CN102686591B - 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
通式(I)所示的酞嗪酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途和治疗癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的酞嗪酮类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的用途。
背景技术
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。这两种治疗方法均会诱发DNA单链和/或双链断裂进而产生细胞毒性作用，目标肿瘤细胞由于染色体损伤从而死亡。作为响应DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号被激活，其目的在于保护细胞在DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞损伤。在大多数情况下，肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具有很高的增殖率。因此可以推断，肿瘤细胞中存在特定的DNA修复机制，可以快速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤，从而使其自身幸免于一些治疗药物的细胞毒性作用并保持继续存活。
在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些DNA修复机制，保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。然而，肿瘤细胞通过增强其DNA损伤修复机制能够对治疗产生耐受作用，使之从致命的DNA损伤中存活下来。为了克服产生的耐受性，通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度，这一做法将对病灶附近的正常组织产生的不利影响，从而使治疗过程中伴有严重的不良反应，进而加大了治疗风险。同时，不断增加的耐受性将会降低治疗效果，因此可以推断，通过对DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对DNA损伤药剂的细胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关(参见D`Amours et al.Biochem.J，1999，342，249)。
PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。
研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途(参见Plummer,E.R.Curr.Opin.Pharmacol.2006，6，364；Ratnam，et al；Clin.Cancer Res.2007,13，1383)。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
早期开发设计的PARP抑制剂都是以作为PARP催化底物的NAD+的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD+的竞争性抑制剂，与NAD+竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD+，是细胞合成ATP合成过程中必不可少的因子。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD+水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用(Horvath EM et a1.DrugNews Perspect，2007，20，171-181)。因此，PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等(参见Tentori L et a1.Pharmacol Res，2002，45，73-85；Horvath EM et al.Drug News Perspect，2007，20，171.；Faro R，et al.Ann Thorac Surg,2002，73，575.；Kumaran D，et al.Brain Res，2008,192，178.)。
目前已公开了一系列酞嗪酮类PARP抑制剂的专利申请，包括WO2002036576、WO2004080976和WO2006021801。
尽管目前已公开了一系列的治疗肿瘤的PARP抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、药代结果的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示酞嗪酮类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氰基或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
D、E或G各自独立地选自N原子或C(R8)；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6或R7各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者，R5或R7与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、苄基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CIH2)nC(O)OR5、-(CH2)nNR6R7、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或苄基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7的取代基所取代；
m选自0，1或2；且
n选自0，1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中A和B与相连接的碳原子一起形成芳基，所述芳基优选为苯基。
本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1为卤素，优选为氟原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1为卤素，优选为氟原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢原子。
本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中R8选自氢原子、烷基、卤素、氰基、-C(O)OR5、-(CH2)nNR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)化合物或其可药用的盐，其中R8选自三氟甲基。
通式(I)化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋体化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱等来分离。
所考虑的等价物——本领域普通技术人员将理解为，化合物(I)还可存在互变异构体的形式。化合物(I)的互变形式可包括但不限于由下式(II)表示的结构：
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其可药用的盐。
本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N,N,N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自羟基、卤素或烷氧基；
A、B、D、E、G和R1～R4的定义如通式(I)中所述。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物或其可药用的盐，在制备抑制PARP的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患者含有有效治疗量的通式(I)化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为抑制PARP的药物的本发明通式(I)化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)、阿霉素、紫杉醇(Taxol，Paclitaxel)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他滨(Gemcitabine)或贝伐单抗(Bevacizumab)。
本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
本发明的另一方面涉及作为治疗癌症的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物可作为抑制PARP的药物，或作为在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物，或作为治疗癌症的药物。该药物组合物在制备抑制PARP的药物中的用途。该药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物的用途。该药物组合物在制备治疗癌症的药物的用途，其中所述的癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或结肠癌，其中所述的组合物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、紫杉醇、顺铂、卡铂、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或贝伐单抗。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基基嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)nC(O)OR5、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原予，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m，n和R5～R7的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐在缩合试剂如苯并三氮唑-N,N,N′，N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自羟基、卤素或烷氧基；
