CN102712646A - Raf抑制剂化合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

式I化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式I化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。

Description

RAF抑制剂化合物及其使用方法

发明优先权

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2009年8月28日提交的美国临时专利申请第61/238,109号和2010年3月16日提交的美国临时专利申请第61/314,528，号的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容均并入本文。

技术领域

本发明涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说，本发明涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物。

背景技术

Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li，Nanxin等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.”Current  Opinion in Investigational Drugs.第8卷，第6期(2007)：452-456。Raf激酶存在三种同工型，A-Raf、B-Raf和C-Raf。在这三种同工型中，研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。

正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。Nexavar

(甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf)，且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验，例如RAF-265、PLX-4032、PLX-3603、XL-281或GSK-2118436。其它的B-Raf抑制剂也是已知的，参见例如，美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布WO2007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布WO2008/028141、国际专利申请公布WO 2008/079903、国际专利申请公布WO2008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。

国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布WO2008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909也公开了激酶抑制剂。

发明内容

在一个方面中，本发明涉及的化合物是Raf激酶的抑制剂，特别是B-Raf抑制剂。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征，例如，以蛋白突变或过度表达为特征。因此，本发明化合物适用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。

更具体来说，本发明的一个方面提供式I化合物：

及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、W、X、Y和Z是如本文所定义。

本发明的另一个方面提供了预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性病症(诸如癌症，包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤疾病。

本发明的另一个方面提供了预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性病症(诸如癌症，包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤疾病。

本发明的另一个方面提供了预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面提供了预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。

本发明的另一个方面提供了预防或治疗肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供预防或治疗多囊性肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面提供了用于治疗的本发明化合物。

本发明的另一个方面提供了用于治疗过度增殖性疾病的本发明化合物。在又一个实施方案中，所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步，是如本文所定义的具体癌症)。

本发明的另一个方面提供了用于治疗肾病的本发明化合物。在又一个实施方案中，所述肾病可能是多囊性肾病。

本发明的另一个方面提供了本发明化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。在又一个实施方案中，所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步，是如本文所定义的具体癌症)。

本发明的另一个方面提供了本发明化合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在又一个实施方案中，所述肾病可能是多囊性肾病。

本发明的另一个方面提供了本发明化合物在制备用作进行癌症治疗的患者的治疗中的B-Raf抑制剂的药物中的用途。

本发明的另一个方面提供了本发明化合物在制备用作进行多囊性肾病治疗的患者的治疗中的B-Raf抑制剂的药物中的用途。

本发明的另一个方面提供了包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病。

本发明的另一个方面提供了包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。

本发明的另一个方面提供了包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗多囊性肾病。

本发明的另一个方面提供了包含本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个方面提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个方面提供了用于制备式I-XXV化合物的中间体。某些式I-XXV化合物可用作其它式I-XXV化合物的中间体。

本发明的另一个方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。

具体实施方式

现将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中说明。虽然将会结合所列举的实施方案来描述本发明，但应理解的是，不希望将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。本领域技术人员将会认识到与本文所描述的那些方法和材料类似或等价的可用于实践本发明的许多方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。

定义

术语“烷基”包括直链或支链碳原子基团。在一个实例中，所述烷基是1至6个碳原子(C₁-C₆)。在其它实例中，所述烷基是C₁-C₅、C₁-C₄或C₁-C₃。C₀是指键。已对一些烷基部分进行缩写，例如，甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”)，进一步的缩写用于表示化合物的具体异构体，例如，1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)等。烷基的其它实例包括1-戊基(正戊基，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)和3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃。所述缩写有时与元素缩写和化学结构结合使用，例如，甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。

本申请通篇使用的其它缩写包括(例如)苄基(“Bn”)、苯基(“Ph”)和乙酸(“Ac”)。

对以下术语进行缩写：二甲亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二氯甲烷(“DCM”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)和四氢呋喃(“THF”)。

术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的直链或支链一价烃基，其中所述烯基可任选独立地由一个或多个本文所描述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中，所述烯基是2至6个碳原子(C₂-C₆)。在其它实例中，所述烯基是C₂-C₅、C₂-C₄或C₂-C₃。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH₂)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH₃)、丙-2-烯基(-CH₂CH＝CH₂)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-1，3-二烯基。

术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳三键)的直链或支链一价烃基，其中所述炔基可任选独立地由一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中，所述炔基是2至6个碳原子(C₂-C₆)。在其它实例中，所述炔基是C₂-C₅、C₂-C₄或C₂-C₃。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH₃)、丙-2-炔基(炔丙基，CH₂C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。

术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团，式中R是烷基、烯基、炔基或环烷基，其可如本文所定义被进一步任选取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一、二和三氟甲氧基和环丙氧基。

“环烷基”是指非芳族、饱和或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可任选独立地由一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中，所述环烷基是3至6个碳原子(C₃-C₆)。在其它实例中，环烷基是C₃-C₄或C₃-C₅。在其它实例中，呈单环的所述环烷基是C₃-C₆或C₅-C₆。在另一个实例中，呈双环的所述环烷基是C₇-C₁₂。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环系统。示例性桥接双环环烷基包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。

术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的(即在所述环内具有一个或多个双键和/或三键)的环状基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余的环原子是碳。在一个实施方案中，杂环基包括饱和或部分不饱和的4-6元杂环基，另一个实施方案包括5-6元杂环基。所述杂环基可任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。示例性杂环基包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1，4-氧杂硫杂环己基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧杂硫杂环庚基、1，4-氧杂氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫杂氮杂环庚基和1，4-二氮杂环庚烷、1，4-二噻烷基、1，4-氮杂硫杂环己基、氧氮杂环庚三烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、嘧啶酮基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。杂环包括含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子的4至6元环。

术语“杂芳基”是指芳族环状基团，其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基可任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中，杂芳基包括5-6元杂芳基。杂芳基的其它实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基包括含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元芳族环。

“卤素”是指F、Cl、Br或I。

缩写“TLC”代表薄层色谱法。

术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性、预防性、治标性或防预性措施。在一个实施例中，治疗包括治疗性和治标性治疗。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解)，无论是可检测或是不可检测。“治疗”也可意指与不接受治疗时的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病状或病症的对象，以及易患病状或病症的对象或要预防其病状或病症的对象。

短语“治疗有效量”或“有效量”意指当对需要此治疗的哺乳动物施用时，足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。对应于此量的化合物的量将取决于诸如特定的化合物、疾病病状和其严重性、需要治疗的哺乳动物的体征(identity)(例如体重)而变化，但是虽然如此仍可由本领域技术人员依惯例确定。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的通常以异常或失调的细胞生长为特征的生理病状。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤，子宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝细胞瘤，乳癌，结肠癌，直肠癌，结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌、黑素瘤以及头颈癌。术语癌症一般用于包括各种类型的癌症或特别的(如上文列出的)癌症。

短语“药学上可接受的”表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用所述制剂治疗的哺乳动物是相容的。

本文所使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。

本发明化合物也包括所述化合物的其它盐，其不必要是药学上可接受的盐，并且其可适于用作用于制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映异构体的中间体。

术语“哺乳动物”是指患有本文所描述的疾病或有患上本文所描述的疾病风险的温血动物，包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和包括人的灵长类动物。

除非另外指明，否则术语“本发明化合物”包括式I-XXV的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。除非另外说明，否则本文所描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面有所不同的化合物。例如，式I-XXV的化合物(其中一个或多个氢原子由氘或氚替换，或一个或多个碳原子由¹³C或¹⁴C富集的碳替换)均在本发明的范畴之内。

B-RAF抑制剂化合物

本发明提供可有效用于治疗由B-Raf调节的疾病、病状和/或病症的化合物及其药物制剂。

本发明的一个实施方案提供式I化合物：

其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中：

虚线表示任选的双键以使得含有所述双键的双环是芳族双环；

W和Z独立地是C或N；

X是O、S、NR⁶或CR⁶并且Y是NR⁷或CR⁷；或X是NR⁶或CR⁶并且Y是O、S、NR⁷或CR⁷；条件是W、X、Y和Z中的至少一个不是C、CR⁶和CR⁷；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烯基和C₁-C₃炔基；

R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基、杂环基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₆环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基取代；

R⁵是氢、任选被卤素取代的C₁-C₃烷基或NR¹⁰R¹¹；

R⁶是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁴R¹⁵、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当X是NR⁶并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁶不存在；

R⁷是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁶R¹⁷、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当Y是NR⁷并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁷不存在；

R⁸和R⁹各自独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁰是氢；

R¹¹是氢、-(C₀-C₃烷基)CN、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6-元杂环基(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代；

R¹²和R¹³独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁴和R¹⁵独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁶和R¹⁷独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁶和R¹⁷与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁸和R¹⁹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

每个R²⁰独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；和

每个R²¹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。

另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中：

虚线表示任选的双键以使得含有所述双键的双环是芳族双环；

W和Z独立地是C或N；

X是O、S、NR⁶或CR⁶并且Y是NR⁷或CR⁷；或X是NR⁶或CR⁶并且Y是O、S、NR⁷或CR⁷；条件是W、X、Y和Z中的至少一个不是C、CR⁶和CR⁷；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烯基和C₁-C₃炔基；

R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₃-C₅环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代；

R⁵是氢、C₁-C₃烷基或NR¹⁰R¹¹；

R⁶是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁴R¹⁵、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当X是NR⁶并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁶不存在；

R⁷是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁶R¹⁷、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当Y是NR⁷并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁷不存在；

R⁸和R⁹各自独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁰是氢；

R¹¹是氢、-(C₀-C₃烷基)CN、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代；

R¹²和R¹³独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁴和R¹⁵独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁶和R¹⁷独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁶和R¹⁷与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁸和R¹⁹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

每个R²⁰独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；和

每个R²¹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。

另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，其中：

虚线表示任选的双键以使得含有所述双键的双环是芳族双环；

W和Z独立地是C或N；

X是O、S、NR⁶或CR⁶并且Y是NR⁷或CR⁷；或X是NR⁶或CR⁶并且Y是O、S、NR⁷或CR⁷；条件是W、X、Y和Z中的至少一个不是C、CR⁶和CR⁷；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基和C₁-C₃烷氧基；

R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₃-C₅环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代；

R⁵是氢或NR¹⁰R¹¹；

R⁶是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁴R¹⁵、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当X是NR⁶并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁶不存在；

R⁷是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁶R¹⁷、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当Y是NR⁷并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁷不存在；

R⁸和R⁹各自独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁰是氢；

R¹¹是氢、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代；

R¹²和R¹³独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁴和R¹⁵独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁶和R¹⁷独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁶和R¹⁷与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁸和R¹⁹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

每个R²⁰独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；和

每个R²¹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。

本发明的一个实施方案提供式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，W是C。

在某些实施方案中，W和Z均是C。

在某些实施方案中，X是CR⁶并且Y是S。

在某些实施方案中，X是NR⁶并且Y是S。

在某些实施方案中，X是S并且Y是N。

在某些实施方案中，X是CR⁶并且Y是CR⁷。

在某些实施方案中，X是O、NR⁶或S并且Y是CR⁷。

在某些实施方案中，X是S并且Y是CR⁷。在一个实施方案中，R⁷是氢或C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，R⁷是氢。

在某些实施方案中，X是NR⁶并且Y是CR⁷。在一个实施方案中，R⁶和R⁷独立地是氢或C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，R⁶是甲基或乙基并且R⁷是氢。

在某些实施方案中，X是O并且Y是CR⁷。在一个实施方案中，R⁷是氢或C₁-C₆烷基。在另一个实施方案中，R⁷是氢。

在某些实施方案中，X是NR⁶并且Y是N。

在某些实施方案中，X是S，Y是CR⁷并且W和Z均是C。

在某些实施方案中，X是S，Y是N或CR⁷并且W和Z均是C。

在某些实施方案中，X是S，Y是N或CR⁷，W和Z均是C并且R²是氢、不是F的卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烯基或C₁-C₃炔基。

在某些实施方案中，R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃炔基。

在某些实施方案中，R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在某些实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自氢、卤素或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R¹、R²和R³独立地选自氢、F、Cl或甲基。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在某些实施方案中，R¹是氢。

在某些实施方案中，R¹是氢。在某些实施方案中，R¹是F或Cl。

在某些实施方案中，R¹是C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R¹是甲基。

在某些实施方案中，R²是氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基。

在某些实施方案中，R²是氢。

在某些实施方案中，R²是卤素。在某些实施方案中，R²是F或Cl。

在某些实施方案中，R²是C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R²是甲基。

在某些实施方案中，R²是Cl。

在某些实施方案中，R²是氢。

在某些实施方案中，R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，R³是氢。

在某些实施方案中，R³是卤素。在某些实施方案中，R³是F或Cl。

在某些实施方案中，R¹和R²均是F并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是氢并且R²和R³均是F。

在某些实施方案中，R¹是氢、R²是F并且R³是Cl。

在某些实施方案中，R¹是F并且R²是Cl并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是Cl并且R²是F并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是F并且R²和R³均是氢。

在某些实施方案中，R¹和R³均是氢并且R²是F。

在某些实施方案中，R²和R³均是F并且R¹是氢。

在某些实施方案中，R¹是Cl并且R²和R³均是氢。

在某些实施方案中，R¹、R²和R³均是F。

在某些实施方案中，R¹是F和R²是甲基并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是甲基并且R²是F并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是F并且R²和R³均是氢。

在某些实施方案中，R¹是Cl并且R²和R³均是氢。

在某些实施方案中，R²是F并且R¹和R³均是氢。

在某些实施方案中，R¹是Cl，R²是乙炔基并且R³是氢。

在某些实施方案中，R¹是H，R²是Cl并且R³是F。

在某些实施方案中，R¹和R³均是氢并且R²是-CN。

在某些实施方案中，式I的残基为：

其中波浪线表示残基在式I中的连接点，所述残基选自：

在某些实施方案中，式I的残基为：

其中波浪线表示残基在式I中的连接点，所述残基选自：

在某些实施方案中，式I的残基为：

其中波浪线表示残基在式I中的连接点，所述残基选自：

在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₅环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代。

在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₄环烷基、任选被卤素或C₃-C₄环烷基取代的C₁-C₆烷基或NR⁸R⁹。在某些实施方案中，R⁸和R⁹独立地选自氢和C₁-C₅烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₅环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或C₂-C₆炔基，其中所述环烷基、烷基、烯基和炔基任选被OR²⁰、卤素或C₃-C₄环烷基取代。

在某些实施方案中，R⁴是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、4-氯代-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₃)₂或吡咯烷。

在某些实施方案中，R⁴是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、环丙基甲基、-NHCH₂CH₂CH₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₃)₂或吡咯烷。

在某些实施方案中，R⁴是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、环丙基甲基或-NHCH₂CH₂CH₃。

在某些实施方案中，R⁴是丙基、丁基、异丁基、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃或环丙基甲基。

在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₅环烷基或任选被OH、卤素或C₃-C₄环烷基取代的C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₅环烷基。在某些实施方案中，R⁴是C₃-C₄环烷基。在某些实施方案中，R⁴是环丙基或环丁基。在某些实施方案中，R⁴是环丙基。

在某些实施方案中，R⁴是C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁴是乙基、丙基、丁基或异丁基。在某些实施方案中，R⁴是丙基。

在某些实施方案中，R⁴是任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁴是-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CF₃、-CF₂CF₃或-CF₂CF₂CF₃。在某些实施方案中，R⁴是-CH₂CH₂CH₂F或-CH₂CH₂CF₃。

在某些实施方案中，R⁴是任选被OH、卤素或C₃-C₄环烷基取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁴是环丙基甲基(-CH₂-环丙基)或环丁基甲基(-CH₂-环丁基)。在某些实施方案中，R⁴是环丙基甲基(-CH₂-环丙基)。

在某些实施方案中，R⁴是任选被苯基取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁴是苯基甲基。

在某些实施方案中，R⁴是任选被OR⁸、卤素、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是任选被卤素取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是任选被任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是任选被卤素和任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R⁴是苯基。在某些实施方案中，R⁴是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基或4-氯代-3-三氟甲基苯基。

在某些实施方案中，R⁴是任选被OR²⁰、卤素、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是任选被C₁-C₄烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，R⁴是5-6元杂芳基，其中所述杂芳基含有选自由氧、氮和硫组成的组的一个或两个杂原子。在某些实施方案中，R⁴是5-6元杂芳基，其中所述杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或苯硫基。在某些实施方案中，R⁴是1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或噻吩-2-基。

在某些实施方案中，R⁴是NR⁸R⁹。在某些实施方案中，R⁸和R⁹独立地选自氢和C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁸是氢。在某些实施方案中，R⁸是C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁸是乙基或丙基。在某些实施方案中，R⁴选自由-NHCH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-N(CH₃)CH₂CH₃和-N(CH₃)₂组成的组。

在某些实施方案中，R⁸和R⁹与它们连接的氮一起形成4至6元杂环。在某些实施方案中，R⁸和R⁹与它们连接的氮一起形成4至6元杂环，其中所述杂环含有一个氮杂原子。在某些实施方案中，R⁴是吡咯烷。在某些实施方案中，R⁴是吡咯烷-1-基。

在某些实施方案中，R⁴选自丙基、环丙基甲基、-CH₂CH₂CH₂F和苯基。在又一个实施方案中，R⁴选自丙基、环丙基甲基和-CH₂CH₂CH₂F。

式I的一个实施方案提供式II-XIII和XXIV化合物：

式I的一个实施方案提供了式XXV化合物：

在式I的某些实施方案中，R¹和R²均是F，R³是氢并且R⁴是丙基，以使所述化合物具有式XIV-XV的结构：

在式I的某些实施方案中，R¹和R²均是F，R³是氢并且R⁴是3-氟丙基。

在式I的某些实施方案中，R¹是Cl并且R²是F，R³是氢并且R⁴是丙基，以使所述化合物具有式XVI-XVII结构：

在式I的某些实施方案中，R¹是Cl并且R²是F，R³是氢并且R⁴是3-氟丙基。

在式I的某些实施方案中，R¹是F并且R²是Cl，R³是氢并且R⁴是丙基，以使所述化合物具有式XVII-XIX结构：

在式I的某些实施方案中，R¹是F并且R²是Cl，R³是氢并且R⁴是3-氟丙基。

在某些实施方案中，R⁵是氢。

在某些实施方案中，R⁵是C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁵是甲基。

在某些实施方案中，R⁵是任选被卤素取代的C₁-C₃烷基。在一个实施方案中，R⁵是甲基、乙基、CF₃或CHF₂。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是氢并且R¹¹是氢、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基或(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代。在某些实施方案中，R⁵是-NH₂或-NHCH₃。在某些实施方案中，R⁵是-NH₂、-NHCH₃或-NHCH₂CH₃。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹、R¹⁰是氢并且R¹¹是(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基或(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基并且苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰和R¹¹均是氢。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被卤素取代的C₁-C₃烷基。在一个实施方案中，R¹¹是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，R¹¹是甲基。在一个实施方案中，R¹¹是甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、正丙基、异丙基、2，2二甲基丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或戊-2-基。在一个实施方案中，R¹¹是甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、正丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或戊-2-基。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被卤素取代的C₁-C₃烷基或OR²¹。在一个实施方案中，R¹¹是2-羟基乙基或2-甲氧基乙基。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被卤素取代的C₁-C₃烷基。在一个实施方案中，R¹¹是环丙基、环丁基、3，3-二氟环丁-1-基、环戊基、环己基或4，4-二氟环己-1-基。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是-(C₀-C₃烷基)CN。在一个实施方案中，R⁵是-NH(CN)。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹、R¹⁰是氢并且R¹¹是(C₀-C₃烷基)OR²⁰。在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹、R¹⁰是氢并且R¹¹是OH、OCH₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH₂OCH₃。在一个实施方案中，R⁵是-NH(OH)或-NH(OCH₃)。在一个实施方案中，R⁵是-NH(OH)、-NHCH₂CH₂OH、-NHCH₂CH₂OCH₃或-NH(OCH₃)。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹、R¹⁰是氢并且R¹¹是(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³并且R¹²和R¹³均是氢或C₁-C₃烷基。在某些实施方案中，R⁵是CH₂CH₂N(CH₃)₂。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代的(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基。在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被C₁-C₃烷基取代的吡唑基或吡啶基。在某些实施方案中，R¹¹是1-甲基吡唑-4-基或吡啶-2-基。

