢、芳基、杂环芳基、烷基、取代烷基、酯基、酰胺基、磺酰基和烷氧基等。R9也可以是叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基和叠氮等氨基的保护基或前体。R10为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基(PMB)、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基和叠氮等氨基的保护基或前体。R7和R8为芳基或杂环芳基时，芳基或杂环芳基可带有一个或多个取代基，且取代基不以任何方式限定，包括常见的取代基例如芳基、烷基、取代烷基、烷氧基、酯基、氰基、硝基、卤素等。所述芳香基上可带有这些取代基中的一种或多种；当具有多个取代基时，这多个取代基可以相同或不同。z为1到10的整数，表示环氧1位取代基中碳链的长短。
步骤(2)中，所述的脱去R10保护基的条件和方法均为本领域此类反应的常规方法和条件，即步骤(1)结束后，无须后续处理，利用(i)催化氢化，(ii)三氟乙酸或(iii)H2NNH2·H2O等脱去氨基保护基R10即可。
上述烷基是指具有1～10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丙基等。
上述烷氧基是指具有1～10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基等。
上述卤素是指氟、氯、溴原子。
本发明方法两种反应物的投料摩尔比为芳香碘代物:环氧化合物＝1:1-10，优选为1:3。
上述反应时间在48小时以内，反应温度为30-120℃。加热过程可采用油浴(例如硅油、石蜡油等)或者其它加热方式。
本发明优选在反应完成后对反应产物进行后处理，包括抽滤、浓缩、重结晶和柱层析等纯化方法。
所述抽滤过程可使用砂芯漏斗在减压的条件下过滤。
所述浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，例如用旋转蒸发仪真空浓缩。
所述纯化过程是通过柱层析得到纯净的产物。
本发明的方法实现了芳香碘化物和环氧化合物偶联转化得到2,3-二氢苯并呋喃类化合物，效率高，成本低，可广泛用于制备包含2,3-二氢苯并呋喃结构单元的化合物。和现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明所涉及的主要原料为易得的芳香碘化物和环氧化合物，此原料可用商品化试剂，无需特殊处理，且价格低廉，可用简单的方法大量制备；
2.本发明方法所涉及的反应使用的催化剂为廉价的钯化合物和磷配体，相比于之前的偶联反应使用的催化剂或者络合物等是一个重要的改进；
3.本发明方法所涉及的反应使用的催化量的降冰片烯或其衍生物作为助催化剂，使得副反应更少，反应体系更为干净；
4.本发明方法不需要用碱来促进；
5.本发明方法用到的手性环氧原料的光学纯度在产物中得以完全保留；
6.本发明方法所涉及的反应条件具有良好的官能团容忍性和底物普适性，取代基可以为烷基、烷氧基、氰基、酯基、硝基、卤原子(F、Cl、Br)等，各种直链或者支链的烷基也可以完成反应。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以下实施例中钯催化剂以Pd(OAc)2为例，膦配体以二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦(即XPhos)为例，降冰片烯衍生物以NBE-CO2K为例，有机溶剂以N-甲基吡咯烷酮为例，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1：7-甲基-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、苯基缩水甘油醚(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯49mg(白色固体，产率82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.73(s,1H),7.72(s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.97(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,2H),5.25-5.18(m,1H),4.22(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),4.13(dd,J＝10.1,4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.41(dd,J＝15.8,9.6Hz,1H),3.20(dd,J＝15.8,7.0Hz,1H),2.22(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C18H18NaO4[M+Na+]321.1097,实测值：321.1100。
实施例2：(R)-7-甲基-2-(苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备及克级制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、(R)-苄基缩水甘油醚(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-2-(苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯58mg(浅黄色油状液体，产率93％，ee>99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69(s,2H),7.37-7.27(m,5H),5.08-5.01(m,1H),4.66-4.58(m,2H),3.86(s,3H),3.72-3.63(m,2H),3.28(dd,J＝15.7,9.6Hz,1H),3.05(dd,J＝15.7,7.3Hz,1H),2.24(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C19H20NaO4[M+Na+]335.1254,实测值：335.1259。
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的50mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(112.3mg，10mol％)、XPhos(476.7mg，20mol％)、NBE-CO2K(88.1mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(5mmol，1.0equiv.)、(R)-苄基缩水甘油醚(15mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(10mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(100mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×100mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-2-(苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯1.33g，(浅黄色油状液体，产率85％)。
实施例3：7-甲基-2-(丁酰氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、正丁酸缩水甘油酯(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-2-(丁酰氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯53mg(浅黄色油状液体，产率91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(s,2H),5.09-5.03(m,1H),4.35-4.23(m,2H),3.86(s,3H),3.33(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),3.01(dd,J＝15.8,7.0Hz,1H),2.30(t,J＝8.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.63-1.56(m,2H),0.92(t,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C16H20NaO5[M+Na+]315.1203,实测值：315.1206.