A、B、D、E、G和R1～R4的定义如通式(I)中所述。
上述的缩合反应是在酸化合物和胺化合物之间进行，在缩合试剂和碱性条件下进行，所用缩合试剂选自N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二.异丙基碳二亚、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等，优选为O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自如二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶等，优选为二异丙基乙胺；所用溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿N,N-二甲基甲酰胺或上述溶剂组成的混合物等，优选为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度控制在-80℃到100C，优选为0℃到60C；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定使用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(IMS)。
MS的测定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相(HPLC)的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini Cl8 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技和达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-[[4-氟-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(150mg，0.50mmol，采用公知的方法“专利WO2004080976”制备而得)溶解于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg，0.75mmol)，3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐1b(138mg，0.60mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(25mg，白色固体)，产率：10.6％。
MS m/z(ESI)：473.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.04(br.s，1H)，8.48(d，1H)，7.80(m，3H)，7.55(m，1H)，7.40(m，1H)，7.15(m，1H)，4.29(s，2H)，4.23(m，2H)，3.74(m，2H)，3.20(m，2H)
实施例2
4-[[3-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-吡咯-1-基-乙胺
将吡咯2a(12g，17.90mmol)溶解于150mL乙腈中，依次加入2-氯乙胺盐酸盐(24.60g，21.20mmol)，氢氧化钠(0.50g，4mmol)和四丁基硫酸氢铵(2.40g，7mmol)，回流反应4小时，50℃继续反应12小时。减压浓缩，得到2-吡咯-1-基-乙胺2b(8g，浅黄色油状物)，产率：41.0％。
第二步
1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪
将2-吡咯-1-基-乙胺2b(2g，18mmol)溶解于40mL乙醇中，加入40％甲醛溶液(1.5mL，18mmol)，缓慢滴加1mL三氟乙酸，50℃反应15分钟，室温继续反应12小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1，2,3,4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪2c(1.60g，黄色油状物)，产率：72.7％。
第三步
4-[[3-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300mg，l mmol)溶解于3mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(568mg，1.50mmol)，1，2，3，4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪2c(210mg，1.50mmol)和N,N-二异丙基乙胺(350μL，2mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(3，4-二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮2(15mg，白色固体)，产率：3.7％。
MS m/z(ESI)：403.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.19(br.s，1H)，8.51(d，1H)，7.82(m，3H)，7.41(m，2H)，7.13(m，1H)，6.65(m，1H)，6.24(m，1H)，5.81(m，1H)，4.97(s，1H)，4.59(s，1H)，4.33(s，2H)，4.13(m，1H)，4.00(m，1H)，3.71(m，1H)，2.85(m，1H)
实施例3
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
第一步
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
O7-叔丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1，7-二甲酸酯3a(600mg，1.72mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)溶解于20mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应5小时。减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(430mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300mg，1mmo1)溶解于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(568mg，1.50mmol)，粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(300mg，1.50mmo)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3(120mg，浅黄色固体)，产率：23.0％。MS m/z(ESI)：530.1[M+1]1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.48(br.s，1H)，8.52(d，1H)，7.87(m，3H)，7.43(m，2H)，7.30(m，1H)，5.02(m，2H)，4.34(s，2h)，4.17(m，2H)，3.99(m，2H)，3.00(s，3H)
实施例4
4-[[3-(6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
咪唑并[1,2-a]吡嗪
将吡嗪-2-胺4a(5g，52mmo1)溶解于40％2-氯乙醛溶液(15mL，78mmol)中，加入碳酸氢钠(6.60g，78mmol)，100℃下反应48小时。冷却至室温，加入100mL饱和碳酸钾溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到咪唑并[1，2-a]吡嗪4b(3g，棕色固体)，产率：50.0％。MS m/z(ESI)：120.1[M+I]
第二步
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪
将咪唑并[1,2-a]吡嗪4b(500mg，4.20mmol)溶解于5mL乙二醇单甲醚中，加入二氧化铂(100mg，0.36mmo1)，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪4c(200mg，黄色油状物)，产率：38.7％。MS m/z(ESI)：124.1[M+1]
第三步
4-[[3-(6，8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(323mg，1.08mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(614mg，1.63mmol)，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪4c(200mg，1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.16mmo1)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(6，8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(10mg，白色固体)，产率：2.3％。
MS m/z(ESI)：404.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.07(br.s，1H)，8.53(d，1H)，7.96(m，1H)，7.83(m，3H)，7.51(m，1H)，7.30(m，2H)，6.01(t，1H)，4.73(d，2H)，4.35(s，2H)，1.60(m，2H)，1.34(m，2II)
实施例5