在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代的(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基。在某些实施方案中，R⁵是NR¹⁰R¹¹并且R¹⁰是氢并且R¹¹是任选被C₁-C₃烷基取代的吖叮啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在某些实施方案中，R¹¹是N-甲基吖叮啶-3-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。

在某些实施方案中，R⁶是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁶是氢或甲基。在某些实施方案中，R⁶是甲基。

在某些实施方案中，R⁷是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R⁷是氢或甲基。在某些实施方案中，R⁷是甲基。

另-个实施方案包括式XX-XXIII化合物：

及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X和Y如本文所定义。

另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中W和Z均是C、R¹是Cl、R³是氢并且R⁴是3-三氟丙基。

另一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中W和Z均是C、Y是CR⁷、R¹是Cl、R³是氢、R⁴是3-三氟甲基并且R⁷是氢。

应理解的是，某些本发明化合物可能含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)，均构成本发明的部分。

在本文中展示的结构中，当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时，则涵盖所有的立体异构体并且将其作为本发明化合物予以包括。当通过表示特定构型的实心楔形或虚线来指定立体化学时，则该立体异构体由此指定和定义。

还应理解的是，式I-XXV化合物包括互变异构形式。互变异构体是可通过互变异构作用相互转化的化合物。这种互变异构作用通常由于氢原子或质子的迁移而发生，伴有单键和相邻双键的转换。例如，1H-吡咯并(2，3-b)吡啶是7-氮杂吲哚的互变异构形式之一。7-氮杂吲哚的另一种互变异构形式是7H-吡咯并(2，3-b)吡啶。式I-XXV的其它互变异构体还可在包括但不限于磺酰胺或R5/R6位置的其它位置处形成(取决于取代)。式I-XXV化合物意欲包括所有互变异构形式。

还应理解的是，某些式I-XXV化合物可用作其它式I-XXV化合物的中间体。

应进一步理解，本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，并且本发明意欲包涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。

如本申请所使用的术语“前药”是指本发明化合物的前体或衍生形式，其与母体化合物或药物相比活性更低或无活性，并且能够在体内代谢成活性更高的母体形式。参见，例如，Wilman，“Prodrugs in CancerChemotherapy”Biochemical Society Transactions，14，375-382页，615th MeetingBelfast(1986)和Stella等，“Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted DrugDelivery”，Directed Drug Delivery，Borchardt等，(编)，247-267页，HumanaPress(1985)。本发明的前药包括但不限于N-甲基前药(包括N-甲基磺胺前药)、含有磷酸酯的前药、含有硫代磷酸酯的前药、含有硫酸酯的前药、含有肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含有任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和可转化成活性更高的无细胞毒性药物的其它5-氟尿嘧啶前药。

在实施例A所述的试验中，式I-XXV化合物的前药的活性可能并不与式I-XXV化合物的活性一样。然而，所述前药能够在体内转化成本发明化合物的活性更高的代谢物。

化合物的合成

本发明化合物可通过包括与化学领域中众所周知方法类似的方法的合成途径，特别是根据纳入本文的描述的合成途径来合成。起始物质通常可以从诸如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Alfa Aesar(Ward Hill，MA)或TCI(Portland，OR)的商业来源获得，或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic  Synthesis.v.1-23，New York：Wiley 1967-2006版(也可通过WileyInterScience

网站得到)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl编.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到)中描述的方法来制备)。

在本发明化合物的制备中，中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺等)的保护可能是必要的。对于此保护的需要是取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“CBz”)、对甲氧基苄基(“PMB”)和9-芴基亚甲基氧羰基(“Fmoc”)。对于此保护的需要可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene等，Greene’s Protective  Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience，2006。

出于说明的目的，方案1-33展示用于制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。对于各个反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员应理解，其它合成途径可用于合成本发明化合物。虽然在以下方案中描述并讨论具体的起始物质和试剂，但是可轻易替换为其它起始物质和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，通过以下描述的方法制备的许多化合物可根据本公开，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。

方案1

方案1展示用于制备化合物1.6的一般方法，其中R¹、R²、R³和R⁴是如本文所定义。例如，通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在MeOH中处理或经由费歇尔酯化(Fischer esterification)条件，诸如用三甲基氯硅烷(“TMSCl”)在MeOH中处理，将苯甲酸1.1酯化成苯甲酸甲酯1.2。使用标准条件，诸如用Pd/C和H₂处理，将硝基中间体1.2还原成其氨基类似物1.3。通过用磺酰氯R⁴SO₂Cl在碱(诸如NEt₃)存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷(“DCM”))中处理苯胺1.3获得双磺酰胺1.4。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物1.4的水解，以提供羧酸1.5。将此化合物在合适的溶剂(诸如THF)中用叠氮磷酸二苯酯(“DPPA”)和碱(诸如三乙胺(库尔修斯重排(Curtius rearrangement)条件))处理，并随后水解以形成胺1.6。

方案1a

方案1a展示用于合成化合物1.5的替代方法。将氨基苯甲酸1a.1在碱(诸如NEt₃)存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷(“DCM”))中用磺酰氯R⁴SO₂Cl处理。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物1a.2的水解，以提供单磺酰胺1.5。

方案2

方案2描述苯胺中间体2.7的合成，其中R¹、R^2′、R³和R⁴和R″是如本文所定义。将苯甲酸酯2.1在适当的溶剂(诸如甲醇)中用醇盐NaOR^2′(其中R^2′是C₁-C₃烷基)处理，以形成醚中间体2.2。还原硝基提供苯胺2.3，将其在碱(诸如吡啶)存在下与磺酰氯R⁴SO₂Cl反应，以得到磺酰胺中间体2.4。在碱(诸如氢化钠)存在下，用任选取代的苄基卤(例如，对甲氧基氯化苄)进行苄基化(其中L是离去基团，诸如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯；并且R″是氢、C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷氧基；并且在一个实例中，R″是氢，在另一个实例中，R″是OMe)，产生受保护的磺酰胺酯2.5，将其用碱水溶液(诸如NaOH)水解以形成酸2.6。在最后一步中，应用库尔修斯重排条件并随后水解，得到氨基中间体2.7。

方案3

方案3展示通过苯胺1.6的磺酰胺部分的保护来制备苯胺中间体3.1的操作，其中R″和L在方案2中定义并且R¹、R²、R³和R⁴是如本文所定义。此转变可通过用任选取代的苄基卤(例如，对甲氧基氯化苄)和碱(诸如氢化钠)处理来完成。

方案4

方案4描述式1.3的苯胺酯的合成，其中R¹、R²和R³是如本文所定义并且R是烷基，诸如甲基、乙基或苄基。通过在催化量的酸(诸如对甲苯磺酸)存在下，在溶剂(诸如甲苯)中与己烷-2，5-二酮反应，将苯胺4.1的氨基保护以形成2，5-二甲基吡咯衍生物4.2。在正丁基锂或相当的试剂存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中与氨基甲酰氯RO(C＝O)Cl反应，引起酯类似物4.3的形成。通过在合适的溶剂(诸如乙醇)中与羟胺反应，将化合物4.3的氨基官能去保护，从而引起中间体1.3的形成。

方案5

方案5描述式1.3的苯胺酯的合成，其中R¹、R²和R³是如本文所定义并且R是烷基，诸如甲基、乙基或苄基。在低温下(例如-78℃下)，通过在强碱(诸如正丁基锂)存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中在与1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应，将苯胺4.1的氨基保护以形成1-氮杂-2，5-二硅基环戊烷中间体5.1，使所述中间体在正丁基锂或相当的试剂存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中立即与氨基甲酰氯RO(C＝O)Cl反应，引起酯类似物5.2的形成。通过在合适的溶剂中与酸(诸如HCl)反应，将化合物5.2的氨基官能去保护，从而引起中间体1.3的形成。

方案6

方案6描述合成式1.6的中间体的另一种方法，其中R¹、R²、R³和R⁴是如本文所定义。通过在碱(诸如NEt₃)存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用磺酰氯R⁴SO₂Cl处理苯胺6.1，获得双磺酰胺6.2。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下，在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物6.2的水解，以提供单磺酰胺6.3。将此化合物在合适的溶剂(诸如乙醇)中用还原剂(诸如铁和其它试剂(诸如氯化铵))处理以形成胺1.6。

方案7

方案7展示制备式1.6的中间体的另一种方法。此转变是通过在碱(诸如吡啶)存在下，在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用磺酰氯R⁴SO₂Cl将二氨基衍生物7.1单磺酰化来完成。

方案8

方案8描述式8.2的中间体的合成，其中R¹、R³和R⁴是如本文所定义并且R²是氢。此转变是通过在钯催化剂存在下，在合适的溶剂(诸如乙醇)中使用还原条件(诸如氢气)来完成。

方案9

方案9描述式9.2的中间体的合成，其中R²、R³和R⁴是如本文所定义并且R¹是氢。此转变是通过在钯催化剂存在下，在合适的溶剂(诸如乙醇)中使用还原条件(诸如氢气)来完成。

方案10

方案10展示用于制备腈取代的苯胺中间体10.2的方法。在高温下，在合适的溶剂(诸如DMSO或N-甲基吡咯烷酮(“NMP”))中，使氟腈10.1与H₂NSO₂R⁴的钠盐(由诸如氢化钠强碱的产生)反应，引起中间体10.2的形成。

方案11

方案11展示用于制备式11.2的磺酰胺的一般方法，其中R¹、R²、R³、R⁶和R⁷是如本文所定义。将磺酰胺11.1(R′是烷基)在溶剂(诸如DMF)中用氨磺酰氯处理，并随后通过添加碱(诸如氢氧化钠)和水来水解成磺酰胺11.2。

方案12

方案12描述4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-羧酸的烷基酯的合成。将2-氰基乙酰胺12.1在合适的溶剂(诸如水)中，用亚硝酸钠和乙酸处理以得到(E)-2-氨基-N-羟基-2-氧代亚氨代乙酰基氰化物12.2。使12.2与甲苯磺酰氯在合适的溶剂(诸如吡啶)中反应得到(E)-2-氨基-2-氧代-N-(甲苯磺酰氧基)亚氨代乙酰基氰化物12.3，随后在碱(诸如吗啉)和溶剂(诸如乙醇)存在下，将其用2-巯基乙酸烷酯12.4(R是烷基)处理以得到4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-羧酸烷酯12.5。

方案13

方案13描述取代的噻吩13.2是在高温下，在无机碱(诸如碳酸钾)和合适的溶剂(诸如乙醇)存在下，经由丙烯酰胺衍生物13.1与2-巯基乙酸烷酯12.4(R是烷基)的反应形成。

方案14

方案14描述稠合嘧啶酮14.3的合成，其中X和Y如本文所定义。使5元杂环14.1与原甲酸乙酯在乙酸酐中反应以形成稠合的嘧啶酮酯14.2，随后将其通过在酸性或碱性水溶液中加热水解成游离酸14.3。

方案15

方案15概括用于制备中间体14.3的另一种方法，其中X和Y如本文所定义。酯酰胺15.1可通过与甲酰胺或者与乙酸甲脒和甲酰胺的混合物一起加热来环化成稠合的嘧啶酮15.2。酰胺15.2是通过在酸性或碱性水溶液中加热水解成对应的酸14.3。

方案16

方案16描述氯化中间体16.1的合成，其中X和Y如本文所定义。这种转变可通过在N，N-二甲基甲酰胺和/或碱(诸如2，6-二甲基吡啶)存在下，使用适当的溶剂(诸如乙腈)，用合适的氯化剂(诸如亚硫酰氯或磷酰氯)处理来完成。

方案17

方案17描述用于合成中间体17.2的一般方法，其中X和Y如本文所定义，所述中间体含有与5元杂环系统稠合的氯嘧啶部分。在高温下，在合适的溶剂(诸如乙醇)中用乙酸甲脒处理二酯衍生物17.1(其中R和R′独立地是C₁-C₃烷基)得到稠合的嘧啶酮14.2，将其进一步用氯化剂(诸如POCl₃)转变成中间体17.2。

方案18

方案18描述用于合成中间体17.2的另一种一般方法，所述中间体含有与5元杂环系统稠合的氯嘧啶部分，其中R是C ₁ -C ₃ 烷基。在高温下，使氨基酯衍生物18.1与乙酸甲脒在合适的溶剂(诸如乙醇)中反应以形成嘧啶酮衍生物18.2。在高温下，在合适的溶剂(诸如乙酸)中用溴处理得到溴代中间体18.3。在高温和压力下，使用一氧化碳、合适钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))、碱(三乙胺)、醇(诸如甲醇)进行羰基化反应得到酯衍生物14.2，将其用氯化剂(POCl₃)进一步转变成中间体17.2。

方案19

方案19描述用于合成中间体19.5的一般方法，所述中间体含有与5元杂环系统稠合的氯三嗪部分，其中R如方案418中所定义。在高温下，使N连接的尿素衍生物19.1(Chu等，J Het Chem(1980)，17(7)，第1435页)与原甲酸三乙酯在合适的溶剂(诸如乙醇)中反应以形成三嗪酮衍生物19.2。在合适的溶剂(诸如丙酮)中用N-碘琥珀酰亚胺处理得到碘代中间体19.3。在高温和压力下，使用一氧化碳、合适钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))、碱(三乙胺)、醇(诸如甲醇)进行羰基化反应得到酯衍生物19.4，将其用氯化剂(POCl₃)进一步转变成中间体19.5。

方案20

方案20描述用于合成吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪20.4的一般方法。使4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪20.1与N-溴琥珀酰亚胺在合适的溶剂(诸如氯仿)中反应以得到溴代中间体20.2。用2，4-二甲氧基溴化苄保护胺官能团得到N-保护的中间体衍生物20.3。随后用合适的溶剂(诸如THF)中的强碱(诸如丁基锂)和二氧化碳(气体)处理20.3得到中间体20.4。

方案21

方案21描述用于合成咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪21.3的一般方法，其中R是如方案418中所定义。使4-(甲基硫代)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪21.1(Dudfield等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1999)，第2929页)与N-溴琥珀酰亚胺在合适的溶剂(诸如氯仿)中反应以得到溴代中间体21.2。在高温和压力下，使用一氧化碳、合适钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))、碱(三乙胺)、醇(诸如甲醇)进行羰基化反应得到酯衍生物21.3。

方案22

方案22描述另一种中间体酰基氯22.1的制备，所述酰基氯可通过用亚硫酰氯，用催化的N，N，-二甲基甲酰胺，或优选用纯亚硫酰氯或在合适的溶剂(诸如氯仿)中处理而从中间体14.3获得。

方案23a

方案23a描述中间体23.1的合成，其中X、Y、R¹⁰和R¹¹如本文所定义并且R如方案18中所定义。通过用亚硫酰氯或磷酰氯，用催化N，N，-二甲基甲酰胺和/或碱(诸如2，6-二甲基吡啶)处理使中间体14.2氯化得到中间体17.2，将所述中间体17.2与胺HNR¹⁰R¹¹反应以形成23.1。

方案23b

方案23b描述合成中间体23.1的替代方法。经由与合适的膦盐(诸如1H-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(“BOP”)或1H-苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(“PyBOP”))的偶联使吡啶酮14.2与胺HNR¹⁰R¹¹反应以形成23.1。

方案24

方案24描述在合适的溶剂(诸如DMF)中，用碱(诸如氢化钠)衍生氯嘧啶衍生物24.1的氨基以形成中间体的一般方法。

方案25

方案25描述化合物25.5的合成，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹、W、X、Y和Z如本文所定义。使用碱性或酸性水解条件，使式25.1的酯(其中R、W、X、Y和Z如本文所定义)水解成对应的羧酸衍生物25.2，随后(例如)通过在溶剂(诸如THF)中，用草酰氯和催化DMF处理将所述对应羧酸衍生物转化成其酰基氯衍生物25.3，再进一步与苯胺衍生物1.6(R¹、R²、R³和R⁴如本文所定义)反应以形成偶联产物25.4。可将化合物25.4分离或不进行分离，使其进一步与胺HNR¹⁰R¹¹反应以得到式25.5化合物。

方案26

方案26显示用于获得化合物26.6的一般操作，其中R¹、R²、R³、R⁴、W、X、Y和Z是在本文所定义。经由与合适的膦盐(诸如1H-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(“BOP”)或1H-苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)膦六氟磷酸盐(“PyBOP”))的偶联使酯26.1转化成二甲氧基苄基保护的氨基嘧啶26.2。或者，化合物26.2可经由中间体氯化物25.1来制备，所述中间体氯化物25.1是用氯化试剂(诸如亚硫酰氯或磷酰氯)从26.1制备。在碱性水溶液条件下将酯26.2水解成羧酸26.3，并且用肽偶联试剂(诸如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(“HATU”)或O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(“HBTU”))与苯胺1.6酰胺键偶联，得到酰胺衍生物26.5。或者，化合物26.5可经由中间体酰基氯26.4来制备，即使用氯化试剂(诸如亚硫酰氯或磷酰氯)从26.3制备所述中间体酰基氯26.4并随后与苯胺1.6偶联。在酸性条件(例如在回流下用三氟乙酸)下将二甲氧基苄基去保护，提供式26.6化合物。

方案27

方案27描述制备酰胺衍生物25.5的另一替代途经，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹、W、X、Y和Z是在本文中定义。酰基氯27.1与式22.1化合物、与苯胺1.6的反应可在环境温度或高温下，在合适的溶剂(诸如氯仿)中，在添加或不添加碱(诸如三乙胺或吡啶)的情况下完成。使嘧啶酮中间体27.2与POCl₃和三唑在吡啶中反应以得到三唑加合物27.3，将其分离或通过在原始反应混合物中或在蒸发之后在另一种溶剂(诸如二噁烷或异丙醇)中，用过量的胺NHR¹⁰R¹¹处理来进行一锅式反应以得到酰胺衍生物25.5。

方案28

方案28描述用于合成化合物25.5的另一种一般方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R″、W、X、Y和Z如本文所定义。使用标准的Weinreb酰胺化条件，用苯胺1.6将式25.1的酯中间体酰胺化，得到酰胺衍生物28.1。在高温下，在合适的溶剂(诸如二噁烷或异丙醇)中用胺NHR¹⁰R¹¹(例如氨气)处理形成中间体28.2。可任选使用钯催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯)、配体(诸如Xantphos)和碱(诸如碳酸铯(Buchwald-Hartwig条件)来促进28.1到28.2的转变。随后使用三氟乙酸(如果R″＝OMe)或Pd/C和氢或甲酸铵(如果R″＝H)去保护，得到式25.5的目标化合物。

方案29

方案29描述用于合成化合物25.5的另一种一般方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R″、W、X、Y和Z如本文所定义。使用标准的Weinreb酰胺化条件，用苯胺1.6将式29.1的酯中间体酰胺化得到酰胺衍生物28.2，随后使用三氟乙酸(如果R″＝OMe)或Pd/C和氢或甲酸铵(如果R″＝H)去保护以得到式25.5的目标化合物。

方案30

方案30描述用于合成化合物25.5的另一种一般方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰、R¹¹、W、X、Y和Z如本文所定义。使用标准的Weinreb酰胺化条件，用苯胺1.6将酯中间体30.1酰胺化得到酰胺衍生物30.2。在高温下，在合适的溶剂(诸如二噁烷或异丙醇)中用胺NHR¹⁰R¹¹(例如氨气)处理并随后使用三氟乙酸(如果R″＝OMe)或Pd/C和氢或甲酸铵(如果R″＝H)去保护，得到式25.5的目标化合物。

方案31

方案31显示用于合成化合物31.2的一般方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、W、X、Y和Z如本文所定义。这种转变可通过使氯代中间体31.1(R’是H、苄基或对甲氧基苄基)在合适的溶剂(诸如甲醇)中经历标准氢化条件(例如，使用氢和Pd/C催化剂)来完成。

方案32

方案32描述用于合成式32.2化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R”、W、X、Y和Z如本文所定义并且R^5’是低级烷基。使用标准的Weinreb酰胺化条件，用苯胺1.6将式25.1的酯中间体酰胺化，得到酰胺衍生物28.1和副产物式32.1化合物(R⁵’＝Me)。化合物28.1可按方案28中的概述进一步转变或可在合适钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))和碱(诸如碳酸铯)存在下经由用有机金属试剂(诸如甲基溴化镁、乙基溴化镁、二甲基锌、三甲基硼酸酐、三乙基硼酸酐、甲基硼酸、乙基硼酸、三氟甲基硼酸钾或四甲基锡)的处理进一步转变成式32.1化合物(R⁵’＝低级烷基)。32.1可使用三氟乙酸(如果R″＝OMe)或Pd/C和氢或甲酸铵(如果R″＝H)去保护，以形成式32.2化合物。

