CN102858754A - Raf抑制剂化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
式I化合物适用于抑制Raf激酶。本申请公开了使用式I化合物及其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。
Description
发明优先权
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2009年8月28日提交的美国临时专利申请第61/238,105号和2010年3月10日提交的美国临时专利申请第61/312,448号的优先权,所述美国临时专利申请的全部内容均并入本文。
技术领域
本发明涉及新颖的化合物,包含所述化合物的药物组合物,用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在治疗中的用途。更具体地来说,本发明涉及适用于抑制Raf激酶和用于治疗由Raf激酶介导的病症的某些取代的化合物。
背景技术
Raf/MEK/ERK通路对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li,Nanxin等“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.”Current Opinion in Investigational Drugs.第8卷,第6期(2007):452-456。Raf激酶存在三种同工型,A-Raf、B-Raf和C-Raf。在这三种同工型中,研究显示B-Raf起主要的MEK激活剂的作用。B-Raf是人类癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于临床前靶标确认、流行病学和成药性的抗癌治疗的一种优良靶标。
正在开发用于抗癌治疗的B-Raf的小分子抑制剂。(甲苯磺酸索拉非尼)是一种多激酶抑制剂(包括抑制B-Raf),且被批准用于治疗患有晚期肾细胞癌和不可切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已被公开或已进入临床试验,例如RAF-265、GSK-2118436、PLX-4032、PLX-3603和XL-281。其它的B-Raf抑制剂也是已知的,参见例如,美国专利申请公布2006/0189627、美国专利申请公布2006/0281751、美国专利申请公布2007/0049603、美国专利申请公布2009/0176809、国际专利申请公布WO2007/002325、国际专利申请公布WO 2007/002433、国际专利申请公布WO2008/028141、国际专利申请公布WO 2008/079903、国际专利申请公布WO2008/079906和国际专利申请公布WO 2009/012283。
国际专利申请公布WO 2006/066913、国际专利申请公布WO2008/028617和国际专利申请公布WO 2008/079909也公开了激酶抑制剂。
发明内容
在一个方面中,本发明涉及的化合物是Raf激酶的抑制剂,特别是B-Raf抑制剂。某些过度增殖性病症是以Raf激酶功能的过度活化为特征,例如,以蛋白突变或过度表达为特征。因此,本发明化合物适用于治疗过度增殖性病症,诸如癌症。
更具体来说,本发明的一个方面提供式I化合物:
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R4和R5是如本文所定义。
本发明的另一个方面提供预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性病症(诸如癌症,包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤疾病。
本发明的另一个方面提供预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于过度增殖性病症(诸如癌症,包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛和神经创伤疾病。
本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法,其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明的另一个方面提供预防或治疗肾病的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供预防或治疗多囊性肾病的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供用于治疗的本发明化合物。
本发明的另一个方面提供用于治疗过度增殖性疾病的本发明化合物。在进一步实施方案中,所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步,是如本文所定义的具体癌症)。
本发明的另一个方面提供用于治疗肾病的本发明化合物。在进一步实施方案中,所述肾病可能是多囊性肾病。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。在进一步实施方案中,所述过度增殖性疾病可能是癌症(或更进一步,是如本文所定义的具体癌症)。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在进一步实施方案中,所述肾病可能是多囊性肾病。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备作为B-Raf抑制剂用于对患者进行癌症治疗的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供本发明化合物在制备用作进行多囊性肾病治疗的患者的治疗中的B-Raf抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物的药物组合物,其用于治疗过度增殖性疾病。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物的药物组合物,其用于治疗癌症。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物的药物组合物,其用于治疗多囊性肾病。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个方面提供用于制备式I-VIII化合物的中间体。某些式I-VIII化合物可用作其它式I-VIII化合物的中间体。
本发明的另一个方面包括本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
附图说明
图1展示对具有皮下LOX异种移植物的裸小鼠的TGI实验。
图2展示对具有皮下LOX异种移植物的裸小鼠的TGI实验。
具体实施方式
现将详细参考本发明的某些实施方案,其实施例在所附的结构和式中说明。虽然将会结合所列举的实施方案来描述本发明,但应理解的是,不希望将本发明局限于那些实施方案。相反地,本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案,它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。本领域技术人员将会认识到与本文所描述的那些方法和材料类似或等价的可用于实践本发明的许多方法和材料。本发明决不限于所描述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下,以本申请为准。
定义
术语“烷基”包括直链或支链碳原子基团。在一个实例中,所述烷基是1至6个碳原子(C1-C6)。在其它实例中,所述烷基是C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0是指键。已对一些烷基部分进行缩写,例如,甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”),进一步的缩写用于表示化合物的具体异构体,例如,1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)等。烷基的其它实例包括1-戊基(正戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。所述缩写有时与元素缩写和化学结构结合使用,例如,甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。
本申请通篇使用的其它缩写包括(例如)苄基(“Bn”)、苯基(“Ph”)和乙酰基(“Ac”)。
对以下术语进行缩写:乙酸乙酯(“EtOAc”)、二甲亚砜(“DMSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二氯甲烷(“DCM”)和四氢呋喃(“THF”)。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳双键)的直链或支链一价烃基,其中所述烯基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代,并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。在一个实例中,所述烯基是2至6个碳原子(C2-C6)。在其它实例中,所述烯基是C2-C5、C2-C4或C2-C3。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2)、丙-1-烯基(-CH=CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH=CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-1,3-二烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳三键)的直链或支链一价烃基,其中所述炔基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中,所述炔基是2至6个碳原子(C2-C6)。在其它实例中,所述炔基是C2-C5、C2-C4或C2-C3。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基,CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链一价基团,式中R是烷基、烯基、炔基或环烷基,其可如本文所定义被进一步任选取代。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一、二和三氟甲氧基和环丙氧基。
“环烷基”是指非芳族、饱和或部分不饱和的烃环基团,其中所述环烷基可任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中,所述环烷基是3至6个碳原子(C3-C6)。在其它实例中,环烷基是C3-C4或C3-C5。在其它实例中,呈单环的所述环烷基是C3-C6或C5-C6。在另一个实例中,呈双环的所述环烷基是C7-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性桥接双环环烷基包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的(即在所述环内具有一个或多个双键和/或三键)的环状基团,其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子,其余的环原子是碳。在一个实施方案中,杂环基包括饱和或部分不饱和的4-6元杂环基,另一个实施方案包括5-6元杂环基。所述杂环基可任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。示例性杂环基包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻嗯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1,4-氧杂硫杂环己基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧杂硫杂环庚基、1,4-氧杂氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫杂氮杂环庚基和1,4-二氮杂庚烷、1,4-二噻烷基、1,4-氮杂硫杂环己基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。杂环包括含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子的4至6元环。
术语“杂芳基”是指芳族环状基团,其中至少一个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子,其余的环原子是碳。杂芳基可任选被一个或多个本文所描述的取代基取代。在一个实例中,杂芳基包括5-6元杂芳基。杂芳基的其它实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基包括含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元芳族环。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
缩写“TLC”代表薄层色谱法。
术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性、预防性、治标性或防预性措施。在一个实施例中,治疗包括治疗性和治标性治疗。出于本发明的目的,有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的减小、疾病状态的稳定(即不恶化)、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和,以及缓解(无论是部分缓解或是全部缓解),无论是可检测或是不可检测。“治疗”也可意指与不接受治疗时的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病状或病症的对象,以及易患病状或病症的对象或要预防其病状或病症的对象。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指当对需要此治疗的哺乳动物施用时,足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症,(ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病状或病症的一种或多种症状,或(iii)预防或延缓本文所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。对应于此量的化合物的量将取决于诸如特定的化合物、疾病病状和其严重性、需要治疗的哺乳动物的体征(identity)(例如体重)而变化,但是虽然如此仍可由本领域技术人员依惯例确定。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的通常以异常或失调的细胞生长为特征的生理病状。“肿瘤”包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌),肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌),腹膜癌,肝细胞癌,胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤,子宫颈癌,卵巢癌,肝癌,膀胱癌,肝细胞瘤,乳腺癌,结肠癌,直肠癌,结肠直肠癌,子宫内膜或子宫癌,唾液腺癌,肾癌,前列腺癌,外阴癌,甲状腺癌,肝癌,肛门癌,阴茎癌以及头颈癌。术语癌症一般用于包括各种类型的癌症或特别的(如上文列出的)癌症。
短语“药学上可接受的”表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用所述制剂治疗的哺乳动物是相容的。
本文所使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
本发明化合物也包括所述化合物的其它盐,其不必要是药学上可接受的盐,并且其可适于用作用于制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映异构体的中间体。
术语“哺乳动物”是指患有本文所描述的疾病或有患上本文所描述的疾病风险的温血动物,包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和包括人的灵长类动物。
除非另外指明,否则术语“本发明化合物”和“式I化合物”均包括式I、II、III、IV、V、VI、VII和/或VIII的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如药学上可接受的盐)和前药。除非另外说明,否则本文所描述的结构也意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面有所不同的化合物。例如,式I、II、III、IV、V、VI、VII和/或VIII的化合物(其中一个或多个氢原子被氘或氚替换,或一个或多个碳原子被13C或14C富集的碳替换)均在本发明的范畴之内。
B-RAF抑制剂化合物
本发明提供可有效用于治疗由B-Raf调节的疾病、病状和/或病症的化合物及其药物制剂。
本发明的一个实施方案提供式I化合物:
其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐,其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)NR6R7、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基、杂环基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢、C1-C6烷基或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤素,其中所述烷基、烯基和炔基任选被OR18取代;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;以及
R18是氢或C1-C3烷基。
一个实施方案包括式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐,其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或卤素,其中所述烷基、烯基和炔基任选被OR18取代;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;以及
R18是氢或C1-C3烷基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物:
其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐,其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR13、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C1-C3烷基或卤素;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;以及
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
在某些实施方案中,X是CR12,Y是N并且Z是CR14。在某些实施方案中,X是CH,Y是N并且Z是CH。
在某些实施方案中,X是CR12,Y是CR13并且Z是N。在某些实施方案中,X是CH,Y是CH并且Z是N。
在某些实施方案中,X是CR12,Y是CR13并且Z是CR14。在某些实施方案中,X是CH,Y是CH并且Z是CH。在某些实施方案中,X是CH,Y是CR13并且Z是CH。
在某些实施方案中,R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中,R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中,R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基。
在某些实施方案中,R1、R2和R3独立地选自氢、F、Cl或甲基。
在某些实施方案中,R1和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基,并且R2是Cl。在某些实施方案中,R1和R3独立地选自氢、F、Cl和甲基,并且R2是Cl。
在某些实施方案中,R1是氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中,R1是氢。
在某些实施方案中,R1是卤素。在某些实施方案中,R1是F或Cl。
在某些实施方案中,R1是C1-C3烷基。在某些实施方案中,R1是甲基。
在某些实施方案中,R2是氢、卤素、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在某些实施方案中,R2是氢。
在某些实施方案中,R2是卤素。在某些实施方案中,R2是F或Cl。
在某些实施方案中,R2是C1-C3烷基。在某些实施方案中,R2是甲基。
在某些实施方案中,R2是Cl。
在某些实施方案中,R2是氢。
在某些实施方案中,R3是氢、卤素或C1-C3烷基。
在某些实施方案中,R3是氢。
在某些实施方案中,R3是卤素。在某些实施方案中,R3是F或Cl。
在某些实施方案中,R1和R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是F并且R2是Cl并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是Cl并且R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是F并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中,R1和R3是氢并且R2是F。
在某些实施方案中,R1和R3是氢并且R2是Cl。
在某些实施方案中,R2和R3是F并且R1是氢。
在某些实施方案中,R1是Cl并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中,R1是甲基并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中,R1、R2和R3是F。
在某些实施方案中,R1是F并且R2是甲基并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是甲基并且R2是F并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是F并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中,R1是Cl并且R2和R3是氢。
在某些实施方案中,R2是F并且R1和R3是氢。
在某些实施方案中,R1是氢并且R2和R3是F。
在某些实施方案中,R1是氢,R2是F并且R3是Cl。
在某些实施方案中,R1和R3是氢并且R2是-CN。
在某些实施方案中,R1是F,R2是-CN并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是Cl,R2是-CN并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1和R2是Cl并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是F,R2是甲氧基并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是Cl,R2是乙炔基并且R3是氢。
在某些实施方案中,R1是-C(O)NR6R7。在某些实施方案中,R1是-C(O)NH2。
在某些实施方案中,式I的残基为:
其中波浪线表示残基在式I中的连接点,所述残基选自:
在某些实施方案中,式I的残基为:
其中波浪线表示残基在式I中的连接点,所述残基选自:
在某些实施方案中,R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代。
在某些实施方案中,R4是C3-C4环烷基、任选被卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基或NR6R7。在某些实施方案中,R6和R7独立地选自氢和C1-C5烷基。
在某些实施方案中,R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基,其中所述环烷基、烷基、烯基和炔基任选被OR15、卤素或C3-C4环烷基取代。
在某些实施方案中,R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷基。
在某些实施方案中,R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷。
在某些实施方案中,R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲基或-NHCH2CH2CH3。
在某些实施方案中,R4是丙基、丁基、异丁基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3或环丙基甲基。
在某些实施方案中,R4是C3-C5环烷基或任选被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基。
在某些实施方案中,R4是C3-C5环烷基。在某些实施方案中,R4是C3-C4环烷基。在某些实施方案中,R4是环丙基或环丁基。
在某些实施方案中,R4是C1-C6烷基。在某些实施方案中,R4是乙基、丙基、丁基或异丁基。在某些实施方案中,R4是丙基。
在某些实施方案中,R4是任选被卤素取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中,R4是-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CF2CF3或-CF2CF2CF3。
在某些实施方案中,R4是任选被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中,R4是环丙基甲基(-CH2-环丙基)或环丁基甲基(-CH2-环丁基)。在某些实施方案中,R4是环丙基甲基(-CH2-环丙基)。
在某些实施方案中,R4是任选被苯基取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中,R4是苯基甲基。
在某些实施方案中,R4是任选被OR15、卤素、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中,R4是任选被卤素取代的苯基。在某些实施方案中,R4是任选被任选被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中,R4是任选被卤素和任选被卤素取代的C1-C4烷基取代的苯基。在某些实施方案中,R4是苯基。在某些实施方案中,R4是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基。
在某些实施方案中,R4是任选被OR15、卤素、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中,R4是任选被C1-C4烷基取代的5-6元杂芳基。在某些实施方案中,R4是5-6元杂芳基,其中所述杂芳基含有选自被氧、氮和硫组成的组的一个或两个杂原子。在某些实施方案中,R4是5-6元杂芳基,其中所述杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或苯硫基。在某些实施方案中,R4是1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或噻吩-2-基。
在某些实施方案中,R4是NR6R7。在某些实施方案中,R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中,R6是氢。在某些实施方案中,R6是C1-C6烷基。在某些实施方案中,R6是甲基、乙基或丙基。在某些实施方案中,R7是氢或甲基。在某些实施方案中,R4选自被-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3和-N(CH3)2组成的组。
在某些实施方案中,R6和R7与它们连接的氮一起形成4至6元杂环。在某些实施方案中,R6和R7与它们连接的氮一起形成4至6元杂环,其中所述杂环含有一个氮杂原子。在某些实施方案中,R4是吡咯烷。
在某些实施方案中,R4选自丙基、环丙基甲基、-CH2CH2CH2F和苯基。在进一步实施方案中,R4选自丙基、环丙基甲基和-CH2CH2CH2F。
式I的一个实施方案提供式II-V化合物:
在式I的某些实施方案中,R1和R2均是F,R3是氢并且R4是丙基,以使所述化合物具有式VI的结构:
在式I的某些实施方案中,R1是Cl并且R2是F,R3是氢并且R4是丙基,以使所述化合物具有式VII结构:
在式I的某些实施方案中,R1是F并且R2是Cl,R3是氢并且R4是丙基,以使所述化合物具有式VIII结构:
在某些实施方案中,R5是氢。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,并且R8和R9是氢。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是氢或C1-C3烷基。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是任选被卤素取代的C1-C3烷基。在某些实施方案中,R9是2-氟乙基。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是任选被卤素取代的C3-C6环烷基。在某些实施方案中,R9是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或4,4-二氟环己基。
在某些实施方案中,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是任选被C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。在某些实施方案中,R9是N-甲基氮杂环丁基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基。
在某些实施方案中,R12是氢。
在某些实施方案中,R13是氢。
在某些实施方案中,R13是C1-C6烷基。在某些实施方案中,R13是甲基。
在某些实施方案中,X是CH,Z是CH,Y是CR13,并且R13是甲基。
在某些实施方案中,R13是卤素。在某些实施方案中,R13是F。
在某些实施方案中,X是CH,Z是CH,Y是CR13,并且R13是F。
在某些实施方案中,R13是任选被OR18取代的C2-C6炔基。在某些实施方案中,R13是-C≡CCH2OH。
在某些实施方案中,R14是氢。
在式I的某些实施方案中,R1是卤素,R2是卤素或OCH3,R3是氢,R4是C1-C3烷基,R5是氢或NH2,X和Z均是CH,并且Y是CH或N。
在某些实施方案中,X是CH,Z是CH,Y是CR13,R13是甲基,R5是NR8R9,R8是氢并且R9是任选被卤素取代的C3-C6环烷基。
在某些实施方案中,X、Y和Z均是CH;R1和R2是Cl或F;R3是氢;R4是任选被卤素取代的C3-C4烷基;并且R5是NH2。
应理解的是,某些本发明化合物可能含有不对称或手性中心,并且因此以不同的立体异构体形式存在。意欲本发明化合物的所有立体异构体形式,包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物),均构成本发明的部分。
在本文中展示的结构中,当没有指定任何特定的手性原子的立体化学时,则涵盖所有的立体异构体并且将其作为本发明化合物予以包括。当通过表示特定构型的实心楔形或虚线来指定立体化学时,则此立体异构体由此指定和定义。
还应理解的是,式I-VIII化合物包括互变异构形式。互变异构体是可通过互变异构作用相互转化的化合物。这种互变异构作用通常由于氢原子或质子的迁移而发生,伴有单键和邻近双键的转换。式I-VIII的互变异构体可在包括但不限于磺酰胺或R5位置的位置处形成(取决于取代)。式I-VIII化合物意欲包括所有互变异构形式。
还应理解的是,某些式I-VIII化合物可用作其它式I-VIII化合物的中间体。
应进一步理解,本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的形式存在,并且本发明意欲包涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式。
如本申请所使用的术语“前药”是指本发明化合物的前体或衍生形式,其与母体化合物或药物相比活性更低或无活性,并且能够在体内代谢成活性更高的母体形式。参见,例如,Wilman,“Prodrugs in CancerChemotherapy”Biochemical Society Transactions,14,375-382页,615th MeetingBelfast(1986)和Stella等,“Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted DrugDelivery”,Directed Drug Delivery,Borchardt等,(编),247-267页,HumanaPress(1985)。本发明的前药包括但不限于N-甲基前药(包括N-甲基磺酰胺前药)、含有磷酸酯的前药、含有硫代磷酸酯的前药、含有硫酸酯的前药、含有肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含有β-内酰胺的前药、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含有任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和可转化成活性更高的无细胞毒性药物的其它5-氟尿嘧啶前药。
在实施例A所述的试验中,式I-VIII化合物的前药的活性可能并不与式I-VIII化合物的活性一样。然而,所述前药能够在体内转化成式I-VIII化合物的活性更高的代谢物。
化合物的合成