4-[[4-氟代-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(500mg，1.68mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(955mg，2.52mmol)，3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐5a(457mg，2mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.36mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟代-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(400mg，白色固体)，产率：50.5％。
MS m/z(ESI)：472.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(br.s，1H)，8.49(m，1H)，7.79(m，3H)，7.42(m，2I)，7.08(m，1H)，5.00(m，1H)，4.64(m，1H)，4.a2(m，2H)，4.16(m，3H)，3.75(m，1H)，3.49(s，1H)
实施例6
4-[[4-氟代-3-[1-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步[3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇
将3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(315mg，1.26mmol)溶解于10mL乙醇中，加入硼氢化钠(240mg，6.33mmol)，反应12小时。滴加2M盐酸至反应液无气体产生，减压浓缩，得到粗品[3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇6a(230mg，白色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
第二步
4-[[4-氟代-3-[1-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(372mg，1.25mmol)溶解于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(85mg，0.63mmol)，[3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇6a(277mg，1.25mmo1)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(359mg，1.88mmol)和三乙胺(0.3mL，2.5mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟代-3-[1-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5`咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(400mg，白色固体)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(br.s，1H)，8.47(s，1H)，7.83-7.75(m，3H)，7.42-7.36(m，2H)，7.14-7.12(m，1H)，5.31(s，1H)，5.04(s，1H)，4.69(d，1H)，4.50(s，1H)，4.32-4.25(m，4H)，4.16-4.10(m，1H)，2.05(s，1H)
实施例7
N-乙基-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
N-乙基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(1g，4mmol)溶解于40mL 60％乙胺溶液中，50℃反应12小时。减压浓缩，得到粗品N-乙基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺7a(1.15g，白色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：263.1[M+1]
第二步
N-乙基-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(250mg，0.84mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(480mg，1.26mmol)，粗品N-乙基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺7a(242mg，0.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.68mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-乙基-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺7(200mg，白色固体)，产率：43.9％。
MS m/z(ESI)：543.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.38(br.s，1H)，8.47(m，1H)，7.84(m，3H)，7.37(m，2H)，7.19(m，1H)，5.10(s，2H)，4.30(s，2H)，4.29(m，4H)，3.47(m，2H)，1.27(m，3H)
实施例8
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
将7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3(30mg，0.057mmo1)溶解于1.5mL四氢呋喃、甲醇和水(V/V/V＝1∶1∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(10mg，0.25mmo1)，反应12小时。滴加浓盐酸至反应液pH为2，用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸8(10mg，浅黄色固体)，产率：34.4％。
MS m/z(ESI)：516.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36(d，1H)，7.93(d，1H)，7.83(m，2H)，7.60(d，1H)，7.29(m，1H)，6.97(t，1H)，4.32(s，2H)，3.41(m，6H)
实施例9
4-[[4-氟-3-[1-(甲基氨基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
4-[[3-[1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将4-[[4-氟代-3-[1-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮6(200mg，0.40mmol)溶解于5mL二氯亚砜中，回流反应4小时。减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4-[[3-[1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9a(200mg，黄色固体)，产率：96.6％。
MS m/z(ESI)：520.1[M+1]
第二步
4-[[4-氟-3-[1-(甲基氨基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将4-[[3-[1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9a(372mg，1.25mmol)溶解于5mL乙腈中，加入0.6mL2M甲胺四氢呋喃溶液和碳酸钾(159mg，1.15mmo1)，回流反应6小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(甲基氨基甲基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9(20mg，黄色固体)，产率：10.1％。
MS m/z(ESI)：515.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.87(br.s，1H)，8.35-8.42(m，1H)，7.72-7.81(m，3H)，7.35-7.43(m，1H)，6.96-7.06(m，1H)，5.01-5.02(m，1H)，3.99-4.28(m，6H)，3.71-3.72(m，1H)，3.47(s，1H)，2.74(d，3H)，2.03-2.05(m，1H)
实施例10
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
在20mL封管中，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(250mg，1mmol)和10mL氨水，100℃反应3小时。减压浓缩，得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺10a(240mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]
第二步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(150mg，0.50mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg，0.75mmol)，粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺10a(130mg，0.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺10(50mg，白色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：515.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(m，1H)，7.85(m，3H)，7.33(m，2H)，7.15(m，1H)，5.07(s，2H)，4.30(s，2H)，4.23(m，4H)