方案33

方案33描述式33.5的中间体的一般合成。将2-氯代-1，3-二硝基苯(33.1)、CuI、P(t-Bu)₃和乙炔基三异丙基硅烷和Pd催化剂(诸如PdCl₂(MeCN)₂)在合适的溶剂混合物(诸如乙腈/三乙胺(5∶1))中反应，以形成三异丙基硅烷衍生物33.2。例如，使用二氯甲烷/DMF(1∶1)中的SnCl₂进行还原，得到相应的二胺33.3。在合适的溶剂(诸如THF)中，与n-氯代琥珀酰亚胺(“NCS”)反应得到氯化产物33.4，由与磺酰氯R⁴SO₂Cl的反应将其进一步转变成磺酰胺33.5。

方案34

方案34描述式34.2的化合物的一般合成，R²是乙炔基。在合适的溶剂(诸如THF)中，用氟化试剂(诸如四丁基氟化铵(“TBAF”))处理三异丙基硅烷保护的炔34.1，以得到式34.2的去保护产物。

方案35

方案35描述产生带有如R⁵的二氟甲基的产物35.4的一般方法。在高温下，使式28.1化合物任选在微波反应器中，在Pd催化剂(诸如双(三苯基膦)氯化钯(II))和碱(诸如碳酸钠)存在下，在合适的溶剂(诸如乙腈)中与4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环反应以得到乙烯基化的式35.1化合物。在标准的臭氧分解条件下用臭氧处理产生式35.2的醛衍生物，将其在低温下(例如在-30℃下)，在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中进一步用去氧氟化试剂(诸如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(“Deoxo-Fluor”)或二乙基氨基三氟化硫(“DAST”))处理。例如，用强酸(诸如TFA)将4-甲氧基苄基去保护得到式35.4的产物。

分离方法

将反应产物互相分离和/或从起始物质中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术，将每一步或一系列步骤的所要产物分离和/或纯化(在下文中，分离)至所要的同质程度。通常，此类分离涉及多相萃取，从溶剂或溶剂混合物中结晶，蒸馏，升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法，包括(例如)：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将会应用最可能实现所要分离的技术。

通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。也可使用手性HPLC柱来分离对映异构体。

使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994；Lochmuller，C.H.等“Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review.”J.Chromatogr.，113(3)(1975)：283-302页)，通过拆分外消旋混合物，可得到实质上不含有其立体异构体的单一立体异构体，例如对映异构体。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子性非对映异构体的盐并通过分步结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化成纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离实质上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer，Irving W.编，Drug Stereochemistry： Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker，Inc.，1993。

在方法(1)下，非对映异构体的盐可通过对映异构纯的手性碱(诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物的反应形成。通过分步结晶或离子色谱法可诱导非对映异构体盐的分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离，添加手性羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可引起非对映异构体盐的形成。

或者，通过方法(2)，使要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，以形成非对映异构体对(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic  Compounds.New York：John Wiley & Sons，Inc.，1994，322页)。通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂(诸如薄荷基衍生物)反应，可形成非对映体化合物，随后分离所述非对映异构体并水解产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及，制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯(例如，在碱存在下制备(-)氯甲酸薄荷酯)，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III，Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.”J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：4165-4167页)，并分析¹HNMR光谱中的两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。按照分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)，通过正相和反相色谱法，可使阻转异构体化合物的稳定非对映异构体分离和分开。

通过方法(3)，通过使用手性固定相的色谱法可将两种对映异构体的外消旋混合物分离(Lough，W.J.编Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman和Hall，1989；Okamoto，Yoshio等，“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography usingphenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.”J.Chromatogr.第513卷(1990)：375-378页)。通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法，诸如旋光度和圆二色性，可区分富集或纯化的对映异构体。

生物学评价

将B-Raf突变型蛋白447-717(V600E)与伴侣蛋白Cdc37共同表达，并与Hsp90复合(Roe，S.Mark等“The Mechanism of Hsp90 Regulation by theProtein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37.”Cell.第116卷(2004)：87-98页；Stancato，LF等“Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90 and p50that can be reconstituted in a cell free system.”J.Biol.Chem.268(29)(1993)：21711-21716页)。

可能通过许多直接和间接的检测方法(US 2004/0082014)来测定样品中的Raf的活性。根据US 2004/0127496和WO 03/022840，通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK，一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验，可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-³³P]ATP到FSBA-修饰的野生型MEK中的合并来评价(参见实施例A)。

施用和药物制剂

本发明化合物可通过适合于要治疗的病状的任何适当途径来施用。适当的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。

所述化合物可以任何适当的施用形式来施用，所述施用形式例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴片等。此类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。如果期望肠胃外施用，则组合物将是无菌的并且是适于注射或输注的溶液或混悬剂形式。

通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且详细地描述于，例如Ansel，HowardC.等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical  Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。所述制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药剂)的添加剂。

本发明的一个实施方案包括包含式I-XXV化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在又一个实施方案中，本发明提供包含式I-XXV化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的另一个实施方案提供了用于治疗过度增殖性疾病的包含式I-XXV化合物的药物组合物。

本发明的另一个实施方案提供了用于治疗癌症的包含式I-XXV化合物的药物组合物。

本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的包含式I-XXV化合物的药物组合物。本发明的再一个实施方案提供用于治疗多囊性肾病的包含式I-XXV化合物的药物组合物。

使用本发明化合物治疗的方法

本发明包括通过施用一种或多种本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一个实施方案中，用可检测到抑制B-Raf活性的量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者。

在另一个实施方案中，用可检测到抑制B-Raf活性的量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的肾病的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在又一个实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。

在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防需要该治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述癌症选自乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏(Hodgkin′s)病或白血病。本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在另一个实施方案中，提供一种治疗或预防需要该治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在又一个实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。

在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗癌症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一个进一步实施方案中，所述癌症是肉瘤。

在另一个进一步实施方案中，所述癌症是癌瘤。在一个进一步实施方案中，所述癌瘤是鳞状细胞癌。在另一个进一步实施方案中，所述癌瘤是腺瘤或腺癌。

在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于癌症。所述癌症选自乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏病和白血病。

在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种预防或治疗肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供一种预防或治疗多囊性肾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。所述癌症选自乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓样障碍、淋巴样障碍、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、霍奇金氏病或白血病。在又一个实施方案中，提供式I-XXV化合物在制备用作进行癌症治疗的患者的治疗中的B-Raf抑制剂的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案提供式I-XXV化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊性肾病的药物中的用途。在又一个实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。

本发明的另一个实施方案提供用于治疗的式I-XXV化合物。

本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖性疾病的式I-XXV化合物。在又一个实施方案中，所述过度增殖性疾病是癌症(如上文进一步定义的并且可单独地选自上述癌症的疾病)。

本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的式I-XXV化合物。在又一个实施方案中，所述肾病是多囊性肾病。

组合治疗

本发明化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐可单独使用或与用于治疗的其它治疗剂组合使用。本发明化合物可与一种或多种其它药物组合使用，所述其它药物例如抗过度增殖剂、抗癌剂或化学治疗药剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本发明化合物互补的活性，以使它们不会相互产生不良影响。此类药剂适合以有效达到预定目的的量存在于组合中。所述化合物可在单一药物组合物中一起施用，或独立施用，并且当独立施用时，可同时或以任何顺序依次进行。此依次施用可在时间上接近或在时间上疏远。

不考虑作用机理，“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂包括在“靶治疗”和常规化学治疗中使用的化合物。涵盖用作组合治疗剂的许多合适的化学治疗剂以用于本发明的方法中。本发明涵盖(但不限于)施用大量的抗癌剂，诸如：诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如核糖酶)；多肽(例如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药共轭的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素；生物反应调节剂(例如干扰素[例如IFN-a等)和白细胞介素[例如IL-2等]等)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如全反式视黄酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂等。

化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(TARCEVA

Genentech/OSI Pharm)、硼替佐米(VELCADE

Millennium Pharm)、氟维司群(FASLODEX

AstraZeneca)、舒尼替尼(SUTENT

Pfizer)、来曲唑(FEMARA

Novartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC

Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin

Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，RAPAMUNE

Wyeth)、拉帕替尼(TYKERB

GSK572016，Glaxo SmithKline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(NEXAVARBayer)、伊立替康(CAMPTOSAR

Pfizer)和吉非替尼(IRESSA

AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)、烷化剂，诸如噻替派和CYTOXAN

环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺；乙酰精宁(特别是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；sarcodictyin；海绵素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；达内霉素，包括达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN

(多柔比星)、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素，诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药，诸如氨格鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；埃坡西龙；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登醇，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生；根霉素(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如TAXOL

(紫杉醇；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE^TM(无氢化蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和TAXOTERE

(多西他赛；

-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；GEMZAR

(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE(长春瑞滨)；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨(XELODA

)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；和上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

在“化学治疗剂”的定义中也包括：(i)起调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)(包括，例如他莫昔芬(包括NOLVADEX

枸橼酸他莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和FARESTON

(枸橼酸托米芬))；(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生)，例如4(5)-咪唑、氨格鲁米特、MEGASE(醋酸甲地孕酮)、AROMASIN

(依西美坦；Pfizer)、福美坦、法倔唑、RIVISOR

(伏氯唑)、FEMARA

(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX

(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵连异常细胞增殖的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，诸如PKC-α、Raf和H-Ras；(vii)核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME

)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN

LEUVECTIN

和VAXID

PROLEUKIN

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如LURTOTECAN

ABARELIX

rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐珠单抗(AVASTIN

Genentech)；(x)PI3k/AKT/mTOR通路抑制剂，包括GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基磺酰氯-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶)、XL-147、GSK690693和西罗莫司脂化物；(xi)Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制剂；以及(xii)上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

在“化学治疗剂”的定义中也包括治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗(AVASTIN

Genentech)；西妥昔单抗(ERBITUXImclone)；帕尼单抗(VECTIBIX

Amgen)、利妥昔单抗(RITUXAN

Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(OMNITARG

2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN

Genentech)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥唑米星(MYLOTARG

Wyeth)。

与本发明的Raf抑制剂组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括：阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。

实施例

本发明包括以下实施例以进行说明。然而，应理解的是，这些实施例不限制本发明并且仅仅意在提出实践本发明的方法。本领域技术人员将会认识到，可容易地改变所描述的化学反应，以制备本发明的许多其它化合物，并且将制备本发明化合物的替代方法视为属于本发明的范畴之内。例如，通过对本领域技术人员显而易见的修改，例如，通过适当地保护干扰基团，通过使用除描述的试剂以外的本领域已知的其它合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规的改变，可成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。此外，本文中公开或本领域已知的其它反应视为对制备本发明的其它化合物具有适用性。

在以下描述的实施例中，除非另外指明，否则所有温度是以摄氏温度来给出。试剂是购自商业供应商，诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，并且无需进一步纯化即使用，除非另外指明。

下述反应通常在氮气或氩气的正压下进行，或用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配备橡胶塞，用于经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。

柱色谱法纯化是在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在硅石SepPak柱(Waters)上或在使用预装硅胶柱的Teledyne IscoCombiflash纯化系统上进行。¹H NMR光谱是由Bruker AVIII 400MHz或Bruker AVIII 500 MHz或Varian 400 MHz NMR光谱仪进行记录。

¹H-NMR光谱是以CDCl₃、CD₂Cl₂、CD₃OD、D₂O、d₆-DMSO、d₆-丙酮或CD₃CN溶液形式来获得(以ppm报告)，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl₃：7.25ppm；CD₃OD：3.31ppm；D₂O：4.79ppm；d₆-DMSO：2.50ppm；d₆-丙酮：2.05ppm；CD₃CN：1.94ppm)作为参照标准。当报告多重峰时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，qn(五重峰)，sx(六重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。当给出耦合常数时，是以赫兹(Hz)报告。

实施例A

B-Raf IC ₅₀ 试验方案

根据美国专利申请公布第2004/0127496号和第WO 03/022840号，通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK，一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验，可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。催化活性的人重组B-Raf蛋白是通过从由人B-Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞中纯化来获得。

V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-³³P]ATP到FSBA修饰的野生型MEK中的合并来评价。30-μL试验混合物含有25mM Na Pipes，pH 7.2，100mM KCl，10mM MgCl₂，5mM β-甘油磷酸酯，100μM钒酸钠，4μM ATP，500nCi[γ-³³P]ATP，1μM FSBA-MEK和20nM V600E全长B-Raf。在22℃下，在Costar 3365板(Corning)中孵育。在试验之前，将B-Raf和FSBA-MEK一起在1.5x(30nM和1.5μM，各20μL)试验缓冲液中预孵育15分钟，通过添加10μL的10μMATP开始试验。孵育60分钟之后，通过添加100μL的25％TCA淬灭试验混合物，将板在旋转震荡器上混合1分钟，使用Tomtec Mach III Harvester在Perkin-Elmer GF/B滤板上俘获产物。将板的底部密封之后，向各孔中添加35μL的Bio-SafeII(Research Products International)闪烁混合物，再从顶部将板密封，并在Topcount NXT(Packard)中计数。

在上述试验中测试了实施例1-74、76-95和97-113的化合物，并且测得IC50小于约1μM。

在上述试验中测试了实施例1-26、28-34、37-40、42-50、52、53、55-57、59、61-74、76-78、82-87、89-92、95、97-102、104、107和109-112的化合物并且测得IC50小于100nM。

实施例B

2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯

步骤A：将2，6-二氟代-3-硝基苯甲酸(17.0g，83.7mmol)和MeOH(170mL，0.5m)装入1L烧瓶中。将烧瓶放入冷水浴中，并将装有2M三甲基甲硅烷基(“TMS”)重氮甲烷的己烷溶液(209mL，419mmol)的加料漏斗连接到所述烧瓶上。经过2小时，将TMS重氮甲烷溶液缓慢加入反应烧瓶中。需要大大过量的试剂以便通过在进一步添加试剂后N₂停止逸出来确定反应达到完成。真空除去挥发物以得到为固体的2，6-二氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g)。将所述物料直接用于步骤B。

步骤B：在氮气氛下，将在活性碳上的10％(wt.)Pd(4.46g，4.19mmol)加入装有2，6-二氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g，83.8mmol)的1L烧瓶中。添加EtOH(350mL，0.25M)，并随后使H₂通过所述反应混合物15分钟。将反应混合物在两个H₂气球下搅拌过夜。第二天，将反应混合物用新鲜H₂气球再次冲气并再搅拌4小时。当通过TLC测定起始物质和中间体羟胺耗尽后，将N₂气体充气通过反应混合物。随后，将混合物通过玻璃丙基磺酰胺过滤(“GF/F”)纸过滤两次。将挥发物除去以得到为油状物的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g)。将所述物料直接用于下一步。

步骤C：将丙烷-1-磺酰氯(23.46mL，209.3mmol)缓慢加入维持在冷却水浴中的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g，83.7mmol)和三乙胺(35.00mL，251.1mmol)的CH₂Cl₂(175mL，0.5M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(300mL)并分离有机层，用水(2x 300mL)、盐水(200mL)洗涤，随后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩成油状物。将粗产物通过柱色谱法，用15％乙酸乙酯(“EtOAc”)/己烷洗脱进行纯化。将分离的馏分用己烷研磨，以得到为固体的2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺)苯甲酸甲酯(24.4g，3步产率73％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52-7.45(m，1H)，7.08-7.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.59(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.02-1.89(m，4H)，1.10(t，J＝7.4Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO₂Pr)＝292.2。

实施例C

2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸

将1N NaOH水溶液(150mL，150mmol)加入2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(20.0g，50.1mmol)的4∶1 THF/MeOH(250mL，0.2M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，真空除去大部分有机溶剂(水浴温度35℃)。将1N HCl(150mL)缓慢加入混合物中，并将所得固体过滤并用水(4x 50mL)冲洗。然后，将所述物料用Et₂O(4x 15mL)洗涤以得到为固体的2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(10.7g，产率77％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.74(s，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.11-3.06(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。m/z(APCI-neg)M-1＝278.0。

实施例D

2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸

将丙烷-1-磺酰氯(1.225mL，10.92mmol)加入冷却至0℃的3-氨基-2，6-二氟苯甲酸(0.573g，3.310mmol)、三乙胺(2.030mL，14.56mmol)和CH₂Cl₂(17mL，0.2M)的混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。随后，将混合物分配在饱和NaHCO₃(100mL)与乙酸乙酯(75mL)之间。将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤并随后用浓HCl酸化至约1的pH值。将酸化的水层用乙酸乙酯(2X 50mL)萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。将所得残留物用己烷研磨以得到为固体的2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-磺酰胺基)苯甲酸(0.948g，产率74％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90-7.84(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，3.73-3.58(m，4H)，1.88-1.74(m，4H)，1.01(t，J＝7.5Hz，6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO₂Pr)＝278.1。

实施例E

2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸

步骤A：向20-L 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-4-氟苯胺(1300g，8.82mol，1.00当量，99％)的甲苯(10L)溶液、4-甲基苯磺酸(3.1g，17.84mmol，99％)和己烷-2，5-二酮(1222.5g，10.62mol，1.20当量，99％)。将所得溶液在油浴中加热回流1小时并冷却。用碳酸钠(1mol/L)将溶液的pH值调节至8。将所得混合物用1x5000mL水洗涤并真空浓缩。将粗产物通过蒸馏纯化并在140℃收集馏分，以得到1-(2-氯-4-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(1700g，产率：85％)。

步骤B：向用氮气惰性气氛充气并保持所述氮气惰性气氛的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入1-(2-氯-4-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(390g，1.65mol，1.00当量，95％)的四氢呋喃(2000mL)溶液。将反应容器冷却至-78℃。经80分钟，在搅拌下向上述反应容器中逐滴滴加n-BuLi(800mL，1.10当量，2.5％)并经90分钟，在搅拌下逐滴滴加氯甲酸甲酯(215.5g，2.27mol，1.20当量，99％)。将反应溶液在-78℃下再搅拌60分钟并通过添加1000mL NH₄Cl/水终止。将所得溶液用1500mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用1x1500mL水和1x1500mL氯化钠(水溶液)洗涤，经无水硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到2-氯-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(粗产物，566.7g)。

步骤C：向五个5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(1500g，5.05mol，1.00当量，95％)的乙醇/H₂O(7500/2500mL)溶液、NH₂OH-HCl(5520g，79.20mol，15.00当量，99％)和三乙胺(2140g，20.98mol，4.00当量，99％)。将所得溶液在油浴中回流18小时，冷却至室温，浓缩并用3x3000mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。使用硅胶柱，用PE∶EA(20∶1-10∶1)洗脱，将残留物纯化以得到3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g，产率：95％)。

步骤D：向四个5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g，4.76mol，1.00当量，99％)的二氯甲烷(8000mL)溶液。在0℃下，在搅拌下，经80分钟逐滴滴加三乙胺(1454g，14.25mol，3.00当量，99％)，随后添加丙烷-1-磺酰氯(1725g，11.94mol，2.50当量，99％)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，用1000mL水稀释。将有机层用1x1000mL氯化氢和1x1000mL水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩以得到为褐色固体的2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1500g，97％)。

步骤E：向10000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1500g，4.61mol，1.00当量，95％)的四氢呋喃/H₂O(3000/3000mL)溶液和氢氧化钾(1000g，17.68mol，4.50当量，99％)。将所得溶液回流2小时，冷却至室温并用3x2000mL乙酸乙酯萃取。将水层合并且用氯化氢(2mol/L)调节pH值至2。将所得溶液用2x3000mL二氯甲烷萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到2-氯代-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(517.5g，产率：37％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.058-1.096(m，J＝15.2Hz，3H)，1.856-1.933(m，2H)，3.073-3.112(m，2H)；6.811(1H，s)，7.156-7.199(d，J＝17.2Hz，1H)，7.827-7.863(d，J＝14.4Hz，1H)；(ES，m/z)：[M+H]⁺ 296。