本发明化合物可通过包括与化学领域中众所周知方法类似的方法的合成途径,特别是根据纳入本文的描述的合成途径来合成。起始物质通常可以从诸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland,OR)的商业来源获得,或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如,通过通常在Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.v.1-23,New York:Wiley 1967-2006版(也可通过Wiley网站得到)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl编.Springer-Verlag,Berlin,包括增刊(也可通过Beilstein在线数据库得到)中描述的方法来制备)。
在式I-VIII化合物的制备中,中间体的远端官能团(例如,伯胺或仲胺等)的保护可能是必要的。对于此保护的需要是取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“CBz”)、对甲氧基苄基(“PMB”)和9-芴基亚甲基氧羰基(“Fmoc”)。对于此保护的需要可由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述,参见T.W.Greene等,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.New York:Wiley Interscience,2006。
出于说明的目的,方案1-26展示用于制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。对于各个反应步骤的更详细的描述,参见以下实施例部分。本领域技术人员应理解,其它合成途径可用于合成本发明化合物。虽然在以下方案中描述并讨论具体的起始物质和试剂,但是可轻易替换为其它起始物质和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外,通过以下描述的方法制备的许多化合物可根据本公开,使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步修饰。
方案1
方案1展示用于制备化合物1.6的一般方法,其中R1、R2、R3和R4是如本文所定义。例如,通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在MeOH中处理或经由费歇尔酯化(Fischer esterification)条件,诸如用三甲基氯硅烷(“TMSCl”)在MeOH中处理,将苯甲酸1.1酯化成苯甲酸烷基酯1.2(其中R是烷基)。使用标准条件,诸如用Pd/C和H2处理,将硝基中间体1.2还原成其氨基类似物1.3。通过用磺酰氯R4SO2Cl在碱(诸如NEt3)存在下,在有机溶剂(诸如二氯甲烷(“DCM”))中处理苯胺1.3获得双磺酰胺1.4。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下,在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物1.4的水解,以提供羧酸1.5。将此化合物在合适的溶剂(诸如THF)中用叠氮磷酸二苯酯(“DPPA”)和碱(诸如三乙胺)处理,并随后水解以形成胺1.6。
方案1a
方案1a展示用于制备化合物1.5的替代程序。将氨基苯甲酸1a.1在碱(诸如NEt3)存在下,在有机溶剂(诸如二氯甲烷(“DCM”))中用磺酰氯R4SO2Cl处理。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下,在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物1a.2的水解,以提供单磺酰胺1.5。
方案2
方案2描述苯胺中间体2.7的合成,其中R1、R2′、R3、R4和R″是如本文所定义。将苯甲酸酯2.1在适当的溶剂(诸如甲醇)中用醇盐NaOR2′(其中R2′是C1-C3烷基)处理,以形成醚中间体2.2。还原硝基提供苯胺2.3,将其在碱(诸如吡啶)存在下与磺酰氯R4SO2Cl反应,以得到磺酰胺中间体2.4。在碱(诸如氢化钠)存在下,用任选取代的苄基卤(例如,对甲氧基氯化苄)进行苄基化(其中L是离去基团,诸如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯;并且R″是氢、C1-C3烷基或C1-C6烷氧基;并且在一个实例中,R″是氢,在另一个实例中,R″是OMe),产生受保护的磺酰胺酯2.5,将其用碱水溶液(诸如NaOH)水解以形成酸2.6。在最后一步中,应用库尔修斯重排(Curtiusrearrangement)条件并随后水解,得到氨基中间体2.7。
方案3
方案3展示通过苯胺1.6的磺酰胺部分的保护来制备苯胺中间体3.1的程序,其中R″和L在方案2中定义并且R1、R2、R3和R4是如本文所定义。此转变可通过用任选取代的苄基卤(例如,对甲氧基氯化苄)和碱(诸如氢化钠)处理来完成。
方案4
方案4描述式1.3的苯胺酯的合成,其中R1、R2和R3是如本文所定义并且R是烷基,诸如甲基或乙基或苄基。通过在催化剂量的酸(诸如对甲苯磺酸)存在下,在溶剂(诸如甲苯)中与己烷-2,5-二酮反应,将苯胺4.1的氨基保护以形成2,5-二甲基吡咯衍生物4.2。在正丁基锂或相当的试剂存在下,在合适的溶剂(诸如THF)中与氨基甲酰氯RO(C=O)Cl反应,引起酯类似物4.3的形成。通过在合适的溶剂(诸如乙醇)中与羟胺反应,将化合物4.3的氨基官能去保护,从而引起中间体1.3的形成。
方案5
方案5描述式1.3的苯胺酯的合成,其中R1、R2和R3是如本文所定义并且R是烷基,诸如甲基或乙基或苄基。在低温下(例如-78℃下),通过在强碱(诸如正丁基锂)存在下,在合适的溶剂(诸如THF)中在与1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷反应,将苯胺4.1的氨基保护以形成1-氮杂-2,5-二硅基环戊烷中间体5.1。使化合物5.1在正丁基锂或相当的试剂存在下,在合适的溶剂(诸如THF)中立即与氨基甲酰氯RO(C=O)Cl反应,引起酯类似物5.2的形成。通过在合适的溶剂中与酸(诸如HCl)反应,将化合物5.2的氨基官能去保护,从而引起中间体1.3的形成。
方案6
方案6描述合成式1.6的中间体的另一种方法,其中R1、R2、R3和R4是如本文所定义。通过在碱(诸如NEt3)存在下,在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用磺酰氯R4SO2Cl处理苯胺6.1,获得双磺酰胺6.2。在碱性条件(诸如NaOH水溶液)下,在适当的溶剂系统(诸如THF和/或MeOH)中完成化合物6.2的水解,以提供单磺酰胺6.3。将此化合物在合适的溶剂(诸如乙醇)中用还原剂(诸如铁和氯化铵)处理以形成胺1.6。
方案7
方案7展示制备式1.6的中间体的另一种方法。此转变是通过在碱(诸如吡啶)存在下,在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用磺酰氯R4SO2Cl将二氨基衍生物7.1单磺酰化来完成。
方案8
方案8描述式8.2的中间体(式1.6化合物的子集)的合成,其中R1、R3和R4是如本文所定义并且R2是氢。此转变是通过在钯催化剂存在下,在合适的溶剂(诸如乙醇)中使用还原条件(诸如氢气)将化合物8.1的氯原子还原来完成。
方案9
方案9描述式9.2的中间体(式1.6化合物的子集)的合成,其中R2、R3和R4是如本文所定义并且R1是氢。此转变是通过在钯催化剂存在下,在合适的溶剂(诸如乙醇)中使用还原条件(诸如氢气)将化合物9.1的氯原子还原来完成。
方案10
方案10展示用于制备腈取代的苯胺中间体10.2的方法。在高温下,在合适的溶剂(诸如二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮)中,使氟腈10.1与H2NSO2R4的钠盐(由诸如氢化钠强碱的产生)反应,引起中间体10.2的形成。
方案11
方案11展示用于制备式11.2的磺酰胺(式1.6化合物的子集)的一般方法,其中R1、R2、R3、R6和R7是如本文所定义。将磺酰胺11.1(R′=烷基)(式1.6化合物的子集)在溶剂(诸如DMF)中用氨磺酰氯处理,并随后通过添加碱(诸如氢氧化钠)和水来水解成磺酰胺11.2。
方案12
方案12描述酰氯12.3的合成。在高温下,将双酸12.1用甲脒和甲酰胺处理以得到双环中间体12.2。将芳族OH和酸部分在下一步中(例如)通过使用氯化亚砜和催化的DMF来氯化,以得到中间体12.3。
方案13
方案13描述合成酰氯12.3的另一种方法。在高温下,在合适的溶剂(诸如乙醇)中,用乙酸甲脒处理酸13.1,以得到双环中间体13.2。在合适的钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)、碱(诸如三乙胺)和醇溶剂(诸如甲醇)存在下,通过与一氧化碳反应,随后使用无机碱(诸如氢氧化钠水溶液)和合适的有机溶剂(诸如甲醇或THF)进行水解来完成羧酸部分的引入,以得到中间体12.2。将芳族OH和酸部分在下一步中(例如)通过使用氯化亚砜和催化的DMF来氯化,以得到化合物12.3。
方案14
方案14展示从中间体13.2开始的方案13的变换方案。例如,通过使用氯化亚砜进行氯化并随后用二-(对甲氧基苄基)胺(“PMB”是对甲氧基苄基)处理,得到中间体14.1。使用一氧化碳和合适的Pd催化剂(例如Pd(PPh3)4)在合适的质子化溶剂(诸如甲醇)存在下进行羰基化反应,得到甲酯14.2。使用合适的碱(诸如NaOH),在THF水溶液中将酯14.2水解成酸14.3,并随后(例如)使用氯化亚砜转化成相应的酰氯14.4。
方案15
方案15展示用于获得稠合氨基嘧啶中间体15.3的一般程序。在回流下,将羟基嘧啶羧酸12.2在醇溶剂中用酸催化剂(诸如硫酸)酯化。经由与合适的膦盐(诸如BOP或PyBOP)偶联,将羟基嘧啶酯15.1转化成二甲氧基苄基保护的氨基嘧啶15.3。或者,化合物15.3可经由中间体氯化物15.2(用氯化试剂(诸如氯化亚砜或三氯氧磷)从中间体15.1制备)来制备。
方案16
方案16展示用于获得式16.2的中间体的一般程序。从式16.1的化合物(其是式18.1化合物的子集)开始,其中Y是碘取代的碳,使用催化剂(诸如Pd和CuI),在合适的溶剂(诸如THF)中完成炔向杂芳基碘化物上加成。可在溶剂(诸如THF和水)中使用碱(诸如氢氧化锂)来完成酯的水解,以得到式16.2的化合物。
方案17
方案17展示用于获得化合物17.3的一般程序,其中R1、R2、R3、R4、R5′和R″是如本文所定义。将酰氯17.1(其中R5′是R5、卤素或受保护的胺,例如单-或二-(对甲氧基苄基)胺)和胺17.2(其中R″是氢或保护基,例如二-(对甲氧基苄基)胺)在合适的溶剂(诸如氯仿或THF)中,并在任选的碱(诸如三乙胺或吡啶)存在下偶联,以形成化合物17.3。
方案18
方案18描述用于获得化合物17.3的另一种一般程序。将酸18.1与胺17.2在适当的溶剂(诸如DMF)中,用活化剂(诸如(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(“HATU”)和碱(诸如N,N-二异丙基乙胺(“DIEA”))处理,形成式17.3的化合物。
方案19
方案19描述用于获得化合物17.3的另一种一般程序。在高温下,将酯18.1(具有R=小的烷基,诸如甲基或乙基)与三甲基铝和胺17.2在适当的溶剂(诸如甲苯)中反应,得到式17.3的化合物。
方案20
方案20描述从化合物20.1合成化合物20.2,其中R1、R2、R3和R4是如本文所定义并且R″是保护基,诸如苄基、单甲氧基苄基或二甲氧基苄基。在加热并任选用微波辐射下,用强酸(诸如三氟乙酸)处理20.1,形成化合物20.2。
方案21
方案21描述从化合物21.1合成化合物20.2的另一方法,其中R1、R2、R3和R4是如本文所定义并且R″是保护基,诸如苄基、单甲氧基苄基或二甲氧基苄基。用微波辐射加热下,用强酸(诸如三氟乙酸)处理21.1,形成化合物20.2。
方案22
方案22展示用于从化合物22.1获得化合物21.2的一般程序,其中R1、R2、R3、R4、R9和R″是如本文所定义。此转变是通过在合适的溶剂(诸如THF)中用胺NH2R9处理来完成。
方案23
方案23展示用于获得化合物23.2的一般程序,其中R1、R2、R3、R4和R″是如本文所定义。在合适的溶剂(诸如THF)中,用三丁基氢化锡和Pd催化剂处理氯代化合物23.1,得到化合物23.2。
方案24
方案24展示用于获得化合物24.1的一般程序,其中R1、R2、R3、R4和R”是如本文所定义。在合适的溶剂(诸如THF)中,用三甲基铝和Pd催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))处理氯代化合物23.1,得到化合物24.1。
方案25
方案25展示用于合成化合物25.2的一般程序,其中R1、R2、R3、R4和R5′是如本文所定义。在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中,使用强酸(诸如三氟乙酸)将25.1去保护,以得到化合物25.2。
方案26
方案26描述用于合成式20.2的化合物的替代方法。将式26.1化合物用氯化剂(诸如氯化亚砜)处理。将所得酰氯26.2与式3.1的氨基衍生物在合适的溶剂(诸如氯仿)中偶联,引起酰胺26.3的形成。通过用氰化锌和钯催化剂(Pd(dppf)Cl2),在合适的溶剂(诸如DMF)中处理,完成氯向氰基的转化。通过在高温下,在合适的溶剂(诸如二甲基乙酰胺(“DMA”))中用乙酸甲脒处理26.4,完成稠合氨基取代的嘧啶环的形成。用强酸(诸如TFA)将PMB基团去保护,引起最终产物20.2的形成。
方案27
方案27描述式27.5的中间体的一般合成。将2-氯-1,3-二硝基苯(12.1)、CuI、P(t-Bu)3和乙炔基三异丙基硅烷和Pd催化剂(诸如PdCl2(MeCN)2)在合适的溶剂混合物(诸如乙腈/三乙胺(5∶1))中反应,以形成三异丙基硅烷衍生物27.2。例如,使用DCM/DMF(1∶1)中的SnCl2进行还原,得到相应的二胺27.3。在合适的溶剂(诸如THF)中,与n-氯代琥珀酰亚胺(“NCS”)反应得到氯化产物27.4,由与磺酰氯R4SO2Cl的反应将其进一步转变成磺酰胺27.5。
方案28
方案28描述式28.2的化合物的一般合成,其中R2是乙炔基。在合适的溶剂(诸如THF)中,用氟化试剂(诸如四丁基氟化铵(“TBAF”))处理三异丙基硅烷保护的炔28.1,以得到式28.2的去保护产物。
分离方法
将反应产物互相分离和/或从起始物质中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术,将每一步或一系列步骤的所要产物分离和/或纯化(在下文中,分离)至所要的同质程度。通常,此类分离涉及多相萃取,从溶剂或溶剂混合物中结晶,蒸馏,升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法,包括(例如):反相和正相;尺寸排阻;离子交换;高、中和低压液相色谱方法和装置;小规模分析;模拟移动床(“SMB”)和制备薄层或厚层色谱法,以及小规模薄层和快速色谱法的技术。本领域技术人员将会应用最可能实现所要分离的技术。
通过本领域技术人员熟知的方法,诸如通过色谱法和/或分步结晶,可基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离:通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂,诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应,将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物,分离所述非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。也可使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley & Sons,Inc.,1994;Lochmuller,C.H.等“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.”J.Chromatogr.,113(3)(1975):283-302页),通过拆分外消旋混合物,可得到实质上不含有其立体异构体的单一立体异构体,例如对映异构体。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分离和分开,所述方法包括:(1)用手性化合物形成离子性非对映异构体的盐并通过分步结晶或其它方法分离,(2)用手性衍生试剂形成非对映异构体化合物,分离非对映异构体并转化成纯的立体异构体,以及(3)在手性条件下直接分离实质上纯的或富集的立体异构体。参见:Wainer,Irving W.编,Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
在方法(1)下,非对映异构体的盐可通过对映异构纯的手性碱(诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物的反应形成。通过分步结晶或离子色谱法可诱导非对映异构体盐的分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离,添加手性羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)可引起非对映异构体盐的形成。
或者,通过方法(2),使要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应,以形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley & Sons,Inc.,1994,322页)。通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生试剂(诸如薄荷基衍生物)反应,可形成非对映体化合物,随后分离所述非对映异构体并水解产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法涉及,制备外消旋混合物的手性酯,诸如薄荷基酯(例如,在碱存在下制备(-)氯甲酸薄荷酯),或Mosher酯,乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.”J.Org.Chem.第47卷,第21期(1982):4165-4167页),并分析1HNMR光谱中的两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。按照分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111),通过正相和反相色谱法,可使阻转异构体化合物的稳定非对映异构体分离和分开。
通过方法(3),通过使用手性固定相的色谱法可将两种对映异构体的外消旋混合物分离(Lough,W.J.编Chiral Liquid Chromatography.New York:Chapman和Hall,1989;Okamoto,Yoshio等,“Optical resolution ofdihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography usingphenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.”J.Chromatogr.第513卷(1990):375-378页)。通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法,诸如旋光度和圆二色性,可区分富集或纯化的对映异构体。
生物学评价
将B-Raf突变型蛋白447-717(V600E)与伴侣蛋白Cdc37共同表达,并与Hsp90复合(Roe,S.Mark等“The Mechanism of Hsp90 Regulation by theProtein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37.”Cell.第116卷(2004):87-98页;Stancato,LF等“Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90 and p50that can be reconstituted in a cell free system.”J.Biol.Chem.268(29)(1993):21711-21716页)。
可能通过许多直接和间接的检测方法(US 2004/0082014)来测定样品中的Raf的活性。根据US 2004/0127496和WO 03/022840,通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK,一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验,可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-33P]ATP到FSBA-修饰的野生型MEK中的合并来评价(参见实施例A)。
施用和药物制剂
本发明化合物可通过适合于要治疗的病状的任何适当途径来施用。适当的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻部、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。
所述化合物可以任何适当的施用形式来施用,所述施用形式例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴片等。此类组合物可含有药物制剂中的常规组分,例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。如果期望肠胃外施用,则组合物将是无菌的并且是适于注射或输注的溶液或混悬剂形式。
通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的并且详细地描述于,例如Ansel,HowardC.等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.等,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams & Wilkins,2000;和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。所述制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优美外观或辅助制造药物产品(即药剂)的添加剂。
本发明的一个实施方案包括包含式I-VIII化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在进一步实施方案中,本发明提供包含式I-VIII化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖性疾病的包含式I-VIII化合物的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗癌症的包含式I-VIII化合物的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的包含式I-VIII化合物的药物组合物。本发明的再一个实施方案提供用于治疗多囊性肾病的包含式I-VIII化合物的药物组合物。
使用本发明化合物治疗的方法
本发明包括通过施用一种或多种本发明化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一个实施方案中,用可检测到抑制B-Raf活性的量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者。
在另一个实施方案中,用可检测到抑制B-Raf活性的量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者。
在本发明的另一个实施方案中,提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法,其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中,提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法,其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中,提供一种治疗哺乳动物的肾病的方法,其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中,提供一种治疗哺乳动物的肾病的方法,其包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在进一步实施方案中,所述肾病是多囊性肾病。
在另一个实施方案中,提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的癌症的方法,其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏(Hodgkin′s)病或白血病。本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一个实施方案中,提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的癌症的方法,其中所述方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物中的用途。本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗肾病的药物中的用途。在进一步实施方案中,所述肾病是多囊性肾病。
在另一个实施方案中,提供一种预防或治疗癌症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中,提供一种预防或治疗癌症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一个进一步实施方案中,所述癌症是肉瘤。
在另一个进一步实施方案中,所述癌症是癌瘤。在一个进一步实施方案中,所述癌瘤是鳞状细胞癌。在另一个进一步实施方案中,所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
在另一个实施方案中,提供一种预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此类疾病和病症的实例包括但不限于癌症。所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病(Hodgkin′s)和白血病。
在另一个实施方案中,提供一种预防或治疗由B-Raf调节的疾病或病症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中,提供一种预防或治疗肾病的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中,提供一种预防或治疗多囊性肾病的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与一种或多种其它化合物组合施用有效量的式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病或白血病。在进一步实施方案中,提供式I-VIII化合物在制备用作进行癌症治疗的患者的治疗中的B-Raf抑制剂的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案提供式I-VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗多囊性肾病的药物中的用途。在进一步实施方案中,所述肾病是多囊性肾病。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗的式I-VIII化合物。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗过度增殖性疾病的式I-VIII化合物。在进一步实施方案中,所述过度增殖性疾病是癌症(如上文进一步定义的并且可单独地选自上述癌症的疾病)。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗肾病的式I-VIII化合物。在进一步实施方案中,所述肾病是多囊性肾病。
组合治疗
本发明化合物、其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐可单独使用或与用于治疗的其它治疗剂组合使用。本发明化合物可与一种或多种其它药物组合使用,所述其它药物例如抗过度增殖剂、抗癌剂或化学治疗药剂。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本发明化合物互补的活性,以使它们不会相互产生不良影响。此类药剂适合以有效达到预定目的的量存在于组合中。所述化合物可在单一药物组合物中一起施用,或独立施用,并且当独立施用时,可同时或以任何顺序依次进行。此依次施用可在时间上接近或在时间上疏远。
不考虑作用机理,“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂包括在“靶治疗”和常规化学治疗中使用的化合物。涵盖用作组合治疗剂的许多合适的化学治疗剂以用于本发明的方法中。本发明涵盖(但不限于)施用大量的抗癌剂,诸如:诱导细胞凋亡的药剂;多核苷酸(例如核糖酶);多肽(例如酶);药物;生物模拟物;生物碱;烷化剂;抗肿瘤抗生素;抗代谢物;激素;铂化合物;与抗癌药共轭的单克隆抗体、毒素和/或放射性核素;生物反应调节剂(例如干扰素[例如IFN-a等)和白细胞介素[例如IL-2等]等);过继性免疫治疗剂;造血生长因子;诱导肿瘤细胞分化的药剂(例如全反式视黄酸等);基因治疗试剂;反义治疗试剂和核苷酸;肿瘤疫苗;血管生成抑制剂等。
化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(Genentech/OSI Pharm)、硼替佐米(Millennium Pharm)、氟维司群(AstraZeneca)、舒尼替尼(Pfizer)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司,Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016,Glaxo SmithKline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer)、伊立替康(Pfizer)和吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、烷化剂,诸如噻替派和环磷酰胺;烷基磺酸酯,诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮杂环丙烷,诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、meturedopa和uredopa;乙烯亚胺和甲基蜜胺,包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲蜜胺;乙酰精宁(特别是布拉他辛和布拉他辛酮);喜树碱(包括合成类似物拓扑替康);苔藓抑素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀;倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉碱;sarcodictyin;海绵素(spongistatin);氮芥,诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥;亚硝基脲,诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀;抗生素,诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素,尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186);达内霉素,包括达内霉素A;二膦酸盐,诸如氯膦酸盐;埃斯培拉霉素;以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星)、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素,诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星;抗代谢药,诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙;嘌呤类似物,诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷;雄激素,诸如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯;抗肾上腺素药,诸如氨格鲁米特、米托坦、曲洛斯坦;叶酸补充剂,诸如亚叶酸;醋葡醛内酯;醛磷酰胺糖苷;氨基乙酰丙酸;恩尿嘧啶;安吖啶;阿莫司汀(bestrabucil);比生群;依达曲沙;地磷酰胺;秋水仙胺;地吖醌;依氟鸟氨酸;依利醋铵;埃坡西龙;依托格鲁;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;美登醇,诸如美登素和安丝菌素;米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇;二胺硝吖啶(nitraerine);喷司他丁;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;鬼臼酸;2-乙基酰肼;丙卡巴肼;多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR);雷佐生;根霉素(rhizoxin);西佐喃;锗螺胺;细交链孢菌酮酸;三亚胺醌;2,2′,2″-三氯三乙胺;单端孢霉烯族毒素(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和anguidine);乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪;甘露莫司汀;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿糖胞苷(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替派;紫杉烷,例如(紫杉醇;Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM(无氢化蓖麻油)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)和(多西他赛;Rorer,Antony,France);苯丁酸氮芥;(吉西他滨);6-硫代鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,诸如顺铂和卡铂;长春碱;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱;(长春瑞滨);诺安托;替尼泊苷;依达曲沙;道诺霉素;氨基蝶呤;卡培他滨伊班膦酸盐;CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类视黄醇,诸如视黄酸;和上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中也包括:(i)起调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂,诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)(包括,例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和(枸橼酸托米芬));(ii)抑制酶芳香酶的芳香酶抑制剂(所述芳香酶调节肾上腺中雌激素的产生),例如4(5)-咪唑、氨格鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦;Pfizer)、福美坦、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑;Novartis)和(阿那曲唑;AstraZeneca);(iii)抗雄激素,诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林;以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);(iv)蛋白激酶抑制剂;(v)脂质激酶抑制剂;(vi)反义寡核苷酸,特别是抑制牵连异常细胞增殖的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸,诸如PKC-α、Raf和H-Ras;(vii)核糖酶,诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂;(viii)疫苗,诸如基因治疗疫苗,例如和 rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂,诸如 rmRH;(ix)抗血管生成剂,诸如贝伐珠单抗(Genentech);(x)PI3k/AKT/mTOR通路抑制剂,包括GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基磺酰氯-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶)、XL-147、GSK690693和西罗莫司脂化物;(xi)Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制剂;以及(xii)上述任何的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中也包括治疗性抗体,诸如阿仑珠单抗(Campath)、贝伐珠单抗(Genentech);西妥昔单抗(Imclone);帕尼单抗(Amgen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(2C4,Genentech)、曲妥珠单抗(Genentech)、托西莫单抗(Bexxar,Corixia)和抗体药物缀合物,吉妥珠单抗奥唑米星(Wyeth)。