实施例11
4-[[3-[1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
将3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐5a(2.20g，8.30mmo1)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.6mL，33.20mmo1)和二碳酸二叔丁酯(2.70g，12.50mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯11a(2.20g，浅棕色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：292.1[M+1]
第二步
1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
将3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯11a(370mg，1.27mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，-78℃下，加入N-溴代丁二酰亚胺(453mg，2.54mmol)，搅拌1小时后，室温反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯11b(510mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：372.0[M+1]
第三步
1-溴-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐
将粗品1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯11b(470mg，1.27mmol)溶解于50mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应4小时。减压浓缩，得到1-溴-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐11c(220mg，浅黄色油状物)，产率：56.5％。
第四步
4-[[3-[1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(210mg，0.70mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(360lmg，0.95mmol)，1-溴-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐11c (214mg，0.70mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.10mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠溶液(40mL)、水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠于燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[1-溴-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(185lmg，白色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：552.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(m，1H)，7.73(m，3H)，7.31(m，2H)，7.11(m，1H)，4.89(s，2H)，4.49(s，2H)，4.48(m，4H)
实施例12
4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将吡嗪-2-胺4a(5.25g，55.20mmol)溶解于120mL乙醇中，加入3-溴-1，1，1-三氟-丙烷-2-酮12a(5.7mL，55.20mmol)，回流反应16小时，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪12b(2.40g，黄色固体)，产率：22.8％。
MS m/z(ESI)：188.0[M+1]
第二步
2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪
将2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪12b(2.40g，12.55mmol)溶解于100mL甲醇中，加入480mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应12小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪12c(2.30g，浅黄色油状物)，产率：95.8％。
第三步
4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(500mg，1.68mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(830mg，2.52mmol)，2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪12c(384mg，2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，5mmol)，反应12小时。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(200mg，白色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：472.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.29(brs，1H)，8.47(m，1H)，7.80(m，3H)，7.37(m，2H)，7.25(m，1H)，6.50(m，1H)，4.67(s，2H)，4.28(m，2H)，4.14(m，2H)，3.73(m，2H)
实施例13
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺在20mL封管中，将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(500mg，2mmol)溶解于8mL 20％～30％甲胺溶液中，60℃反应6小时。减压浓缩，得到粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺13a(498mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：249.1[M+1]
第二步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(598mg，2mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(135mg，1mmol)，粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺13a(498mg，2mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(573mg，3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(774mg，6mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺13(650mg，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI)：529.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.36-8.34(t，1H)，7.96-7.94(d，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.22-7.15(dd，1H)，5.23(s，1H)，4.95(s，1H)，4.39(d，2H)，4.32(d，1H)，4.21(s，1H)，4.14(s，1H)，3.76(s，1H)，2.85(d，3H)
实施例14
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
第一步
咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将吡嗪-2-胺4a(1g，10mmol)溶解于50mL乙二醇二甲醚中，加入50mL甲醇和3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(2.30g，12mmol)，室温反应4小时。冷却至0℃，搅拌30分钟，有固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤(10mL×3)。固体溶解于50mL无水乙醇中，回流4小时。减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸钠溶液(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14a(0.55g，棕色固体)，产率：28.9％。
MS m/z(ESI)：192.1[M+1]
第二步
5,6,7,8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14a(550mg，2.76mmol)溶解于30mL甲醇中，加入100mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到5,6,7,8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14b(480mg，黄色油状物)，产率：87.6％。