实施例F

苄基6-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸

步骤A：将4-氯代-2-氟苯胺(5.00g，34.35mmol)和无水THF(170mL)装入配备搅拌棒和橡胶塞的火焰干燥的烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，随后经15分钟添加n-BuLi(14.7mL，1.07当量的2.5M己烷溶液)。将该混合物在-78℃下搅拌20分钟，并随后向该反应混合物缓慢添加(经10分钟)1，2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.76g，1.05当量)的THF溶液(25mL)。将其搅拌1小时，并随后缓慢添加己烷中的2.5M n-BuLi(15.11mL，1.1当量)。使混合物升温至室温一小时之后，将混合物再冷却至-78℃。缓慢添加第三份n-BuLi(15.66mL，1.14当量)，并将混合物在-78℃下搅拌75分钟。随后，缓慢添加氯甲酸苄酯(7.40g，1.2当量)，并将混合物在-78℃下搅拌一小时。随后，除去冷却浴。使混合物升温30分钟并随后用水(70mL)和浓HCl(25mL)终止。使混合物继续升温至室温。随后，用EtOAc萃取混合物。将萃取液用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，用水洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物经由硅胶柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，以产生为油状物的3-氨基-6-氯代-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，45％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7.37-7.48(m，5H)，7.07(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，6.87(t，J＝8Hz，1H)，5.61(br s，2H)，5.40(s，2H)。

步骤B：将3-氨基-6-氯代-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g，15.37mmol)溶于无水二氯甲烷(270mL)中。添加三乙胺(5.36mL，2.5当量)，并将混合物冷却至0℃。随后，经由注射器添加丙烷-1-磺酰氯(3.63mL，32.3mmol，2.1当量)从而产生沉淀。一旦添加完成，就使混合物升温至室温，再由TLC(3∶1 己烷∶乙酸乙酯)测定起始物质的消耗。随后，将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，用2M HCl水溶液(2X 100mL)、饱和NaHCO₃溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物经由硅胶柱色谱法纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，以产生为静置后缓慢固化的油状物的6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.5g，72％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.28-7.45(m，7H)，5.42(s，2H)，3.58-3.66(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，1.08(t，J＝8Hz，6H)。

步骤C：将6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.4g，10.98mmol)溶于THF(100mL)和1M KOH水溶液(100mL)中。将此混合物回流16小时并随后使其冷却至室温。随后，用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH值2，并用EtOAc(2x)萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩成固体，将其用己烷/乙醚研磨以得到为固体的6-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2.2g，68％)。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ9.93(s，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8Hz，2Hz，1H，)，3.11-3.16(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，0.97(t，J＝8Hz，3H)。

实施例G

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

向2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(4.078g，14.6mmol)的THF(60mL)溶液中加入三乙胺(4.68mL，33.59mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.73mL，16.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并随后升温至80℃进行2小时。添加水(10mL)，并将混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用300mL EtOAc稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂并将残留物经由硅胶柱色谱法，用30/70 EtOAc/己烷洗脱进行纯化以得到2.03g(55％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.51(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.05-2.96(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.01-0.90(m，3H)。LC/MS：m/z 251.1[M+1]。

实施例H

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

使用实施例G中描述的操作，使用6-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸代替2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸作为起始物质来制备所述化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.54(s，1H)，7.02(d，1H)，6.58(t，1H)，5.50(s，2H)，3.09-2.95(t，2H)，1.81-1.64(sx，2H)，0.96(t，3H)。LC/MS：m/z 267.1[M+1]。

实施例I

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

使用实施例G中描述的操作，使用2-氯代-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸代替2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸作为起始物质来制备所述化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.20(s，1H)，7.28-6.99(m，1H)，6.63(td，J＝8.7Hz，5.5Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.07-2.99(m，2H)，1.88-1.69(m，2H)，1.03-0.95(m，3H)。LC/MS：m/z 267.1[M+1]。

实施例J

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺

使用实施例G中描述的操作，使用2，6-二氟代-3-(乙基磺酰胺基)苯甲酸代替2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸作为起始物质来制备所述化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.37(d，J＝9.6Hz，1H)，6.86(ddd，J＝10.7，9.1，1.9Hz，1H)，6.52(td，J＝8.7，5.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H)，1.25(td，J＝7.3，2.5Hz，3H)。LC/MS：m/z 237.1[M+1]。

实施例K

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)乙烷磺酰胺

使用实施例G中描述的操作，使用6-氯代-3-(乙基磺酰胺基)-2-氟苯甲酸代替2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸作为起始物质来制备所述化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.48(s，1H)，7.02(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，6.59(t，J＝8.3Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.07(q，J＝7.3Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)。LC/MS：m/z 253.2[M+1]。

实施例L

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)乙烷磺酰胺

将2-氯代-6-氟代-3-(乙基磺酰胺基)苯甲酸(3.3g，12.0mmol)用氯化亚砜(21.0mL，0.29mmol)处理并加热回流15小时。将反应混合物浓缩并随后与甲苯(2x 20mL)共沸蒸馏。将残留物用溶于水(20mL)和丙酮(20mL)的叠氮化钠(3.1g，48.0mmol)溶液处理。在室温下搅拌1小时之后，将中间体酰基叠氮萃取到乙酸乙酯(2x 25mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于二噁烷(40mL)和水(5mL)中并加热回流3小时。冷却至室温之后，将产物萃取到二氯甲烷(2x 25mL)中，用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(二氯甲烷中的2-30％异丙醇)纯化残留物以得到N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)乙基磺酰胺(2.0g，66％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.15(s，1H)，7.02(dd，J＝10.7Hz，8.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.06(q，J＝7.3Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS：m/z 253.0[M+1]。LC/MS：m/z253.0[M+1]。

实施例M

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺

步骤A：在0℃下，向3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲酯(2.97g，14.6mmol)的THF(26mL)和三乙胺(6.10mL，43.8mmol)溶液中逐滴滴加环丙基甲烷磺酰氯(4.74g，30.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，随后添加8NNaOH(18.2mL，140mmol)。随后，将反应混合物升温至40℃并搅拌16小时。真空除去挥发物并在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗产物2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，其无需进一步纯化即直接用于下一步。

步骤B：向2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸(4.11g，13.4mmol)的1，4-二噁烷(30mL)溶液中加入三乙胺(2.05mL，14.7mmol)，随后在室温下加入叠氮磷酸二苯酯(3.12mL，14.0mmol)。将反应在室温下搅拌4小时并在95℃下，经由加料漏斗，经过15分钟，将所得混合物逐滴滴加到含有1，4-二噁烷(16mL)和水(1.20mL，66.8mmol)的圆底烧瓶中。将反应混合物在此温度下搅拌16小时。将一半的反应混合物真空浓缩，随后将剩余溶液用乙酸乙酯和NaHCO₃饱和溶液稀释。进行分层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(2.05g，55％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.07(s，1H)，7.01(dd，J＝10.7Hz，8.9Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.8Hz，5.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.04(d，J＝7.1Hz，2H)，1.12-0.99(m，1H)，0.59-0.52(m，2H)，0.36-0.30(m，2H)；m/z(ES-MS)M+1＝279.2。

实施例N

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺

步骤A：在0℃下，向3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲酯(2.97g，14.6mmol)的THF(20mL)和三乙胺(6.10mL，43.8mmol)溶液逐滴滴加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(4.80g，30.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，随后添加8N NaOH水溶液(18.2mL，140mmol)。将反应混合物在40℃下升温并搅拌16小时。随后真空除去挥发物并在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以获得粗产物2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸，其无需进一步纯化即直接用于下一步。

步骤B：根据实施例M(步骤B)的一般操作，用2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，制备N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(500MHz， DMSO-d₆ )δ9.14(s，1H)，7.02(dd，J＝10.7Hz，8.9Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.8 Hz，5.1Hz，1H)，5.44(s，2H)，2.96(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.01 (d，J＝6.7Hz，6H)；m/z(ES-MS)M+1＝281.2。

实施例O

N-(3-氨基-2，5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

在0℃下，向2，5-二氟苯-1，3-二胺(2.00g，13.9mmol)(描述于欧洲专利申请公布第0,415,595号中)的THF(40mL)和吡啶(1.571mL，19.43mmol)溶液中加入加丙烷-1-磺酰氯(1.867mL，16.65mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌90分钟，并随后添加二氯甲烷和NaHCO₃饱和溶液。进行分层并将水层用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使粗混合物再经受完全相同的反应条件，并将反应在55℃下搅拌16小时，随后添加乙酸乙酯和NaHCO₃饱和溶液。进行分层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2，5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(485mg，14％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.57(s，1H)，6.39-6.23(m，2H)，5.55(s，2H)，3.12-2.99(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；m/z(ES-MS)M+1＝251.2。

实施例P

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺

步骤A：根据实施例N(步骤A)的一般操作，用3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯替换3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸。

步骤B：根据实施例M(步骤B)的一般操作，用2，6-二氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，制备N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，6.86(t，J＝9.8Hz，1H)，6.55-6.47(m，1H)，5.32(s，2H)，2.93(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.10(m，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；m/z(ES-MS)M+1＝265.2。

实施例Q

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺

步骤A：根据实施例M(步骤A)的一般操作，用3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯替换3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲酯，制备3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸。

步骤B：根据实施例M(步骤B)的一般操作，用3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2，6-二氟苯甲酸替换2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，制备N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.37(s，1H)，6.84(t，J＝9.8Hz，1H)，6.57-6.50(m，1H)，5.30(s，2H)，3.01(d，J＝7.1Hz，2H)，1.11-0.98(m，1H)，0.59-0.51(m，2H)，0.35-0.27(m，2H)；m/z(ES-MS)M+1＝263.2。

实施例R

N-(3-氨基-5-氯代-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤A：在0℃下，向5-氯代-2-氟苯甲酸甲酯(16.0g，84.8mmol)的硫酸(100mL)溶液中加入发烟硝酸(4.98mL，119mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倾入冰/水中并将所得沉淀过滤。通过快速色谱法，将获得的固体纯化以得到5-氯代-2-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(6.78g，30％)。

步骤B：将5-氯代-2-氟代-3-硝基苯甲酸酯(6.78g，29.0mmol)、铁(16.2g，290mmol)、氯化铵(5.43g，102mmol)、乙醇(100mL)和水(30mL)装入圆底烧瓶中。将反应混合物在85℃下搅拌2小时，随后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯和NaHCO₃饱和溶液稀释，并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到3-氨基-5-氯代-2-氟苯甲酸甲酯(3.7g，63％)。

步骤C：在0℃下，向3-氨基-5-氯代-2-氟苯甲酸甲酯(2.7097g，13.3mmol)的THF(25mL)和三乙胺(5.54mL，39.8mmol)溶液中逐滴滴加丙烷-1-磺酰氯(3.12mL，27.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，随后添加8NNaOH水溶液(16.6mL，130mmol)。将反应混合物在40℃下升温并搅拌16小时。真空除去挥发物，并随后在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到粗产物5-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸，其无需进一步纯化即用于下一步。

步骤D：根据实施例M(步骤B)的一般操作，用5-氯代-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，制备N-(3-氨基-5-氯代-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.58(s，1H)，6.59(dd，J＝7.1Hz，2.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；m/z(ES-MS)M+1＝267.0。

实施例S

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺

步骤A：根据实施例F(步骤B)的一般操作，用2-甲基丙烷-1-磺酰氯替换丙烷-1-磺酰氯，制备6-氯代-2-氟代-3-(N-(异丁基磺酰基)-2-甲基-丙基-磺酰胺基)苯甲酸苄酯。

步骤B：根据实施例F(步骤C)的一般操作，用6-氯代-2-氟代-3-(N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯替换6-氯代-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯，制备6-氯代-2-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸。

步骤C：根据实施例M(步骤B)的一般操作，用6-氯代-2-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯代-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸，制备N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，7.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.62-6.54(m，1H)，5.45(s，2H)，2.97(d，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.10(m，1H)，1.01(d，J＝6.7Hz，6H)；m/z(ES-MS)M+1＝281.2。

实施例T

N-(3-氨基-2-氯代-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤A：在0℃下，向2-氯代-5-氟苯-1，3-二胺(1.01g，6.29mmol；纯度70％)(描述于美国专利公布第2006/0258888号中)的二氯甲烷(30mL)和三乙胺(1.93mL，13.8mmol)溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(1.41mL，12.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加NaHCO₃饱和水溶液和乙酸乙酯，并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(5mL)，并添加在水中的1.0M氢氧化钠(6.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加NaHCO₃饱和水溶液和乙酸乙酯，并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2-氯代-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.17g，7％)。m/z(ES-MS)M+1＝281.2。

实施例U

N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤A：将2，6-二氯代-3-硝基苯甲酸(2.13g，9.03mmol)溶于2∶1 THF∶饱和NH₄Cl水溶液并冷却至0℃。将混合物用锌(11.8g，181mmol)处理并随后使其升温至环境温度并且搅拌24小时。将反应混合物经GF/F纸过滤，同时用THF冲洗。使用1.0M HCl将混合物酸化至pH值为1并用15％2-丙醇/二氯甲烷(3x)萃取。将萃取液用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到3-氨基-2，6-二氯苯甲酸(1.40g，6.82mmol，产率75.5％)。MS(APCI-neg)m/z＝203.6(M-H)。

步骤B：将3-氨基-2，6-二氯苯甲酸(1.40g，6.82mmol)溶于干燥二氯甲烷(66.7mL)。添加三乙胺(4.09mL，29.4mmol)，并将混合物冷却至0℃。随后，使用注射器添加丙烷-1-磺酰氯(2.48mL，22mmol)。当添加完成时，使混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将混合物真空浓缩并用乙醚稀释。将混合物用0.25M NaOH(80mL)洗涤并使用1.0M HCl将水层酸化至pH值为1。将水层用15％2-丙醇∶二氯甲烷(2x 300mL)萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(1.55g，4.96mmol，产率74.4％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.77-9.75(s，IH)，7.84-7.80(d，IH)，7.71-7.68(d，IH)，3.82-3.72(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)，1.05-1.03(m，3H)。

步骤C：向2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2.788g，8.93mmol)的THF(40mL)溶液中加入三乙胺(2.863mL，20.5mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.282mL，10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加水(8mL，400mmol)，并将反应混合物加热回流过夜。添加乙酸乙酯(300mL)，随后用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。减压移除溶剂，并经由硅胶快速色谱法，使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂将粗产物纯化，以产生834mg(33％)N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.13-2.92(m，2H)，1.73(dd，J＝15.2Hz，7.6Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS[M+1]m/z 284.1。

实施例V

2，6-二氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸

步骤A：根据实施例B步骤C的一般操作，用3-氟丙基磺酰氯代替丙烷-1-磺酰氯，制备2，6-二氟代-3-(N-(3-氟丙基磺酰胺基)-3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.05-7.99(m，1H)，7.44(t，1H)，4.62(t，2H)，4.50(t，2H)，3.93(s，3H)，3.89-3.74(m，4H)，2.26-2.11(m，4H)。

步骤B：根据实施例C的一般操作，用2，6-二氟代-3-(N-(3-氟丙基磺酰胺基)-3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯代替2，6-二氟代-3-(N-(丙基磺酰基)-丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯，制备2，6-二氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ14.05(br s，1H)，9.71(s，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.20(t，1H)，3.12-3.08(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.39(sx，2H)，0.87(t，3H).MS m/z 296.1[M-1]。

实施例W

6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸

步骤A：向5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-6-氯代-2-氟苯甲酸苄酯(200g，714.29mmol，1.00当量)的二氯甲烷(2000mL)和三乙胺(216g，2.14mol，3.00当量)溶液，随后，在约8℃下，在搅拌下，经过60分钟逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(227g，1.42mol，2.00当量)的二氯甲烷(300mL)溶液。在室温下搅拌3小时之后，将所得混合物用500mL 5N HCl和2x500mL水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到360g(91％)为褐色油状物的6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯。

步骤B：在50℃下，将6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(360g，647.73mmol，1.00当量，95％)的四氢呋喃(1800mL)和KOH(2M，1680mL)溶液搅拌12小时。将所得混合物冷却并真空浓缩以除去大部分THF。将残留溶液用3x500mL EtOAc洗涤。将水层用HCl(6M)调节至pH值为2-3。将所得溶液用4x500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到190g(89％)为粉红色固体的6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.65(br s，1H)，7.03(m，1H)，6.58(m，1H)，4.59(m，1H)，4.47(m，1H)，3.18(m，2H)，2.22-2.02(m，2H).MS m/z 312.1，314.1[M-1]。

实施例X

2-氯代-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸

步骤A：向2000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-2-氯代-6-氟苯甲酸甲酯(50g，243.84mmol，1.00当量，99％)的二氯甲烷(900mL)溶液，随后，在0℃下，在搅拌下逐滴滴加三乙胺(75g，726.28mmol，3.00当量，98％)。在-15℃下，在搅拌下，向此混合物中逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(55.6g，344.02mmol，1.30当量，99％)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室温下搅拌过夜之后，将所得溶液用500mL二氯甲烷稀释，用2x500mL水和5x500mL4N HCl洗涤。将有机层用2x500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以得到为黄色油状物的90g粗混合物，将其用于下一步。

步骤B：向1000-mL圆底烧瓶中装入四氢呋喃(250mL)和氢氧化钾(60g，1.05mol，3.00当量，98％)水(250mL)溶液。将所得溶液在油浴中回流1小时，用水/冰浴冷却至室温，真空浓缩，用100mL H₂O稀释，并用3x500mL乙酸乙酯洗涤。将水层用HCl(2mol/L)调节至约pH值为1。将所得溶液用5x200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用1x200mL己烷洗涤并干燥以得到60g(78％，两步)2-氯代-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.63(m，1H)，7.19(m，1H)，4.56(m，1H)，4.44(m，1H)，3.21(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)。MS m/z 312.1，314.1[M-1]。

实施例Y

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

向3000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2，6-二氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(150g，479.80mmol，1.00当量，95％)的N，N-二甲基甲酰胺(1200mL)溶液、TEA(153g，1.51mol，3.00当量)和DPPA(208.5g，758.18mmol，1.50当量)。将所得溶液在6℃下搅拌2小时并随后添加水(364mL，40.00当量)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌1.5小时，用3L H₂O稀释，并用3x1L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x1L H₂O洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱，以得到74.74g(58％)为褐色固体的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR (400MHz，CDCl ₃ )δ2.265(m，2H)，3.252(m，2H)，3.805(br s，2H)，4.494(t，1H)， 4.611(t，1H)，6.274(s，1H)，6.842(m，2H)。LC-MS(ES，m/z)：268[M+H]⁺。

实施例Z

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

向3000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(190g，574.84mmol，1.00当量，95％)的N，N-二甲基甲酰胺(1500mL)溶液和三乙胺(184g，1.82mol，3.00当量)，随后，在5℃下，在搅拌下，经过10分钟逐滴滴加叠氮磷酸二苯酯(“DPPA”)(250g，909.09mmol，1.50当量)。在5℃下搅拌2小时之后，向反应混合物中添加水(500mL)。将所得溶液在80℃下在油浴中再搅拌2小时，冷却并用2000mL EtOAc稀释。将有机层用4x1000mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱，以得到76g(46％)为白色固体的N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃ ) δ7.04-7.06(m，1H)，6.91-6.87(t，1H)，6.39(s，1H)，4.62-4.59(t，1H)，4.40-4.57(t，1H)，4.15(br，1H)，3.27-3.24(t，2H)，2.30-2.16(m，2H)。LC-MS(ES，m/z)：283[M-H]^-。

实施例AA

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

向用氮气惰性气氛充气并维持氮气惰性气氛的1000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入2-氯代-6-氟代-3-(3-氟丙基-磺酰胺基)苯甲酸(147g，422.68mmol，1.00当量，90％)的N，N-二甲基甲酰胺(1170mL)溶液，随后，在0-5℃下，在搅拌下逐滴滴加三乙胺(142g，1.38mol，3.00当量，98％)。在0℃下，在搅拌下向此混合物中逐滴滴加叠氮磷酸二苯酯(200g，712.73mmol，1.50当量，98％)。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(340mL)稀释。在80℃下，将所得溶液在油浴中搅拌过夜，冷却至室温并真空浓缩。将残留溶液用1500mL二氯甲烷稀释并用4x1000mL饱和碳酸氢钠溶液和1x1000mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱，以得到50.3g(41％)为白色固体的N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆ δ9.84(s，1H)，7.06-7.02(d，1H)，6.65-6.62(d，1H)，5.535(s，2H)，4.62-4.59(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，3.18-3.15(m，2H)，2.17-2.04(m，2H)。LC-MS(ES，m/z)：285[M+H]⁺。