与本发明的Raf抑制剂组合的具有作为化学治疗剂的治疗潜力的人源化单克隆抗体包括:阿仑珠单抗、阿泊珠单抗、阿塞珠单抗、那他珠单抗、巴品珠单抗、贝伐珠单抗、莫比伐单抗、莫坎妥珠单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、非维珠单抗、芳妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、拉贝珠单抗、林妥珠单抗、马妥珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、奥瑞珠单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、pectuzumab、帕妥珠单抗、培克珠单抗、ralivizumab、雷珠单抗、reslivizumab、瑞利珠单抗、resyvizumab、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西罗珠单抗、西利珠单抗、索土珠单抗、替他珠单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、特非珠单抗、托珠单抗、托利珠单抗、曲妥珠单抗、西莫白介素单抗、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗和维西珠单抗。
实施例
本发明包括以下实施例以进行说明。然而,应理解的是,这些实施例不限制本发明并且仅仅意在提出实践本发明的方法。本领域技术人员将会认识到,可容易地改变所描述的化学反应,以制备本发明的许多其它化合物,并且将制备本发明化合物的替代方法视为属于本发明的范畴之内。例如,通过对本领域技术人员显而易见的修改,例如,通过适当地保护干扰基团,通过使用除描述的试剂以外的本领域已知的其它合适的试剂,和/或通过对反应条件进行常规的改变,可成功地进行根据本发明的非示例性化合物的合成。此外,本文中公开或本领域已知的其它反应视为对制备本发明的其它化合物具有适用性。
在以下描述的实施例中,除非另外指明,否则所有温度是以摄氏温度来给出。试剂是购自商业供应商,诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI,并且无需进一步纯化即使用,除非另外指明。
下述反应通常在氮气或氩气的正压下进行,或用干燥管(除非另外说明)在无水溶剂中进行,并且反应烧瓶通常配备橡胶塞,用于经由注射器引入底物和试剂。玻璃器皿是烘箱干燥和/或加热干燥的。
柱色谱法纯化是在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商:Biotage AB)上或在硅石SepPak柱(Waters)上或在使用预装硅胶柱的Teledyne Isco Combiflash纯化系统上进行。1H NMR光谱是由Bruker AVIII 400MHz或Bruker AVIII500MHz或Varian 400MHz NMR光谱仪进行记录。
1H-NMR光谱是以CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、DMSO-d6、丙酮-d6或CD3CN溶液形式来获得(以ppm报告),使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3:7.25ppm;CD3OD:3.31ppm;D2O:4.79ppm;d6-DMSO:2.50ppm;丙酮-d6:2.05ppm;CD3CN:1.94ppm)作为参照标准。当报告多重峰时,使用以下缩写:s(单峰),d(双重峰),t(三重峰),q(四重峰),qn(五重峰),sx(六重峰),m(多重峰),br(宽峰),dd(双二重峰),dt(双三重峰)。当给出耦合常数时,是以赫兹(Hz)报告。
生物学实施例A
B-Raf IC
50
试验方案
根据US 2004/0127496和WO 03/022840,通过将放射性标记的磷酸酯与重组MAP激酶(MEK,一种已知的B-Raf的生理底物)合并的试验,可以体外评定人重组B-Raf蛋白的活性。催化活性的人重组B-Raf蛋白是通过从由人B-Raf重组杆状病毒表达载体感染的sf9昆虫细胞中纯化来获得。
V600E全长B-Raf的活性/抑制是通过测量放射性标记的磷酸酯从[γ-33P]ATP到FSBA修饰的野生型MEK中的合并来评价。30-μL试验混合物含有25mM Na Pipes,pH 7.2,100mM KCl,10mM MgCl2,5mM β-甘油磷酸酯,100μM钒酸钠,4μM ATP,500nCi[γ-33P]ATP,1μM FSBA-MEK和20nM V600E全长B-Raf。在22℃下,在Costar 3365板(Corning)中孵育。在试验之前,将B-Raf和FSBA-MEK一起在1.5x(30nM和1.5μM,各20μL)试验缓冲液中预孵育15分钟,通过添加10μL的10μM ATP开始试验。孵育60分钟之后,通过添加100μL的25%TCA淬灭试验混合物,将板在旋转震荡器上混合1分钟,使用Tomtec Mach III Harvester在Perkin-Elmer GF/B滤板上俘获产物。将板的底部密封之后,向各孔中添加35μL的Bio-SafeII(Research Products International)闪烁混合物,再从顶部将板密封,并在Topcount NXT(Packard)中计数。
在上述试验中测试了实施例1-71和73-79的化合物,并且测得实施例1-40、43、45、47、49-70、73和77-79的化合物的IC50小于1μM。
在上述试验中测试了实施例1-3、5-40、55、57-70和77-79的化合物并且测得IC50小于100nM。
生物学实施例A1
细胞ERK 1/2磷酸化试验
基本的ERK1/2磷酸化的抑制是通过以下体外细胞增殖试验来测定,所述试验包括用式I化合物将细胞孵育1小时,并定量在固定细胞上的荧光pERK信号并且标准化成总的ERK信号。
材料和方法:Malme-3M细胞是从ATCC获得,并在补充有10%胎牛血清的RPMI-1640中生长。将细胞以24,000细胞/孔接种在96孔板中并使其在37℃,5%CO2下附着16-20小时。将培养基除去,并以1%DMSO的最终浓度添加RPMI-1640中的DMSO稀释的化合物。在37℃,5%CO2下,用化合物将细胞孵育1小时。将细胞用PBS洗涤并在在PBS中的3.7%甲醛中固定15分钟。随后,将其在PBS/0.05%Tween20中洗涤并在-20℃的100%MeOH中透化15分钟。将细胞在PBS/0.05%Tween20中洗涤,随后,在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭1小时。将磷酸化的ERK(1∶400,Cell Signaling #9106,单克隆)和总的ERK(1∶400,Santa CruzBiotechnology #sc-94,多克隆)的抗体添加到所述细胞中并在4℃下孵育16-20小时。用PBS/0.05%Tween20洗涤之后,将细胞用荧光标记的二级抗体(1∶1000山羊抗兔IgG-IRDye800,Rockland和1∶500山羊抗小鼠IgG-AlexaFluor 680,Molecular Probes)再孵育1小时。随后,将细胞洗涤并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两个波长下进行荧光分析。将磷酸化的ERK信号标准化成总的ERK信号。
生物学实施例A2
肿瘤生长抑制(LOX)
以100μLPBS中大约3.5x106个LOX细胞对雌性裸小鼠进行右侧腹皮下植入。五至七天后,测量肿瘤并将小鼠以6只进行随机分组,各组的平均肿瘤体积为约200mm3。在给药之前,将实施例3和28溶于80%PEG400/20%乙醇中,并以5mL/kg的体积口服(PO)施用。在第1、2、3和4天仅进行媒介物给药;并在第1、2、3和4天以10mg/kg进行实施例3和28给药。在第5天使用电子卡钳测量动物体重和肿瘤体积。使用以下公式计算肿瘤体积:体积=(宽度2X长度)/2。结果在图1和以下表中展示。
生物学实施例A3
肿瘤生长抑制(LOX)
以100μLPBS中大约3.5x106个LOX细胞对雌性裸小鼠进行右侧腹皮下植入。五至七天后,测量肿瘤并将小鼠以6只进行随机分组,各组的平均肿瘤体积为约200mm3。在给药之前,将实施例23溶于80%PEG400/20%乙醇中,并以5mL/kg的体积口服施用。在第1、2、3和4天仅进行媒介物给药;并在第1、2、3和4天以10mg/kg进行实施例23给药。在第5天使用电子卡钳测量动物体重和肿瘤体积。使用以下公式计算肿瘤体积:体积=(宽度2X长度)/2。结果在图2和以下表中展示。
实施例B
2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯
步骤A:将2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(17.0g,83.7mmol)和MeOH(170mL,0.5m)装入1L烧瓶中。将烧瓶放入冷水浴中,并将装有2M三甲基甲硅烷基(“TMS”)重氮甲烷的己烷溶液(209mL,419mmol)的加料漏斗连接到所述烧瓶上。经过2小时,将TMS重氮甲烷溶液缓慢加入反应烧瓶中。需要大大过量的试剂以便通过在进一步添加试剂后N2停止逸出来确定反应达到完成。真空除去挥发物以得到为固体的粗产物2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g)。将所述物料直接用于步骤B。
步骤B:在氮气氛下,将在活性碳上的10%(wt.)Pd(4.46g,4.19mmol)加入装有2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(18.2g,83.8mmol)的1L烧瓶中。向烧瓶中添加EtOH(350mL,0.25M),并使H2气体通过所述混合物15分钟。将反应混合物在两个H2气球下搅拌过夜。将气球再用H2气体填充并将混合物再搅拌4小时。当通过TLC测定起始物质和中间体羟胺耗尽后,将N2气体充气通过反应混合物。随后,将混合物通过玻璃微纤维过滤(“GF/F”)纸过滤两次。将挥发物除去以得到为油状物的粗产物3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g)。将所述物料直接用于下一步。
步骤C:将丙烷-1-磺酰氯(23.46mL,209.3mmol)缓慢加入维持在冷却水浴中的3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(15.66g,83.7mmol)和三乙胺(35.00mL,251.1mmol)的CH2Cl2(175mL,0.5m)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(300mL)并分离有机层,用水(2x300mL)和盐水(200mL)洗涤,随后干燥(Na2SO4),过滤并浓缩成油状物。将粗产物通过柱色谱法,用15%乙酸乙酯(“EtOAc”)/己烷洗脱进行纯化。将分离的馏分用己烷研磨,以得到为固体的2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(24.4g,3步产率73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(m,1H),7.08-7.02(m,1H),3.97(s,3H),3.68-3.59(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.02-1.89(m,4H),1.10(t,J=7.4Hz,6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)=292.2。
实施例C
2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸
将1N NaOH水溶液(150mL,150mmol)加入2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(20.0g,50.1mmol)的4∶1THF/MeOH(250mL,0.2M)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去大部分有机溶剂(水浴温度35℃)。将1N HCl(150mL)缓慢加入混合物中,并将所得固体过滤并用水(4x50mL)冲洗。将所述物料用Et2O(4X15mL)洗涤以得到为固体的2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(10.7g,产率77%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.74(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.23-7.17(m,1H),3.11-3.06(m,2H),1.79-1.69(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。m/z(APCI-neg)M-1=278.0。
实施例D
2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸
将丙烷-1-磺酰氯(1.225mL,10.92mmol)加入冷却至0℃的3-氨基-2,6-二氟苯甲酸(0.573g,3.310mmol)、三乙胺(2.030mL,14.56mmol)和CH2Cl2(17mL,0.2M)的混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。随后,将混合物在饱和NaHCO3(100mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤并随后用浓HCl酸化至约1的pH值。将酸化的水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取,并将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(经Na2SO4),过滤并且浓缩。将所得残留物用己烷研磨以得到为固体的2,6-二氟-3-(N-(丙基磺酰基)丙基-磺酰胺基)苯甲酸(0.948g,产率74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.84(m,1H),7.39-7.34(m,1H),3.73-3.58(m,4H),1.88-1.74(m,4H),1.01(t,J=7.5Hz,6H)。m/z(APCI-neg)M-(SO2Pr)=278.1。
实施例E
2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A:向20-L 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-4-氟苯胺(1300g,8.82mol,1.00当量,99%)的甲苯(10L)溶液、4-甲基苯磺酸(3.1g,17.84mmol,99%)和己烷-2,5-二酮(1222.5g,10.62mol,1.20当量,99%)。将所得溶液在油浴中加热回流1小时并冷却。用碳酸钠(1mol/L)将溶液的pH值调节至8。将所得混合物用1x5000mL水洗涤并真空浓缩。将粗产物通过蒸馏纯化并在140℃收集馏分,以得到1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(1700g,产率:85%)。
步骤B:向用氮气惰性气氛充气并保持所述氮气惰性气氛的5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入1-(2-氯-4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(390g,1.65mol,1.00当量,95%)的四氢呋喃(2000mL)溶液。将反应容器冷却至-78℃。经80分钟,在搅拌下向上述反应容器中逐滴滴加n-BuLi(800mL,1.10当量,2.5%)并经90分钟,在搅拌下逐滴滴加氯甲酸甲酯(215.5g,2.27mol,1.20当量,99%)。将反应溶液在-78℃下再搅拌60分钟并通过添加1000mL NH4Cl/水终止。将所得溶液用1500mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并,用1x1500mL水和1x1500mL氯化钠(水溶液)洗涤,经无水硫酸镁干燥,并真空浓缩以得到2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(粗产物,566.7g)。
步骤C:向五个5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-氟苯甲酸甲酯(1500g,5.05mol,1.00当量,95%)的乙醇/H2O(7500/2500mL)溶液、NH2OH-HCl(5520g,79.20mol,15.00当量,99%)和三乙胺(2140g,20.98mol,4.00当量,99%)。将所得溶液在油浴中回流18小时,冷却至室温,浓缩并用3x3000mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并,经无水硫酸钠干燥,并真空浓缩。使用硅胶柱,用PE∶EA(20∶1-10∶1)洗脱,将残留物纯化以得到3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g,产率:95%)。
步骤D:向四个5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(980g,4.76mol,1.00当量,99%)的二氯甲烷(8000mL)溶液。在0℃下,在搅拌下,经80分钟逐滴滴加三乙胺(1454g,14.25mol,3.00当量,99%),随后添加丙烷-1-磺酰氯(1725g,11.94mol,2.50当量,99%)。将所得溶液在室温下搅拌2小时,用1000mL水稀释。将有机层用1x1000mL氯化氢和1x1000mL水洗涤,经硫酸钠干燥,并浓缩以得到为褐色固体的2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1500g,97%)。
步骤E:向10000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1500g,4.61mol,1.00当量,95%)的四氢呋喃/H2O(3000/3000mL)溶液和氢氧化钾(1000g,17.68mol,4.50当量,99%)。将所得溶液回流2小时,冷却至室温并用3x2000mL乙酸乙酯萃取。将水层合并且用氯化氢(2mol/L)调节pH值至2。将所得溶液用2x3000mL二氯甲烷萃取。将有机层合并,经无水硫酸钠干燥并浓缩,以得到2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(517.5g,产率:37%)。(ES,m/z):[M+H]+296。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.058-1.096(m,J=15.2Hz,3H),1.856-1.933(m,2H),3.073-3.112(m,2H);6.811(1H,s),7.156-7.199(d,J=17.2Hz,1H),7.827-7.863(d,J=14.4Hz,1H)。
实施例F
6-氯-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A:将4-氯-2-氟苯胺(5.00g,34.35mmol)和无水THF(170mL)装入配备搅拌棒和橡胶塞的火焰干燥的烧瓶中。将此溶液冷却至-78℃,随后经15分钟添加n-BuLi(14.7mL,1.07当量的2.5M己烷溶液)。将此混合物在-78℃下搅拌20分钟,并随后向此反应混合物缓慢添加(经10分钟)1,2-双(氯二甲基甲硅烷基)乙烷(7.76g,1.05当量)的THF溶液(25mL)。将其搅拌1小时,并随后缓慢添加己烷中的2.5M n-BuLi(15.11mL,1.1当量)。使混合物升温至室温一小时之后,将混合物再冷却至-78℃。缓慢添加第三份n-BuLi(15.66mL,1.14当量),并将混合物在-78℃下搅拌75分钟。随后,缓慢添加氯甲酸苄酯(7.40g,1.2当量),并将混合物在-78℃下搅拌一小时。随后,除去冷却浴。使混合物升温30分钟并随后用水(70mL)和浓HCl(25mL)终止。使混合物继续升温至室温。随后,用EtOAc萃取混合物。将萃取液用饱和Na2HCO3溶液洗涤两次,用水洗涤一次,经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物在65Biotage上快速纯化(30%乙酸乙酯/己烷),以产生为油状物的3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g,45%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.37-7.48(m,5H),7.07(dd,J=8,2Hz,1H),6.87(t,J=8Hz,1H),5.61(br s,2H),5.40(s,2H)。
步骤B:将3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(4.3g,15.37mmol)溶于无水二氯甲烷(270mL)中。添加三乙胺(5.36mL,2.5当量),并将混合物冷却至0℃。随后,经由注射器添加丙烷-1-磺酰氯(3.63mL,32.3mmol,2.1当量)从而产生沉淀。一旦添加完成,就使混合物升温至室温,再由TLC(3∶1己烷∶乙酸乙酯)测定起始物质的消耗。随后,将混合物用二氯甲烷(200mL)稀释,用2MHCl水溶液(2X100mL)、饱和NaHCO3溶液洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残留物在65 Biotage色谱系统上纯化(40%乙酸乙酯/己烷),以产生为静置后缓慢固化的油状物的6-氯-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.5g,72%)。NMR(CDCl3,400MHz)δ7.28-7.45(m,7H),5.42(s,2H),3.58-3.66(m,2H),3.43-3.52(m,2H),1.08(t,J=8Hz,6H)。
步骤C:将6-氯-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(5.4g,10.98mmol)溶于THF(100mL)和1M KOH水溶液(100mL)中。将此混合物回流16小时并随后使其冷却至室温。随后,用2M HCl水溶液将混合物酸化至pH值2,并用EtOAc(2x)萃取。将萃取液用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩成固体,将其用己烷/乙醚研磨以得到为固体的6-氯-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2.2g,68%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.93(s,1H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.38(dd,J=8,2Hz,1H,),3.11-3.16(m,2H),1.68-1.78(m,2H),0.97(t,J=8Hz,3H)。
实施例G
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
向2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(4.078g,14.6mmol)的THF(60mL)溶液中加入三乙胺(4.68mL,33.59mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.73mL,16.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并随后升温至80℃进行2小时。添加水(10mL),并将混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用300mLEtOAc稀释,并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。减压除去溶剂并将残留物经由硅胶柱色谱法,用30/70EtOAc/己烷洗脱进行纯化以得到2.03g(55%)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),6.90-6.80(m,1H),6.51(td,J=8.7,5.5Hz,1H),5.28(s,2H),3.05-2.96(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.01-0.90(m,3H)。LC/MS:m/z 251.1[M+1]。
实施例H
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
向6-氯-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(1.70g,5.75mmol)的THF(23mL)溶液中加入三乙胺(1.84mL,13.2mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.43mL,6.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,升温至70℃并搅拌1小时。添加水(6mL),随后将反应混合物再在70℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温,添加乙酸乙酯,并进行分层。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法,使用0-50%EtOAc/庚烷梯度将粗产物纯化,以得到为白色固体的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.01g,66%)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),7.02(d,1H),6.58(t,1H),5.50(s,2H),3.09-2.95(t,2H),1.81-1.64(sx,2H),0.96(t,3H)。LC/MS:m/z 267.1[M+1]。
实施例I
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
所述化合物是使用在实施例G中描述的程序,使用2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸代替2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸作为起始物质来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.28-6.99(m,1H),6.63(td,J=8.7,5.5Hz,1H),5.45(s,2H),3.07-2.99(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.03-0.95(m,3H)。LC/MS:m/z 267.1[M+1]。
实施例J
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)乙烷磺酰胺
向2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(6.643g,25.1mmol)的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(8.02mL,57.61mmol)和叠氮磷酸二苯酯(6.21mL,28.81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并随后升温至80℃进行2小时。添加水(15mL,830mmol),并将混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用500mL EtOAc稀释,并将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。减压除去溶剂并经由硅胶柱色谱法,用EtOAc/己烷(30/70)洗脱将残留物纯化以获得3.03g(50%)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J=29.6Hz,1H),6.86(ddd,J=10.7,9.1,1.9Hz,1H),6.52(td,J=8.7,5.5Hz,1H),5.28(s,2H),3.03(q,J=7.3Hz,2H),1.25(td,J=7.3,2.5Hz,3H)。LC/MS:m/z237.1[M+1]。
实施例K
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)乙烷磺酰胺
向6-氯-3-(乙基磺酰胺基)-2-氟苯甲酸(8.00g,28.4mmol)的THF(115mL)溶液中加入三乙胺(9.10mL,65.3mmol)和叠氮磷酸二苯酯(7.04mL,32.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时,升温至70℃并搅拌2小时。随后,添加水(27mL),之后将反应混合物再在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温,添加乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液,并进行分层。将有机相用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法,使用30-50%EtOAc/庚烷梯度将粗产物纯化,以得到为固体的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)乙基磺酰胺(4.24g,59%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.02(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),6.59(t,J=8.3Hz,1H),5.44(s,2H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H)。LC/MS:m/z 253.2[M+1]。
实施例L
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙烷磺酰胺