MS m/z(ESI)：196.1[M+1]
第三步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300mg，1mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg，1.50mmol)，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14b(200mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，2mmol)，反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸钠溶液(40mL)、水(40mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯14(280mg，白色固体)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI)：476.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.53(br.s，1H)，8.46(m，1H)，7.76(m，3H)，7.59(s，1H)，7.36(m，2H)，7.08(m，1H)，4.69(s，2H)，4.37(m，2H)，4.31(s，2H)，4.27(m，4H)，1.26(t，3H)
实施例15
4-[[3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸15a(300mg，1.07mmol，采用公知的方法“专利WO2004080976”制备而得)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(730mg，1.93mmol)，3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐1b(269mg，1.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.30mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮15(100mg，白色固体)，产率：20.6％。
MS m/z(ESI)：455.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.30(br.s，1H)，8.49(d，1H)，8.02(m，1H)，7.78(m，3H)，7.43(m，3H)，5.31(s，2H)，4.35(s，2H)，4.21(m，2H)，4.12(m，2H)
实施例16
4-[[3-(6，8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H--酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(360mg，1.20mmol)溶解于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(600mg，1.80mmol)，5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪16a(150mg，1.20mmol，采用公知的方法“专利WO2009090055”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.40mmol)，反应20小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(100mg，黄色固体)，产率：21.0％。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.47(br.s，1H)，8.51-8.49(m，1H)，7.99-1.77(m，4H)，7.42-7.30(m，2H)，7.30-7.12(m，1H)，4.76(m，2H)，4.37-4.28(m，4H)，3.77-3.73(m，2H)
实施例17
4-[[3-(6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(170mg，0.57mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(323mg，0.85mmol)，5，6，7，8-四氢-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐17a(100mg，0.63mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry，2005，48(1)，141-151”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(302mg，1.70mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-(6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(50mg，浅黄色固体)，产率：21.7％。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.87(br.s，1H)，8.46-8.45(m，1H)，8.18(s，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.40-7.38(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，4.79(m，2H)，4.31-4.20(m，4H)，3.75-3.62(m，2H)
实施例18
4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
吡咯烷-1-基-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮
在封管中，加入吡咯烷(560mg，8mmo1)，3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯3b(400mg，1.60mmol)和0.4mL水，50℃反应4小时。减压浓缩，得到粗品吡咯烷-1-基-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]甲酮18a(460mg，黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：289.1[M+1]
第二步
4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(417mg，1.40mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1g，2.80mmol)，粗品吡咯烷-1-基-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮18a(400mg，1.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.20mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(150mg，浅黄色固体)，产率：18.0％。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.57(br.s，1H)，8.26(d，1H)，7.83-7.93(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，5.07(s，1H)，4.84(s，1H)，4.27-4.34(m，2H)，4.26-4.27(m，1H)，4.07-4.17(m，2H)，3.89-3.92(m，2H)，3.66-3.68(m，1H)，3.48-3.49(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，1.76-1.91(m，4H)
实施例19
4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(780mg，2.65mmol)溶解于15mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’.N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.80g，4.77mmo1)，2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2,4]三唑并[1，5-a]吡嗪19a(560mg，2.92mmol，采用公知的方法“专利WO2009025784”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.95mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮19(205mg，浅黄色固体)，产率：16.4％。
MS m/z(ESI)：473.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.67(br.s，1H)，8.48(s，1H)，7.77(m，3H)，7.42(m，2H)，7.11(t，1H)，5.10(s，1H)，4.75(s，1H)，4.39(s，2H)，4.32(d，3H)，3.88(s，1H)
实施例20
4-[[4-氟-3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
7-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
将O7-叔丁基O1-甲基3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸酯3a(4.10g，12mmol)溶解于15mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入20mL 2M氢氧化钠溶液，反应12小时。减压浓缩，滴加1M盐酸至反应液pH为5-7，过滤，滤饼真空干燥，得到7-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸20a(2g，浅黄色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]