实施例AB

N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

步骤A：在0℃下，向3-氨基-2，6-二氯苯甲酸(8.00g，38.8mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中逐滴滴加三乙胺(29.8mL，214mmol)，随后逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(15.1mL，136mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时并随后冷却至室温。添加水和二氯甲烷。进行分层，并将水层用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将获得的油状物溶于四氢呋喃(107mL)中并在室温下逐滴滴加8M NaOH(49mL)。将反应混合物在50℃下加热。真空除去挥发物，并在0℃下将反应混合物用浓HCl酸化至pH值为1。随后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到2，6-二氯代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(6.7g，44％)。

步骤B：在室温下，向2，6-二氯代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(6.7g，20.0mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3.11mL，22.3mmol)，随后加入叠氮磷酸二苯酯(4.73mL，21.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在50℃下搅拌7小时。随后在95℃下，经由加料漏斗，经过15分钟，将反应混合物逐滴滴加到含有1，4-二噁烷(24mL)和水(1.83mL，101mmol)的圆底烧瓶中。将反应在此温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至其一半体积，并随后用乙酸乙酯和NaHCO₃饱和溶液稀释。进行分层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法，将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(3.06g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ9.45(s，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.59(t，J＝5.8Hz，1H)，4.48(t，J＝5.8Hz，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.20-2.01(m，2H)。m/z(ES-MS)301.2(100％)[M+1]。

实施例AC

N-(3-氨基-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺

步骤A：将2-氯代-3-硝基苯胺(Sienkowska等，Tetrahedron 56(2000)165)(0.36g，2.086mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并冷却至0℃。添加三乙胺(0.8723mL，6.258mmol)，随后添加丙烷-1-磺酰氯(0.5847mL，5.215mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应用0.1N HCl(10mL)终止并进行分层。将有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到为油状物的N-(2-氯代-3-硝基苯基)-N-(丙基-磺酰基)丙烷-1-磺酰胺，将其直接用于下一步。

步骤B：将N-(2-氯代-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.8028g，2.086mmol)溶于3∶1 THF/MeOH(4.0mL)中。添加NaOH(2.0M，2.086mL，4.172mmol)并将反应在室温下搅拌五分钟。将反应用0.1N HCl(5mL)终止并通过旋转蒸发除去挥发物。添加EtOAc(10mL)并将有机层用水及盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩以得到为油状物的N-(2-氯代-3-硝基-苯基)丙烷-1-磺酰胺，将其直接用于下一步。

步骤C：N-(2-氯代-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.580g，2.08mmol)溶于4∶1 EtOH/水(10mL)中。添加Fe(0)(1.16g，20.8mmol)，随后添加催化量的NH₄Cl(5mg)并将反应加热至80℃进行3小时。将反应混合物冷却至室温，经Celite

过滤，浓缩，溶于EtOAc中，用水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(10％至90％EtOAc/Hex)的纯化，得到N-(3-氨基-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(259mg，1.04mmol，51％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.06(br s，1H)，6.96-6.99(d，1H)，6.63-6.66(m，2H)，5.43(bs，1H)，3.03-3.07(t，1H)，1.71-1.77(m，2H)，0.94-0.98(t，3H)；m/z(APCI-neg)M-1＝247.1，249.0。

实施例AD

N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

在10巴的H₂压力下，将溶于甲醇(100mL)的N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(668mg，2.5mmol)的溶液以1mL/分钟的流速通过配备Pd/C盒的H-Cube氢化器(反应温度：50℃)。将溶剂减压浓缩以得到481mg(83％)N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.37(s，1H)，6.89(dd，J＝11.2，8.7，1H)，6.67(dd，J＝8.1，2.6，1H)，6.49-6.24(m，1H)，5.19(s，2H)，3.09-2.86(m，2H)，1.67(dq，J＝15.0，7.5，2H)，0.93(t，J＝7.4，3H)。LC-MS[M+1]m/z 233.1。

实施例AE

N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

在环境温度和压力下，将溶于甲醇(100mL)的N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(477mg，1.8mmol)溶液以1mL/分钟的流速通过配备Pd/C盒的H-Cube氢化器。将溶剂减压浓缩以得到251mg(60％)N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，6.79(t，J＝8.0，1H)，6.58(td，J＝8.1，1.4，1H)，6.55-6.49(m，1H)，5.17(s，2H)，3.02(dd，J＝8.7，6.7，2H)，1.85-1.60(m，2H)，0.96(t，J＝7.4，3H)。LC-MS[M+1]m/z233.1。

实施例AF

N-(3-氨基-2，4，5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

将2，4，5-三氟苯-1，3-二胺(1116mg，6.88mmol)溶于二氯甲烷(27mL，420mmol)中并添加吡啶(557ul，6.88mmol)。将混合物冷却至0℃之后，由注射器逐滴滴加丙烷-1-磺酰氯(772ul，6.88mmol)。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。减压移除溶剂，并经由色谱法，用1∶1 乙酸乙酯/己烷洗脱将粗产物纯化，以得到N-(3-氨基-2，4，5-三氟苯基)丙烷-磺酰胺(1847mg，83.6％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.58(s，1H)，6.53(dt，J＝11.8，7.5Hz，1H)，5.75(s，2H)，3.10-2.91(m，2H)，1.72(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS[M+1]m/z 269.0。

实施例AG

N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺

向小瓶中的7mL N-甲基吡咯烷酮中的丙烷-1-磺酰胺(0.950g，7.71mmol)添加60％氢化钠(0.194g，8.08mmol)。气体逸出停止之后，将混合物在40℃下搅拌30分钟，随后添加2-氨基-6-氟苯甲腈(0.500g，3.67mmol)并将密封的小瓶在120℃下加热过夜，随后在150℃下加热4天。将反应混合物在0.5M NaOH和EtOAc之间分配。将水层用浓HCl酸化至pH值为5并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液用盐水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发以产生0.73g。将这种物料溶于乙醚中并用3份水洗涤以除去NMP，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发以得产生为橙色薄膜的N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.34g，1.42mmol，产率38.7％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39(d，1H)，7.20-7.26(m，1H)，6.96(d，1H)，6.73(br s，1H)，4.92(br s，2H)，3.13-3.18(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.06(t，3H)m/z 272.1(274.140％)(LC/MS负离子化)[M-1]。

实施例AH

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺

步骤A：将3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(1.14g，6.092mmol)溶于二氯甲烷(30.5mL)中并依次用三乙胺(2.50mL，18.27mmol)和苯磺酰氯(1.63mL，12.79mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时并随后用额外的二氯甲烷稀释并且用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩，以提供2，6-二氟代-3-(N-(苯磺酰基)苯基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(2.848g，6.092mmol)。随后立即将粗物料溶于60.9mL 4∶1 THF∶MeOH(0.1M)中并用2.0MKOH(15.23mL，30.46mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去有机溶剂并将残留物水溶液用1.0M HCl酸化至pH值为3。用EtOAc(2x)萃取，随后将合并的有机萃取液用水(2x)洗涤。随后用1.0MNaOH(2x)将粗产物以其羧酸盐形式萃取。将合并的NaOH萃取液水溶液用6.0M HCl酸化至pH值为3并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取液用水(2x)和盐水(1x)洗涤并随后经Na₂SO₄干燥并且浓缩，以得到2，6-二氟代-3-(苯基磺酰胺基)苯甲酸(1.53g，4.884mmol，产率80.17％)。LC/MS：m/z312.0[M-1]。

步骤B：将2，6-二氟代-3-(苯基磺酰胺基)苯甲酸(1.53g，4.884mmol)溶于25mL DMF(25mL)并依次用三乙胺(1.99mL，14.65mmol)和随后的叠氮磷酸二苯酯(1.633mL，7.326mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并随后用10mL水处理并加热至80℃进行16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机相用水(4x)和盐水(1x)洗涤，随后经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。经由快速色谱法，用10-≥70％EtOAc∶己烷的梯度洗脱来纯化，得到N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺(508.9mg，1.790mmol，产率35.65％)。LC/MS：m/z 283.1[M-1]。

实施例AI

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺

步骤A：将3-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(652.8mg，3.488mmol)溶于17.4mL二氯甲烷(0.2M)并依次用三乙胺(1.42mL，10.46mmol)和呋喃-2-磺酰氯(1.162g，6.976mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时并随后用额外的二氯甲烷稀释并且用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩，以提供2，6-二氟代-3-(N-(呋喃-2-基磺酰基)呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.561g，3.489mmol)。随后立即将粗物料溶于17.5mL 4∶1THF∶MeOH(0.2M)中并用2.0M KOH(8.7mL，17.45mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去有机溶剂并将残留物水溶液用1.0MHCl酸化至pH值为3。用EtOAc(2x)萃取，随后将合并的有机萃取液用水(2x)洗涤。随后用1.0M NaOH(2x)将粗产物以其羧酸盐形式萃取。将合并的NaOH萃取液水溶液用6.0M HCl酸化至pH值为3并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取液用水(2x)和盐水(1x)洗涤并随后经Na₂SO₄干燥并且浓缩，以得到2，6-二氟代-3-(呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸(475.0mg，1.566mmol，产率44.91％)。LC/MS：m/z 302.0[M-1]。

步骤B：将2，6-二氟代-3-(呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸(475.0mg，1.566mmol)溶于DMF(15.7mL)并依次用三乙胺(0.637mL，4.699mmol)和随后的叠氮磷酸二苯酯(0.524mL，2.350mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并随后用5mL水处理并且加热至80℃进行16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机相用水(4x)和盐水(1x)洗涤，随后经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。经由快速色谱法，用5至＞60％EtOAc∶己烷的梯度洗脱来纯化，得到N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺(152.6mg，0.556mmol，产率35.52％)。LC/MS：m/z 273.1[M-1]。

实施例AJ

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺

向DMF(4.5mL)的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.250g，0.999mmol)中加入碳酸钾(0.414g，3.00mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(0.196mL，1.50mmol)。将混悬液在环境温度下搅拌18小时。随后向混悬液中加入1mL的2M NaOH，再在环境温度下搅拌1小时。将所得溶液用水(20mL)稀释并且用HCl达到pH值9，接着用EtOAc(3x 15mL)萃取。经由硅胶色谱法，用1∶1 己烷-EtOAc洗脱将浓缩的有机物纯化以提供N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(184mg，66％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)δ6.86-6.09(m，1H)，6.75-9.82(m，1H)，6.34(br s，1H)，3.78(br s，2H)，3.28-3.33(m，4H)，1.82-1.87(m，4H).LC/MS：m/z 276.1[M-1]。

实施例AK

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺

将N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(75g，280mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL，2000mmol)中。经15分钟的时期，分多批添加在矿物油中的60％氢化钠混悬液(6∶4，氢化钠∶矿物油，11.85g，296mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟并随后升温至40℃进行2小时。将此均匀混合物冷却至0℃并经5分钟添加对甲氧基氯化苄(40.03mL，295.25mmol)。使反应搅拌并升温至室温。14小时之后，将反应混合物倾入稀氯化铵溶液(1750mL)中并将水层倾析以留下橙色油状物。将此油状物用水(2L)研磨三次。将剩余产物转移至1L烧杯中，用800mL水稀释，超声处理30分钟并随后在室温下搅拌1小时。经由过滤收集所得浅黄色固体并通过冻干来干燥，以得到111.9g(99％)N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝10.6，8.8Hz，1H)，6.81(t，J＝5.7Hz，2H)，6.51(dd，J＝8.7，5.1Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.71(d，J＝14.4Hz，1H)，4.57(d，J＝14.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.21(td，J＝6.7，1.4Hz，2H)，1.77(dd，J＝15.3，7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例AL

N-(3-氨基-2，4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺

使用实施例AK中描述的操作，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺作为起始物质来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.13(m，2H)，6.92-6.76(m，3H)，6.49(td，J＝8.5，5.6Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.64(s，2H)，3.70(s，3H)，3.25-3.16(m，2H)，1.85-1.69(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)。ES-MS[M+1]m/z 370.2。

实施例AM

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺

使用实施例AK中描述的操作，使用N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺作为起始物质来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.18-7.10(m，2H)，6.99(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，6.91-6.70(m，2H)，6.53(dd，J＝8.6，7.7Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.66(s，2H)，3.70(s，3H)，3.26-3.19(m，2H)，1.85-1.61(m，2H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H).ES-MS[M+NH4+]m/z 404.2/406.2。

实施例AN

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-苄基丙烷-1-磺酰胺

将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷磺酰胺(5.6g，20mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中并且冷却至0℃。加入少量氢化钠(0.88g，22mmol)并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，添加溴化苄(2.6mL，22mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加稀氯化铵溶液(200mL)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倾析，将油状残留物装入VarianChemelut^TM柱中，并且用乙酸乙酯洗脱。使用快速色谱法(梯度洗脱：庚烷中的0-30％乙酸乙酯)将粗产物纯化以产生为油状物的在室温下缓慢固化的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-苄基丙烷-1-磺酰胺(4.85g，71％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ7.34-7.16(m，5H)，6.81(t，J＝9.2Hz，1H)，6.53(td，J＝8.5，5.7Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.72(s，2H)，3.27-3.16(m，6H)，1.86-1.67(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。

实施例AO

N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺

将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺(2.03g，8.57mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8.4mL)并且由冰浴冷却混合物。加入氢化钠(0.373g，9.31mmol)，并且在剧烈鼓泡平息后将烧瓶从冰水浴中移开。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后由冰浴冷却。加入对甲氧基氯化苄(1.21mL，8.89mmol)，接着搅拌过夜，逐渐升温至室温。将反应混合物浓缩以除去DMF，并随后加入50mL的水和饱和氯化铵水溶液(v/v 50∶50)的溶液。随后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体并随后通过快速色谱法(120g柱，0-50％乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到为固体的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺(2.432g，79.6％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86-6.77(m，3H)，6.48(td，J＝8.5，5.6Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.64(s，2H)，3.70(s，3H)，3.24(q，J＝7.3，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例AP

N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺

使用实施例AO中描述的操作，使用N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)乙烷磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺作为起始物质来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.49(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.71(d，J＝14.3Hz，1H)，4.56(d，J＝14.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.31-3.20(m，2H)，1.28(q，J＝7.2Hz，3H)。

实施例AQ

N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺

使用实施例AO中描述的操作，使用N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)乙烷磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)乙烷磺酰胺作为起始物质来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，6.83(t，J＝5.8Hz，2H)，6.59-6.43(m，1H)，5.42(s，2H)，4.66(s，2H)，3.72(s，3H)，3.25(q，J＝7.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例AR

N-(3-氨基-2，4，5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺

向2，4，5-三氟苯-1，3-二胺(1116mg，6.88mmol)的二氯甲烷(27mL，420mmol)搅拌溶液中加入吡啶(557ul，6.88mmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(762ul，6.88mmol)。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去有机物，并通过柱色谱法，用1∶1 乙酸乙酯/己烷洗脱将粗产物纯化，以得到N-(3-氨基-2，4，5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(628mg，32％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，6.54(dt，J＝12.1，7.4Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.60(t，J＝5.9Hz，1H)，4.48(t，J＝5.9Hz，1H)，3.26-3.13(m，2H)，2.19-1.99(m，2H)；LC-MS[M+1]m/z 287.0。

实施例AS

4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯

步骤A：向3H-噻吩并[3，2-d]ulfona-4-酮(25g，164mmol)的乙酸(200mL)中逐滴滴加溴(26mL)。将反应混合物在100℃下加热8小时。将所得混悬液冷却至室温，倾入水中并用碳酸氢钠固体中和。通过真空过滤收集固体产物以产生为固体的21.4g的7-溴代-3H-噻吩并[3，2-d]ulfona-4-酮(产率60％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d ₆ )δ12.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)。

步骤B：在配备大型搅拌棒的高压釜中合并7-溴代-3H-噻吩并[3，2-d]ulfona-4-酮(10.0g，40.7mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(830.5mg，1.017mmol)、三乙胺(28.35mL，203.4mmol)和甲醇(80mL)。将混合物用氮气充气5分钟。将容器放在一氧化碳气氛下(300psi)并且加热至120℃进行3小时。将容器冷却至室温并且将反应混合物过滤。将收集的固体用甲醇洗涤(250mL)。风干固体以得到甲基4-羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸酯(6.8g 80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ12.74(s，1H)，8.90(s，1H)，8.27(s，1H)，3.89(s，3H)。

步骤C：将4-羟基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯溶于磷酰氯(100mL，1000mmol)中并且加热回流2小时。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸馏出磷酰氯，并将固体用冰和碳酸氢钠中和。将所得混悬液过滤以得到固体，在将其用无水乙醚研磨。过滤所得混悬液以产生为固体的甲基4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸酯(6.76g，96％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ9.30(s，1H)，9.17(s，1H)，3.91(s，3H)。

实施例AT

4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸

步骤A：将甲基4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸酯(0.396g，1.73mmol)、DIEA(0.452mL，2.60mmol)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(0.274mL，1.82mmol)溶于DMF中，并且加热至60℃进行3小时。将反应冷却至室温，在EtOAc和水之间分配并且进行分层。将有机层用水(3X)、0.1N HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩以得到棕黄色油状物的4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯，将其直接用于下一步。

步骤B：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(0.622g，1.73mmol)溶于4∶1 THF/MeOH(20mL)中。加入NaOH(2.0M，2.60mL，5.19mmol)并且在室温下搅拌过夜。用0.1N NaOH使溶液pH值达到12并且用EtOAc稀释。进行分层并且将水层用1.0N HCl酸化至pH值为3，并且用二氯甲烷萃取(3X)。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到为棕黄色固体的4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(365mg，1.06mmol，61％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.63(s，1H)，7.13-7.15(d，1H)，6.59(s，1H)，6.46-6.49(d，1H)，4.69-4.70(d，2H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝346.1。

实施例AU

4-氯代-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯

步骤A：将2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(20g，90mmol)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(16g，94mmol)溶于乙醇(250mL)中。加入乙醇钠(21g，310mmol)，并且将混合物加热回流14小时。将混合物用乙酸(20mL)中和并且浓缩。将混合物在二氯甲烷与水之间分配。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。将所得固体用庚烷和二氯甲烷的混合物(10∶1)研磨过夜。过滤混悬液以产生12.5g为固体的3-氨基-1H吡咯2，4-二羧酸二乙酯(产率80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.53(s，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.27-4.11(m，4H)，1.32-1.19(m，6H)。

步骤B：将3-氨基-1H吡咯2，4-二羧酸二乙酯(10.0g，44.2mmol)溶于乙醇(30mL)中。加入乙酸甲脒(14.2g，136mmol)并且将混合物加热回流过夜。使混合物热过滤。将固体用热的甲醇研磨并且过滤，接着用热的乙醇和甲醇研磨以产生7.9g为固体的4-羟基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯和4-羟基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸乙酯的8∶1混合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.88(s，1H)，12.14(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤C：将4-羟基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯和4-羟基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸乙酯的8∶1混合物(3.4g)混悬于磷酰氯(30mL，300mmol)中，并且将混合物加热回流过夜。将混合物冷却，用乙醚稀释并且过滤。将固体混悬于稀碳酸氢钠溶液中，搅拌2小时并过滤以产生为单一异构体的4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(2.78加仑，94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.28(s，1H)，8.80(s，1H)，8.56(d，J＝3.2Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤D：将4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(500mg，2.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL，50mmol)中并且冷却至0℃。加入氢化钠(在矿物油中60％，115.2mg)，并且将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入甲基碘(165.5uL，2.659mmol)，并且将混合物缓慢升温至室温。将混合物用氯化铵溶液终止并且用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且浓缩。使用快速色谱法(梯度洗脱：庚烷中的0-100％乙酸乙酯+15％MeOH)纯化粗产物以产生为固体的4-氯代-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(380mg，72％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.77(s，1H)，8.65(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。