实施例4：7-甲基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、甲基缩水甘油醚(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯34mg(浅黄色油状液体，产率72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69(s,2H),5.04-4.97(m,1H),3.85(s,3H),3.65-3.56(m,2H),3.43(s,3H),3.27(dd,J＝15.7,9.5Hz,1H),3.02(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.22(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C13H16NaO4[M+Na+]259.0941,实测值：259.0942.
实施例5：7-甲基-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、缩水甘油(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)，得到7-甲基-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯32mg(无色油状液体，产率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(s,2H),5.02-4.95(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.78-3.73(m,1H),3.27(dd,J＝15.7,9.5Hz,1H),3.06(dd,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.01(brs,1H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C12H14NaO4[M+Na+]245.0784,实测值：245.0792。
实施例6：7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯32mg(黄色油状液体，产率83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(s,1H),7.70(s,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H),2.22(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C11H12NaO3[M+Na+]215.0679,实测值：215.0683。
实施例7：2,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧丙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到2,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯40mg(白色固体，产率97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68(s,2H),5.03-4.94(m,1H),3.85(s,3H),3.33(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.82(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.48(d,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C12H15O3[M+H+]207.1016,实测值：207.1018。
实施例8：7-甲基-2-正丁基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、1,2-环氧己烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到7-甲基-2-正丁基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯35mg(浅黄色油状液体，产率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68(s,2H),4.87-4.80(m,1H),3.86(s,3H),3.29(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.86(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.89-1.80(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.53-1.44(m,4H),0.93(t,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C15H20NaO3[M+Na+]271.1305,实测值：271.1312。
实施例9：7-甲基-2-正癸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、1,2-环氧十二烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝50:1(v/v)，得到7-甲基-2-正癸基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯45mg(黄色油状液体，产率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68(s,2H),4.87-4.80(m,1H),3.86(s,3H),3.29(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.86(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.47-1.26(m,16H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C21H32NaO3[M+Na+]355.2244,实测值：355.2245。
实施例10：7-甲基-2-正十六烷基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、1,2-环氧十八烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝50:1(v/v)，得到7-甲基-2-正十六烷基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯67mg(白色固体，产率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.68(s,2H),4.87-4.80(m,1H),3.86(s,3H),3.29(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.86(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.88-1.79(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.42-1.25(m,28H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C27H44NaO3[M+Na+]439.3183,实测值：439.3184。
实施例11：7-甲基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)，得到7-甲基-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯42mg(白色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.88-7.85(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),5.20-5.13(m,1H),4.01(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.82(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.38(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),3.04(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H),2.15(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C20H17NNaO5[M+Na+]374.0999,实测值：374.1008。
实施例12：7-甲基-2-(((9H-咔唑-4-基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、4-环氧丙烷氧基咔唑(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v)，得到7-甲基-2-(((9H-咔唑-4-基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯69mg(白色固体，产率89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.30(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.96(m,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.43-5.37(m,1H),4.47(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),3.91(s,3H),3.55(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.45(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),2.25(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C24H21NNaO4[M+Na+]410.1357,实测值：410.1365。