将2-氯-6-氟代-3-(乙基磺酰胺基)苯甲酸(3.3g,12.0mmol)用氯化亚砜(21.0mL,0.29mmol)处理并加热回流15小时。将反应混合物浓缩并随后与甲苯(2x20mL)共沸蒸馏。将残留物用溶于水(20mL)和丙酮(20mL)的叠氮化钠(3.1g,48.0mmol)溶液处理。在室温下搅拌1小时之后,将中间体酰基叠氮萃取到乙酸乙酯(2x25mL)中,用硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于二噁烷(40mL)和水(5mL)中并加热回流3小时。冷却至室温之后,将产物萃取到二氯甲烷(2x25mL)中,用硫酸镁干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(二氯甲烷中的2-30%异丙醇)纯化残留物以得到N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)乙基磺酰胺(2.0g,66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.02(dd,J=10.7,8.8Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),5.45(s,2H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).LC/MS:m/z 253.0[M+1]。LC/MS:m/z 253.0[M+1]。
实施例M
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
步骤A:在0℃下,向3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(2.97g,14.6mmol)的THF(26mL)和三乙胺(6.10mL,43.8mmol)溶液中逐滴滴加环丙基甲烷磺酰氯(4.74g,30.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟,随后添加8NNaOH(18.2mL,140mmol)。随后,将反应混合物升温至40℃并搅拌16小时。真空除去挥发物并在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩以获得粗产物2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤B:向2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸(4.11g,13.4mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入三乙胺(2.05mL,14.7mmol),随后在室温下加入叠氮磷酸二苯酯(3.12mL,14.0mmol)。将反应在室温下搅拌4小时并在95℃下,经由加料漏斗,经过15分钟,将所得混合物逐滴滴加到含有1,4-二噁烷(16mL)和水(1.20mL,66.8mmol)的圆底烧瓶中。将反应混合物在此温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至一半体积并用乙酸乙酯和NaHCO3饱和溶液稀释。进行分层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(2.05g,55%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),7.01(dd,J=10.7,8.9Hz,1H),6.66(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.04(d,J=7.1Hz,2H),1.12-0.99(m,1H),0.59-0.52(m,2H),0.36-0.30(m,2H)。
实施例N
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(2.97g,14.6mmol)的THF(20mL)和三乙胺(6.10mL,43.8mmol)溶液逐滴滴加2-甲基丙烷-1-磺酰氯(4.80g,30.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟,随后添加8N NaOH水溶液(18.2mL,140mmol)。将反应混合物在40℃下加热并搅拌16小时。随后真空除去挥发物并在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩以获得粗产物2-氯-6-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸,其无需进一步纯化即直接用于下一步。
步骤B:根据实施例M(步骤B)的一般程序,用2-氯-6-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,制备N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。m/z(ES-MS)M+1=281.2.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.02(dd,J=10.7,8.9Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,5.1Hz,1H),5.44(s,2H),2.96(d,J=6.4Hz,2H),2.20-2.10(m,1H),1.01(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例O
N-(3-氨基-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在0℃下,向2,5-二氟苯-1,3-二胺(2.00g,13.9mmol)(描述于欧洲专利申请公布第0,415,595号中)的THF(40mL)和吡啶(1.571mL,19.43mmol)溶液中加入加丙烷-1-磺酰氯(1.867mL,16.65mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌90分钟,并随后添加DCM和NaHCO3饱和溶液。进行分层并将水层用DCM萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。使粗混合物再经受完全相同的反应条件,并将反应在55℃下搅拌16小时,随后添加乙酸乙酯和NaHCO3饱和溶液。进行分层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(485mg,14%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),6.39-6.23(m,2H),5.55(s,2H),3.12-2.99(m,2H),1.77-1.66(m,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H).m/z(ES-MS)M+1=251.2。
实施例P
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
步骤A:根据实施例N(步骤A)的一般程序,用3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯替换3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯,制备2,6-二氟-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸。
步骤B:根据实施例M(步骤B)的一般程序,用2,6-二氟-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,制备N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。m/z(ES-MS)M+1=265.2.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),6.86(t,J=9.8Hz,1H),6.55-6.47(m,1H),5.32(s,2H),2.93(d,J=6.4Hz,2H),2.21-2.10m,1H),1.01(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例Q
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
步骤A:根据实施例M(步骤A)的一般程序,用3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯替换3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯,制备3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸。
步骤B:根据实施例M(步骤B)的一般程序,用3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸替换2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,制备N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-1-环丙基甲烷磺酰胺。m/z(ES-MS)M+1=263.2.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),6.84(t,J=9.8Hz,1H),6.57-6.50(m,1H),5.30(s,2H),3.01(d,J=7.1Hz,2H),1.11-0.98(m,1H),0.59-0.51(m,2H),0.35-0.27(m,2H)。
实施例R
N-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(16.0g,84.8mmol)的硫酸(100mL)溶液中加入发烟硝酸(4.98mL,119mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时,倾入冰/水中并将所得沉淀过滤。通过快速色谱法,将获得的固体纯化以得到5-氯-2-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(6.78g,30%)。
步骤B:将5-氯-2-氟代-3-硝基苯甲酸酯(6.78g,29.0mmol)、铁(16.2g,290mmol)、氯化铵(5.43g,102mmol)、乙醇(100mL)和水(30mL)装入圆底烧瓶中。将反应混合物在85℃下搅拌2小时,随后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯和NaHCO3饱和溶液稀释,并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到3-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯
步骤C:在0℃下,向3-氨基-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2.7097g,13.3mmol)的THF(25mL)和三乙胺(5.54mL,39.8mmol)溶液中逐滴滴加丙烷-1-磺酰氯(3.12mL,27.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟,随后添加8NNaOH水溶液(16.6mL,130mmol)。将反应混合物在40℃下加热并搅拌16小时。真空除去挥发物,并在0℃下将混合物用浓HCl酸化至pH值为1。将酸化的混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩以得到粗产物5-氯-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸,其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤D:根据实施例M(步骤B)的一般程序,用5-氯-2-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,制备N-(3-氨基-5-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。m/z(ES-MS)M+1=267.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),6.59(dd,J=7.1,2.6Hz,1H),6.53(dd,J=5.9,2.6Hz,1H),5.56(s,2H),3.11-3.03(m,2H),1.78-1.65(m,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例S
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺
步骤A:根据实施例F(步骤B)的一般程序,用2-甲基丙烷-1-磺酰氯替换丙烷-1-磺酰氯,制备6-氯-2-氟代-3-(N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯。
步骤B:根据实施例F(步骤C)的一般程序,用6-氯-2-氟代-3-(N-(异丁基磺酰基)-2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯替换6-氯-2-氟代-3-(N-(丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯,制备6-氯-2-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸。
步骤C:根据实施例M(步骤B)的一般程序,用6-氯-2-氟代-3-(2-甲基丙基磺酰胺基)苯甲酸替换2-氯-3-(环丙基甲基磺酰胺基)-6-氟苯甲酸,制备N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺。m/z(ES-MS)M+1=281.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),7.02(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.62-6.54(m,1H),5.45(s,2H),2.97(d,J=6.4Hz,2H),2.21-2.10(m,1H),1.01(d,J=6.7Hz,6H)。
实施例T
N-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向2-氯-5-氟苯-1,3-二胺(1.01g,6.29mmol;纯度70%)(描述于美国专利公布第2006/0258888号中)的DCM(30mL)和三乙胺(1.93mL,13.8mmol)溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(1.41mL,12.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯,并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将粗混合物溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(5mL),并添加在水中的1.0M氢氧化钠(6.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加NaHCO3饱和水溶液和乙酸乙酯,并进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2-氯-5-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.17g,7%)。m/z(ES-MS)M+1=281.2。
实施例U
N-(3-氨基-2,4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸(2.13g,9.03mmol)溶于2∶1 THF∶饱和NH4Cl水溶液并冷却至0℃。将混合物用锌(11.8g,181mmol)处理并随后使其升温至环境温度并且搅拌24小时。将反应混合物经GF/F纸过滤,同时用THF冲洗。使用1.0M HCl将混合物酸化至pH值为1并用15%2-丙醇/DCM(3x)萃取。将萃取液用水及盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩,以得到3-氨基-2,6-二氯苯甲酸(1.40g,6.82mmol,产率75.5%)。MS(APCI-neg)m/z=203.6(M-H)。
步骤B:将3-氨基-2,6-二氯苯甲酸(1.40g,6.82mmol)溶于干燥二氯甲烷(66.7mL)。添加三乙胺(4.09mL,29.4mmol),并将混合物冷却至0℃。随后,使用注射器添加丙烷-1-磺酰氯(2.48mL,22mmol)。当添加完成时,使混合物升温至环境温度并搅拌1小时。将混合物真空浓缩并用乙醚稀释。将混合物用0.25M NaOH(80mL)洗涤并使用1.0M HCl将水层酸化至pH值为1。将水层用15%2-丙醇∶DCM(2x 300mL)萃取。收集有机层,经硫酸钠干燥并浓缩,以得到2,6-二氯-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(1.55g,4.96mmol,产率74.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77-9.75(s,IH),7.84-7.80(d,IH),7.71-7.68(d,IH),3.82-3.72(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.05-1.03(m,3H)。
步骤C:向2,6-二氯-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸(2.788g,8.93mmol)的THF(40mL)溶液中加入三乙胺(2.863mL,20.5mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.282mL,10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加水(8mL,400mmol),并将反应混合物加热回流过夜。添加乙酸乙酯(300mL),随后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。减压移除溶剂,并经由硅胶快速色谱法,使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂将粗产物纯化,以产生834mg(33%)N-(3-氨基-2,4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),5.55(s,2H),3.13-2.92(m,2H),1.73(dd,J=15.2,7.6Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS[M+1]m/z 284.1。
实施例V
2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A:向3000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(120g,609.63mmol,1.00当量,95%)的二氯甲烷(1800mL)和吡啶(152g,1.92mol,3.16当量)溶液,随后,在8℃下,在搅拌下逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(103g,643.75mmol,1.06当量)。在8℃下搅拌过夜之后,将所得混合物用2x400mL 5N HCl和2x400mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到150g(75%)为淡紫色固体的2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸酯。
步骤B:在50℃下,将2,6-二氟-3-(3-氟苯基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(150g,458.2mmol,1.00当量,95%)的四氢呋喃(750mL)和KOH(2N水溶液,750mL)溶液在油浴中搅拌3.5小时,冷却并真空浓缩。将残留溶液用6N HCl调节至pH值为2-3并用3x1000mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到140g(粗产物)为淡紫色固体的2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.05(br s,1H),9.71(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.20(t,1H),3.12-3.08(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.39(sx,2H),0.87(t,3H).MS m/z 296.1[M-1]。
实施例W
6-氯-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A:向5000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸苄酯(200g,714.29mmol,1.00当量)的二氯甲烷(2000mL)和三乙胺(216g,2.14mol,3.00当量)溶液,随后,在8℃下,在搅拌下,经过60分钟逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(227g,1.42mol,2.00当量)的二氯甲烷(300mL)溶液。在室温下搅拌3h之后,将所得混合物用500mL 5N HCl和2x500mL水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到360g(91%)为褐色油状物的6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯。
步骤B:在50℃下,将6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸苄酯(360g,647.73mmol,1.00当量,95%)的四氢呋喃(1800mL)和KOH(2M,1680mL)溶液搅拌12小时。将所得混合物冷却并真空浓缩以除去大部分THF。将残留溶液用3x500mL EtOAc洗涤。将水层用HCl(6M)调节至pH值为2-3。将所得溶液用4x500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到190g(89%)为粉红色固体的6-氯-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),7.03(m,1H),6.58(m,1H),4.59(m,1H),4.47(m,1H),3.18(m,2H),2.22-2.02(m,2H).MS m/z 312.1,314.1[M-1]。
实施例X
2-氯-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸
步骤A:向2000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入3-氨基-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯(50g,243.84mmol,1.00当量,99%)的二氯甲烷(900mL)溶液,随后,在0℃下,在搅拌下逐滴滴加三乙胺(75g,726.28mmol,3.00当量,98%)。在-15℃下,在搅拌下,向此混合物中逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(55.6g,344.02mmol,1.30当量,99%)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室温下搅拌过夜之后,将所得溶液用500mL DCM稀释,用2x500mL水和5x500mL HCl(4N)洗涤以除去起始物质。将含有2-氯-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯并且杂质为2-氯-6-氟代-3-(3-氟代-N-(3-氟丙基磺酰基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯的有机层用2x500mL盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到为黄色油状物的90g粗混合物,将其用于下一步。
步骤B:向1000-mL圆底烧瓶中装入来自上一步的粗混合物的四氢呋喃(250mL)溶液和氢氧化钾(60g,1.05mol,3.00当量,98%)水(250mL)溶液。将所得溶液在油浴中回流1小时,用水/冰浴冷却至室温,真空浓缩,用100mL H2O稀释,并用3x500mL乙酸乙酯洗涤。将水层用HCl(2mol/L)调节至pH值为1。将所得溶液用5x200mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x500mL盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物用1x200mL己烷洗涤并干燥以得到60g(78%,两步)为淡黄色固体的2-氯-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.63(m,1H),7.19(m,1H),4.56(m,1H),4.44(m,1H),3.21(m,2H),2.25-2.12(m,2H)。MS m/z 312.1,314.1[M-1]。
实施例Y
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
向3000-mL 4-颈圆底烧瓶中装入2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(150g,479.80mmol,1.00当量,95%)的N,N-二甲基甲酰胺(1200mL)溶液、TEA(153g,1.51mol,3.00当量)和DPPA(208.5g,758.18mmol,1.50当量)。将所得溶液在6℃下搅拌2小时并随后添加水(364mL,40.00当量)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌1.5小时,用3L H2O稀释,并用3x1 L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3x1 L H2O洗涤,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱,用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脱,以得到74.74g(58%)为褐色固体的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):2.265(2H,m),3.252(2H,m),3.805(2H,br),4.494(1H,t),4.611(1H,t),6.274(1H,s),6.842(2H,m)。LC-MS(ES,m/z):268[M+H]+。
实施例Z
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
向3000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入6-氯-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(190g,574.84mmol,1.00当量,95%)的N,N-二甲基甲酰胺(1500mL)溶液和三乙胺(184g,1.82mol,3.00当量),随后,在5℃下,在搅拌下,经过10分钟逐滴滴加DPPA(250g,909.09mmol,1.50当量)。在5℃下搅拌2小时之后,向反应混合物中添加水(500mL)。将所得溶液在80℃下在油浴中再搅拌2小时,冷却并用2000mL EtOAc稀释。将有机层用4x1000mL盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱,用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脱,以得到76g(46%)为白色固体的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):7.04-7.06(1H,m),6.91-6.87(1H,t),6.39(1H,s),4.62-4.59(1H,t),4.40-4.57(1H,t),4.15(1H,br),3.27-3.24(2H,t),2.30-2.16(2H,m)。LC-MS(ES,m/z):283[M-H]-。
实施例AA
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
向用氮气惰性气氛充气并维持氮气惰性气氛的1000-mL 3-颈圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(147g,422.68mmol,1.00当量,90%)的N,N-二甲基甲酰胺(1170mL)溶液,随后,在0-5℃下,在搅拌下逐滴滴加三乙胺(142g,1.38mol,3.00当量,98%)。在0℃下,在搅拌下向此混合物中逐滴滴加叠氮磷酸二苯酯(200g,712.73mmol,1.50当量,98%)。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(340mL)稀释。在80℃下,将所得溶液在油浴中搅拌过夜,冷却至室温并真空浓缩。将残留溶液用1500mL DCM稀释并用4x1000mL饱和碳酸氢钠溶液和1x1000mL盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物装入硅胶柱,用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱,以得到50.3g(41%)为白色固体的N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.84(1H,s),7.06-7.02(1H,d),6.65-6.62(1H,d),5.53(2H,s),4.62-4.59(1H,m),4.50-4.47(1H,m),3.18-3.15(2H,m),2.17-2.04(2H,m)。LC-MS(ES,m/z):285[M+H]+。
实施例AB
N-(3-氨基-2,4-二氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向3-氨基-2,6-二氯苯甲酸(8.00g,38.8mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中逐滴滴加三乙胺(29.8mL,214mmol),随后逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(15.1mL,136mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时并随后冷却至室温。添加水和二氯甲烷。将两相层分离,并将水层用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将获得的油状物溶于四氢呋喃(107mL)中并在室温下逐滴滴加8M NaOH(49mL)。将反应混合物在50℃下加热。真空除去挥发物,并在0℃下将反应混合物用浓HCl酸化至pH值为1。随后,将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到2,6-二氯-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(6.7g,44%)。
步骤B:在室温下,向2,6-二氯-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯甲酸(6.7g,20.0mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3.11mL,22.3mmol),随后加入叠氮磷酸二苯酯(4.73mL,21.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,随后在50℃下搅拌7小时。随后在95℃下,经由加料漏斗,经过15分钟,将反应混合物逐滴滴加到含有1,4-二噁烷(24mL)和水(1.83mL,101mmol)的圆底烧瓶中。将反应在此温度下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至其一半体积,并随后用乙酸乙酯和NaHCO3饱和溶液稀释。将两相层分离,并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到N-(3-氨基-2,4-二氯苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(3.06g,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.59(t,J=5.8Hz,1H),4.48(t,J=5.8Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),2.20-2.01(m,2H)。m/z(ES-MS)301.2(100%)[M+1]。
实施例AC
(3-氨基-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向DCM(30mL)中的4-甲基-3-硝基苯胺(1.0g,6.57mmol)中加入TEA(4.58mL,32.9mmol),随后加入丙烷-1-磺酰氯(1.84mL,16.4mmol)。将溶液升温至环境温度并搅拌2小时。将溶液用碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释并用EtOAc(3x 40mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩以得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.4g,100%)。
步骤B:向4∶1THF∶MeOH(75mL)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.4g,6.6mmol)中加入2M NaOH(16mL,33mmol)。将溶液升温至50℃进行3小时。将冷却的溶液减压浓缩,并将残留物用氯化铵水溶液(100mL)稀释并且用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤,随后经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩以得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.6g,94%)。