第二步
1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6.8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
将7-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330mg，1mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(756mg，2mmol)，吗啉(174mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入20mL饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯20b(400mg，黄色固体)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI)：405.1[M-1]
第三步
吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[]，5-a]吡嗪-1-基]甲酮盐酸盐
将1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯20b(470mg，1.27mmol)溶解于20mL 2M氯化氢的1，4-二氧六环溶液，反应12小时。减压浓缩，得到粗品吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮盐酸盐20c(300mg，浅黄色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
第四步
吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮
将粗品吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮盐酸盐20c(330mg，1mmol)溶解于10mL乙酸乙酯中，加入碳酸钾(10g，72mmol)，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮20d(300mg，浅黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
第五步
4-[[4-氟-3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(390mg，1.30mmol)溶解于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(983mg，2.60mmol)，粗品吗啉-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲酮20d(400mg，1.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，3.90mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮20(150mg，浅黄色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：585.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-a6)：δ12.58(br.s，1H)，8.27(d，1H)，7.83-7.98(m，3H)，7.48-7.50(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，5.07(s，1H)，4.82(s，1H)，4.27-4.35(m，2H)，4.26-4.27(m，1H)，4.07-4.12(m，3H)，3.59-3.66(m，6H)，3.17-3.18(m，2H)
实施例21
N-甲基-7-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸15a(186mg，0.67mmol)溶解于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(98mg，0.73mmol)，粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺13a(150mg，0.61mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(173mg，0.91mmol)和三乙胺(253tL，1.82mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-甲基-7-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺21(280mg，浅黄色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：511.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.80(br.s，1H)，8.49(d，1H)，7.89(m，2H)，7.79(t，1H)，7.52(m，2H)，7.43(m，2H)，5.26(s，2H)，4.35(s，2H)，4.22(m，4H)，3.01(m，3H)
实施例22
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
1-(二甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
将7-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6.8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330mg，1mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756mg，2mmol)，二甲胺盐酸盐(156mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(30mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1-(二甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯22a(362mg，浅黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：363.1[M+1]
第二步
N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐将粗品1-(二甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯22a(362mg，1mmol)溶解于3mL 2M氯化氢的1,4--二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐22b(262mg，浅黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
第三步
N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐22b(234mg，0.80mmol)溶解于10mL乙酸乙酯中，加入碳酸钾(10g，72mmol)，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22c(200mg，浅黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
第四步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300mg，1mmol)溶解于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756mg，2mmol)，N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22c(200mg，0.80mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22(45mg，浅黄色固体)，产率：11.0％。
MS m/z(ESI)：543.1[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.58(br.s，1H)，8.27(d，1H)，7.83-7.96(m，3H)，7.49-7.51(m.2H)，7.27-7.31(m，1H)，4.80(s，1H)，4.35(s，2H)，4.26-4.27(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，3.66-3.67(m，1H)，3.30-3.39(m，6H)，2.88-2.97(m，2H)
实施例23
4-[[3-[3-(三二氟甲基)-6,8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2,2-二氟-N′-吡嗪-2-基-乙酰肼二氟乙酸盐
25mL茄形瓶中加入吡嗪-2基肼23a(1g，9mmol)，0℃下，滴加二氟乙酸酐(4g，22.98mmol)，室温反应3小时。减压浓缩，得到粗品2,2-二氟-N′-吡嗪-2-基-乙酰肼二氟乙酸盐23b(2g，棕色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
第二步
3-(三二氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将2,2-二氟-N′-吡嗪-2-基-乙酰肼二氟乙酸盐23b(2g，0.01mol)溶解于10mL多聚磷酸中，140℃反应7小时，50℃继续反应12小时。反应液趁热倒入50mL冰水中，滴加30％的氨水至反应液pH为7～8，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解于30mL乙酸乙酯中，加入1g活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(三二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪23c(460mg，黄色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：171[M+1]