实施例13：7-甲基-2-((((8R,9S,13S,14S)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-13-甲基-17-氧代-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、(8R,9S,13S,14S)-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-13-甲基-3-(((R)-环氧乙烷-2-基)甲氧基)-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷，得到7-甲基-2-((((8R,9S,13S,14S)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-13-甲基-17-氧代-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯74mg(无色油状液体，产率78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(s,1H),7.71(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.7Hz,1H),5.23-5.17(m,1H),4.19(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),4.10(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.40(dd,J＝15.8,9.6Hz,1H),3.18(dd,J＝15.8,6.9Hz,1H),2.90-2.86(m,2H),2.54-2.47(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.28-2.22(m,4H),2.19-1.94(m,4H),1.68-1.62(m,1H),1.57-1.40(m,5H),0.91(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C30H34NaO5[M+Na+]497.2298,实测值：497.2307。
实施例14：(2R)-7-甲基-2-((((4R)-4-((3S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-二甲基十六氢-3-羟基-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、3-甲基-4碘苯甲酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、(4R)-4-((3S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为甲苯:乙醚＝2:1(v/v)，得到(2R)-7-甲基-2-((((4R)-4-((3S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-二甲基十六氢-3-羟基-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基)氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯99mg(无色油状液体，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(s,2H),5.09-5.02(m,1H),4.33(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),4.24(dd,J＝11.9,6.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.66-3.58(m,1H),3.33(dd,J＝15.8,9.7Hz,1H),3.02(dd,J＝15.8,7.0Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.25-2.17(m,4H),1.96-1.91(m,1H),1.85-1.67(m,6H),1.55-1.52(m,2H),1.40-1.33(m,6H),1.30-1.16(m,6H),1.11-0.95(m,6H),0.91(s,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.61(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C36H52NaO6[M+Na+]603.3656,实测值：603.3658。
实施例15：7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-碘甲苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚，得到7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃23mg(无色油状液体，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),4.56(t,J＝8.0Hz,2H),3.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.03(s,3H)。
实施例16：7-异丙基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-碘异丙基苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚，得到7-异丙基-2,3-二氢苯并呋喃25mg(无色油状液体，产率77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.06-7.01(m,2H),6.84-6.81(m,1H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.21(t,J＝8.7Hz,2H),3.15-3.05(m,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C11H15O[M+H+]163.1123,实测值：163.1126。
实施例17：7-苯基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-碘联苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝50:1(v/v)，得到7-苯基-2,3-二氢苯并呋喃26mg(无色油状液体，产率65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.33-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),4.62(t,J＝8.8Hz,2H),3.28(t,J＝8.8Hz,2H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C14H12NaO[M+Na+]219.0780,实测值：219.0770。
实施例18：叔丁基((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二甲基硅烷的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、(苄氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚，得到叔丁基((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二甲基硅烷29mg(无色油状液体，产率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),4.74(s,2H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.20(t,J＝8.7Hz,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C15H24NaO2Si[M+Na+]287.1438,实测值：287.1440。
实施例19：2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙腈的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-(2-碘苯基)乙腈(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙腈26mg(无色油状液体，产率82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.18-7.13(m,2H),6.86(t,J＝7.5Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),3.66(s,2H),3.24(t,J＝8.8Hz,2H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C10H10NO[M+H+]160.0762,实测值：160.0761。
实施例20：2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-碘苯乙酸甲酯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酸甲酯25mg(无色油状液体，产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.12(d,J＝6.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),4.57(t,J＝8.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.61(s,2H),3.22(t,J＝8.7Hz,2H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C11H12NaO3[M+Na+]215.0679,实测值：215.0677。