实施例AV

7-羟基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯

步骤A：将2-氰基乙酰胺(10.0g，0.119mol)和亚硝酸钠(10.0g，0.145mol)溶于水(100g，5mol)中并且由冰浴冷却。经30分钟，通过加料漏斗加入乙酸(13.3mL，0.234mol)，并保持冰浴的温度在20℃以下。随后将反应混合物搅拌过夜，逐渐升温至室温。16小时后，将水层用100mL乙酸乙酯等分试样萃取(2x)。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩以得到(E)-2-氨基-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物(11.99g，89.1％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ14.42(s，1H)，7.83(d，J＝27.0Hz，2H)。

步骤B：将(E)-2-氨基-N-羟基-2-氧代乙酰亚胺基氰化物(5.032g，44.5mmol)混悬于吡啶(35.99mL，44.5mmol)中并且冷却至0℃。经15分钟，分四份向此反应混合物加入对甲苯磺酰氯(8.48g，44.5mmol)，并且将反应在冰浴上搅拌1小时并随后用冰水稀释至250mL。通过过滤收集沉淀的固体并且真空干燥以得到(E)-2-氨基-2-氧代-N-(甲苯磺酰氧基)亚氨代乙酰基氰化物(11.01g，92.6％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，2.45(s，3H)。

步骤C：向由冰浴冷却的(E)-2-氨基-2-氧代-N-(甲苯磺酰氧基)亚氨代乙酰基氰化物(11.01g，36.3mmol)的乙醇(30mL，0.6mol)的搅拌混悬液中加入硫代乙醇酸乙酯(4.77mL，43.5mmol)。经15分钟，经由加料漏斗加入溶于6mL乙醇中的吗啉(4.75mL，54.5mmol)。20分钟后，将反应混合物用150mL冰水稀释。通过过滤收集沉淀的固体并且真空干燥以得到4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-羧酸乙酯(7.443g，95％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.11(s，1H)，7.75(s，1H)，6.83(s，2H)，4.34-4.26(m，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤D：将4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-羧酸乙酯(7.44g，34.6mmol)溶于原甲酸乙酯(8.05mL，48.4mmol)的乙酸酐(34.58mL，0.3665mol)混合物中，并且在135℃下加热。16小时后，将反应混合物冷却至室温并且通过过滤收集沉淀的固体以得到7-羟基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯(6.43g，83％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.57(s，1H)，8.15(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).MS m/z＝226.0[M+1]。

实施例AW

7-氨基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯

将7-羟基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙基酯(0.509g，2.26mmol)溶于乙腈(2.25mL)和2，6-二甲基吡啶(1.23mL，10.6mmol)的混合物加热50℃。温度稳定后，以逐滴方式向反应混合物中加入磷酰氯(0.297mL，3.18mmol)，并且再继续加热2小时。随后将反应混合物冷却至室温并且加入1H-1，2，4-三唑(1.56g，22.6mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将氨气通入溶液1分钟，并且使反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并且通过快速色谱法纯化以得到7-氨基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙基酯(312mg，62％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.47(s，1H)，8.36(s，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).MS m/z＝225.0[M+1]。

实施例AX

7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯

步骤A：向7-羟基异噻唑并[4，3-d]-嘧啶-3-羧酸乙酯(0.500g，0.00222mol)的四氢呋喃(20mL，0.2mol)搅拌混合物中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(1500mg，0.0033mol)，接着加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(432uL，0.00288mol)。5分钟后，将乙胺气体鼓泡进入反应混合物中1分钟并且使反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并且通过快速色谱法纯化以得到为黄色泡沫状的乙基7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸酯(155mg，产率22％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.06(s，1H)，8.42(s，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66-3.49(m，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).MS m/z＝253.0[M+1]。

实施例AY

7-(环丙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯

使用如对实施例AX所描述的类似操作，使用环丙胺代替乙胺气体来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.17(s，1H)，8.47(s，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(s，1H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89-0.66(m，4H).LC/MS m/z＝265.1[M+1]。

实施例AZ

7-氧代-6，7-二氢异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸

步骤A：向4-氨基-3-氨基甲酰基异噻唑-5-羧酸乙酯(3.62g，16.82mmol；LiebigsAnn.1979，1534-1546)和乙酸甲脒(5.253g，50.46mmol)的充分混合组合中加入甲酰胺(13.36mL，336.4mmol)。将反应混合物在180℃下加热。溶液缓慢转变成深色并且观察到冷凝的水。3.5小时加热后，将冷却的反应混合物用水稀释并且过滤以得到为棕色固体的7-氧代-6，7-二氢异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-氨甲酰(2.61g，13.30mmol，产率79.10％)。LC/MS：m/z 180.1(100％)，197.1[M+1](55％)。

步骤B：向7-氧代-6，7-二氢异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-氨甲酰(2.61g，13.3mmol)中加入6M盐酸(22.2mL，133mmol)。将混合物在℃下加热2小时。将反应混合物冷却并且倒在50mL冰-水上。通过真空过滤收集棕色固体以产生7-氧代-6，7-二氢异噻唑并[4，5-d]-嘧啶-3-羧酸(1.75g，8.88mmol，产率66.7％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.30(s，1H).LC/MS：m/z 152.1(100％)，195.1[M+1](15％)。

实施例BA

4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸

步骤A：将(Z)-2-氰基-3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(4.23g，0.0276mol)、硫代乙醇酸乙酯(3.63mL，0.0331mol)和碳酸钾(0.267g，0.00193mol)溶于乙醇(30mL，0.5mol)中并且加热回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物用100mL水稀释，并且通过过滤收集所得固体并真空干燥以得到3-氨基-4-氨甲酰基-5-甲基噻吩-2-羧酸乙酯(92.82g，44.8％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，6.51(s，2H)，4.32-4.03(m，2H)，1.34-1.14(m，3H).MS m/z＝229.0。

步骤B：将3-氨基-4-氨甲酰基-5-甲基噻吩-2-羧酸乙基酯(2.82g，0.0123mol)、原甲酸乙酯(2.88mL，0.0172mol)和乙酸酐(12.4mL，0.131mol)合并，并且在135℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并且通过过滤收集沉淀的物质以得到乙基4-羟基-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸酯(2.20g，75％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.92(s，1H)，7.94(s，1H)，4.43-4.20(m，2H)，2.89(s，3H)，1.29(td，J＝7.1，5.1Hz，3H).MS m/z＝239.0。

步骤C：将4-羟基-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(0.522g，2.19mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.510mL，4.40mmol)溶于乙腈(2.22mL，42.5mmol)中并且加热至50℃。温度稳定后，以逐滴方式向反应混合物中加入磷酰氯(0.408mL，4.38mmol)，并且再继续加热4小时。将反应混合物冷却至室温并且经由逐滴滴加到N，N-二异丙基乙胺(7mL，40mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(0.383mL，2.55mmol)的冰冷搅拌溶液中而终止。在室温下搅拌30分钟后，向反应混合物中加入另外的2，4-二甲氧基苄胺(0.4mL，2.6mmol)。再搅拌1小时后，将反应浓缩并且在乙酸乙酯与1M硫酸氢钾之间分配，之后通过快速色谱法来纯化以得到4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸乙基酯(440mg，纯度85％)。将此物质溶于四氢呋喃(20mL，0.2mol)中，向其中加入水(3mL，0.2mol)和氢氧化锂(34.5mg，0.00144mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后浓缩以除去溶剂。随后将残留物再溶于20mL水中并且用2滴冰醋酸酸化。通过过滤收集亮黄色沉淀物并且减压干燥以得到4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸(137mg，20％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.22(m，1H)，6.59(s，1H)，6.46(m，3H)，4.72(s，2H)，3.84(s，3H)，3.73(s，6H).MS m/z＝360.0[M+1]。

实施例BB

4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸

步骤A：将4-氨基噻吩-3-羧酸乙酯盐酸盐(5g，20mmol)和乙酸甲脒(16.1g，155mmol)溶于乙醇(50mL，800mmol)中并且加热回流过夜。将反应混合物由冰水浴冷却并且通过过滤收集沉淀的固体。将此固体再混悬于100mL水中并且搅拌5分钟，之后再过滤并真空干燥以得到为棕黄色固体的噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-醇(2.89g，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.60(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(d，J＝13.9Hz，2H).MS m/z＝158.2。

步骤B：将噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-醇(7.529g，0.04948mol)混悬于乙酸(60mL，1mol)和氯仿(60mL，0.8mol)的混合物中。加入N-溴琥珀酰亚胺(9.69g，0.0544mol)，并且将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释并且通过过滤收集沉淀的固体以得到7-溴噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-醇(7.11g，62％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H).MS m/z＝232.9。

步骤C：在高压釜中合并7-溴噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-醇(7.1112g，30.775mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.508g，1.847mmol)、三乙胺(21.4mL，153.9mmol)和甲醇(37.4mL，923.2mmol)，并且将混合物用氮气脱气5分钟。将反应放在300psi的一氧化碳气氛下，加热至120℃并且进行3小时。冷却后，通过过滤收集沉淀的固体，用甲醇冲洗并且在真空烘箱中干燥过夜以得到4-羟基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(5.72g，88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.06(s，1H)，8.81(s，1H)，8.02(s，1H)，3.93-3.77(m，3H).MS m/z＝210.97。

步骤D：将4-羟基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(1.02g，0.00485mol)溶于乙腈(50mL，0.9mol)中并且向此溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(3220mg，0.00728mol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(943uL，0.00631mol)。将反应混合物搅拌5分钟，之后加入2，4-二甲氧基苄胺(1090uL，7.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，之后将其用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层浓缩干燥并且通过快速色谱法纯化。获得棕黄色油状物的产物甲基4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸酯(327mg，24％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.36(s，1H)，9.24(s，1H)，8.53(s，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，4.78(d，J＝4.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H).MS m/z＝360.2。

步骤E：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(146mg，0.406mmol)溶于四氢呋喃(20mL，0.2mol)和水(5mL，0.3mol)中。加入氢氧化锂(24.3mg，1.02mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干燥，再溶于20mL水中并且用2滴冰醋酸酸化。通过过滤收集所得棕黄色沉淀物并且用乙醚冲洗以得到4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸(114mg，81％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.54(s，1H)，9.05(s，1H)，8.40(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，4.70(d，J＝5.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H).MSm/z＝346.1。

实施例BC

4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸

步骤A：在0℃下，向4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(3.00g，19.5mmol；Leadgen Labs)的DMF(35mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.51g，19.7mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。随后用乙酸乙酯稀释并且加入NaHCO₃的饱和水溶液，接着进行分层。将有机层用水(3x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到7-溴代-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪(3.75g，83％)。

步骤B：将7-溴代-4-氯吡咯并[1，2-f]-[1，2，4]三嗪(1.00g，4.3mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(1.29mL，8.60mmol)和THF(11mL)装入微波小瓶中。在95℃下，对反应混合物进行微波照射20分钟。将此反应以1克量级的7-溴代-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]重复两次，并且以0.85量级的7-溴代-4-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]重复两次。将反应混合物合并并且真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到7-溴代-N-(2，4-二甲氧基苄基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.69g，47％)。

步骤C：在-78℃下，向7-溴代-N-(2，4-二甲氧基苄基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.50g，1.38mmol)的THF(13mL)溶液中逐滴滴加正丁基锂(2.84mL，己烷中1.6M)。将反应混合物在-78℃下搅拌75分钟，并且将二氧化碳气流通入反应混合物中30分钟。在-78℃下，将反应用水终止并且使其升温至室温。减压除去溶剂并且随后通过快速色谱法纯化得到4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸(0.19g，41％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.59(br s，1H)，8.78(s，1H)，8.07(s，1H)，7.21(m，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.59(s，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63(d，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)；m/z(ES-MS)329.2[M+1]。

实施例1

4-氨基-5-甲基-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-苄基丙烷-1-磺酰胺(340mg，1.0mmol)溶于甲苯(4mL)中。逐滴滴加三甲基铝的己烷溶液(2M；0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入4-氯代-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(200mg，0.8mmol)溶于甲苯(2mL)和1，4-二噁烷(4mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用甲醇和2N HCl终止。将混合物装入Varian Chemelut柱中，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱并且浓缩。使用快速色谱法(梯度洗脱：庚烷中的0-100％乙酸乙酯)将粗产物纯化以产生N-(3-(N-苄基丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-4-氯代-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(330mg，70％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.55(s，1H)，8.97(s，1H)，8.92(s，1H)，7.44-7.21(m，6H)，7.17(t，J＝9.1Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.79(s，3H)，3.36-3.30(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。

步骤B：将N-(3-(N-苄基丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-4-氯代-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(244mg，0.457mmol)混悬于氨气的异丙醇(2M；2.5mL)溶液中。将反应在105℃下的微波反应器中加热10分钟。将氨气通入反应混合物中。将反应在120℃的微波反应器中加热30分钟。用氨气充气并且在120℃的微波反应器中加热，重复两次。将混合物浓缩并且加载到硅石上。使用快速色谱法(使用庚烷中的0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)将粗产物纯化以产生4-氨基-N-(3-(N-苄基丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(204mg，74％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ10.19(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(s，1H)，7.37-7.21(m，6H)，7.13(t，J＝9.1Hz，1H)，7.07(s，2H)，4.78(s，2H)，4.09(s，3H)，3.27(s，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。

步骤C：在小瓶中合并4-氨基-N-(3-(N-苄基丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(200mg，0.4mmol)、氢氧化钯碳20％(55mg)、甲酸铵(500mg，8mmol)和乙醇(20mL)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将所得固体溶于水中。将混合物经Celite

过滤，并且将固体用水洗涤。将固体用乙酸乙酯和甲醇再溶解。减压除去溶剂以得到固体。将固体在60℃下用乙酸乙酯研磨，过滤并在真空烘箱中干燥以产生为固体的4-乙基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(108mg，60％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.23(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，7.34(td，J＝8.9，5.7Hz，1H)，7.19(td，J＝9.3，1.6Hz，1H)，7.08(s，2H)，4.09(s，3H)，3.12-3.03(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS：m/z 425.1[M+1]。

实施例2

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(3-乙烷磺酰基氨基-2，6-二氟代-苯基)- 酰胺

步骤A：将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺(428mg，1.20mmol)溶于甲苯(5mL，50mmol)中，并且缓慢加入己烷(600uL，1mmol)中的2M三甲基铝。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(229mg，1.00mmol)以固体加入此溶液中，并且将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用酒石酸钠钾溶液(1N，5mL)终止。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物装入Varian Chemelut^TM柱中并且用乙酸乙酯洗脱。使用快速色谱法(40g柱，0-45％乙酸乙酯∶庚烷)将粗产物纯化以得到4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)-乙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(345mg，62％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.59(s，1H)，9.35(s，1H)，9.26(s，1H)，7.29(dd，J＝14.3，8.6Hz，1H)，7.24-7.15(m，3H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.71(s，3H)，3.31-3.28(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，2H)。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(486.2mg，0.8792mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL，60mmol)中，并且将氨气通入所得溶液中2分钟。将此混合物在120℃的微波反应器中加热40分钟。将反应混合物减压浓缩以除去二噁烷，并随后加入5mL水。将所得溶液加热煮沸，并随后搅拌30分钟同时冷却至室温。将所得固体通过过滤收集，再溶于甲醇中并随后浓缩以得到为油状物的4-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(435mg，93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.33(s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，7.96(s，2H)，7.32-7.22(m，1H)，7.17(t，J＝9.0Hz，3H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78-6.76(m，0H)，4.72(s，2H)，3.71(s，3H)，3.28(s，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)。

步骤C：将4-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)乙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(435mg，0.815mmol)溶于二氯甲烷(4mL，60mmol)中，并且加入三氟乙酸(4mL，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并随后浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸。将所得油状物再溶于乙酸乙酯中并用水洗涤一次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并随后通过快速色谱法(40g柱，0-50％(20％ MeOH∶二氯甲烷)∶二氯甲烷)纯化。将指定的馏分浓缩干燥，并且将所得油状物用甲基叔丁基醚来沉淀。将所得固体通过过滤收集并且在真空烘箱中干燥过夜以产生为固体的4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(3-乙烷磺酰基氨基-2，6-二氟代-苯基)-酰胺(167mg，50％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.35(s，1H)，9.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，7.96(s，2H)，7.38(td，J＝8.9，5.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1，7.7Hz，1H)，3.11(q，J＝7.3Hz，2H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H).LC/MS：m/z 414.2[M+1]。

以下表1中的实施例3-7是根据实施例2中描述的操作，使用适当的起始物质来制备。

表1

实施例8

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：向4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(2.00g，8.75mmol)的四氢呋喃(60mL)和水(20mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.59g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后真空浓缩挥发物。加入水并且过滤后获得固体，将其用水冲洗并且在冷冻干燥器上干燥以得到4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(1.56g，81％)。

步骤B：在0℃下，向4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(0.099g，0.462mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入草酰氯(137uL，1.62mmol)，接着加入DMF(7.2uL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩以得到为油状物的粗产物4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-碳酰氯，将其直接用于下一步。

步骤C：将来自步骤B的粗产物4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-碳酰氯溶于四氢呋喃(40mL)中，并加入N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺(1.00g，3.75mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌90分钟，冷却至室温并且用二氯甲烷和饱和NaHCO₃溶液稀释。进行分层并且用二氯甲烷萃取水层(2x)。将有机物合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基丙基-磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.16g，72％)。

步骤D：将4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基丙基-磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.14g，0.285mmol)装入密封管中，并加入异丙醇(3.8mL)中的2M氨溶液。将反应混合物在95℃下加热16小时并随后真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以得到4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(0.099g，76％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.49(s，1H)，9.57(s，1H)，8.95(s，1H)，8.55(s，1H)，7.92(s，2H)，7.47(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.37(t，J＝9.1Hz，1H)，3.04(d，J＝6.5Hz，2H)，2.20(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H).m/z(ES-MS)458.0(100％)[M+1]。

实施例9

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯 基]-酰胺

步骤A：在0℃下，向4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(499mg，2.32mmol，如实施例8步骤A中来制备)的THF(15mL)溶液中加入草酰氯(590uL，6.97mmol)，接着加入DMF(18uL，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩。将残留物溶于氯仿(15mL)中，并且加入N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(329mg，1.16mmol)和吡啶(94uL，1.16mmol)。将反应升温至55℃，搅拌2小时并随后真空浓缩。通过柱色谱法，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱将粗产物纯化以获得4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(557mg，94％)。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(170mg，0.35mmol)溶于异丙醇(8mL)中。将氨气通入溶液中15分钟。将混合物在120℃的微波反应器中加热2小时，真空浓缩，并随后通过制备HPLC纯化获得4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)苯基]-酰胺(37mg，23％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.57(s，1H)，9.70(s，1H)，8.96(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(s，2H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，3.20-3.07(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS[M+1]m/z 460.0。

实施例10

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，3，6-三氟代-5-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

使用如实施例9所述的类似操作，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟代-丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.46(s，1H)，9.96(s，2H)，8.99(s，1H)，8.55(s，1H)，7.97(s，2H)，7.44(d，J＝10.6Hz，1H)，6.54(q，J＝7.5Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，3.26-3.12(m，4H)，2.19-1.97(m，4H).LC-MS[M+1]m/z 464.0。

实施例11

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(3-苯磺酰基氨基-2，6-二氟代-苯基)-酰 胺

将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺(230.0mg，0.809mmol)溶于5.4mLCHCl₃(0.15M)中，并且用4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-碳酰氯(188.6mg，0.809mmol，如实施例38步骤B来制备)处理。将反应混合物加热至60℃，搅拌16小时，并随后冷却至环境温度并浓缩。将粗反应混合物溶于1，4-二噁烷(6mL)中，并且将无水氨气通入溶液中5分钟。将小瓶密封，加热至100℃进行5小时，随后冷却至环境温度并且浓缩。经由快速色谱法，用10至80％丙酮∶己烷的梯度洗脱来纯化得到4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(3-苯磺酰基氨基-2，6-二氟代-苯基)-酰胺(109.9mg，0.238mmol，产率29.4％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.27(s，1H)，10.27(s，1H)，8.93(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95(s，2H)，7.75-7.732(d，2H)，7.68-7.64(t，1H)，7.60-7.56(t，2H)，7.20-7.14(m，2H).LC/MS：m/z 460.1[M-1]。

实施例12

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(呋喃-2-磺酰基胺基)-苯 基]-酰胺

按照(例如)实施例11的类似操作，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)苯磺酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.34(s，1H)，10.58(s，1H)，8.95(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96(s，2H)，7.24-7.16(m，2H)，7.08-7.06(d，1H)，6.67-6.66(m，1H).LC/MS：m/z 450.0[M-1]。