第三步
3-(三二氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪将3-(三二氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪23c(460mg，2.70mmol)溶解于10mL甲醇中，加入46mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应3小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤(10mL)，滤液减压浓缩，得到粗品3-(三二氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪23d(400mg，浅黄色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：175.0[M+1]
第四步
4-[[3-[3-(三二氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(685mg，2.30mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.10g，3.45mmol)，粗品3-(三二氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪23d(400mg，2.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.90mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[3-[3-(三二氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(200mg，白色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：454.6[M+1]
实施例24
N-(环丙基甲基)-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
1-(环丙基甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
将7-叔丁氧羰基-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸20a(330mg，1 mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756 mg，2mmol)，环丙基甲胺(142mg，2 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和氯化铵溶液(15mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1-(环丙基甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯24a(300 mg，棕红色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：389.1[M+1]
第二步
N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐
将粗品1-(环丙基甲基氨基甲酰基)-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯24a(300mg，0.77mmol)溶解于20 mL 2 M氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，反应12小时。减压浓缩，得到粗品N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐24b(250 mg，浅黄色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：289.1[M+1]
第三步
N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺盐酸盐24b(250mg，0.77mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入碳酸钾(320mg，2.30mmol)，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺24c(250mg，黄色固体)，产物不经分离直接用于下步反应。
第四步
N-(环丙基甲基)-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(300mg，1mmol)溶解于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(756mg，2mmol)，粗品N-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺24c(250mg，0.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)，反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到N-(环丙基甲基)-7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺24(150mg，浅黄色固体)，产率：30.0％。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]
实施例25
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲腈
第一步
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲腈
将3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺10a(100mg，0.43mmol)溶解于5mL三氯氧磷中，回流反应4小时。减压浓缩，加入10mL饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用得到粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲腈25a(100mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：217.0[M+1]
第二步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲1腈
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(210mg，0.70mmo1)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(350mg，0.92mmo1)，粗品3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲腈25a(100mg，0.46mmo1)和N,N-二异丙基乙胺(250μL，1.18mmo1)，反应12小时。减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰基]-3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲腈25(50mg，白色固体)，产率：21.9％。
MS m/z(ESI)：496.6[M+1]
实施例26
4-[[4-氟-3-[3-(2，2,2-三氟乙基)-6,8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
3-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
将3-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪26a(464mg，2.29mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005，48(1)，141-151”制备而得)溶解于20mL甲醇中，加入200mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品3-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪26b(480mg，无色油状物)，产物不经分离直接用于下步反应。
第二步
4-[[4-氟-3-[3-(2，2，2-三氟乙基)-6,8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H--酞嗪-1-酮
将2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1a(801mg，2.69mmol)溶解于25mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.27g，3.36mmol)，粗品3-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪26b(460mg，2.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.48mmol)，反应12小时。减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到4-[[4-氟-3-[3-(2，2，2-三氟乙基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(240mg，白色固体)，产率：22.1％。
MS m/z(ESI)：486.6[M+1]
测试例：
生物学评价
例1PARP酶活性测定实验
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于PARP酶活性的抑制作用。
以下所述的实验通过使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit，货号.No4690-096-K)来测定发明化合物对PARP酶活性的抑制作用。实验基于PARP参与的DNA修复过程需要消耗NAD+，NAD+同时在另一反应中被用于将无荧光活性的底物催化成高荧光活性的分子，因此通过测定荧光信号的增强程度，可得知反应体系中NAD+的水平，从而计算测试化合物对PARP酶活性的抑制程度。
实验的详细操作以及所用的试剂的配制，如反应混合液(reaction mix)，循环反应混合液(cycling mix)及缓冲液(buffer)等，可参照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒说明书。
实验步骤简述如下：测试化合物溶解于二甲基亚砜，随后用1x缓冲液稀释到实验所需浓度。首先向圆底96孔板中加入25μL，200nM，NAD+溶液，随后加入1tL测试化合物溶液并设置复孔对照。之后向各孔中加入25μL含有DNA，PARP酶和反应缓冲液的反应混合液。在室温下温育30分钟后，向各孔中加入50μL循环反应混合液，避光、室温下温育15～40分钟。随后加入50μL终止液，在酶标仪上读取各孔的荧光值(Ex544nm，Em590nm)。通过NAD+标准曲线方程可计算出化合物对PARP酶活性的抑制率。
化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
结论：本发明优选化合物对PARP-1激酶的抑制增殖具有明显的抑制活性。
例2细胞增殖抑制实验
下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞株MDA-MB-436细胞的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。
实验方案简述如下：首先以DMEM F12附加10％FBS (均购于Gibco)作为完全培养基，将MDA-MB-436细胞以适宜的细胞密度(e.g.3000个/mL medium)接种于96孔培养板上，在37℃，5％二氧化碳条件下，在恒温培养箱内培养过夜。测试化合物首先用二甲基亚砜溶解，随后用不含FBS的培养基稀释到实验所需的浓度。待细胞贴壁后，将原有培养基更换为加入了一系列梯度浓度受试化合物(一般为7或9个浓度点)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在37℃，5％CO2条件下继续培养72个小时。72小时后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：CK04，购于Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。
化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
结论：本发明优选化合物对MDA-MB-436细胞抑制增殖具有明显的抑制活性。
药代动力学评价
测试例1 本发明实施例7、实施例13和实施例19化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别灌胃和静脉注射给予实施例7化合物、实施例13化合物和实施例19化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例7化合物、实施例13化合物和实施例19化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
2.3药物配制
灌胃给药组：称取一定量药物，加入二甲基亚砜0.5mL溶解，后加入生理盐水至10mL，配置成1.5mg/mL；
静脉注射给药组：称取适量药物，后加入0.5％羧甲基纤维素钠配制成1.5mg/mL混悬液。
2.4给药
健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量均为15.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集
灌胃给药组：于给药前及给药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0，7.0，9.0，12.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟，离心20分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
静脉注射给药组：于给药前及给药后2分钟，15分钟，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500转/分钟，离心20分钟分离血浆，于-20℃保存。
3.操作
取给药后各时刻的大鼠空白血浆各20μL，加入内标溶液50μL，甲醇140μL，混匀后涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液20μL进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数采用DAS 2.0软件计算。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明实施例化合物药代数据较好，药代动力学性质明显改善。
抑瘤作用评价
测试例2 测试本发明化合物对小鼠的抑瘤作用
1.实验目的
以BALB/cA-nude裸鼠为受试动物，评价本发明化合物与替莫唑胺(TMZ)联合给药后对人结肠癌SW620或人乳腺癌细胞MX-1移植瘤移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物
实施例1和实施例19化合物
3.实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠，SPF，16-20g，g，购自上海西普尔·必凯实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2008-0016。
4.实验步骤
4.1裸小鼠实验室环境适应三天。
4.2裸小鼠右肋部皮下接种结肠癌SW620细胞，待肿瘤长至339±132mm3后将动物随机分组(d0)。
裸小鼠皮下接种人乳腺癌MX-1细胞，待肿瘤生长至100～200mm3后，将动物随机分组(d0)。
4.3给药剂量和给药方案见下表。每周测2～3次瘤体积，称鼠重，记录数据。
肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2
其中：a、b分别表示长、宽。
抑瘤率(％)＝(C-T)/C(％)
其中：T、C分别为实验结束时的实验组(待测化合物)及空白对照组的肿瘤体积。
5.给药剂量、给药方案和实验结果
结论：抑瘤率％数据范围表示：“+”：50％～60％；“++”：60％～80％；“+++”：80％～100％。本发明待测的化合物与替莫唑胺联用对结肠癌SW620细胞、人乳腺癌MX-1细胞具有很好的抑瘤率，均高于60％。
Claims (14)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
A和B与相连接的碳原子一起形成C6-10芳基，其中所述C6-10芳基为苯基；
R1为氢原子或卤素，R2、R3或R4各自独立地为氢原子；
D、E或G各自独立地选自N原子或C(R8)；
R8选自氢原子、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基、-C(O)OR5、-(CH2)nNR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自C1-6烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基的取代基所取代；
R5选自氢原子或C1-6烷基；
R6或R7各自独立选自氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个选自C3-10环烷基的取代基所取代；
或者，R6或R7与相连接的氮原子形成3～10元的杂环基，其中所述的杂环基含有一个或多个N或O杂原子；且
n选自0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述卤素为氟原子。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R8选自氢原子、C1-6烷基、卤素、氰基、-C(O)OR5、-(CH2)nNR6R7或-C(O)NR6R7，其中所述的C1-6烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，其中R8选自三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3或R4各自独立地为氢原子。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2、R3或R4各自独立地为氢原子，R1为卤素。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述卤素为氟原子。
8.根据权利要求1～7任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物任选水解成羧酸与通式(IB)化合物或其盐反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自卤素、羟基或C1-6烷氧基；
A、B、D、E、G或R1～R4的定义如权利要求1中所述。
10.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
11.根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备抑制PARP的药物中的用途。
12.根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
13.根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肝癌或结肠癌。
14.根据权利要求11～13任一项所述的用途，其中所述药物进一步与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用：替莫唑胺、阿霉素、顺铂、卡铂或达卡巴嗪。
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