实施例21：7-甲基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-甲基-1-氟-3碘苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到7-甲基-6-氟-2,3-二氢苯并呋喃25mg(浅黄色油状液体，产率65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.94-6.90(m,1H),6.54-6.49(m,1H),4.61(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝8.0Hz,2H),2.12(s,3H).HRMS(APCI-TOF)：理论计算值：C9H10FO[M+H+]153.0710,实测值：153.0720。
实施例22：7-甲基-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-甲基-1-氯-3碘苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1(v/v)，得到7-甲基-6-氯-2,3-二氢苯并呋喃22mg(黄色油状液体，产率64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(t,J＝8.0Hz,2H),3.21-3.16(m,2H),2.23(s,3H).HRMS(APCI-TOF)：理论计算值：C9H10ClO[M+H+]169.0420,实测值：169.0422。
实施例23：7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酸乙二醇酯的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-甲基-3-碘苯甲酸(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)，得到7-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酸乙二醇酯22mg(浅黄色油状液体，产率50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),4.59(t,J＝8.8Hz,2H),4.42-4.40(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.25(t,J＝8.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.18(s,1H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C12H14NaO4[M+Na+]245.0784,实测值：245.0790。
实施例24：7-甲基-5硝基-2,3-二氢苯并呋喃的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-甲基-4-硝基-1-碘苯(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v)，得到7-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃22mg(黄色固体，产率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93(s,2H),4.73(t,J＝8.8Hz,2H),3.29(t,J＝8.8Hz,2H),2.24(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C9H9NNaO3[M+Na+]202.0475,实测值：202.0477。
实施例25：N,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、N,3-二甲基-4-碘苯甲酰胺(0.2mmol，1.0equiv.)、环氧乙烷(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v)，得到N,7-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺29mg(白色固体，产率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.47(s,1H),7.37(s,1H),6.25(s,1H),4.60(t,J＝8.8Hz,2H),3.19(t,J＝8.8Hz,2H),2.96(d,J＝4.8Hz,3H),2.19(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C11H14NO2[M+H+]192.1019,实测值：192.1022。
实施例26：(R)-2-((7-(2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2,6-二甲基联苯(0.2mmol，1.0equiv.)、(R)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v)，得到(R)-2-((7-(2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮41mg(无色油状液体，产率53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.86-7.82(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.11(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.92(m,1H),5.18-5.10(m,1H),4.11(dd,J＝13.8,7.6Hz,1H),3.83(dd,J＝13.8,5.5Hz,1H),3.42(dd,J＝15.8,9.5Hz,1H),3.13(dd,J＝15.8,6.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.20(s,3H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C25H21NNaO3[M+Na+]406.1414,实测值：406.1415。
实施例27：(R)-2-((7-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-氟联苯(0.2mmol，1.0equiv.)、(R)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v)，得到(R)-2-((7-(2-氟苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮36mg(黄色油状液体，产率48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87-7.82(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.28-7.18(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.84(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.10(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),3.88(dd,J＝13.9,5.4Hz,1H),3.42(dd,J＝15.7,9.4Hz,1H),3.14(dd,J＝15.8,6.0Hz,1H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C23H16FNNaO3[M+Na+]396.1006,实测值：396.1007。
实施例28：(R)-2-((7-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在惰性气体保护下，向干燥并装有磁力搅拌子的4.0mL反应瓶中加入Pd(OAc)2(2.2mg，10mol％)、XPhos(19.1mg，20mol％)、NBE-CO2K(3.5mg，10mol％)、2-甲氧基联苯(0.2mmol，1.0equiv.)、(R)-N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺(0.6mmol，3.0equiv.)和干燥的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)。反应瓶加盖密封并在室温下搅拌约5分钟，之后将混合物加热到80℃搅拌24小时。反应容器冷却至室温后，用水(10mL)淬灭，用甲基叔丁基醚(3×10mL)萃取，Na2SO4干燥，过滤，真空下浓缩。用柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v)，得到(R)-2-((7-(2-甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮48mg(黄色油状液体，产率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.86-7.84(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,3H),5.17-5.17(m,1H),4.09(dd,J＝13.8,7.5Hz,1H),3.87(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.39(dd,J＝15.7,9.4Hz,1H),3.12(dd,J＝15.7,6.2Hz,1H).HRMS(ESI-TOF)：理论计算值：C24H19NNaO4[M+Na+]408.1206,实测值：408.1213。
Claims (9)
1.一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在氮气保护下，将芳香碘代物A、环氧化合物B、钯催化剂、膦配体和降冰片烯衍生物于30-120℃的有机溶剂中搅拌反应，反应结束后分离提纯，得到2,3-二氢苯并呋喃类化合物C和D；反应式为：
其中，n为取代基的个数，0≤n≤4；
R1为芳基、杂环芳基、C1-20烷基、C1-20烷氧基、C1-20烷硫基、酯基、酰胺基、氰基、硝基、磺酰基或卤素；当n≥2时，各R1相同或不同；
R2为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基或卤素；
R3为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基或卤素；
所述的降冰片烯衍生物，具有如下结构：
其中：
R5为五元环上的取代基，o代表取代基个数，1≤o≤8；
R6为双键上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤2；