实施例13

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：在0℃下，向4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(0.050，0.23mmol，如实施例8步骤A中来制备)的THF(5mL)溶液中加入二氯甲烷(0.23mL，0.27mmol)中的2.0M草酰氯，接着加入一滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌90分钟并随后浓缩。将残留物溶于THF(5.0mL)中，并且加入N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(0.053g，0.19mmol)。将混合物在55℃下搅拌2小时并随后浓缩。经由硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱将粗产物纯化以得到为固体的4-氯代-N-(6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]-嘧啶-7-氨甲酰(0.080g，71％)。LC/MS：m/z 479.0，481.0[M-1]。

步骤B：将4-氯代-N-(6-氯代-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.080g，0.17mmol)混悬于i-PrOH中的2M氨气(3.3mL，6.6mmol)中。将反应混合物放入110℃的微波反应器中进行2小时。将反应混合物浓缩并经由硅胶色谱法，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱将粗产物纯化以得到为固体的4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.047g，61％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.49(br s，1H)，10.03(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，7.96(brs，2H)，7.43(m，2H)，4.61(m，1H)，4.49(m，1H)，3.25(m，2H)，2.17-2.04(m，2H).LC/MS：m/z 462.1，464.1[M+1]。

以下表2中的实施例14-24是根据实施例13中描述的操作，使用适当的起始物质来制备。

表2

实施例25

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]- 酰胺

步骤A：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(0.0542g，0.157mmol)、N-(3-氨基-2-氯苯基)-丙烷-1-磺酰胺(0.030g，0.121mmol)、HATU(0.0596g，0.157mmol)和DIEA(d 0.742)(0.0420mL，0.241mmol)溶于DMF中并且在55℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且在EtOAc和水之间分配。将有机层用水(3X)、0.1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩成棕黄色油状物。借助于2∶1 己烷/EtOAc将油状物经由硅胶层过滤以得到为油状物的N-(2-氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基-氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰，将其直接用于下一步。

步骤B：将N-(2-氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.081g，0.14mmol)溶于三氟乙酸(“TFA”)(5mL)并且加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并且浓缩成红色油状物。将粗产物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩成油状物。加入甲醇并且通过过滤收集形成的白色沉淀物，进一步用MeOH洗涤并且高真空干燥以得到4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺为白色固体的(9mg，0.021mmol，15％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)，9.55(s，1H)，8.99(s，1H)，8.61(s，1H)，8.41-8.43(d，1H)，7.93(br s，2H)，7.36-7.40(t，1H)，7.26-7.28(d，1H)，3.12-3.16(t，1H)，1.75-1.81(m，2H)，0.97-1.01(t，3H)；m/z(APCI-pos)M+1＝426.0，428.0。

实施例26

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]- 酰胺

步骤A：将4-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(69mg，0.2mmol，如实施例8步骤A来制备)、N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(57mg，0.2mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)和催化量的DMAP(2mg，0.02mmol)溶于DMF(2mL)。加入N，N-二异丙基-乙胺(87uL，0.50mmol)，接着在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并且将混合物用盐水洗涤。减压除去有机物得到4-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-N-(2-氟代-3-(丙基-磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(110mg，99％)。LC-MS[M+1]m/z560.1。

步骤B：将4-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-N-(2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(130mg，0.23mmol)溶于TFA(4mL)中。将反应混合物加热回流2小时并且减压除去有机物。通过制备HPLC纯化得到4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(23mg，23％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.09(s，1H)，9.74(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(t，J＝7.1Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.22-7.14(m，2H)，3.11(s，2H)，1.86-1.62(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS[M+1]m/z410。

实施例27

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氟代-5-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]- 酰胺

使用如实施例26所述的类似操作，使用N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.11(s，1H)，9.79(s，1H)，8.97(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.29(dd，J＝10.6，9.0Hz，1H)，7.02-6.92(m，1H)，3.11-2.92(m，2H)，1.80-1.56(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，2H).LC-MS[M+1]m/z 410。

实施例28

4-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(吡咯烷-1-磺酰基胺基)- 苯基]-酰胺

使用如实施例25所述的类似操作，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2-氯苯基)-丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.88(s，1H)，8.54(s，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，3.26-3.30(m，4H)，1.85-1.90(m，4H)；m/z(APCI-pos)M+1＝455.1。

实施例29

4-氨基-N-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧 啶-7-氨甲酰

步骤A：向DMF(2mL)中的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.100g，0.400mmol)加入碳酸钾(0.166g，1.20mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.0599mL，0.559mmol)。将混悬液在环境温度下搅拌18小时。随后向混悬液中加入2mL的2M NaOH，再在环境温度下搅拌1小时。将所得溶液用水(20mL)稀释并且用HCl达到pH值9，接着用EtOAc(3x 15mL)萃取。经由硅胶色谱法，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱将浓缩的有机物纯化以提供N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)二甲基氨基-1-磺酰胺(0.090g，90％)。

步骤B：向DMF(1mL)中的N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)二甲基氨基-1-磺酰胺(0.090g，0.19mmol)加入4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(0.090g，0.26mmol)、Hunig碱(0.10mL，0.56mmol)和HATU(0.100g，0.26mmol)。将溶液在室温下搅拌48小时，之后用EtOAc(15mL)稀释并用水和盐水洗涤。经由硅胶色谱法，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱将浓缩的有机物纯化以提供4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.016g，16％)。

步骤C：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-N-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.016g，0.028mmol)TFA(0.5mL)中，并且升温至75℃进行1小时。将冷却的溶液浓缩并且将残留物分配在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机物浓缩并且经由用二氯甲烷研磨纯化的残留物以提供4-氨基-N-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-2，6-二氟苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.010g，84％)。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，7.47-7.55(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，2.78(s，6H)；m/z(APCI-pos)M+1＝429.1。

实施例30

7-氨基-异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)- 苯基]-酰胺

步骤A：向7-氧代-6，7-二氢异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸中加入亚硫酰氯(3.693mL，50.72mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01964mL，0.2536mmol)。将混合物回流2h。将冷却的反应混合物蒸发，追加3mL CHCl₃，用3mL己烷研磨并且高真空干燥以得到为棕色固体的7-氯异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-碳酰氯。

步骤B：将溶于5mL CHCl ₃ 中的7-氯异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-碳酰氯加入N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.118g，0.470mmol)中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残留物混悬于5mL二噁烷中，并且将轻微的氨气流鼓泡2min。30min后，蒸发橙色混悬液并且将残留物在水和EtOAc之间分配。将EtOAc用盐水洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并且蒸发以产生0.17g棕黄色固体。在Biotage SNAP柱上，用10∶10∶1 二氯甲烷∶EtOAc∶MeOH对其进行色谱处理以得到7-氨基-异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基-氨基)-苯基]-酰胺(0.0076g，0.0177mmol，产率3.77％)。¹H NMR(400MHz，CD ₃ OD)δ8.58(s，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，3.08-3.12(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.05(t，3H).LC/MS：m/z 427.0[M-1]。

实施例31

7-氨基-异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

根据如实施例30所述的一般操作，用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.58(s，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，4.62-4.46(m，2H)，3.22-3.27(m，2H)，2.16-2.28(m，2H).LC/MS：m/z447.1[M+1]。

实施例32

7-氨基-异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸[6-氯代-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺 酰基胺基)-苯基]-酰胺

根据如实施例30所述的一般操作，用N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.59(s，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，4.46-4.61(m，2H)，3.25-3.29(m，2H)，2.15-2.26(m，2H).LC/MS：m/z463.1[M+1]。

实施例33

7-氨基-异噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-羧酸[2-氰基-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯 基]-酰胺

根据如实施例30所述的一般操作，用N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.62(s，1H)，10.18(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(br s，2H)，8.34(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.32(d，1H)，3.19-3.23(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.01(t，3H).LC/MS：m/z 418.1[M+1]。

实施例34

7-氨基-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)- 苯基]-酰胺

步骤A：将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(424.9mg，1.147)溶于甲苯(5mL，40mmol)中。向此搅拌溶液中加入己烷(1.912mL)中的2M三甲基铝，并且将反应在室温下搅拌1小时。将7-氨基异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯(200.0mg，0.8919mmol)以固体加入，并且将反应在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用5mL 1N罗谢尔盐(Rochelle salt)溶液终止。使粗混合物通过干燥塔，用乙酸乙酯洗脱，并且通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化，并且将指示的馏分浓缩以得为淡黄色泡沫的到7-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-氨甲酰(352mg，68％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.52(s，1H)，8.81(s，1H)，8.67(s，1H)，8.45(s，1H)，7.38-7.25(m，1H)，7.19(t，J＝10.7Hz，3H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.71(s，3H)，3.26(s，2H)，1.79(dd，J＝15.2，7.6Hz，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).MSm/z＝549.3[M+1]。

步骤B：将7-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-氨甲酰(587mg，0.00107mol)溶于二氯甲烷(5mL，0.08mol)中。加入三氟乙酸(3mL，0.04mol)并且使反应在室温下搅拌2小时，接着加热至40℃进行2小时，并随后在50℃加热30分钟。将反应混合物浓缩并溶于乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体并且在真空烘箱中干燥以得到为黄色固体的7-氨基-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(212mg，46％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，9.73(s，1H)，8.80(s，1H)，8.67(s，1H)，8.46(s，1H)，7.42(dd，J＝14.5，9.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，3.17-3.01(m，2H)，1.76(dt，J＝15.1，7.5Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).MS m/z＝429.0[M+1]。

实施例35

7-乙基氨基-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

步骤A：将N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(143.9mg，0.388)溶于甲苯(2mL，20mmol)中。向此搅拌溶液中加入己烷(0.5826mL)中的2M三甲基铝，并且将反应在室温下搅拌1小时。将7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯(98mg，0.39mmol)以固体加入，并且将反应在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用5mL 1N罗谢尔盐溶液终止。使粗混合物通过干燥塔，用乙酸乙酯洗脱，并且通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到为黄色固体的N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-氨甲酰(111mg，50％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，9.39(s，1H)，8.52(s，1H)，7.31(d，J＝6.1Hz，1H)，7.19(t，J＝9.7Hz 3H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.71(s，3H)，3.68-3.60(m，2H)，3.26(m，3H)，1.79(dd，J＝15.2，7.5Hz，2H)，1.23(t，3H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H).MS m/z＝577.3[M+1]。

步骤B：将N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-氨甲酰溶于三氟乙酸(1mL，10mmol)中并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并且通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到7-乙基氨基-异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(42mg，50％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，9.76(s，1H)，9.43(t，J＝5.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.26(t，J＝8.7Hz，1H)，3.69-3.57(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).MSm/z＝457.1[M+1]。

实施例36

7-(环丙基氨基)-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)异噻唑并[4，3-d]嘧 啶-3-氨甲酰

使用如实施例35的类似操作，使用7-(环丙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯代替7-(乙基氨基)异噻唑并[4，3-d]嘧啶-3-羧酸乙酯来制备上述实施例。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，9.76(s，1H)，9.49(d，J＝4.6Hz 1H)，8.57(s，1H)，7.42(d，J＝6.7Hz，1H)，7.26(t，J＝9.4Hz，1H)，3.26(s，1H)，3.15-3.02(m，2H)，1.75(dd，J＝15.0，7.3Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85(d，J＝7.9Hz，4H).MS m/z＝469.0[M+1]。

实施例37

4-甲氧基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：将N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(5.52g，14.26mmol)溶于甲苯(75.9mL，712.9mmol)中。经20分钟加入2M三甲基铝的己烷(7.49mL)溶液，并且将反应在室温下搅拌1小时。加入4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(3.30g，14.42mmol)并且将反应在80℃下在氮下搅拌4小时。LC/MS分析指示起始物质的消耗和与所需产物和水解副产物相关的两个产物峰。将反应混合物冷却并且通过缓慢加入70mL 1N罗谢尔盐溶液来终止，并且随后在室温下搅拌过夜。随后用250mL乙酸乙酯(3x)萃取水溶液，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过色谱法纯化粗产物以得到4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(m/z＝583.2[M+1])和N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(m/z＝563.3[M+1])的1∶1混合物。此混合物无需进一步纯化即继续使用。

步骤B：将甲氧基胺盐酸盐(180mg，0.00214mmol)混悬于1mL乙醚中，搅拌2分钟并且使其沉降到管底部。倾析掉乙醚，并且用另外1mL的乙醚重复操作。将4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰和N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰的1∶1混合物(80mg)与DMSO(0.3mL)中的乙醚干燥的甲氧基胺盐酸盐合并，并且将反应混合物在140℃的微波反应器中加热1小时。LC-MS分析指示形成了N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)-4-(甲氧基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(m/z＝594.3[M+1])和未反应的N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(m/z＝563.3[M+1])。将此混合物蒸干并且“原样”用于随后的反应。

步骤C：将N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)-丙基磺酰胺基)苯基)-4-(甲氧基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰和N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰的二氯甲烷(5mL，80mmol)和三氟乙酸(5mL，60mmol)的混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩干燥，再溶于1mL DMF，经由尼龙圆过滤并且通过反相HPLC纯化以得到4-甲氧基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(10.7mg，32％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.74(s，1H)，11.23(s，1H)，10.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89(s，1H)，7.45(dd，J＝9.1，5.2Hz，1H)，7.34(t，J＝9.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.14-3.00(m，2H)，1.76(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz 3H).MS m/z＝474.0[M+1]。

实施例38

4-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)- 苯基]-酰胺

标题化合物作为实施例37的制备的副产物而分离(10mg，30％)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，9.70(br s，1H)，9.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝9.2Hz，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.86(s，3H)，1.77(dq，J＝15.0，7.5Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).MSm/z＝443.0[M+1]。

实施例39

4-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：以与实施例13步骤A所述类似的方式，使用N-(3-氨基-2，4-二氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺来制备4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]-嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.08g，0.16mmol)、三甲基铝(0.20mL，在庚烷中2M)、四(三苯基膦)钯(0)(0.02g，0.02mmol)和THF(1.6mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在75℃的微波反应器中加热15分钟。将盐滤出，并将滤液真空浓缩，随后通过反相HPLC纯化以得到4-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.015g，20％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.02(s，1H)，9.28(s，1H)，9.27(s，1H)，7.45(s，2H)，6.56(s，1H)，4.60(t，J＝6.0Hz，1H)，4.48(t，J＝6.0Hz，1H)，3.14-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，2.16-1.99(m，2H).m/z(ES-MS)477.0[M+1]。

实施例40

4-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯 基]-酰胺

步骤A以与实施例13步骤A所述类似的方式，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺来制备4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(丙基-ulfonamide)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(85mg，0.19mmol)、甲基硼酸(29mg，0.48mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(33mg，0.03mmol)、磷酸钾(101mg，0.48mmol)和1，4-二噁烷(1.9mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在120℃的微波反应器中加热15分钟。将盐滤出，并将滤液真空浓缩，随后通过反相HPLC纯化以得到4-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基-氨基)-苯基]-酰胺(24mg，30％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ10.87(s，1H)，9.71(s，1H)，9.32-9.21(m，2H)，7.47-7.32(m，1H)，7.30-7.17(m，1H)，3.14-3.03(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.03-0.91(m，3H).m/z(ES-MS)427.0[M+1]。

实施例41

4-乙基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯 基]-酰胺

使用如实施例40所描述的类似操作，使用乙基硼酸代替甲基硼酸来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆ )δ10.87(s，1H)，9.72(s，1H)，9.31(s，1H)，9.28(s，1H)，7.40(td，J＝8.8，5.7Hz，1H)，7.23(t，J＝9.1Hz，1H)，3.17(q，J＝7.5Hz，2H)，3.12-3.01(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).m/z(ES-MS)441.0[M+1]。

实施例42

4-二氟甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

步骤A：以与实施例2步骤A类似的方式，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺来制备4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.54g，0.95mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环(0.24mL，1.43mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.067g，0.1mmol)、碳酸钠(1.52mL，在水中1M)和乙腈(4.3mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在100℃的微波反应器中加热15分钟。随后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。进行分层并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过快速色谱法纯化以得到N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.13g，25％)。m/z(ES-MS)559.0[M+1]。

步骤C：将N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-乙烯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(133mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。随后，在-78℃下，将臭氧流通入溶液中5分钟。使反应混合物升温至室温，并且加入二甲基硫化物(0.09mL，mmol)。将溶液用二氯甲烷稀释并且用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过快速色谱法纯化以得到N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-(二羟基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(47mg，34％)。m/z(ES-MS)579.0[M+1]。

步骤D：在-30℃下，向N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基ulfonamide)苯基)-4-(二羟基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(“Deoxo-Fluor”)(0.04mL，0.20mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌16小时，之后在-30℃下，加入更多的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.03mL，0.17mmol)。使反应混合物再次在室温下升温并且再搅拌8小时。将溶液用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过快速色谱法纯化以得到N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)-4-(二氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(23mg，61％)。m/z(ES-MS)583.0[M+1].

步骤E：在0℃下，向N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基ulfonamide)苯基)-4-(二氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(23mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.45mL)溶液加入三氟乙酸(0.15mL)，随后在室温下使反应混合物变暖并且搅拌3小时，之后在0℃下加入更多三氟乙酸(0.05mL)。使反应混合物再次在室温下升温并且再搅拌8小时。随后真空浓缩反应混合物，将其通过反相HPLC纯化以得到4-二氟甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(13mg，71％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.70(s，1H)，9.72(s，1H)，9.53(s，1H)，9.43(s，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.42(t，J＝54Hz，1H)，7.24(t，J＝8.9Hz，1H)，3.14-3.04(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).m/z(ES-MS)463.0[M+1]。

实施例43

4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：以与实施例2步骤A类似的方式，使用N-(3-氨基-2-氯代-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)乙烷磺酰胺制备4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：将4-氯代-N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(69.6mg，0.119mmol)和环丙胺(0.0827mL，1.193mmol)溶于1，4-二噁烷(0.5mL，6mmol)中，并且在120℃的微波反应器中加热45分钟。将反应混合物浓缩干燥以得到N-(2-氯代-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)-4-(环丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(72.1mg，0.119mmol)，将其溶于三氟乙酸(1mL，10mmol)中并且在室温下搅拌3小时，之后减压浓缩至干燥将所得油状物再溶于1mL二甲基甲酰胺中，经由尼龙圆过滤并且通过反相HPLC纯化以得到为棕黄色固体的4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(27.9mg，48.3％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.49(s，1H)，10.03-9.63(m，1H)，8.96(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，8.18(s，0H)，7.45(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.32(t，J＝9.1Hz，1H)，3.06(dd，J＝8.6，5.4Hz，3H)，1.76(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85(s，2H)，0.71(s，2H).MS m/z＝484.0[M+1]。

实施例44

4-乙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

使用如实施例43中所描述的类似操作，使用乙胺代替环丙胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.49(s，1H)，9.59(s，2H)，8.92(s，1H)，8.62(s，1H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，5.3Hz，1H)，7.34(t，J＝9.4Hz，1H)，3.59(dt，J＝14.3，7.2Hz，2H)，3.14-3.01(m，2H)，1.76(dq，J＝15.3，7.5Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).MS m/z＝472.1[M+1]。

实施例45

4-丙基氨基-噻吩并[31，2-d]嘧啶-7-羧酸[2-氯代-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

使用如实施例43中所描述的类似操作，使用丙胺代替环丙胺来制备标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.51(s，1H)，9.57(s，1H)，8.92(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(t，J＝5.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.1，5.3Hz，1H)，7.36(t，J＝9.1Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.5，6.4Hz，2H)，3.18-3.05(m，2H)，1.86-1.73(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H).MS m/z＝486.3[M+1]。

实施例46

4-甲基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

步骤A：以与实施例2步骤A类似的方式，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)乙烷-磺酰胺制备4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(486.2mg，0.879mmol)溶于甲胺的乙醇(10M，4.0mL)溶液中。将反应混合物在105℃的微波反应器中加热30分钟。将混合物减压浓缩并且加载到硅石上。使用快速色谱法(梯度洗脱：庚烷中的0-100％(乙酸乙酯+15％MeOH))纯化粗产物以产生为泡沫状的N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(55mg，40％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ11.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40-8.30(m，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.21-7.11(m，3H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，3.71(s，3H)，3.28-3.23(m，2H)，3.04(d，J＝4.5Hz，3H)，1.85-1.73(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。

步骤C：将N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-(甲基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(55mg，0.098mmol)溶于盐酸的1，4-二噁烷(4M，8.0mL)溶液中。将反应混合物在45℃下搅拌3天，并且滤出所得沉淀物。将固体用乙酸乙酯洗涤并且在真空烘箱中干燥过夜以产生为HCl盐的4-甲基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(晶体，25mg，53％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.38-11.13(m，1H)，9.73(s，1H)，9.22-8.86(m，1H)，8.66(s，1H)，7.40(td，J＝8.9，5.7Hz，1H)，7.24(t，J＝9.2Hz，1H)，3.15-2.99(m，5H)，1.83-1.67(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS：m/z 442.0[M+1]。

实施例47

4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.4g，0.9mmol，如实施例40步骤A来制备)(0.186mL，2.68mmol)在1，4-二噁烷(0.5mL)中合并并且在120℃的微波反应器中加热20分钟。将反应混合物减压浓缩，再溶于乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层与硅胶混合，浓缩至干燥并且通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯∶庚烷)以在再次在真空烘箱中干燥过夜后得到4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(321mg，80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.39(s，1H)，9.67(s，1H)，8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(s，1H)，7.38(dd，J＝14.0，8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，1H)，3.18-2.96(m，3H)，1.76(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(s，2H)，0.71(s，2H).MS m/z＝468.1[M+1]。

以下表3中的实施例48-63是根据实施例47中描述的操作，使用适当的起始物质来制备。

表3

胺试剂被用作游离碱并且反应中使用3当量的DIPEA

^**胺试剂被用作盐酸盐并且反应中使用6当量的DIPEA

^***CDCl₃代替DMSO-d6被用作NMR溶剂

实施例64

4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(3-氟代-丙烷-1- 磺酰基胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：以与实施例13步骤A所述类似的方式，使用N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺代替N-(3-氨基-4-氯代-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺来制备4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]-嘧啶-7-氨甲酰。

步骤B：根据实施例47中的一般操作，使用4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰代替4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰来制备标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.39(s，1H)，9.67(s，1H)，8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(s，1H)，7.38(dd，J＝14.0，8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.9Hz，1H)，3.18-2.96(m，3H)，1.76(dd，J＝14.9，7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(s，2H)，0.71(s，2H).MS[M+1]m/z 486.2。

实施例65

4-甲氧基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

将4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(27mg，0.06mmol，如实施例9步骤A来制备)和甲氧基胺盐酸盐(70mg，0.84mmol)溶于异丙醇(1mL)中。添加N，N-二异丙基乙胺(146uL，0.84mmol)，之后在60℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物经由制备HPLC纯化以获得4-甲氧基-氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(11mg，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.74(s，1H)，10.97(s，1H)，9.66(s，1H)，8.54(s，1H)，7.89(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.4g(d，J＝8.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.18-3.07(m，2H)，1.85-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS[M+1]m/z 490.0。

实施例66

4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

向4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(33.1mg，0.07mmol，如实施例9步骤A来制备)和环丙胺(72uL，1.0mmol)的异丙醇(1mL)混合物加入N，N-二异丙基乙胺(120uL，0.74mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物经由制备HPLC纯化以获得4-环丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(18mg，52％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.60(s，1H)，9.66(s，1H)，8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(s，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49(d，J＝8.9Hz，1H)，3.20-3.11(m，2H)，3.05(dt，J＝10.4，3.4Hz，1H)，1.85-1.69(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86(br d，J＝5.2Hz，2H)，0.70(br s，2H).LC-MS[M+1]m/z 500.0。

以下表4中的实施例67-98是根据实施例66中描述的操作，使用适当的起始物质来制备。

表4

实施例99

4-氨基-5-甲基-噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

步骤A：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸(176mg，0.49mmol)、N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(200mg，0.539mmol)和HATU(279mg，0.74mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.47mmol)中。使反应加热至55℃过夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层浓缩并且通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲酰(54mg，15％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(s，4H)，6.83(s，2H)，6.60(s，1H)，6.47(s，1H)，4.70(s，2H)，3.86(s，3H)，3.74(s，3H)，3.70(s，4H)，3.27-3.22(m，2H)，1.78(s，2H)，1.01(s，3H).MS m/z＝712.5[M+H]⁺。

步骤B：将N-(2，6-二氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-5-甲基噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲酰(54mg，0.076mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，并且加热回流3小时，之后浓缩至干燥。将残留的油状物溶于乙酸乙酯中，随后用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)将有机层纯化以得到4-氨基-5-甲基-噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(9mg，30％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.89(s，1H)，9.67(s，1H)，8.26(s，1H)，7.36(dd，J＝14.5，8.7Hz，1H)，7.20(t，J＝8.9Hz，1H)，3.14-3.04(m，2H)，3.01(d，J＝11.0Hz，3H)，1.83-1.69(m，2H)，1.02-0.95(m，3H).MS m/z＝442.2[M+H]⁺。

实施例100

4-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲 酰

步骤A：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-羧酸(114mg，0.330mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(0.219g，0.495mmol)溶于DMF(3mL，0.04mol)中。向此溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(64.2uL，0.429mmol)并且将所得混合物搅拌5分钟，之后加入N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(124mg，0.495mmol)。将反应加热至55℃过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。随后经由快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)将有机层纯化以得到为棕黄色油的N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲酰(44mg，24％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.94(s，1H)，9.71(s，1H)，9.24(s，1H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，7.37(d，J＝5.8Hz，1H)，7.27-7.15(m，2H)，6.61(s，1H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(d，J＝4.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，1.75(dd，J＝14.6，7.0Hz，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).MS m/z＝578.3[M+H]⁺。

步骤B：将N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲酰(44.7mg，0.0774mmol)溶于三氟乙酸(3mL)中，并且在密封小瓶中加热至115℃进行2小时。随后将反应混合物浓缩至干燥，再溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤并通过快速色谱法(0-100％乙酸乙酯∶庚烷)纯化以得到为棕黄固体色的4-氨基-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-7-氨甲酰(13mg，39％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.90(s，1H)，9.72(s，1H)，8.95(s，1H)，8.57(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.34(s，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝9.3Hz，1H)，3.13-3.04(m，2H)，1.75(dd，J＝15.0，7.8Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).MS m/z＝428.1[M+H]⁺。

实施例101

4-氨基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

步骤A：将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸(166mg，0.51mmol)、N-(3-氨基-2，4-二氟代-苯基)丙烷-1-磺酰胺(152mg，0.61mmol)、HATU(202mg，0.53mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.01mmol)和DMF(2.5mL)装入小瓶中。将反应混合物在55℃下搅拌16小时，之后用乙酸乙酯和水稀释。进行分层并且用乙酸乙酯萃取水层(2x)。将有机层合并并且用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化以得到N-(2，6-二氟代-3-(丙基-ulfonamide)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-氨甲酰(120mg，42％)，其仍含有许多杂质。仍将物质用于下一步。

步骤B：将N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2，4-二甲氧基苄基-氨基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-氨甲酰(120mg，0.21mmol)溶于TFA(2mL)中，并且将反应混合物在50℃下搅拌5小时，之后真空浓缩。直接通过SFC纯化粗产物以得到4-氨基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基-氨基)-苯基]-酰胺(12mg，14％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，9.84(br s，1H)，8.30(d，J＝26.3Hz，2H)，8.16(s，1H)，7.41-7.28(m，2H)，7.21(t，J＝9.1Hz，1H)，7.06(d，J＝4.3Hz，1H)，3.11-3.01(m，2H)，1.81-1.68(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H).(ES-MS)[M+1]m/z 411.2[M+H]⁺。

实施例102

4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

步骤A：向N-(3-氨基-2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(992mg，4.7mmol)的甲苯(20mL)搅拌溶液逐滴滴加三甲基铝(在己烷中2M；0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸乙酯(1737mg，4.7mmol)溶于甲苯(2mL)和1，4-二噁烷(4mL)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用甲醇和2NHCl终止。将混合物装入Varian Chemelut柱中，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱并且浓缩。使用快速色谱法(梯度洗脱：庚烷中的0-100％乙酸乙酯)将粗产物纯化以产生N-(3-(4-甲氧基苄基-丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(1237mg，60％)。LC/MS：m/z 550.1[M+1]。

步骤B：将N-[3-(4-甲氧基苄基丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基]-4-氯代-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(50mg，0.09mmol)混悬于氨气的异丙醇(2M；2.5mL)溶液中。将反应在105℃的微波反应器中加热10分钟。将氨气通入反应混合物中，并且将反应在120℃的微波反应器中加热30分钟。用氨气充气并且在120℃的微波反应器中加热，重复两次。将混合物浓缩并且以三氟乙酸回流(2mL)2小时。使用快速色谱法(使用庚烷中的0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱)将粗产物纯化以产生4-氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(16mg，40％)。¹H NMR((400MHz，DMSO-d₆)δ12.26(s，1H)，10.29(s，1H)，9.68(s，1H)，8.42(s，2H)，7.38(dd，J＝14.3，8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.21-3.00(m，2H)，1.76(dd，J＝15.1，7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H).LC/MS：m/z 411.1[M+1]。

实施例103

4-甲基氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基 胺基)-苯基]-酰胺

向N-(3-(4-甲氧基苄基-丙基磺酰胺基)-2，6-二氟苯基)-4-氯代-5H-吡咯并-[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(50mg，0.09mmol)和THF(1mL)中的甲胺(60ul，1.36mmol)中加入N，N-二异丙基乙胺(158ul，0.9mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时并随后真空浓缩。将所得粗物料以三氟乙酸(2mL)回流1小时真空蒸发。通过制备HPLC纯化得到4-甲基氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(17mg，52％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.66(s，1H)，10.24(s，1H)，9.67(s，1H)，8.43(s，2H)，8.17(s，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，2H)，7.21(t，J＝9.2Hz，1H)，3.94-3.52(m，1H)，3.21-2.91(m，6H)，1.76(d，J＝7.6Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MS[M+1]m/z 425.1。

实施例104

4-环丙基氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

使用如对实施例103所描述的类似操作，使用环丙胺代替THF中的甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.68(s，1H)，11.59(s，1H)，10.25(s，1H)，9.67(s，1H)，8.46(s，2H)，8.13(s，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.21(t，J＝9.1Hz，1H)，3.58(t，J＝6.6Hz，1H)，3.19-3.00(m，3H)，2.10(dt，J＝15.0，7.1Hz，1H)，1.76(d，J＝7.6Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H)，0.74-0.44(m，3H)，0.36(dt，J＝6.8，4.5Hz，1H).LC-MS[M+1]m/z451.1。

实施例105

4-甲氧基氨基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰 基胺基)-苯基]-酰胺

使用如对实施例103所描述的类似操作，使用甲氧基胺盐酸盐代替THF中的甲胺来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.41(s，1H)，11.34(d，J＝3.3Hz，1H)，9.76(s，1H)，9.65(s，1H)，7.67(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝14.5，8.7Hz，1H)，7.18(t，J＝8.4Hz，1H)，6.48(s，0H)，3.81(s，3H)，3.15-2.99(m，2H)，1.88-1.63(m，2H)，0.98(s，3H).LC-MS[M+1]m/z 441.1。

实施例106

4-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺 基)-苯基]-酰胺

根据如对实施例39所描述的类似操作，使用4-氯代-N-(2，，6-二氟代-3-(4-甲氧基苄基)丁基磺酰胺基)苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰代替4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰来制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.91(s，1H)，9.97(s，1H)，9.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.56(s，1H)，7.37(td，J＝8.8，5.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝8.7，6.7Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.85-1.61(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS[M+1]m/z 410.1。

实施例107

噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰 胺

将4-氯代-N-(2，6-二氯代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(27mg，0.06mmol)和锌(70mg)溶于乙酸(1mL)中。将反应混合物在100℃的微波反应器中加热30分钟。将反应混合物真空浓缩，并且将粗产物通过制备HPLC纯化以获得噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氯代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(11mg，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.81(s，1H)，9.86(s，2H)，9.45(d，2H)，7.57(td，J＝8.9，5.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2，7.9Hz，1H)，3.19-3.00(m，3H)，1.92-1.59(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS[M+1]m/z 445.0。

实施例108

噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰 胺

将4-氯代-N-(2，6-二氟代-3-(丙基磺酰胺基)-苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-氨甲酰(0.15g，0.336mmol，如从实施例40步骤A来制备)、三正丁基氢化锡(0.18mL，0.671mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.097g，0.084mmol)和甲苯(1.6mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在150℃的微波反应器中加热15分钟。随后滤出钯残留物并且将滤液真空浓缩。将粗混合物通过反相HPLC纯化以得到噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸[2，6-二氟代-3-(丙烷-1-磺酰基胺基)-苯基]-酰胺(0.07g，73％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.79(s，1H)，9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，9.38(s，1H)，9.32(s，1H)，7.41(td，J＝8.9，5.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.2，7.9Hz，1H)，3.14-3.04(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS m/z(ES-MS)413.0[M+1]。

以下表5中的实施例109-113是根据实施例108中描述的操作，使用适当的起始物质来制备。

表5

表6展示在上述B-RAF V600E抑制试验(实施例A)中测试的某些本发明化合物的活性。

实施例	BRAF V600E IC50(μM)
		1	0.0184
2	0.01203
		3	0.00389
4	0.00425
		5	0.00086
6	0.00289
		7	0.00101
8	0.0006
		9	0.0001
10	0.00072
		11	0.00089
12	0.00022
		13	0.0001
14	0.0006
		15	0.0002
16	0.0019
		17	0.0014
18	0.0074

19	0.0026
		20	0.0057
21	0.0471
		22	0.002
23	0.0008
		24	0.00011
25	0.0072
		26	0.02
27	0.125
		28	0.0116
29	0.088
		30	0.0012
31	0.00082
		32	0.00018
33	0.00038
		34	0.005
35	0.105
		36	0.194
37	0.0092
		38	0.0465
39	0.00111
		40	0.0855
41	0.112
		42	0.026
43	0.0019
		44	0.0087
45	0.0041
		46	0.04957
47	0.0047
		48	0.0114

49	0.0109
		50	0.0365
51	0.221
		52	0.0157
53	0.0265
		54	0.416
55	0.0455
		56	0.0751
57	0.0128
		58	0.902
59	0.0571
		60	0.177
61	0.0017
		62	0.0271
63	0.0354
		64	0.0011
65	0.0012
		66	0.0002
67	0.0002
		68	0.0018
69	0.0022
		70	0.0034
71	0.0144
		72	0.0024
73	0.014
		74	0.0005
75	＞1.0
		76	0.0006
77	0.0775
		78	0.0117

79	0.159
		80	0.419
81	0.11
		82	0.00013
83	0.00032
		84	0.00025
85	0.0051
		86	0.0012
87	0.0151
		88	0.12
89	0.0037
		90	0.016
91	0.0279
		92	0.0132
93	0.118
		94	0.704
95	0.00509
		96	1.00
97	0.00071
		98	0.00216
99	0.003
		100	0.0298
101	0.0025
		102	0.02063
103	0.11538
		104	0.04758
105	0.112
		106	0.18908
107	0.0096
		108	0.2884

109	0.0403
		110	0.00269
111	0.0211
		112	0.00729
113	0.35298

虽然已结合所列举的实施方案描述了本发明，应理解的是，不希望将本发明限制于那些实施方案。相反地，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案，它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。因此，前文描述仅视为是对本发明的原理的说明。

对2009年8月28日提交的美国临时专利申请第61/238,109号进行特定的引用，所述专利的全部内容以引用方式并入本文以达到所有目的。

在本说明书和前文权利要求书中使用的词语“包含”、“包括”意在指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它的特征、整数、组分、步骤或其组合的存在或加入。

Claims (30)

1.选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐，

其中：

虚线表示任选的双键以使得含有所述双键的双环是芳族双环；

W和Z独立地是C或N；

X是O、S、NR⁶或CR⁶并且Y是NR⁷或CR⁷；或X是NR⁶或CR⁶并且Y是O、S、NR⁷或CR⁷；条件是W、X、Y和Z中的至少一个不是C、CR⁶和CR⁷；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烯基和C₁-C₃炔基；

R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基、杂环基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₆环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基取代；

R⁵是氢、任选被卤素取代的C₁-C₃烷基或NR¹⁰R¹¹；

R⁶是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁴R¹⁵、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当X是NR⁶并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁶不存在；

R⁷是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基任选被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁶R¹⁷、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当Y是NR⁷并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁷不存在；

R⁸和R⁹各自独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁰是氢；

R¹¹是氢、-(C₀-C₃烷基)CN、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基或(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代；

R¹²和R¹³独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁴和R¹⁵独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁶和R¹⁷独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁶和R¹⁷与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁸和R¹⁹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

每个R²⁰独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；和

每个R²¹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是S并且Y是CR⁷。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是NR⁶并且Y是CR⁷。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是NR⁶并且Y是N。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是CR⁶并且Y是S。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是CR⁶并且Y是NR⁷。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是N并且Y是S。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中W是N，Z是C，X是CR⁶并且Y是CR⁷。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中W是C，Z是N，X是CR⁶并且Y是CR⁷。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中W是N，Z是C，X是N并且Y是CR⁷。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中W是C，Z是N，X是CR⁶并且Y是N。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中W是N，Z是C，X是CR⁶并且Y是N。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是S并且Y是N。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中W是C，Z是N，X是N并且Y是CR⁷。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中W和Z均是C，X是CR⁶并且Y是S。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R¹、R²和R³独立地选自氢、卤素或C₁-C₃烷基。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R¹和R²均是F或Cl，并且R³是氢。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R¹是Cl并且R²是F，并且R³是氢。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中R⁴是任选被卤素取代的C₁-C₃烷基。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R⁴是乙基、丙基或-CH₂CH₂CH₂F。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R⁵是NR¹⁰R¹¹。

23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R⁵是NH₂。

24.一种在实施例1-113中任一实施例中命名的化合物。

25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-24和30中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

26.一种预防或治疗由b-Raf调节的疾病或病症的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-24和30中任一项所述的化合物。

27.一种用于治疗的根据权利要求1-24和30中任一项所述的化合物。

28.根据权利要求1-24和30中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

29.一种用于治疗癌症的包含根据权利要求1-24和30中任一项所述的化合物的药物组合物。

30.根据权利要求1所述的化合物，其中

W和Z独立地是C或N；

X是O、S、NR⁶或CR⁶，并且Y是NR⁷或CR⁷；或X是NR⁶或CR⁶，并且Y是O、S、NR⁷或CR⁷；条件是W、X、Y和Z中的至少一个不是C、CR⁶和CR⁷；

R¹和R²独立地选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烯基和C₁-C₃炔基；

R³是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁴是C₃-C₅环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR⁸R⁹，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR²⁰、卤素、苯基、C₃-C₄环烷基或任选被卤素取代的C₁-C₄烷基取代；

R⁵是氢、C₁-C₃烷基或NR¹⁰R¹¹；

R⁶是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基是任选地被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁴R¹⁵、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当X是NR⁶并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁶不存在；

R⁷是氢、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基，其中每个C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基是任选地被卤素、OR²⁰、SR²⁰、NR¹⁶R¹⁷、C₃-C₆环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或苯基取代；条件是当Y是NR⁷并且与式I中的相邻原子双键连接时，则R⁷不存在；

R⁸和R⁹各自独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R⁸和R⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁰是氢；

R¹¹是氢、-(C₀-C₃烷基)CN、(C₀-C₃烷基)NR¹²R¹³、(C₀-C₃烷基)OR²⁰、(C₁-C₃烷基)SR²⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₀-C₃烷基)C₃-C₆环烷基、(C₀-C₃烷基)苯基、(C₀-C₃烷基)3-6元杂环基或(C₀-C₃烷基)5-6元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR²¹、NR¹⁸R¹⁹或C₁-C₃烷基取代；

R¹²和R¹³独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁴和R¹⁵独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁴和R¹⁵与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁶和R¹⁷独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁶和¹⁷与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

R¹⁸和R¹⁹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；或R¹⁸和R¹⁹与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C₁-C₃烷基取代的3-6元杂环基；

每个R²⁰独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基；和

每个R²¹独立地是氢或任选被卤素取代的C₁-C₆烷基。