步骤C:向EtOH(30mL)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.6g,6.19mmol)中加入10%Pd/C(1.32g,1.24mmol)。将混悬液在氢气球压下在环境温度下搅拌16小时。将混悬液过滤并浓缩以得到(3-氨基-4-甲基苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.38g,97.6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96-6.99(m,1H),6.63-6.65(m,1H),6.45-6.49(m,1H),6.38(br s,1H),3.02-3.07(m,2H),2.13(s,3H),1.75-1.90(m,2H),0.98-1.04(m,3H)。LC/MS:m/z 229.1[M+1]。
实施例AD
N-(3-氨基-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:在0℃下,向DCM(30mL)中的4-氯-3-硝基苯胺(29.0mL,5.79mmol)中加入三乙胺(4.19mL,29.0mmol)和丙烷-1-磺酰氯(1.63mL,14.5mmol)。将溶液升温至环境温度并搅拌1小时,之后用碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并用EtOAc(3x40mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩以得到N-(4-氯-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.4g,107%),将其无需进一步纯化即使用。
步骤B:向4∶1THF∶MeOH(75mL)中的N-(4-氯-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(2.4g,6.6mmol)中加入2M NaOH(16mL,33mmol)。将溶液升温至50℃进行3小时。将冷却的溶液减压浓缩,并将残留物用氯化铵水溶液(100mL)稀释并且用EtOAc(3x40mL)萃取。将合并的有机萃取液用碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤,随后经硫酸钠干燥,过滤,并减压浓缩以得到N-(4-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(1.5g,88%)。
步骤C:向MeOH(10mL)中的N-(4-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.50g,1.79mmol)中加入2M HCl(2mL)和Fe(0)(0.301g,5.38mmol)。将混悬液加热回流4小时,随后冷却并经GF/F纸过滤。将滤液减压浓缩以得到N-(3-氨基-4-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.40g,89%)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.16-7.21(m,1H),6.90(s,1H),6.58-6.63(m,1H),3.02-3.08(m,2H),2.13(s,3H),1.73-1.84(m,2H),0.97-1.05(m,3H)。LC/MS:m/z 247.1[M-1]。
实施例AE
N-(3-氨基-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:将2-氯-3-硝基苯胺(Sienkowska等,Tetrahedron 56(2000)165)(0.36g,2.086mmol)溶于DCM(20mL)并冷却至0℃。添加三乙胺(0.8723mL,6.258mmol),随后添加丙烷-1-磺酰氯(0.5847mL,5.215mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应用0.1N HCl(10mL)终止并进行分层。将有机层经Na2SO4干燥,并浓缩以得到为油状物的N-(2-氯-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺,将其直接用于下一步。
步骤B:将N-(2-氯-3-硝基苯基)-N-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(0.8028g,2.086mmol)溶于3∶1THF/MeOH(4.0mL)中。添加NaOH(2.0M,2.086mL,4.172mmol)并将反应在室温下搅拌五分钟。将反应用0.1N HCl(5mL)终止并通过旋转蒸发除去挥发物。添加EtOAc(10mL)并将有机层用水及盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩以得到为油状物的N-(2-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺,将其直接用于下一步。
步骤C:N-(2-氯-3-硝基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.580g,2.08mmol)溶于4∶1EtOH/水(10mL)中。添加Fe(0)(1.16g,20.8mmol),随后添加催化量的NH4Cl(5mg)并将反应加热至80℃进行3小时。将反应冷却至室温,经硅藻土过滤,浓缩,溶于EtOAc中,用水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(10%至90%EtOAc/Hex)的纯化,得到N-(3-氨基-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(259mg,1.04mmol,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(brs,1H),6.96-6.99(d,1H),6.63-6.66(m,2H),5.43(bs,1H),3.03-3.07(t,1H),1.71-1.77(m,2H),0.94-0.98(t,3H);m/z(APCI-neg)M-1=247.1,249.0。
实施例AF
N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在50℃和10巴的H2压力下,将溶于甲醇(100mL)的N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(668mg,2.5mmol)的溶液以1mL/分钟流速通过H-Cube氢化器。除去溶剂以获得481mg(83%)N-(3-氨基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),6.89(dd,J=11.2,8.7,1H),6.67(dd,J=8.1,2.6,1H),6.49-6.24(m,1H),5.19(s,2H),3.09-2.86(m,2H),1.67(dq,J=15.0,7.5,2H),0.93(t,J=7.4,3H)。LC-MS[M+1]m/z 233.1。
实施例AG
N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
在室温和环境压力下,将溶于甲醇(100mL)的N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(477mg,1.8mmol)溶液以1mL/分钟流速通过H-Cube氢化器。除去溶剂以获得251mg(60%)N-(3-氨基-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),6.79(t,J=8.0,1H),6.58(td,J=8.1,1.4,1H),6.55-6.49(m,1H),5.17(s,2H),3.02(dd,J=8.7,6.7,2H),1.85-1.60(m,2H),0.96(t,J=7.4,3H)。LC-MS[M+1]m/z 233.1。
实施例AH
N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
将2,4,5-三氟苯-1,3-二胺(1116mg,6.88mmol)溶于二氯甲烷(27mL,420mmol)中并添加吡啶(557ul,6.88mmol)。将混合物冷却至0℃之后,由注射器逐滴滴加丙烷-1-磺酰氯(772ul,6.88mmol)。除去冰浴并将混合物在环境温度下搅拌过夜。减压移除溶剂,并经由色谱法,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱将粗产物纯化,以得到N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(1847mg,83.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),6.53(dt,J=11.8,7.5Hz,1H),5.75(s,2H),3.10-2.91(m,2H),1.72(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS[M+1]m/z 269.0。
实施例AI
N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:向5mL异丙醇中的2,3,6-三氟苯甲腈(2.0g,12.7mmol)中加入浓氢氧化铵(5.16mL,76.4mmol)。在80℃下,将溶液在密封小瓶中加热过夜。将反应混合物浓缩并将残留物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以产生2-氨基-3,6-二氟苯甲腈(1.93g,12.5mmol,产率98.4%)。
步骤B:向用水浴冷却的10mL DMSO中的丙烷-1-磺酰胺(1.68g,13.6mmol)缓慢分批加入60%氢化钠(0.558g,14.0mmol)。气体逸出停止之后,将混合物用5mL DMSO稀释以帮助溶解,并在环境温度下再搅拌30分钟。向反应中加入2-氨基-3,6-二氟苯甲腈(1.00g,6.49mmol)的20mL DMSO溶液,并将所得混合物在100℃下加热20小时,随后在120℃下加热16小时。将反应混合物用0.5M NaOH稀释并用2份EtOAc洗涤。将水层用12M HCl酸化至pH值为4并用EtOAc萃取两次。将有机层用盐水洗涤3次,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以产生0.41g。通过色谱法,将粗产物在使用1∶1己烷∶EtOAc的50g Biotage SNAP柱上纯化,以得到N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.33g,1.28mmol,产率19.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.18(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.50(br s,1H),4.58(br s,2H),3.11-3.15(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.06(t,3H)。m/z 256.1(LC/MS负离子化)[M-1]。
实施例AJ
N-(3-氨基-4-氯-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:向5mL异丙醇中的3-氯-2,6-二氟苯甲腈(2.00g,11.5mmol)添加14.8M氢氧化铵(4.67mL,69.1mmol)。将无色溶液在密封小瓶中在80℃下加热。2小时之后,将反应混合物浓缩并将残留物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以得到2-氨基-3-氯-6-氟苯甲腈(1.63g,9.56mmol,产率82.9%)。
步骤B:向用水浴冷却的10mL NMP中的丙烷-1-磺酰胺(0.740g,6.01mmol)缓慢分批添加60%氢化钠(0.252g,6.30mmol)。将混合物在环境温度下再搅拌30分钟,随后在40℃下加热1小时。将混合物冷却至室温并添加2-氨基-3-氯-6-氟苯甲腈(0.50g,2.93mmol)。将所得混合物在密封小瓶中在120℃下加热过夜。将反应混合物用0.5M NaOH稀释并用EtOAc洗涤两次。将水层用12M HCl酸化至pH值为5并用2份EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤两次,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以得到0.65g粗产物,通过色谱法,将其在50g Biotage SNAP柱上用DCM纯化,以得到N-(3-氨基-4-氯-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.29g,1.06mmol,产率36.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),6.97(d,1H),6.62(br s,1H),4.90(br s,2H),3.13-3.17(m,2H),1.85-1.94(m,2H),1.06(t,3H).m/z 272.1(LC/MS负离子化)[M-1].
实施例AK
N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺
向小瓶中的7mL N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)中的丙烷-1-磺酰胺(0.950g,7.71mmol)添加60%氢化钠(0.194g,8.08mmol)。气体逸出停止之后,将混合物在40℃下搅拌30分钟,随后添加2-氨基-6-氟苯甲腈(0.500g,3.67mmol)并将密封的小瓶在120℃下加热过夜,随后在150℃下加热过夜,随后在150℃下加热3天。将反应混合物在0.5M NaOH和EtOAc之间分配。将水层用浓HCl酸化至pH值为5并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液用盐水洗涤两次,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以产生0.73g。将物料溶于乙醚中并用3份水洗涤以除去NMP,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以得产生N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.34g,1.42mmol,产率38.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,1H),6.98(dd,1H),6.70(br s,1H),6.51(dd,1H),4.52(br s,2H),3.18-3.14(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.06(t,3H)。m/z 238.1(LC/MS负离子化)[M-1]。
实施例AL
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺
步骤A:将3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(1.14g,6.092mmol)溶于DCM(30.5mL)中并依次用三乙胺(2.50mL,18.27mmol)和苯磺酰氯(1.63mL,12.79mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时并随后用额外的DCM稀释并且用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩,以提供2,6-二氟-3-(N-(苯磺酰基)苯基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(2.848g,6.092mmol)。随后立即将粗物料溶于60.9mL 4∶1THF∶MeOH(0.1M)中并用2.0MKOH(15.23mL,30.46mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去有机溶剂并将残留物水溶液用1.0M HCl酸化至pH值为3。用EtOAc(2x)萃取,随后将合并的有机萃取液用水(2x)洗涤。随后用1.0MNaOH(2x)将粗产物以其羧酸盐形式萃取。将合并的NaOH萃取液水溶液用6.0M HCl酸化至pH值为3并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取液用水(2x)和盐水(1x)洗涤并随后经Na2SO4干燥并且浓缩,以得到2,6-二氟-3-(苯基磺酰胺基)苯甲酸(1.53g,4.884mmol,产率80.17%)。LC/MS:m/z 312.0[M-1]。
步骤B:将2,6-二氟-3-(苯基磺酰胺基)苯甲酸(1.53g,4.884mmol)溶于25mL DMF(25mL)并依次用三乙胺(1.99mL,14.65mmol)和随后的叠氮磷酸二苯酯(1.633mL,7.326mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并随后用10mL水处理并加热至80℃进行16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机相用水(4x)和盐水(1x)洗涤,随后经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法,用己烷中的10-70%EtOAc的梯度洗脱来纯化,得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺(508.9mg,1.790mmol,产率35.65%)。LC/MS:m/z 283.1[M-1]。
实施例AM
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺
步骤A:将3-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(652.8mg,3.488mmol)溶于17.4mL DCM(0.2M)并依次用三乙胺(1.42mL,10.46mmol)和呋喃-2-磺酰氯(1.162g,6.976mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时并随后用额外的DCM稀释并且用水(2x)和盐水(1x)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩,以提供2,6-二氟-3-(N-(呋喃-2-基磺酰基)呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸甲酯(1.561g,3.489mmol)。随后立即将粗物料溶于17.5mL 4∶1 THF∶MeOH(0.2M)中并用2.0M KOH(8.7mL,17.45mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去有机溶剂并将残留物水溶液用1.0M HCl酸化至pH值为3。用EtOAc(2x)萃取,随后将合并的有机萃取液用水(2x)洗涤。随后用1.0M NaOH(2x)将粗产物以其羧酸盐形式萃取。将合并的NaOH萃取液水溶液用6.0M HCl酸化至pH值为3并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取液用水(2x)和盐水(1x)洗涤并随后经Na2SO4干燥并且浓缩,以得到2,6-二氟-3-(呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸(475.0mg,1.566mmol,产率44.91%)。LC/MS:m/z 302.0[M-1]。
步骤B:将2,6-二氟-3-(呋喃-2-磺酰胺基)苯甲酸(475.0mg,1.566mmol)溶于DMF(15.7mL)并依次用三乙胺(0.637mL,4.699mmol)和随后的叠氮磷酸二苯酯(0.524mL,2.350mmol)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时并随后用5mL水处理并且加热至80℃进行16小时。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc(2x)萃取并将合并的有机相用水(4x)和盐水(1x)洗涤,随后经Na2SO4干燥并减压浓缩。经由快速色谱法,用5->60%EtOAc∶己烷的梯度洗脱来纯化,得到N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺(152.6mg,0.556mmol,产率35.52%)。LC/MS:m/z 273.1[M-1]。
实施例AN
N-(3-氨基-4-氟代-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:将2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(10.03g,46.18mmol)和甲醇(60mL,1000mmol)装入250mL圆底烧瓶并随后经-4℃的盐水/冰浴冷却20分钟。经20分钟向此溶液中逐滴滴加甲醇钠的甲醇(11.98mL,59.88mmol)的5M溶液,同时在添加过程中将反应温度保持在-4℃。使反应混合物搅拌过夜,逐渐升至室温。减压除去甲醇并将残留油状物用饱和碳酸氢钾水溶液(250mL)终止。保留有机层并将水层用乙酸乙酯(250mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次,经硫酸镁干燥,过滤,并浓缩。经由快速色谱法,使用0-50%乙酸乙酯∶庚烷的梯度将粗产物纯化(330g ISCO柱),以产生为油状物的6-氟代-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.37g,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.23(dd,J=9.3,5.9,1H),7.39(t,J=8.9,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H)。
步骤B:将溶于甲醇(125mL,3080mmol)的6-氟代-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.37g,14.71mmol)装入250圆底烧瓶中。使氮气通过反应混合物,并添加10%钯活性碳(1.3g,1.2mmol)。将烧瓶封盖并抽真空,并且随后使其在氢气气氛下在环境温度和压力下搅拌60小时。随后,将混合物通过过滤以除去固体催化剂并用甲醇(500mL)洗涤。浓缩滤液以得到为油状物的3-氨基-6-氟代-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.95g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.74-6.84(m,2H),4.98(s,2H),3.85(s,3H),3.68(s,3H)。
步骤C:将3-氨基-6-氟代-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.656g,18.36mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液装入250mL圆底烧瓶。经五分钟的过程,向此反应混合物添加4-二甲氨基吡啶(113mg,0.925mmol)、吡啶(7.45mL,92.1mmol)和丙烷-1-磺酰氯(8.25mL,73.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌14小时。减压除去有机溶剂之后,添加100mL饱和碳酸氢钠水溶液,随后搅拌10分钟。将混合物水溶液用200mL乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。使用快速色谱法,用0-30%乙酸乙酯/庚烷洗脱将粗产物纯化,以得到为油状物的6-氟代-2-甲氧基-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(4.914g,85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.27(s,1H),7.48(dd,J=9.1,6.1,1H),7.09(t,J=9.0,1H),3.89(s,3H),3.85-3.74(m,3H),3.29(s,15H)。
步骤D:将溶于N,N-二甲基甲酰胺(16mL,210mmol)的6-氟代-2-甲氧基-3-(丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(4.91g,16.1mmol)装入100mL圆底烧瓶中并经冰/盐水浴冷却。分四批添加氢化钠(0.676g,16.9mmol)。剧烈鼓泡平息之后,将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物经冰/盐水浴冷却,并添加对甲氧基氯化苄(2.646g,16.90mmol)。经过接下来的三个小时,使反应升温至室温,并随后在0℃下通过添加半饱和氯化铵水溶液终止。在室温下搅拌过夜之后,将水层废弃并将剩余的油状物用庚烷洗涤以除去矿物油。将残留油状物溶于乙酸乙酯,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩以除去乙酸乙酯。通过快速色谱法,使用0-100%乙酸乙酯∶庚烷的梯度将粗产物纯化(120g柱),以得到为油状物的6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(3.71g,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.28(dd,J=9.0,6.3Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.98(t,J=8.9Hz,1H),6.84(dd,J=6.8,4.8Hz,2H),4.65(s,2H),3.90(d,J=7.6Hz,3H),3.73(s,3H),3.70(s,3H),3.28-3.21(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.00(q,J=7.2Hz,3H)。
步骤E:将溶于四氢呋喃(70mL,900mmol)的6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯甲酸甲酯(4.42g,10.4mmol)装入250mL圆底烧瓶中。添加在水中的1M氢氧化钠(67.8mL,67.8mmol),并将混合物在60℃下搅拌48小时。冷却之后,减压除去THF。将碱性水溶液用水稀释至100mL体积并随后用乙酸乙酯(200mL)萃取一次。将水层用浓盐酸(5mL)酸化至pH值为2并用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。将合并的有机层经硫酸镁干燥,过滤并浓缩以得到为固体的6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯甲酸(4.2529g,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.86(s,1H),7.19(dd,J=8.9,6.3Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.93(t,J=8.8Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),4.65(s,2H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),3.27-3.19(m,2H),1.78(dd,J=15.3,7.5Hz,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)。
步骤F:在氮气气氛下,将溶于1,4-二噁烷(10mL,83mmol)中的6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯甲酸(379mg,0.921mmol)装入干燥的100mL圆底烧瓶(配备搅拌棒和回流冷凝器)。添加三乙胺(295.3uL,2.12mmol),随后添加叠氮磷酸二苯酯(228.3uL,1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并随后加热回流1小时。向反应混合物中加入水(10mL,36mmol)并继续加热回流2小时。将反应混合物浓缩以除去1,4-二噁烷。将残留物料与饱和碳酸氢钠水溶液搅拌三十分钟并将水层倾析并且废弃。通过快速色谱法,使用0-100%乙酸乙酯∶庚烷的梯度将残留油状物纯化(40g柱),以得到为油状物的N-(3-氨基-4-氟代-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(108mg,31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.11(d,J=8.7Hz,2H),6.82(d,J=8.7Hz,2H),6.73(dd,J=10.4,8.9Hz,1H),6.33(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.63(s,2H),3.69(s,3H),3.62(s,3H),3.25-3.17(m,2H),1.77(dq,J=15.0,7.4Hz,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。MS m/z383.2[M+1]。
实施例AO
N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(75g,280mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL,2000mmol)中。经十五分钟的时期,分多批添加在矿物油中的60%氢化钠混悬液(6∶4,氢化钠∶矿物油,11.85g,296mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟并随后升温至40℃进行2小时。将此均匀混合物冷却至0℃并经5分钟添加对甲氧基氯化苄(40.03mL,295.25mmol)。使反应搅拌并升温至室温。14小时之后,将反应混合物倾入稀氯化铵溶液(1750mL)中并将水层倾析以留下油状物。将此油状物用水(2L)研磨三次。将剩余产物转移至1L烧杯中,用800mL水稀释,超声处理30分钟并随后在室温下搅拌1小时。经由过滤收集所得固体并通过冻干来干燥,以得到111.9g(99%)N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.96(dd,J=10.6,8.8Hz,1H),6.81(t,J=5.7Hz,2H),6.51(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),5.42(s,2H),4.71(d,J=14.4Hz,1H),4.57(d,J=14.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.21(td,J=6.7,1.4Hz,2H),1.77(dd,J=15.3,7.5Hz,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)。MS m/z 387.2[M+1]。
实施例AP
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
根据实施例AN的一般程序,用N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺替换N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-丙烷-1-磺酰胺,制备N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.92(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),6.78(t,J=8.6Hz,2H),6.44(t,J=8.3Hz,1H),4.70(s,2H),4.02(宽s,2H),3.77(s,3H),3.08-3.02(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.06(t,J=7.4Hz,3H)。MS m/z 387.1[M+1]。
实施例AQ
N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
根据实施例AN的一般程序,用N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺替换N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺,制备N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,2H),6.44(t,J=8.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.64-4.58(m,1H),4.52(t,J=5.7Hz,1H),4.11(宽s,2H),3.78(s,3H),3.25-3.19(m,2H),2.35-2.21(m,2H)。MS m/z404.8[M+1]。
实施例AR
N-(3-氨基-2,4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氨基-2,4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
根据实施例AN的一般程序,用N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺替换N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺,制备N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(m,2H),6.92-6.76(m,3H),6.49(td,J=8.5,5.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.64(s,2H),3.70(s,3H),3.25-3.16(m,2H),1.85-1.69(m,2H),1.00(t,J=7.4Hz,3H).
实施例AS
N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺
根据实施例AN的一般程序,用N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺替换N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺,制备N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(d,J=8.6Hz,2H),6.89-6.75(m,3H),6.51(td,J=8.5,5.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.66(s,2H),4.62(t,J=5.9Hz,1H),4.50(t,J=5.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.34(dd,J=8.9,6.6Hz,2H),2.22-2.06(m,2H)。
实施例AT
N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺
向2,4,5-三氟苯-1,3-二胺(1116mg,6.88mmol)的二氯甲烷(27mL,420mmol)搅拌溶液中加入吡啶(557ul,6.88mmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴滴加3-氟丙烷-1-磺酰氯(762ul,6.88mmol)。除去冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去有机物,并通过柱色谱法,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱将粗产物纯化,以得到N-(3-氨基-2,4,5-三氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(628mg,32%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),6.54(dt,J=12.1,7.4Hz,1H),5.78(s,2H),4.60(t,J=5.9Hz,1H),4.48(t,J=5.9Hz,1H),3.26-3.13(m,2H),2.19-1.99(m,2H);LC-MS[M+1]m/z 287.0。
实施例AU
N-(3-氨基-4-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺
步骤A:将2-氯-1,3-二硝基苯(0.500g,2.47mmol)、CuI(0.0940g,0.494mmol)、P(t-Bu)3(1.51mL,0.494mmol)和乙炔基三异丙基硅烷(0.658mL,2.96mmol)溶于乙腈/TEA(10mL;5∶1)中。使氮气通过混合物5分钟并添加PdCl2(MeCN)2(0.0640g,0.247mmol);随后继续通入氮气10分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时,用EtOAc稀释并经过滤。将混合物浓缩,溶于EtOAc中,并用0.1N HCl、水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥并减压除去溶剂之后,通过Biotage色谱法,用己烷/EtOAc洗脱将产物纯化,以得到为油状物的((2,6-二硝基苯基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(310mg,36%)。m/z(APCI-neg)M-1=348.1。
步骤B:将((2,6-二硝基苯基)乙炔基)三异丙基甲硅烷(0.310g,0.890mmol)溶于DCM/DMF(30mL;1∶1)。添加二水合SnCl2(10.0g,44.5mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(200mL)中,得到沉淀,将其在室温下搅拌几分钟并经过滤。进行分层。将水层用DCM萃取,将合并的有机层用水(x2)和盐水洗涤,并经Na2SO4干燥并且浓缩。通过Biotage色谱法,用己烷/EtOAc洗脱将产物纯化,以得到为油状物的2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯-1,3-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(t,1H),6.09(d,2H),4.17(br s,4H),1.14(s,21H).m/z(APCI-pos)M+1=389.2。
步骤C:将2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯-1,3-二胺(0.072g,0.249mmol)溶于THF(5mL)中并添加N-氯代琥珀酰亚胺(0.036g,0.286mmol),随后在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物用EtOAc稀释,用水(3x)和盐水洗涤,并随后经Na2SO4干燥并浓缩。通过Biotage色谱法,用己烷/DCM洗脱将产物纯化,以得到为油状物的4-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯-1,3-二胺(55mg,两步64%)。m/z(APCI-pos)M+1=323.1,325.2。
步骤D:将4-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯-1,3-二胺(0.0554g,0.172mmol)溶于10∶1二氯乙烷/吡啶(1mL)并冷却至0℃。添加丙烷-1-磺酰氯(0.0193mL,0.172mmol),并将反应在50℃下搅拌过夜。将反应浓缩,溶于EtOAc并用0.1N HCl、水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。通过Biotage色谱法,用己烷/DCM洗脱将产物纯化,以得到为油状物的N-(3-氨基-4-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(30mg,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.19(d,1H),6.93-6.95(d,1H),6.89(br s,1H),4.69(br s,2H),3.04-3.08(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.14-1.16(m,21H),0.98-1.02(t,3H)。m/z(APCI-neg)M-1=427.2,429.2。
实施例AV
4-羟基喹唑啉-8-羧酸
将2-氨基异酞酸(600g,3.3mol)和乙酸甲脒(1035g,9.9mol,3.0当量)装入10L反应器中。搅拌25分钟之后,添加甲酰胺(132mL,3.3mol)。在170℃下,将混合物用砂浴加热并用大功率消耗的机械搅拌器连续搅拌5小时。HPLC分析显示不存在2-氨基异酞酸。将温度降至80℃。向反应器中缓慢加入水(5L)。将所得混悬液加热回流1小时。随后将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用水(2L)洗涤两次并用MeOH(2L)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在40℃以上干燥17小时。得到第一批最终产物(384g)。向先前获得的滤液中加入浓HCl并将pH值调节为0.2。将混合物过滤,并将滤饼用水(500mL)洗涤。在烘箱中在40℃下干燥16小时,得到第二批产物,将其与第一批合并。将两批产物合并得到500g(87%)4-羟基喹唑啉-8-羧酸。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.45(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.35(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.68(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例AW
4-氯喹唑啉-8-碳酰氯
将4-羟基喹唑啉-8-羧酸(2.50g,13.1mmol)混悬在氯化亚砜(40mL)中并添加DMF(0.20mL,2.63mmol)。将反应混合物加热回流2小时,并随后将剩余的未溶解固体滤除。将滤液在真空中浓缩并将残留物再溶解在氯仿中并且再次真空浓缩。用甲苯重复两次相同工艺。将获得的固体用庚烷研磨并过滤,以得到4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(2.30g,77%)。m/z(ES-MS)(M-2Cl+2-OMe)+1=219.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),8.48(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.39(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.71(t,J=7.8Hz,1H)。
实施例AX
4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸
步骤A:将4-羟基喹唑啉-8-羧酸(20.0g,105mmol)溶于乙醇(1.5L)中形成浆液。添加浓H2SO4(40mL)并将溶液加热回流,得到均相溶液。将反应加热回流3天,冷却至室温并通过旋转蒸发除去挥发物,得到油状物。添加水(800mL)并将溶液用饱和NaHCO3水溶液中和,得到沉淀,将其通过过滤收集,用水(100mL,3x)洗涤并高真空干燥,得到4-羟基喹唑啉-8-羧酸乙酯(20.5g,93.9mmol,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(br s,1H),8.24-8.27(dd,1H),8.16(br s,1H),7.97(br s,1H),7.55-7.59(t,1H),4.32-4.37(q,2H),1.30-1.34(t,1H)。
步骤B:将4-羟基喹唑啉-8-羧酸乙酯(10.0g,45.8mmol)和(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(V)(17.7g,59.6mmol)以及DBU(10.3mL,68.7mmol)溶于DMF(200mL)中。将溶液搅拌10分钟并添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(10.4mL,68.7mmol),并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应在EtOAc和水之间分配并将水层用EtOAc萃取一次。将合并的有机层用水(4x)、盐水(1x)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,以得到为油状物的4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸乙酯,将其直接用于下一步。
步骤C:将4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸乙酯(16.83g,45.8mmol)溶于4∶1 THF/MeOH(500mL)。添加NaOH(2.0M,68.70mL,137.4mmol)并在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去挥发物并将水溶液用1.0M HCl酸化至pH值为3。将水溶液用20%异丙醇/DCM(2X)萃取并将合并的有机层用水(1x)、盐水(1x)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,以得到为黄褐色固体的4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸(11.8g,34.8mmol,76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(br s,1H),8.75-8.78(d,1H),8.65(s,1H),8.52-8.53(d,1H),7.69-7.73(t,1H),7.11-7.13(d,1H),6.59(s,1H),6.44-6.47(d,1H),4.73(bs,1H),3.83(s,3H),3.74(s,3H);m/z(APCI-neg)M-1=338.1。
实施例AY
4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸
步骤A:在180℃下,将4-氨基-5-溴烟酸(美国专利第3,950,160号)(5.00g,23.0mmol)的甲酰胺(6.4mL)混悬液加热4小时并随后冷却至室温。添加水,并将固体过滤,并且高真空干燥,以得到8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.95g,37%)。
步骤B:将8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(0.82g,3.62mmol)混悬在氯化亚砜(36mL)中并添加DMF(0.28mL,3.62mmol)。将反应混合物在回流下搅拌5小时并随后减压浓缩。添加甲苯,并将混合物再次真空浓缩(重复两次),以得到粗产物8-溴4-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.89g,定量产率),其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤C:将8-溴4-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.43g,1.74mmol)、双(4-甲氧基苄基)胺(WO 2007/028129)(1.07g,4.17mmol)和THF(4.2mL)装入微波容器中。在90℃下,将反应混合物在微波反应器中加热15分钟。将反应真空浓缩,通过快速色谱法,使用10%MeOH/EtOAc将粗产物纯化,以得到8-溴N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(0.53g,66%)。
步骤D:将8-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(0.80g,1.72mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(0.17g,0.21mmol)、DMF(4.2mL)和甲醇(2.1mL)(DMF和甲醇预先脱气)装入小瓶中。将小瓶用CO(g)充气30秒并在回流下,在CO(g)气氛下将反应混合物搅拌16小时。随后将混合物减压浓缩并随后通过快速色谱法,使用20-40%(20%MeOH/THF)/庚烷梯度将粗产物纯化,以得到4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸甲酯(0.44g,58%)。
步骤E:向4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸甲酯(0.44g,0.99mmol)的THF(2.50mL)和水(2.50mL)的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.05g,1.29mmol),并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加50%乙酸水溶液,并将混合物减压浓缩。随后添加水,引起固体沉淀。将此残留物过滤并干燥,以得到4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸(0.33g,77%)。m/z(ES-MS)M+1=431.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ16.03(s,1H),9.22(s,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),7.33-7.28(m,4H),6.97-6.92(m,4H),5.10(s,4H),3.75(s,6H)。
实施例AZ
4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸
步骤A:在80℃下,将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(3.50g,15.0mmol)和乙酸甲脒(4.88g,46.8mmol)的无水乙醇(20.0mL)混悬液加热48小时。冷却至室温之后,将固体过滤并高真空干燥,以得到8-溴-6-甲基喹唑啉-4-醇(3.48g,99%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.93(s,1H),2.40(s,3H)。LC/MS:m/z 239.0[M+1]。
步骤B:在配备大搅拌棒的反应釜中,将8-溴-6-甲基喹唑啉-4-醇(7.00g,29.3mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(598mg,0.73mmol)、三乙胺(20.4mL,146mmol)和甲醇(60mL)合并。将混合物用氮气充气五分钟。将容器放在一氧化碳气氛(300psi)下并加热至120℃进行18小时。将容器冷却至室温,并将反应混合物减压浓缩。随后添加MeOH/1N NaOH水溶液(50/50),并在室温下搅拌3小时之后,将混合物过滤并且通过添加10%HCl将滤液调节至pH值为4。将所得固体过滤并高真空干燥,以得到4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸(4.53g,76%)。LC/MS:m/z205.1[M+1]。
实施例BA
4-羟基-6-氟喹唑啉-8-羧酸
步骤A:使用与实施例AZ,步骤A类似的程序,使用2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸代替2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸,获得8-溴-6-氟喹唑啉-4-醇(840mg,54%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.29-8.11(m,2H),7.85(m,1H)。LC/MS:m/z 244.9[M+1]。
步骤B:使用与实施例AZ,步骤B类似的程序,使用8-溴-6-氟喹唑啉-4-醇代替8-溴-6-甲基喹唑啉-4-醇,提供6-氟代-4-羟基喹唑啉-8-羧酸(700mg,56%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.92(bs,1H),13.03(bs,1H),8.45(s,1H),8.29-8.14(m,1H),8.07(m,1H)。LC/MS:m/z 209.0[M+1]。
实施例BB
4-氯-6-甲基喹唑啉-8-羧酸甲酯
步骤A:在反应釜中,将8-溴-6-甲基喹唑啉-4-醇(2.00g,8.36mmol)、[1,1′-双(二苯膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(171.0mg,0.209mmol)、三乙胺(5.83mL,41.80mmol)和甲醇(17mL)合并。将混合物用氮气充气五分钟。将容器放在一氧化碳气氛(300psi)下并加热至120℃进行3小时。将容器冷却至室温,并将反应混合物过滤。将收集的固体用甲醇(250mL)洗涤。将固体风干以得到4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸甲酯(1.350g,74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.08(d,2H),7.81(s,1H),3.86(s,3H),2.46(s,3H)。LC/MS:m/z 219.0(100%)[M+1]。
步骤B:将4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸甲酯(1.250g,5.73mmol)溶于磷酰氯(16.0mL,172mmol)并加热回流2小时。将混合物在室温下搅拌过夜。将磷酰氯蒸发除去,并将固体用碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中和。将所得混悬液过滤以得到固体,将其用无水乙醚研磨。将所得混悬液过滤以产生为固体的4-氯-6-甲基喹唑啉-8-羧酸甲酯(1.01g,75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.31-8.16(m,2H),3.98-3.88(s,3H),2.62(s,3H)。LC/MS:m/z 237.0(100%)[M+1]。
实施例1
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:向N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(170mg,0.679mmol)的氯仿(3mL)溶液添加硫酸镁(150mg)和吡啶(0.16mL,2.04mmol)。随后,在室温下添加4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(0.20g,0.88mmol)的氯仿(4mL)混悬液。将反应混合物在60℃下加热1小时,并通过过滤除去硫酸镁。将滤液用二氯甲烷稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取两次并将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过快速色谱法,将粗产物纯化以得到4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(145mg,48%)。
步骤B:在微波管中,将4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.08g,0.18mmol)溶于在异丙醇中的2M氨溶液(4mL)中并在微波反应器中,在105℃下加热15分钟。将反应混合物真空浓缩并随后通过SFC将粗产物纯化,以得到为固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(55mg,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.67(s,1H),8.65(d,J=6.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J=8.1,1H),8.33(s,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.37(dd,J=14.4,8.6Hz,1H),7.22(t,J=8.6Hz,1H),3.14-3.01(m,2H),1.82-1.69(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。m/z(ES-MS)422.1[M+1]。
实施例2
4-氨基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
步骤A:在0℃下,向4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸(0.32g,0.73mmol)的DCM(7.9mL)溶液添加草酰氯(0.07mL,0.81mmol)的DCM(0.25mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并随后升温至室温进行10分钟。将混合物真空浓缩并将残留物溶于氯仿(7.3mL)中。随后添加N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.21g,0.84mmol),并将混合物在60℃下搅拌45分钟。将反应真空浓缩并通过快速色谱法将残留物纯化(0-5%MeOH/DCM),以得到4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺(0.35g,72%)。
步骤B:在70℃下,将4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-甲酰胺(112mg,0.17mmol)的TFA(2.50mL)溶液加热30分钟并随后真空除去TFA。将残留物在微波容器中再溶于TFA(2.50mL)中并将混合物在微波反应器中加热至115℃进行60分钟。将反应混合物真空浓缩并通过反相HPLC和SFC将残留物纯化,以得到为固体的4-氨基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(51mg,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),9.74(s,1H),9.72(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.39(td,J=8.9,5.7Hz,1H),7.24(t,J=8.5Hz,1H),3.09(dd,J=8.7,6.6Hz,2H),1.81-1.69(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。m/z(ES-MS)423.0[M+1]。
实施例3
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:将N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(500mg,1.87mmol)溶于氯仿(10mL)中,并以指定顺序添加分子筛(800mg)、吡啶(0.152mL,1.87mmol)和4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(851mg,3.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时并过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并随后经MgSO4干燥。减压除去溶剂之后,使用快速色谱法,将粗产物纯化(梯度洗脱,溶剂:二氯甲烷中的0-15%乙酸乙酯),以产生4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(652mg,76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.64(s,1H),9.29(s,1H),8.85(dd,1H),8.61(dt,1H),8.07(dd,1H),7.50(dd,1H),7.41(t,1H),3.17-3.07(m,2H),1.89-1.68(m,2H),1.08-0.89(m,3H)。
步骤B:在微波小瓶(10-20mL)中,将4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺混悬在异丙醇(5mL)中并用氨饱和15分钟。随后在105℃下,将反应混合物在微波反应器中加热15分钟。减压除去溶剂之后,通过HPLC将粗产物纯化,以产生为固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(50.0mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),9.68(s,1H),8.69-8.61(m,1H),8.57(s,1H),8.56-8.49(m,1H),8.32(s,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.37(td,J=8.8,5.7Hz,1H),7.22(t,J=8.7Hz,1H),3.15-3.03(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.04(d,J=6.1Hz,1H),1.02-0.93(m,3H)。LC/MS:m/z 438.0[M+1]。
实施例4
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氟代-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰
胺
步骤A:将溶于氯仿(3mL,30mmol)中的N-(3-氨基-4-氟代-2-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(108mg,0.282mmol)装入100mL圆底烧瓶。向此混合物中加入三乙胺(86.6uL,0.621mmol)并随后加入4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(83.4mg,0.367mmol),并且将反应混合物加热至60℃进行3.5小时。减压除去溶剂之后,通过快速色谱法,使用20-70%乙酸乙酯∶庚烷将粗产物纯化,以得到为固体的4-氯-N-(6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(88mg,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.59(s,1H),9.31(s,1H),8.79(d,J=6.0Hz,1H),8.64-8.55(m,1H),8.12-8.02(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.11(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),7.01(t,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.25(d,J=8.4Hz,2H),1.80(dt,J=16.6,8.4Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)。
步骤B:将溶于1,4-二噁烷(1mL,10mmol)中的4-氯-N-(6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(87mg,0.15mmol)装入微波小瓶中,并将此溶液用氨饱和。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃进行20分钟并随后浓缩以除去1,4-二噁烷。将残留物与2mL水在回流下搅拌一分钟并随后在室温下搅拌30分钟。将水废弃。将残留油状物溶于甲醇中并浓缩干燥,以得到为油状物的4-氨基-N-(6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)喹唑啉-8-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.59(s,1H),9.31(s,1H),8.79(d,J=6.0Hz,1H),8.64-8.55(m,1H),8.12-8.02(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),7.11(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),7.01(t,J=9.0Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.69(s,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),3.25(d,J=8.4Hz,2H),1.80(dt,J=16.6,8.4Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)。
步骤C:将4-氨基-N-(6-氟代-2-甲氧基-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-喹唑啉-8-甲酰胺溶于二氯甲烷(5mL,80mmol)中并添加三氟乙酸(5mL,60mmol),随后在室温下搅拌30分钟。减压除去二氯甲烷和三氟乙酸之后,将物料再溶解于二氯甲烷(15mL)中并浓缩干燥。将粗产物用10mL热乙醚研磨并将残留物从4mL热乙酸乙酯中再结晶,过滤并在真空烘箱中在80℃下干燥60小时,以产生为固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氟代-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(28mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.09(s,1H),9.21(s,1H),8.63(dd,J=26.3,13.5Hz,4H),7.75(s,1H),7.41-7.23(m,1H),7.09(t,J=9.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.17-3.05(m,2H),1.77(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。MS m/z 434.3[M+1]。
实施例5
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:将4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸(0.0390g,0.115mmol)、N-(3-氨基-2-氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.022g,0.0884mmol)、HATU(0.0437g,0.115mmol)和DIEA(d 0.742)(0.0308mL,0.177mmol)溶于DMF并在55℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,在EtOAc和水之间分配并进行分层。将有机层用水(3x)、0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩成油状物。借助2∶1 Hex/EtOAc将油状物通过SiO2填料来过滤,以得到为油状物的N-(2-氯-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺,将其直接用于下一步。
步骤B:将N-(2-氯-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.0352g,0.0617mmol)溶于TFA(5mL)并加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩成油状物。将残留物溶于EtOAc中,用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩成油状物。添加DCM,形成沉淀,将其通过过滤收集,进一步用DCM洗涤并高真空干燥,以得到4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(9mg,0.0214mmol,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(br s,1H),8.72-8.74(d,1H),8.67(s,1H),8.51-8.55(t,1H),8.24-8.41(br s,2H),7.68-7.72(t,1H),7.36-7.40(t,1H),7.24-7.26(t,1H),3.13-3.16(t,1H),1.76-1.82(m,2H),0.97-1.01(t,3H);m/z(APCI-pos)M+1=420.1,422.1。
实施例6
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氟代-5-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:将4-(2,4-二甲氧基氨基)喹唑啉-8-羧酸(52mg,0.15mmol)、N-(3-氨基-4-氟苯基)-丙烷-1-磺酰胺(36mg,0.15mmol)、HATU(65mg,0.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(67ul,0.39mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)(1.9mg,0.015mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机相用盐水洗涤并减压除去,以得到4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-N-(2-氟代-5-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(86mg,99%),其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS[M+1]m/z 554.1。
步骤B:将4-(2,4-二甲氧基-苄基胺基)-N-(2-氟代-5-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(86mg,0.155mmol)溶于三氟乙酸(“TFA”)(4mL)。将反应混合物回流2小时。减压除去溶剂并通过制备HPLC将混合物纯化,以得到4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氟代-5-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(38mg,61%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ14.15(s,1H),9.73(s,1H),8.72(d,J=7.4Hz,1H),8.58(s,2H),8.32(s,2H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.41-7.17(m,1H),6.98(dd,J=8.1,3.7Hz,1H),3.11-2.95(m,2H),1.71(dd,J=15.1,7.5Hz,2H),0.95(s,3H)。LC-MS[M+1]m/z 404.1。
实施例7
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氯-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:在活化的分子筛存在下,向在氯仿(3mL)中的N-(3-氨基-2,4-二氯苯基)丙烷-1-磺酰胺(151mg,0.533mmol)中加入吡啶(43ul,0.533mmol)并随后加入4-氯-喹唑啉-8-碳酰氯(182mg,0.8mmol)。将剩下的反应混合物在环境温度下搅拌一小时。通过色谱法,将粗产物用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱,以产生253mg(78%)4-氯-N-(2,6-二氯-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺。LC-MS[M+1]m/z 473.0。
步骤B:将4-氯-N-(2,6二氯-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(86.3mg,0.176mmol)溶于异丙醇(5mL)中。将氨气通过溶液15分钟。减压除去溶剂并通过制备HPLC将粗产物纯化,以得到4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氯-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(51.3mg,64%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),9.62(s,1H),8.65(d,J=7.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),8.20(d,J=63.1Hz,2H),7.68(t,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),3.19-3.06(m,1H),1.76(dt,J=14.8,7.4Hz,1H),0.98(t,J=7.4Hz,2H)。LC-MS[M+1]m/z 454.0。
表1中的实施例8-27是根据上述实施例,使用适当的起始物质来制备。
表1
实施例28
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氰基-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
向3mL氯仿中的4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(0.0826g,0.364mmol)(实施例1,步骤B)中加入N-(3-氨基-2-氰基-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.072g,0.280mmol)的3mL氯仿溶液。在50℃下,将混合物在密封小瓶中搅拌20h,随后在环境温度下搅拌经过周末。将反应混合物蒸发,将所得黄色残留物混悬在4mL异丙醇中并向其中加入甲醇中的7M氨(0.400mL,2.80mmol)。在40℃下,将混合物在密封小瓶中搅拌。1.5小时之后,将反应混合物蒸发,在水(用1M HCl调节至pH值为4)和EtOAc之间分配。将EtOAc用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以产生115mg黄色膜(film)。将此物料吸附在硅胶上并作为硅胶柱进行色谱分离,用EtOAc洗脱以提供为黄色固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氰基-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.0528g,0.123mmol,产率44.0%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.86(s,1H),10.13(s,1H),8.63-8.65(dd,1H),8.55(s,1H),8.51-8.54(dd,1H),8.39(br s,1H),8.26(br s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.40-7.43(dd,1H),3.13-3.17(m,2H),1.73-1.82(m,2H),0.97(t,3H)。m/z 429.2(LC/MS正离子化)[M+1]。
实施例29
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-氰基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
向N-(3-氨基-4-氯-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.2879g,1.052mmol)中加入4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(0.2388g,1.052mmol)(实施例1,步骤B)的6mL氯仿溶液。在55℃下,将混合物在密封小瓶中搅拌过夜。将反应混合物蒸发,将所得橙色残留物混悬在4mL异丙醇中并向其中加入甲醇中的7M氨(1.503mL,10.52mmol)。在40℃下,将混合物在密封小瓶中搅拌。2.5小时之后,将反应混合物蒸发,在水(用10%柠檬酸调节至pH值为4)和EtOAc之间分配。将乳状液过滤并进行分层。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以得到0.43g橙黄色固体。将物料吸附在硅胶上并在硅胶柱上进行色谱分离,用EtOAc洗脱,以得到为黄色固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-氰基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.133g,0.2989mmol,产率28.42%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ14.05(s,1H),10.32(br s,1H),8.67-8.70(dd,1H),8.59(s,1H),8.54-8.57(dd,1H),8.43(br s,1H),8.28(br s,1H),7.92(d,1H),7.71(t,1H),7.46(d,1H),3.19-3.24(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.00(t,3H)。m/z 445.2(LC/MS正离子化)[M+1]。
实施例30
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氰基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
向密封小瓶中10mL氯仿中的N-(3-氨基-2-氰基苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.34g,1.4mmol)中加入4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(0.42g,1.8mmol)(实施例1,步骤B)并将混合物在55℃下加热过夜。将反应混合物蒸发,溶于7mL二噁烷中并向其中通入氨气平缓流约3分钟。将反应小瓶密封并在40℃下搅拌。2小时之后,将反应混合物蒸发,将残留物溶于0.5M NaOH中并用2份EtOAc洗涤。将水层用浓HCl中和至pH值为4并将混悬液用含有约10%异丙醇的EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并蒸发以产生0.29g橙色固体。将此物料吸附在硅胶上并在硅胶填料上进行色谱分离,用EtOAc洗脱,以得到为浅黄色固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2-氰基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.064g,0.16mmol,产率11%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.13(s,1H),8.72(d,1H),8.58(d,1H),8.53-8.56(m,1H),8.43(br s,1H),8.30(br s,1H),7.69-7.74(m,2H),7.24(d,1H),3.20(t,2H),1.79-1.86(m,2H),1.01(t,3H)。m/z 411.2(LC/MS正离子化)[M+1]。
实施例31
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-乙炔基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:根据一般程序,使用N-(3-氨基-4-氯-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙烷-1-磺酰胺制备4-氨基-N-(6-氯-3-(丙基磺酰胺基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯基)喹唑啉-8-甲酰胺,并且无需进一步纯化即直接用于去保护。
步骤B:将4-氨基-N-(6-氯-3-(丙基磺酰胺基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.021g,0.035mmol)溶于THF(1mL)中。添加TBAF(0.035mL,0.035mmol),随后在室温下搅拌1小时。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。通过Biotage色谱法,用己烷/EtOAc洗脱将产物纯化,以得到为固体的4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-乙炔基-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(4.5mg,三步29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.60.(s,1H),8.96-8.98(m,1H),8.71(s,1H),7.97-7.99(m,1H),7.66-7.70(t,1H),7.56-7.58(d,1H),7.48-7.50(d,1H),7.10(br s,1H),5.85(br s,2H),3.66(s,1H),3.10-3.14(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.03-1.07(t,3H)。m/z(APCI-neg)M-1=442.1,444.0。
实施例32
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸(3-苯磺酰基氨基-2,6-二氟-苯基)-酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺(279.0mg,0.981mmol)溶于CHCl3(6.5mL)并用4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(222.8mg,0.981mmol)处理。将反应混合物加热至60℃,搅拌16小时,并随后冷却至环境温度并且浓缩。将粗反应混合物溶于8mL 1,4-二噁烷中并向所述溶液中通入无水氨气5分钟。将小瓶密封,加热至100℃进行5小时,并随后冷却至环境温度并且浓缩。经由快速色谱法,用10->80%丙酮∶己烷的梯度洗脱来纯化,提供4-氨基-喹唑啉-8-羧酸(3-苯磺酰胺基-2,6-二氟-苯基)-酰胺(111.8mg,0.246mmol,产率25.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.179(s,1H),10.256(s,1H),8.617-8.594(m,1H),8.539(s,1H),8.527-8.502(m,1H),8.367-8.192(m,2H),7.758-7.741(d,2H),7.684-7.642(t,2H),7.602-7.565(t,2H),7.193-7.109(m,2H)。LC/MS:m/z 456.1[M+1]。
实施例33
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(呋喃-2-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
将N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)呋喃-2-磺酰胺(47.8mg,0.174mmol)溶于CHCl3(1.7mL)并用4-氯喹唑啉-8-碳酰氯(39.6mg,0.174mmol)处理。将反应混合物加热至60℃,搅拌16小时,并随后冷却至环境温度并且浓缩。将粗反应混合物溶于8mL 1,4-二噁烷(3mL)中并向所述溶液中通入无水氨气5分钟。将小瓶密封,加热至100进行5小时,并随后冷却至环境温度并且浓缩。经由快速色谱法,用10->80%丙酮∶己烷的梯度洗脱来纯化,提供4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(呋喃-2-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(24.9mg,0.056mmol,产率32.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.249(s,1H),10.565(s,1H),8.637-8.615(d,1H),8.564(s,1H),8.535-8.512(d,1H),8.413-8.191(m,2H),8.015(m,1H),7.694-7.655(t,1H),7.232-7.130(m,2H),7.076-7.067(d,1H),6.676-6.662(m,1H)。LC/MS:m/z 446.1[M+1]。
实施例34
4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:向DMF(4.5mL)中的N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.250g,0.999mmol)添加碳酸钾(0.414g,3.00mmol)和吡咯烷-1-磺酰氯(0.196mL,1.50mmol)。将混悬液在环境温度下搅拌18小时。随后,向混悬液中加入1mL的2M NaOH,将其在环境温度下搅拌1小时。将所得溶液用水(20mL)稀释并用HCl调节至pH值为9,随后用EtOAc(3x15mL)萃取。经由硅胶色谱法,用1∶1己烷-EtOAc洗脱将浓缩的有机物纯化,以提供N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(184mg,66%)。
步骤B:向DMF(1.0mL)中的4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸(0.0529g,0.156mmol)中加入N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(0.036g,0.130mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(0.0592g,0.156mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.0503g,0.389mmol),将其在环境温度下搅拌18小时。将溶液用EtOAc(15mL)稀释,随后用1∶1∶1盐水-碳酸氢盐-水混合物(3x10mL)洗涤。经由硅胶色谱法,用6∶4EtOAc/己烷洗脱将浓缩的有机物纯化,以提供N-(2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.031g,0.0525mmol,40%)。
步骤C:将N-(2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.031g,0.052mmol)溶于TFA(0.6mL)中并随后升温至85℃进行1小时。将溶液冷却,浓缩,并随后在EtOAc和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将有机层经Na2SO4干燥,浓缩,随后经由用DCM研磨来纯化,以提供4-氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(吡咯烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.021g,0.047mmol,90%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.69-8.78(m,1H),8.55(s,1H),8.33-8.42(m,1H),7.59-7.70(m,1H),7.44-7.56(m,1H),6.98-7.10(m,1H),3.33-3.36(m,4H),1.80-1.90(m,4H);m/z(APCI-pos)M+1=449.1。
列于表2中的实施例35-39是使用如实施例34中所述的类似程序,使用适当的起始物质来制备。
表2
实施例40
4-氨基-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基
氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:向2-氨基-5-碘异酞酸(0.160g,0.521mmol)中加入乙酸甲脒(0.163g,1.56mmol)和甲酰胺(0.0213mL,0.521mmol)。将固体混合物升温至170℃进行10min,随后升温至185℃进行5分钟,随后冷却并且用水(5mL)稀释。将固体过滤并真空干燥,以得到4-羟基-6-碘喹唑啉-8-羧酸(0.130mg,79%)。
步骤B:向EtOH(24mL)中的4-羟基-6-碘喹唑啉-8-羧酸(1.5g,4.7mmol)中加入H2SO4(0.053mL,0.95mmol),将其在回流下搅拌16小时。将混悬液用EtOH(20mL)和H2SO4(0.053mL,0.95mmol)稀释。继续在回流下搅拌16小时。将所得溶液冷却并减压浓缩,以得到4-羟基-6-碘喹唑啉-8-羧酸乙酯(1.6g,98%)。
步骤C:向混悬在CH3CN(23mL)中的4-羟基-6-碘喹唑啉-8-羧酸乙酯(1.6g,4.65mmol)中加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(“PyBOP”)(3.15g,6.04mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓(1.77mL,11.6mmol)。30分钟之后,添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.41mL,9.30mmol)并将溶液在环境温度下搅拌48小时。将溶液减压浓缩并经由硅胶色谱法,用1∶1己烷-EtOAc洗脱来纯化,以提供4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-碘喹唑啉-8-羧酸乙酯(1.0g,43%)。
步骤D:向THF(0.7mL)中的4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-碘喹唑啉-8-羧酸乙酯(0.055mg,0.111mmol)中加入叔丁基二甲基(丙-2-炔基氧基)硅烷(0.0384mL,0.223mmol)、TEA(0.155mL,1.11mmol)、Cu(II)(2.1mg,0.0111mmol)和PdCl2(PPh3)2(7.8mg,0.0111mmol)。将混悬液在氩气下在环境温度下搅拌16小时,随后减压浓缩。经由硅胶色谱法,用1∶1己烷-EtOAc洗脱将残留物纯化,以得到6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸乙酯(0.044mg,73%)。
步骤E:向THF(0.4mL)和水(0.1mL)中的6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-炔基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)喹唑啉-8-羧酸乙酯(0.044mg,0.082mmol)中加入LiOH-H2O(0.017g,0.41mmol),将其在65℃下搅拌4小时。将溶液冷却,用水稀释,并将pH值调节至5。用EtOAc萃取(3x10mL)并减压浓缩,得到4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉-8-羧酸(0.014g,46%)。
步骤F:向DMF(0.5mL)中的4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉-8-羧酸(0.017g,0.043mmol)中加入Hunig′s碱(0.017g,0.13mmol)、HATU(0.020g,0.052mmol)和N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(0.013g,0.052mmol)。将溶液在环境温度下搅拌16小时,随后用EtOAc(15mL)稀释,将其用水及盐水洗涤。经由硅胶色谱法,用3∶7己烷-EtOAc洗脱,将浓缩的有机物纯化,以提供N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.006g,22%)。
步骤G:将N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-4-(2,4-二甲氧基苄基-氨基)-6-(3-羟基丙-1-炔基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.0023g,0.0037mmol)溶于TFA(0.2mL)中并升温至85℃进行1小时。将冷却的溶液浓缩,随后在EtOAc和碳酸氢钠(水溶液)之间分配。将有机物浓缩并将残留物用DCM研磨,以提供4-氨基-6-(3-羟基-丙-1-炔基)-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基-氨基)苯基]酰胺(0.0010g,0.0021mmol,57%)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.70-8.72(m,1H),8.55(s,1H),8.50-8.52(m,1H),7.37-7.44(m,1H),6.94-7.01(m,1H),4.45(2,2H),2.98-3.03(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.00-1.06(m,3H);m/z(APCI-pos)M+1=476.0。
实施例41
4-环己基氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,3,6-三氟-5-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-
酰胺
将4-氯-N-(2,3,6-三氟-5-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-酰亚胺(31.6mg,0.07mmol)、氨基环己烷(79ul,0.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120ul,0.7mmol)在异丙醇(1mL)中合并,并将混合物在70℃下搅拌1小时。减压除去溶剂并通过制备HPLC将粗产物纯化,以获得4-环己基氨基-喹唑啉-8-羧酸[2,3,6-三氟-5-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(10.2mg,28.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,3H),8.41(d,J=7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),7.27(d,J=13.5Hz,1H),6.65(s,2H),4.27(s,2H),2.81(d,J=6.5Hz,3H),1.98(d,J=12.4Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),1.74-1.56(m,3H),1.43(s,4H),1.19(d,J=12.6Hz,1H),0.93(t,J=7.5Hz,3H)。LC-MS[M+1]m/z 522.1。
列于表3中的实施例42-52是应用在实施例41中描述的程序并使用适当的氨基构造单元来制备。
表3
实施例53
4-环丙基氨基-喹唑啉-8-羧酸(3-环丙基甲烷磺酰基氨基-2,6-二氟-苯基)-
酰胺
将4-氯-N-(3-(环丙基-甲基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(35mg,0.08mmol)、环丙胺(0.02mL,0.23mmol)和1,4-二噁烷(0.7mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在微波反应器中在110℃下加热15分钟。将反应混合物真空浓缩,随后通过反相HPLC纯化,以得到4-(环丙基氨基)-N-(3-(环丙基甲基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(10mg,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.24(s,1H),9.75(s,1H),8.75(d,J=3.6Hz,1H),8.72(s,1H),8.67-8.61(m,1H),8.55(d,J=7.2Hz,1H),7.70(t,J=7.9Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.22(t,J=8.6Hz,1H),3.16-3.02(m,3H),1.13-1.00(m,1H),0.90-0.81(m,2H),0.76-0.66(m,2H),0.60-0.53(m,2H),0.38-0.32(m,2H)。m/z(ES-MS)474.2[M+1]。
实施例54
喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
将4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.10g,0.23mmol)、三正丁基氢化锡(0.12mL,0.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.07g,0.06mmol)和甲苯(1.1mL)装入微波容器中。将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热15分钟。将钯滤除并随后将滤液真空浓缩。通过反相HPLC将粗产物纯化,以得到喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.027g,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(s,1H),9.85(s,1H),9.71(s,1H),9.52(s,1H),8.82(d,J=6.3Hz,1H),8.50(d,J=8.1Hz,1H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.41(dd,J=14.5,8.8Hz,1H),7.25(t,J=9.0Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),1.83-1.70(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。m/z(ES-MS)407.0(100%)[M+1]。
列于表4中的实施例55-59是应用在实施例54中描述的程序并使用适当的氨基构造单元来制备。
表4
实施例60
4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氯-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰
胺
将4-氯-N-(2,6-二氯-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺(0.10g,0.20mmol)、三甲基铝(0.25mL,在庚烷中的2M)、四(三苯基膦)钯(0)(0.024g,0.02mmol)和THF(2mL)装入微波小瓶中。将反应混合物在微波反应器中在75℃下加热15分钟。将盐滤除,并将滤液真空浓缩,随后通过反相HPLC纯化,以得到4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氯-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(0.011g,11%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),9.83(s,1H),9.33(s,1H),8.83(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),8.64(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),4.61(t,J=6.0Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,1H),3.04(s,3H),2.22-2.04(m,2H)。(一个峰被掩盖在溶剂信号下)。m/z(ES-MS)471.0[M+1]。
实施例61
4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰
胺
根据实施例60,用4-氯-N-(2,6-二氟-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺替换4-氯-N-(2,6-二氯-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺,制备4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基-氨基)-苯基]-酰胺。m/z(ES-MS)439.1[M+1],RT=4.28min。
实施例62
4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
根据实施例60,用4-氯-N-(6-氯-2-氟代-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺替换4-氯-N-(2,6-二氯-3-(3-氟丙基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-8-甲酰胺,制备4-甲基-喹唑啉-8-羧酸[6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺。m/z(ES-MS)455.1[M+1],RT=4.56min。
实施例63
4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
步骤A:将2-氯-3-氟异烟酸(2.0g,10.0mmol)在氯化亚砜(42mL)中的混合物加热至80℃。将均相溶液搅拌2小时,减压浓缩,并以高真空用泵抽干过夜,以得到粗产物2-氯-3-氟异烟酰氯。将粗2-氯-3-氟异烟酰氯(1.04g,5.4mmol)加入N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(2.08g,5.4mmol)的无水CHCl3(15mL)搅拌溶液,并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过添加饱和NaHCO3水溶液将反应混合物终止,随后用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。使用快速色谱法,将粗产物纯化(梯度洗脱,溶剂:在庚烷中的0-50%乙酸乙酯),以得到2-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺(2.75g,94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.44(d,1H),7.71(t,1H),7.35(m,2H),7.13(t,2H),6.82(dd,2H),4.81(d,1H),4.63(d,1H),3.70(s,3H),3.37-3.20(m,2H),1.80(d,2H),1.01(dt,3H)。LC/MS:m/z 544.1[M+1]。
步骤B:将2-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺(1.0g,1.84mmol)、氰化锌(324mg,2.76mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(30mg,0.0367mmol)和DMF(10mL)装入20-mL微波小瓶中。将氮气通过混合物15分钟并将小瓶封盖。将反应混合物在190℃下进行微波辐射20分钟。将反应混合物过滤并用水和EtOAc稀释。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。使用快速色谱法,将粗产物纯化(梯度洗脱,溶剂:在庚烷中的0-50%乙酸乙酯),以产生为淡黄色固体的N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-2-氰基-3-氟异烟酰胺(806mg,82%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.14(d,2H),7.04(m,2H),6.80(d,2H),5.06(d,1H),4.44(d,1H),3.78(s,3H),3.13-2.99(m,2H),1.95(dd,2H),1.07(t,3H)。LC/MS:m/z 535.1[M+1]。
步骤C:在氮气气氛下,向烘箱干燥的20-mL微波管中加入N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-2-氰基-3-氟异烟酰胺(500mg,0.9mmol)、乙酸甲脒(486mg,4.67mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL,50mmol)。将小瓶封盖并将反应混合物在160℃下进行微波辐射30分钟。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。使用快速色谱法,将粗产物纯化(梯度洗脱,溶剂:在庚烷中的70-100%乙酸乙酯),以产生为白色固体的4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺(185mg,40%)。LC/MS:m/z 533.1[M+1]。
步骤D:向DCM(10mL)中的4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺(370mg,0.66mmol)添加三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并随后减压浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液和EtOAc,并将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩。将粗产物在乙醚中研磨,以获得为灰白色固体的4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺(200mg,70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),9.58(s,1H),9.00(d,1H),8.59(s,1H),8.52-8.43(m,2H),8.42(s,1H),7.48(dd,1H),7.39(t,1H),3.19-3.04(m,2H),1.78(dd,2H),0.99(t,3H)。LC/MS:m/z 439.0[M+1]。
列于表5中的实施例64-67是应用在实施例63中描述的程序并使用适当的氨基构造单元来制备。
表5
实施例68
4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-羧酸[6-氨甲酰基-2-氟代-3-(3-氟代-丙烷-1-
磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
步骤A:根据如实施例63,步骤A所述的一般程序,用N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺替换N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺,制备2-氯-N-(6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J=4.9Hz,1H),8.03(d,J=11.3Hz,1H),7.94(t,J=4.5Hz,1H),7.23-7.13(m,3H),7.07-7.00(m,1H),6.81(t,J=5.7Hz,2H),4.77(s,2H),4.63(t,J=5.7Hz,1H),4.51(t,J=5.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.29-3.21(m,2H),2.38-2.20(m,2H)。LC/MS:m/z 562.0[M+1]。
步骤B:使用如实施例63,步骤B所述的类似程序,用2-氯-N-(6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺替换2-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺,得到以下两个化合物:N-(6-氯-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-2-氰基-3-氟异烟酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=4.7Hz,1H),8.29(t,J=5.1Hz,1H),8.00(d,J=11.0Hz,1H),7.21-7.14(m,3H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.77(s,2H),4.63(t,J=5.6Hz,1H),4.52(t,J=5.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.31-3.22(m,2H),2.37-2.20(m,2H);LC/MS:m/z 553.0[M+1],RT=2.89min;2-氰基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基-苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.32(d,J=10.2Hz,1H),8.27(t,J=5.2Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),6.80(d,J=8.6Hz,2H),4.79(s,2H),4.62(t,J=5.6Hz,1H),4.51(t,J=5.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.30-3.22(m,2H),2.36-2.19(m,2H)。
步骤C:按照如实施例63,步骤C所述的一般程序,用2-氰基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-3-氟异烟酰胺替换4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺,制备4-氨基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基-磺酰胺基)苯基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺。LC/MS:m/z 568.2[M+1]。
步骤D:向4-氨基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺(83mg,0.146mmol)在DCM(5mL)中的搅拌混合物添加三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并随后减压浓缩。将粗产物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配,并将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并减压浓缩。从甲醇中结晶得到为固体的标题化合物(14.2mg,20.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),10.09(s,1H),8.98(d,J=4.5Hz,1H),8.54(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,2H),4.61(t,J=6.0Hz,1H),4.49(t,J=6.0Hz,1H),3.29-3.22(m,2H),2.21-2.03(m,2H);LC/MS:m/z 466.1[M+1]。
实施例69
4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-羧酸[6-氰基-2-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-
苯基]-酰胺
步骤A:使用如实施例68,步骤A至C所述的类似程序,用N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺-酰胺替换N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺,得到为固体的4-氨基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.61(s,1H),8.98(d,J=4.5Hz,1H),8.76-8.60(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.31(宽s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.16-7.10(m,1H),6.80(t,J=8.6Hz,2H),6.33(宽s,1H),4.81(s,2H),3.77(s,3H),3.15-3.06(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS:m/z550.1[M+1]。
步骤B:使用如实施例68,步骤D所述的类似程序,用4-氨基-N-(6-氰基-2-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)-苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺替换N-(6-氰基-2-氟代-3-(3-氟代-N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-8-甲酰胺,得到为固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.00(d,J=4.5Hz,1H),8.58(s,1H),8.51(宽s,1H),8.49-8.40(m,2H),8.13(s,1H),7.38(s,2H),2.92(s,2H),1.74-1.63(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).;LC/MS:m/z 430.1[M+1]。
实施例70
4-氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰
胺
步骤A:向4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸(2.50g,12.0mmol)的氯化亚砜(50mL)混悬液中加入DMF(0.19mL,2.45mmol)。将反应混合物加热回流2小时并随后真空浓缩。将残留物再溶解在氯仿中并真空浓缩。将所得固体高真空干燥以得到4-氯-6-甲基喹唑啉-8-碳酰氯。
步骤B:向N-(3-氨基-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(500.0mg,2.00mmol)的氯仿(10.0mL)溶液中加入分子筛、吡啶(0.162mL,2.00mmol)和4-氯-6-甲基喹唑啉-8-碳酰氯(578mg,2.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并过滤。将滤液用二氯甲烷稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取两次,并将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,并真空浓缩。将粗产物通过短柱并无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.70(s,1H),9.22(s,1H),8.65(s,1H),8.43-8.40(s,1H),7.40(tt,1H),7.23(m,1H),3.17-3.03(m,2H),2.68(s,3H),1.85-1.72(m,2H),1.05-0.93(m,3H)。LC/MS:m/z 455.1[M+1]。
步骤C:将4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(414mg,0.91mmol)和异丙醇(10mL)装入20-mL微波容器中。将氨气通过反应混合物10分钟。将管封盖并将反应混合物在105℃下进行微波辐射15分钟。将反应混合物真空浓缩并将粗产物用在水中的10%异丙醇研磨两次。将固体过滤并高真空干燥,以得到为灰白色固体的4-氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(357mg,90%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.73(s,1H),8.60-8.45(m,2H),8.35(s,1H),8.21(d,2H),7.36(td,1H),7.23(t,1H),3.15-2.98(m,2H),2.53(s,3H),1.86-1.66(m,2H),1.03-0.88(m,3H)。LC/MS:m/z 436.2(100%)[M+1]。
实施例71
4-环戊基氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
向4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(35mg,0.077mmol)在异丙醇(2mL)中的混悬液添加N,N-二异丙基乙胺(49.7mg,0.385mmol)和环戊烷胺(32.8mg,0.385mmol)。将反应混合物在85℃下加热4小时并随后真空浓缩。通过反相HPLC将粗产物纯化,以得到为白色固体的4-(环烷基氨基)-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(20mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,2H),8.35(d,1H),7.32(m,1H),7.12(m,1H),4.63(m,1H),3.05-2.90(m,2H),2.15-1.93(m,2H),1.86-1.49(m,8H),0.96(t,3H)。LC/MS:m/z504.2(100%)[M+1]。
列于表6中的实施例72-76是应用在实施例71中描述的程序并使用适当的氨基构造单元来制备。
表6
实施例77
4-氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
步骤A:向N-(3-氨基-2-氯-4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺酰胺(500mg,1.29mmol)的甲苯(5mL,50mmol)搅拌溶液中缓慢加入在己烷中的2M三甲基铝(678uL,1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并添加4-氯-6-甲基喹唑啉-8-羧酸甲酯(306mg,1.29mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2天,冷却至室温并用酒石酸钠钾水溶液(1N,50mL)终止。将此混合物在室温下搅拌1小时并倾入EtOAc中。将有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤并且减压蒸发。使用快速柱色谱法将粗产物纯化(0-50%乙酸乙酯∶庚烷),以得到4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(236mg,31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.38(s,1H),7.31(p,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),4.86(d,J=13.7Hz,1H),4.61(d,J=14.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.39-3.15(m,2H),2.66(s,3H),1.81(m,2H),1.02(t,3H)。LC/MS:m/z 591.1(100%)[M+1]。
步骤B:使用如实施例70,步骤C所述的类似程序,用4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺替换4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺,得到为灰白色固体的4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基-苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺。LC/MS:m/z 572.2[M+1]。
步骤C:向溶于二氯甲烷(4mL,60mmol)的4-氨基-N-(2-氯-6-氟代-3-(N-(4-甲氧基苄基)丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基喹唑啉-8-甲酰胺(75mg,0.13mmol)中加入三氟乙酸(2mL,25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并将挥发性溶剂浓缩。将所得油状物再溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥,过滤,并真空蒸发。用乙醚研磨得到4-氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(50mg,80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.51-8.35(m,2H),8.16b(s,2H),7.54-7.27(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.53(s,3H),1.85-1.72(m,2H),0.99(t,3H)。LC/MS:m/z 452.1[M+1]。
实施例78
4-氨基-6-氟代-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯
基]-酰胺
步骤A:使用如实施例70,步骤A所述的类似程序,用6-氟代-4-羟基喹唑啉-8-羧酸替换4-羟基-6-甲基喹唑啉-8-羧酸,提供4-氯-6-氟喹唑啉-8-碳酰氯,其无需进一步纯化即用于随后的反应。
步骤B:使用如实施例70,步骤B所述的类似程序,用4-氯-6-氟喹唑啉-8-碳酰氯替换4-氯-6-甲基喹唑啉-8-碳酰氯,得到为灰白色固体的4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-氟喹唑啉-8-甲酰胺,其无需进一步纯化即用于下一步。LC/MS:m/z 475.1[M+1]。
步骤C:使用如实施例70,步骤C所述的类似程序,用4-氯-N-(2-氯-6-氟代-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-氟喹唑啉-8-甲酰胺替换4-氯-N-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰胺基)苯基)-6-甲基-喹唑啉-8-甲酰胺,得到为白色固体的4-氨基-6-氟代-喹唑啉-8-羧酸[2-氯-6-氟代-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺(80mg,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),9.57(s,1H),8.58(s,1H),8.40(s,2H),8.31(s,2H),7.46(m,1H),7.38(m,1H),3.19-3.06(m,2H),1.78(m,2H),0.99(t,3H)。LC/MS:m/z 456.0[M+1]。
实施例79
6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺
使用如实施例54所述的类似程序,用4-氨基-6-甲基-喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺替换喹唑啉-8-羧酸[2,6-二氟-3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-苯基]-酰胺,得到为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),9.75(s,2H),9.45(s,1H),8.67(d,J=1.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.50-7.32(m,1H),7.26(t,J=9.0Hz,1H),3.16-3.01(m,2H),2.64(s,3H),1.86-1.69(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS:m/z421.0[M+1]。
表7展示在上述B-RAF V600E抑制试验(实施例A)中测试的某些本发明化合物的活性。
表7
表8展示在上述细胞ERK 1/2磷酸化试验(实施例A1)中测试的某些本发明化合物的活性。
表8
虽然已结合所列举的实施方案描述了本发明,应理解的是,不希望将本发明限制于那些实施方案。相反地,本发明意欲涵盖所有替代方案、修改方案和等价方案,它们均可包括在如由权利要求书所界定的本发明的范畴之内。因此,前文描述仅视为是对本发明的原理的说明。
对2010年3月10日提交的美国临时专利申请第61/312,448号和2009年8月28日提交的美国临时专利申请第61/238,105号进行特定的引用,两件所述专利的全部内容都以引用方式并入本文以达到所有目的。
在本说明书和前文权利要求书中使用的词语“包含”、“包括”意在指定所述特征、整数、组分或步骤的存在,但它们并不排除一个或多个其它的特征、整数、组分、步骤或其组合的存在或加入。
Claims (44)
1.选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐:
其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、-C(O)NR6R7、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基、杂环基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢、C1-C6烷基或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤素,其中所述烷基、烯基和炔基任选被OR18取代;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;以及
R18是氢或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C1-C3烷基或卤素;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;以及
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物,其中X是CR12并且Z是CR14。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中X是CH并且Z是CH。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物,其中X、Y和Z是CH。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中X是CR12;Z是CR14并且Y是N。
7.根据权利要求1-4和6中任一项所述的化合物,其中X和Z是CH并且Y是N。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基;R4是任选被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C3-C4环烷基或任选被OH、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基;并且R5是氢或NHR9。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1和R2是F并且R3是氢。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R3是F。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是F并且R2是Cl并且R3是氢。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是Cl并且R2是F并且R3是氢。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是F并且R2是甲基并且R3是氢。
16.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是甲基并且R2是F并且R3是氢。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是F并且R2和R3是氢。
18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R1是Cl并且R2和R3是氢。
19.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R2是F并且R1和R3是氢。
20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R2和R3是F并且R1是氢。
21.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物,其中R2是CN并且R1和R3是氢。
22.根据权利要求1-7和9-21中任一项所述的化合物,其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,5-二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷基。
23.根据权利要求1-7和9-22中任一项所述的化合物,其中R4是环丙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、环丙基甲基、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)2或吡咯烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物,其中R4是乙基、丙基或-CH2CH2CH2F。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中R4是丙基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物,其中R5是氢。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物,其中R5是NHR9;并且R9是氢、任选被卤素取代的C1-C3烷基、任选被卤素取代的C3-C6环烷基或任选被C1-C3烷基取代的3-6元杂环基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物,其中R5是NHR9;并且R9是氢、2-氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4,4-二氟环己基、N-甲基氮杂环丁基、吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基。
29.根据权利要求1-24、27和28中任一项所述的化合物,其中R5是NHR9;并且R9是氢。
30.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
31.一种预防或治疗由b-Raf调节的疾病或病症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物施用有效量根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
32.一种预防或治疗癌症的方法,其包括对需要此治疗的哺乳动物单独施用或与具有抗癌性质的一种或多种其它化合物组合施用有效量的根据权利要求1-29所述的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述癌症是肉瘤。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述癌症是癌瘤。
35.根据权利要求32和34中任一项所述的方法,其中所述癌瘤是鳞状细胞癌。
36.根据权利要求32和34中任一项所述的方法,其中所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
37.根据权利要求32所述的方法,其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓样疾病、淋巴样疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病或白血病。
38.一种用于治疗的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。
39.一种用于治疗过度增殖性疾病的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。
40.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。
41.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备作为b-Raf抑制剂用于对患者进行癌症治疗的药物中的用途。
42.一种用于治疗过度增殖性疾病的包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物的药物组合物。
43.一种用于治疗癌症的包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物的药物组合物。
44.一种根据权利要求1所述的化合物,其中:
X是N或CR12;
Y是N或CR13;
Z是N或CR14,其中X、Y和Z中不超过两个可同时是N;
R1和R2独立地选自氢、卤素、CN、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和C1-C3烷氧基;
R3是氢、卤素或C1-C3烷基;
R4是C3-C5环烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、5-6元杂芳基或NR6R7,其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选被OR15、卤素、苯基、C3-C4环烷基或任选被卤素取代的C1-C4烷基取代;
R5是氢或NR8R9;
R6和R7各自独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R6和R7与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R8是氢;
R9是氢、(C0-C3烷基)NR10R11、(C0-C3烷基)OR10、(C1-C3烷基)SR10、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C3烷基)C3-C6环烷基、(C0-C3烷基)苯基、(C0-C3烷基)3-6元杂环基或(C0-C3烷基)5-6元杂芳基,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和苯基任选被卤素、氧代、OR16、NR16R17或C1-C3烷基取代;
R10和R11独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R10和R11与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;
R12是氢、C1-C3烷基或卤素;
R13是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或卤素,其中所述烷基、烯基和炔基任选被OR18取代;
R14是氢、C1-C3烷基或卤素;
R15是氢或任选被卤素取代的C1-C3烷基;
R16和R17独立地是氢或任选被卤素取代的C1-C6烷基;或
R16和R17与它们连接的原子一起形成任选被卤素、氧代或C1-C3烷基取代的3-6元杂环基;以及
R18是氢或C1-C3烷基。
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