R5、R6独立地选自金属离子M的羧酸盐、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、C1-10烷氧基、芳基、杂环芳基、C1-10烷基、卤素中的一种，M为Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+中的一种；o≥2时，各R5相同或不同；p＝2时，各R6相同或不同；
所述R5、R6至少有一个选自金属离子M的羧酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：芳基碘化物A和环氧化合物B的投料摩尔比为1:0.01～10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的钯催化剂为Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(MeCN)2Cl2、PdCl2或[Pd(allyl)Cl]2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的膦配体为三芳基膦、三烷基膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-二苯基]-2-胺、二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦、三(呋喃-2-基)膦、(3S,5S,7S)-金刚烷-1-基((1R,5S)-金刚烷-2-基)(丁基)膦中的一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的三芳基膦为三苯基膦或三呋喃基膦；所述的三烷基膦为三环己基膦。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二甲基乙二醚、甲基叔丁基醚、1,4-环氧六烷、1,3-环氧六烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、C4-12的饱和烷烃、C3-12的氟代或者氯代烷烃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、C3-12的饱和烷基腈中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的钯催化剂为Pd(OAc)2，所述的膦配体为二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-二苯基]-2-基)膦，所述的降冰片烯衍生物为降冰片烯羧酸盐，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在氮气保护下，联苯型芳基碘化物E和氨基取代的环氧化合物F在钯催化剂、膦配体和降冰片烯衍生物的作用下在有机溶剂中反应，得到中间体G，无需分离，脱去中间体G中的氨基保护基R10，制得5-HT2C受体激动剂H；反应式为：
其中：
x、y代表取代基的个数，z代表亚甲基的个数，0≤x≤5，0≤y≤3，1≤z≤10；
R7和R8为芳香碘化物上的取代基，R7和R8独立地选自芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、卤素中的一种；x≥2时，各R7相同或不同；y≥2时，各R8相同或不同；
R9为氢、芳基、杂环芳基、C1-20烷基、酯基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种；
R10为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、烷酰基、磺酰基、邻苯二甲酰基、叠氮中的一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：x＝2，y＝1，z＝1，R7为Cl，R8为F，R9为氢，5-HT2C受体激动剂H的结构式为
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810299042.8A CN108329285B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810299042.8A CN108329285B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108329285A CN108329285A (zh) | 2018-07-27 |
| CN108329285B true CN108329285B (zh) | 2019-12-10 |
Family
ID=62932619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810299042.8A Expired - Fee Related CN108329285B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108329285B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156657B (zh) * | 2019-04-17 | 2022-04-12 | 兰州大学 | 一种4-氨基吲哚的合成方法 |
| CN112174995B (zh) * | 2020-10-27 | 2021-12-03 | 武汉大学 | 一种双硅化合物、其制备方法及应用 |
| CN116462696B (zh) * | 2022-01-11 | 2025-06-17 | 武汉大学 | 一种呋喃化合物的合成方法 |
| CN114920793B (zh) * | 2022-06-01 | 2023-08-08 | 贵州大学 | 含异丙醇胺亚结构的雌酚酮类化合物，制备方法，组合物及用途 |
| CN115353484A (zh) * | 2022-07-05 | 2022-11-18 | 西北师范大学 | 一种4位氨基取代咔唑、二苯并[b，d]呋喃和芴衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3503997A (en) * | 1969-02-07 | 1970-03-31 | Standard Oil Co | Alpha-hydroxynitrile production |
| WO2008024953A2 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Brandeis University | Transition metal-catalyzed alkylation of c-h bonds with organoboron reagents |
| FR2958289B1 (fr) * | 2010-03-30 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane |
-
2018
- 2018-04-04 CN CN201810299042.8A patent/CN108329285B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108329285A (zh) | 2018-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108329285B (zh) | 一种合成2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法 | |
| CN104829599B (zh) | 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物 | |
| CN103554050B (zh) | 一种苯并噁唑化合物的合成方法 | |
| CN108997215B (zh) | 一种1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN103951647B (zh) | 一种氧杂蒽酮类化合物及其制备方法 | |
| CN115197153A (zh) | 一种1，4-二氮杂环烷类化合物的制备方法 | |
| CN103664821B (zh) | 一种基于邻氨基苯硫酚环化的苯并噻唑类化合物制备方法 | |
| CN108148070A (zh) | 一种呋喃酮并异喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| CN110483469B (zh) | 一种无金属催化合成碘代苯并氧杂庚酮七元环内酯的方法 | |
| CN104262283B (zh) | 1,2-氧氮杂并环类化合物衍生物作为制备治疗骨髓瘤药物的应用 | |
| CN115260096B (zh) | 一种基于一氧化碳气体或一氧化碳替代源合成二氢异喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN109897064A (zh) | 一种3-吲哚基-3-（磷酸二乙酯基）氧化吲哚化合物的制备方法 | |
| CN113754544B (zh) | 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法 | |
| CN115215814A (zh) | 异恶唑烷类化合物的合成方法 | |
| CN107641165A (zh) | 钌金属催化剂DREAM‑2nd及其在烯烃关环复分解和双环戊二烯聚合反应中的应用 | |
| CN112778267A (zh) | 一类噻吩-3(2h)-酮类化合物及其合成方法 | |
| CN105130873A (zh) | 3-二氟烷基取代的氨基氧化吲哚衍生物及其合成方法 | |
| CN106831522B (zh) | 内酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN111518010B (zh) | 双环[3,3,0]环辛酮类衍生物的合成及其制备方法 | |
| CN111393258B (zh) | 一种合成四氢萘-2-醇衍生物类化合物的方法 | |
| CN106749078A (zh) | 一种2-亚胺基恶唑的合成方法 | |
| CN109776465B (zh) | 一种具有c2季碳中心的苯并二氢呋喃衍生物的合成方法 | |
| CN114957016B (zh) | 一种邻二胺类化合物的合成方法 | |
| CN109776388B (zh) | 一种具有c2季碳中心的吲哚啉衍生物的合成方法 | |
| CN116120229B (zh) | 一种多取代的1，2，3，4-四氢喹啉的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20191210 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |